Popa Delia Codruta, MD, PhD

12 Septembrie 2018 - ultima lti statistica

t ti ti globala
l b l
despre cancer:
-18,1 milioane de cazuri noi de cancer
- 9.6 milioane de decese din aceasta
cauza.
 9.6 milioane
o e decese /an
/

Principalele cancere care determină mortalitatea:

- Cancerul pulmonar (1.59
(1 59 milioane decese)
- Cancerul hepatic (745 000 decese)
- Cancerul gastric (723 000 decese)
- Cancerul colorectal ((694 000 decese))
- Cancerul de sân (521 000 decese)
- Cancerul orofaringian (400 000 decese)
https://ourworldindata.org/cancer
Anul 2018, SUA, date estimative despre noile cazuri de cancer
 Primele 5 cauze ale mortalității în rândul pacienților
cu cancer sunt:
 indicele crescut al masei corporale/obezitate,
p
 lipsa din alimentație a fructelor și a legumelor,
 lipsa
p activității
ț fizice,,
 consumul de alcool,
 fumatul.

Alți factori de risc sunt:

 infecțiile cronice în urma hepatitei de tip B sau C,
 infecții cu Papilloma Virus (HPV).
(HPV)

https://www.iarc.fr/wp‐content/uploads/2018/07/pr231_E.pdf
• La nivel mondial,, numărul deceselor din cauza cancerului este
în continuă creștere, estimându-se o cifră de 13,1 milioane
decese în 2030.

• Mai mult de 60% din cazurile de cancer nou diagnosticat,

diagnosticat
sunt in Africa, Asia și America Centrală și de Sud. De
asemenea, aceste regiuni raportează aproximativ 70% din
mortalitatea cauzată de cancer.
Ce îşi propune cursul ?

1. Oncogeneză – considerații generale.

2. Markeri tumorali- definiție si considerații generale.
3. Clasificarea markerilor tumorali.
4. Principalii markeri tumorali utilizați în practica clinică.
5 Metode
5. M t d de
d dozare.
d
6. Recoltarea si stocarea probei biologice.
1 Oncogeneza – consideratii generale.
1. generale
2. Markeri tumorali-
tumorali- definiție si considerații generale
generale..
3. Clasificarea markerilor tumorali.
tumorali.
4. Principalii markeri tumorali utilizați în practica clinică.
clinică.
5. Metode de dozare
dozare..
6. Recoltarea si stocarea probelor.
probelor.
Cancerul

Grup de boli,
boli în care celule cu modificări la nivel genetic
proliferează spontan, continuu, anormal si nu raspund la
celulară
mecanismele normale de reglare celulară.

Se disting două tipuri de tumori:

- benigne,
- maligne (canceroase).
 Formatiune tumorala: Masa distincta de celule anormale

• Tumora benigna: tumora ramane localizata.

• Tumora maligna: celulele tumorale invadeaza alte
tesuturi.
• Metastaza: celulele
cel lele tumorale
t morale induc
ind c aparitia tumorilor
t morilor
secundare.
 Factori
genetici

Factori Factori
fizici Cancer virali

Factori
chimici
Cancerul

Procesul de transformare a celulelor aparent normale în celule maligne este

alcătuit din trei etape:

- inițierea – schimbare permanentă în genomul celular care determina

stimularea creșterii acestor celule, comparativ cu cele normale si
formarea celulei premaligne.

- promovarea - dezvoltarea
d l celulei
l l i maligne
li subb influența
i fl unor
substantele chimice care NU modifică structura ADN-ului - promotori
tumorali.

- progresia.
Parcurgerea completa este rara datorita mecanismelor si factorilor de control endogeni !

Inductie / Initiere / mutatia primara

-– fixarea in genom
-- evitarea apoptozei
-- evitarea mecanismelor de epurare imuna
Promovare
– stimularea expansiunii celulare a clonei cu mutatie
-- evitarea in continuare a apoptozei
-- evitarea in continuare a supravegherii imune
Conversie / Transformare
-- mutatii epigenetice si/sau secundare
-- activarea telomerazei  cresterea duratei de viata
-- pierderea inhibarii celulare de contact
-- angiogeneza la nivelul tumorii primare
Progresie
-- mutatii tertiare
-- cresterea tumorii
Metastaze
-- penetrarea endoteliului vascular
-- cantonarea si legarea de patul vascular
-- invazia sediilor secundare
Initierea

P
Promovarea/Conversia/Transformarea
/C i /T f

Progresia/Angiogeneza
Ciclul celular mitotic si controlul sau
 Controlul etapelor ciclului celular

Inceputul ciclului 
celular
Celula se divide
( mitoza )
Celula se mareste si 
e u a se a es e s
sintetizeaza noi 
proteine
Celula se pregateste 
d di i i
de diviziune

Celula isi  Punct de restrictie : celula se 
copiaza  hotaraste daca sa parcurga mai 
ADN ul
ADN‐ul departe etapele ciclului celular
Faza M : In mitoza cromozomii sunt despartiti
de catre motoarele moleculare, celula se
divide.Mai multe medicamente oncologice ( de Faza G1 incepe atunci cand celula primeste semnale
de crestere sau primeste semnale de la factori
ex TAXOL) actioneaza in aceasta faza, blocand mitogeni. Acest lucru da startul procesului de
procesul si determinand apoptoza. Exista un diviziune celulara
punct de control care are rolul de a verifica daca
cromozomii sunt corect atasati de ax inainte de
segregare

Faza G2/ M- celula aranjeaza si p53

verifica cromozomii. Exista un
punct de control major aici
pentru ca celula sa se asigure Rb
ca replicarea ADN s-a facut Punct de control G1 / S – aici sunt
blocate celulele tranformate
corect. Daca nu, o celula canceros
normala va fi supusa
procesului de apoptoza

Faza S = are loc sinteza ADN. Numeroase

terapii oncologice citotoxice actioneaza in
acest interval

Punctele de control ale

ciclului celular www.physiomics‐plc.com/cell%20cycle%20model.htm
 Concluzii depre cancer si ciclul celular
Carcinogeneza pare sa fie un proces multistadial, in care celulele normale se tranforma in
celule canceroase printr-o acumulare treptata de erori genetice.

Aceasta a condus la ipoteza conform careia cancerul este posibil sa fie produs de mutatii
care determina instabilitate genetica.

Factorii de control ai ciclului celular, punctele de control mentin stabilitatea materialului

genetic in timpul diviziunii celulare.

Se cunosc cel putin doua puncte de control si importante, localizate in G1/S

si G2/M - implicand Rb si, respectiv , p53.

p53 este activata de deteriorari ale ADN-ului.

In timpul carcinogenezei, aceste mecanisme de verificare nu reusesc sa impiedice celulele

anormale sa intre in ciclul celular.
Perturbari ale ciclului celular pot conduce la replicari ale celulelor cu :
 alterari ale ADN

 susceptibilitate
tibilit t crescuta
t pentru
t noii alterari
lt i ale
l ADN

 capacitatea
p de a evita apoptoza
p p

 capacitatea de a eluda supravegherea imuna

 telomeraza activata
Ciclul celular normal & Factorii de Control

Rb
p53,
53, p21
Apoptoza
Repararea ADN-
ADN-ului
Protein
roteina
a Rb :

Primul punct de control major

 pRb
Rb - Proteina
P t i retinoblastomului__
ti bl t l i

Este denumita asfel deoarece in retinoblastom ambele alele prezinta mutatii si proteina nu
se mai produce

pRb impiedica celula sa se divida sau sa parcurga etapele ciclului celular atunci cand exista
alterari ale ADN-ului.

Controlul are loc in punctul S (faza de sinteza a ADN) deoarece proteina pRb leaga si
inhiba factorii de transcriptie care apartin familiei E2F.

Cand pproteina ppRb nu-si indeplineste

p acest rol ((este ineficienta),
), celulele care au suferit
mutatii vor continua sa se divida si pot deveni canceroase.
REGLAREA pRB DEPINDE DE PROCESUL DE FOSFORILARE

pRb poate inhiba progresia ciclului celular in mod activ, atunci cand este in forma
defosforilata. Prin urmare forforilarea inactiveaza functia pRb.

La sfarsitul mitozei (faza M ), pRB depinde de o fosfataza ca sa o defosforileze, si astfel sa

ii permita a se legea de E2F.
 Fosforilarea proteinei pRb de
catre complexul cyclin/cyclin-kinaza
permite
p eliberarea factorilor de
transcritie atasati de pRB – cum ar
fi E2F.

Fiind liberi
liberi, factorii
transcriptionali pot modifica
expresia genelor necesare cresterii
celulare si sintezei de ADN .

Rachel A. Freiberg, Susannah L. Green, Amato J. Giaccia

Hypoxia and Cell Cycle
In: Cell Cycle Checkpoints and Cancer
Mikhail V. Blagosklonny, Ed. ISBN: 1-58706-067-1
Human Papilloma Virus, HPV, perturba punctul de control unde actioneaza pRb permitand celulelor
sa intre in faza S a ciclului celular in conditii care pot sa nu fie optime sau sigure pentru sinteza ADN
sau pentru replicarea celulei.
Hoenil Jo, Jae Weon Kim, Implications of HPV infection in uterine cervical cancer,
Cancer Therapy 3: 419-434, 2005

Fosforilarea secventiala of Rb de catre complexul ciclin/cdk inhiba activitatea represoare a pRb.

HPV E7 se leaga de forma hipofosforilata a proteinei pRB. pRB Aceasta legatura nu va mai permite
formarea complexului pRB-factor celular de transcriptie E2F, ceea ce duce la eliberarea E2F . In
consecinta, E2F liber va permite celulei sa intre in faza S a ciclului celular.
p53:
53
Al doilea punct de control MAJOR
Hipoxia, expunerea celulei la specii reactive de oxigen, afectarea mitocondriilor sau
leziuni directe ale ADN de catre substante chimice sau radiatii; pot stimula activitatea
p53 care opreste diviziunea celulara si activeaza mecanismele de reparare a ADN si/sau
stimuleza celula sa se supuna mecanismelor apoptozei (moarte celulara programamta).
Aceste actiuni protejeaza organismul de expansiunea clonala a celulelor care au suferit
mutatii.
t tii

Olivier
Oli i Pluquet,
Pl Pi
Pierre Hainaut
H i
Genotoxic and non-genotoxic pathways of p53 induction
Oncoserve Online, 2004 Oncoserve Online p53.mht
 Hoenil Jo, Jae Weon Kim,
Implications of HPV infection in uterine cervical cancer
Cancer Therapy 3: 419
419-434,
434, 2005

Infectia cu virusul HPV pperturba p

p53
- al doilea punct major de control -
impiedicand p53 sa redirectioneze
celulele cu ADN alterat spre oprirea
ciclului celular sau apoptoza. In
consecinta, celulele alterate pot sa
prolifereze necontenit.
necontenit

Alterarea ADN induce activarea p53, conducand fie la oprirea ciclului celular, fie la apoptoza.
HPV E6 se leaga de E6E6-AP
AP si il redirectioneaza spre p53 ceea duce la ubiquitinizare E6
E6-AP
AP si
degradare rapida la nivelul proteazomilor a proteinei p53.
Progresia
 Generarea fenotipului mutagen in Oncogeneza
Posibil traseu al mutatiilor multiple obervat in stadii tardive ale cancerului

Evolutionary Dynamics of Mutator Phenotypes in Cancer: Implications for Chemotherapy, Natalia L.

Komarova and Dominik Wodarz, 2003, Cancer Research, 63, 6635-6642. (Full text (HTML) and PDF versions
of the article are available on the Cancer Research website.) PubMed ID: 14583456
Expresia factorilor angiogenezei, e.g., formele VEGF, stimuleaza vascularizarea
tumorilor & si stabilesc calea prin care celulele tumorale capabile sa metastazeze pot
ajunge
j g in torentul circulator si ulterior in sediile secundare tumorala.

http://cancer.duke.edu/pated/PFRCNews/Pictures/angiogenesis.jpg
 Transformari in Cancer
Organism
Acestea cuprind modificari moleculare, celulare
mergand pana la modificari de organ si chiar
Aparat modificari ale intregului organism.
Ceea ce incepe intr-o singura celula , posibil chiar
o singura
i alterare
l a uneii legaturi
l i chimice,
hi i in i cele
l
Organ din urma se manifesta ca un dezechilibru
fiziologic terminal pentru organismul gazda.
A t evolutie
Aceata l ti poate
t fi prvita
it ca un “Butterfly
“B tt fl
Tesut
Effect” in cancer.

Celula

Entitati sub‐
l l
celulare

Gena Fabio Grizzi, Maurizio Chiriva-Internati,

Cancer: looking for simplicity and finding complexity,
Cancer Cell International 2006, 6:4, doi:10.1186/1475-
2867-6-4.
CANCERUL BOALA GENETICA

Evolutia de tipp clonal a tumorilor

Celulele tumorale achizitioneaza mai multe mutatii care le

permit sa devina mult mai agresive in ceea ce priveste
ccapacitatea
p c e lor o e e.
o de pproliferare
 1 O celula
l l este predispusa
di sa
Prima mutatie
prolifereze cu o rata anormal
de ridicata.

A doua mutatie
2
A doua mutatie duce la diviziuni
mai rapide ale celulei.

A treia mutatie

3 Dupa a treia mutatie celula sufera

transformari structurale

A patra 
mutatie

A patra mutatie face ca celula sa se divida incontrolabil 4

si sa invadeze alte tesuturi
 Genele supresoare
tumorale tinte
pentru initier
initierea
ea
carcinogenezei

Mutatia sau deletia genelor responsabile de supresia tumorala (TS) poat initia muliple forme de cancer. Pentru ca
tumorile sa se dezvolte, ambele alele ale genei TS trebuie sa fie inactivate. In cancerele familiale, o alela mutant a
genei TS este mostenita si este prezenta in fiecare celula (e.g. p53 in Li Fraumeni). Dar, oncogeneza nu este initiata
pana cand a doua alela este si ea inactivata intr-o celula somatica. In cancerele non-familiale, inactivarea ambelor are
loc via mutatii somatice sau deletii. Rezultatul final in ambele cazuri, scaderea functiei genei TS duce la dezvoltarea
tumorii.
Sigma--Aldrich
Sigma
 Ce îşi propune cursul ?

1. Oncogeneza – consideratii generale.

2. Markeri tumorali- definiție si considerații generale.
3. Clasificarea markerilor tumorali.
4. Principalii markeri tumorali utilizați în practica clinică.
5 Metode
5. M t d de
d dozare.
d
6. Recoltarea si stocarea probelor.
 Markerii tumorali

Markerul biologic (marker tumoral) pentru cancer

este o substanţă produsă de către un ţesut tumoral:

- rămâne în/pe
p celula pproducătoare ((markeri
markeri celulari))
sau este secretată în mediul extern celular (markeri
umorali/solubili în lichide biologice),

- identificarea /dozarea este utilă în diagnosticul și

management-ul clinic
i i all afecţiunilor
f i il tumorale. l
Markerii tumorali

Screening Detecție

Diagnostic Monitorizare
 Dozarea markerilor tumorali

a. screening – populaţiei la risc / populației sănătoase.

b. diagnostic (împreuna cu simptomatologia clinică, examenului imagistic,

factorii de risc).
risc)

c. t bili
stabilirea l li ă ii a stadiului
localizării, t di l i șii a prognosticului.
ti l i

d. monitorizarea răspunsului la tratamentul chirurgical, chimioterapic sau

radioterapic.

e. stabilirea recurenţei / recăderii / metastazării.

Marker tumoral ideal
• Ar trebui să aibă o mare sensibilitate si specificitate (100%).

• Ar trebui să aibă o valoare predictiva pozitiva si negativa mare (100%).

• Ar trebui să aibă o precizie de 100% în diferențierea între celulele normale ale organismului și

cele canceroase.

• Ar trebui să existe o corelație pozitiva între nivelul lor seric, volumul tumorii si amploarea

extinderii.

• Ar trebui să pprezică recurența

ț pprecoce si sa aibă valoare p
prognostică.
g

• Ar trebui să aibă capacitatea de a depista toate tumorile în stadiile precoce (microscopice).

• Ar trebui să indice progresia bolii și răspunsul la tratament.

tratament

• Ar trebui să fie dozați cu ușurință din ser sau din urina pacienților, iar testul utilizat să aibă un

preț accesibil.
accesibil
 Markerii tumorali – inconveniențe !!!!

1. Heterogenitatea cancerelor
2. Specificitate deficitară – rezultate fals pozitiv
- Tumori
T i benigne
b i – rezultate
lt t pozitive:
iti CA 125 sau CEA,
CEA
- Fumătorii au valori serice crescute ale CEA,
- Persoanele sănătoase pot avea valori serice ușor crescute.
3 Sensibilitate deficitară – rezultate fals negative
3.
4. Concentrații serice crescute doar în cazul tumorilor mari/a
metastazate/în
t t t /î stadii
t dii avansate.
t
5. Anumite tumori nu au valori serice crescute ale markerilor
t
tumorali.
li
Marker tumoral ideal

Efectuat din sânge sau alt lichid uşor de prelevat, uşor de măsurat şi
reproductibil, cu rezultat pozitiv DOAR pentru pacienţii cu cancer
(SPECIFICITATE), corelat cu stadiul şi răspunsul la tratament
(SENSIBILITATE).
 Ce îşi propune cursul ?

1. Oncogeneza – consideratii generale.

2. Markeri tumorali- definiție si considerații generale.
3. Clasificarea markerilor tumorali.
4. Principalii markeri tumorali utilizați în practica clinică.
5 Metode
5. M t d de
d dozare.
d
6. Recoltarea si stocarea probelor.
CLASA MARKER TUMORAL PATOLOGIE TUMORALA

Antigene
g oncofetale Alfa-fetoproteina
p ((AFP)) Cancer hepatocelular,
p , tumori ale celulelor
germinale

Antigenul carcino-embrionar (CEA) Cancer colorectal, mamar, pulmonar,

gastric,ovarian

Proteina S100 Melanom malign

A ti
Antigenul
l oncofetal
f t l pancreatic
ti (POA) C
Cancer pancreatic,
ti gastric,
t i pulmonar,
l colonic
l i

Antigene neoplazice CA125 Ovar, san, plaman, pancreas,

asociate tumorii
CA19-9 Adenocarcinoame digestive

CA15-3 San, plaman, ficat, ovar

CA72-4 Gastric, colon, plaman, san, ovar, prostata

Hormoni Calcitonina Cancer tiroidian medular

Gonadotropina corionica (HCG) Boala trofoblastica gestationala, tumori

germinale

Tiroglobulina TG Cancer tiroidian, mielom, san

Lactogen placentar uman (hPL) Cancere trofoblastice
CLASA MARKERI TUMORALI PATOLOGIE TUMORALA

Enzime/izoenzime Antigenul specific de prostata (PSA) Cancer de prostata

specifice de țesut Fosfataza acida prostatica (PAP) Cancer de prostata
Enolaza neuron specifica (NSE) Cancer pulmonar cu celule mici, tumorile de nervi
p
periferici
Fosfataza alcalina placentara (PALP) Tumori urologice sau gonadale
(izoenzima Regan)
Alfa amilaza Carcinom pancreatic
Proteine serice si Beta 2 microglobuline Mielom, limfoame
tisulare Paraproteinele (imunoglobuline monoclonale) Limfoame, mielom
Proteina acida fibrilara specific gliala (GFAP) Tumori cerebrale, tumori de nervi periferici
Mioglobuline Sarcoame
Surfactant Cancer bronsioloalveolar
Factori c-Sis/factorul de crestere plachetar (PDGF) Glioblastom, fibrosarcom, osteosarcom, cancer
de crestere mamar si melanom malign
Int 2 cu factorul de crestere epidermal (EGF)
Int-2 Tumori mamare (care pot raspunde la tratamentul
cu trastuzumab/Herceptin)
Receptori celulari erb-A alfa 1 (receptor al hormonului tiroidian) Tumori nazofaringiene

Erb-B2 (HER2) cu receptorul EGF (factorul Cancer mamar, gastric, esofagian

de crestere epidermal)
 Ce îşi propune cursul ?

1. Oncogeneza – consideratii generale.

2. Markeri tumorali- definiție si considerații generale.
3. Clasificarea markerilor tumorali.
4. Principalii markeri tumorali utilizați în practica clinică.
5 Metode
5. M d ded dozare.
d
6. Recoltarea si stocarea probelor.
 Principalii markerii tumorali

1. Alfa fetoproteina (AFP) – carcinom hepatocelular,

2
2. Antigen
A ti carcino-embrionar
i b i (CEA) – t
tumori
i gastro-
t
intestinale,
3. CA 125 - cancerul ovarian,
4. CA19-99 - cancerul de pancreas și de colon,
CA19
5. Antigenul specific de prostată (PSA) – cancer de prostată.
Cancer pulmonar
CA125, CEA Cancer de sân
CA125, CEA, HER2,
CA15-33
CA15
Cancer hepatic
AFP Cancer gastric
CEA

Cancer pancreatic
CA19-9, CA125,CEA
Cancer de colon
Cancer de prostata CEA
PSA
Cancer ovarian
Cancer testicular CA125, CEA
AFP HCG
AFP,
 Antigenul carcinoembrionar - CEA
Este o glicoproteină complexă – 180 kD cu 45-60% carbohidraţi, fixată în membrana
celulei neoplazice (de unde se eliberează în sânge)

! În viaţa embrionară se produce în pancreas şi în tractul gastro-intestinal.

Valori serice normale : 0-4,6 ng/ml (la fumători : < 10 ng/ml)

VALORI CRESCUTE
 În ser valorile crescute apar în carcinoame
- ale tractului gastro-intestinal (colo-rectal, pancreatic, gastric, ficat,
vezica biliara),
- pulmonare,
l mamare, cervicale,
i l ovariane.
i
 În urină, concentraţii de peste 35 ng/ml (dacă infecţia urinară este exclusă)
poate indica un carcinom al vezicii urinare.
 În
Î LCR, valori crescute apar în meningeoame maligne.

INDICAȚIA PRINCIPALA:
- verificarea si monitorizarea terapiei pacienților cu carcinom colo-rectal.
 Distribuția CEA în randul persoanelor sănătoase și a pacienților
ț
fără afecțiuni maligne
g

% distribuția CEA
ng/mL ng/mL ng/mL
Persoane sănătoase 0-3,0 3,1-10 >10,0
Nefumători 96 4 0
Fumători 80 19 1
Afecțiuni
ecț u non-maligne
o a g e
Ciroză 53 42 5
Colită ulcerativă 65 26 9
Polip rectal 78 19 3
Afecțiuni
pulmonare 52 39 9
Afectiuni
gastro-intestinale 76 21 3
 Distribuția CEA în randul pacienților cu
afecțiuni maligne

% Distribuția
CEA
0-3 3,1-10 >10
ng/mL
g ng/mL
g ng/mL
g
Cancer colorectal 28 20 52
Cancer
C ce de sân
s 50 277 233
Cancer ovarian 80 16 4
Cancer pulmonar 39 29 32
Alfa feto-proteina - AFP
- glicoproteină de origine oncofetală, cu masa moleculară 70 kD (conţine 4%
carbohidraţi), sinteza ei fiind suprimată la adult
!În
Î cursul dezvoltarii fetale, nivelele de AFP cresc în ser și în lichidul amniotic;
traversează placenta, apare în serul gravidei.

Valorile serice normale :

- adulți: <10 ng/ml,
Nou-născuții au niveluri serice crescute care încep să scadă începând cu luna a 6-a de
viață pâna la vârsta de un an, când este atins nivelul seric de la adult.
- gravidă (săptămânile 32-36) : < 500 ng/ml.

Valori serice crescute: carcinom hepatocelular.

Valori serice moderat crescute:

- în neoplazii testiculare,
testiculare ovariene,
ovariene retro-peritoneale,
retro-peritoneale mediastinale,
mediastinale
- în boli non-maligne: hepatita alcoolică, ciroza hepatică, hepatita acută virală,
hepatita cronică activă.
CA 125

- o glicoproteina cu o greutate moleculara de 200 kDa si un continut in carbohidrati

de aproximativ 25 %.
CA 125 este prezent în cursul dezvoltarii embrionare la nivelul epiteliului celomic (în
p
epiteliul: ovarian, ppancreas, vezica biliară, stomac, bronhii, rinichi, colon).
) Se ggăseşte
ş
în cantităţi crescute în lichidul amniotic, în laptele şi în serul femeilor însărcinate.
Valori serice normale: 0-35 U/ml.
Interval de graniţă: 35-65
35 65 U/ml.
U/ml

ț p
Indicația principală
p este în monitorizarea evoluției
ț bolii șși a terapiei
p p pacientelor
cu cancere ovariene seroase sau nediferențiate.
Sensibilitatea în stadiile I şi II este în medie de 65%; în stadiile III si IV de 85%.

Concentrații serice ușor crescute, tranzitorii pot fi înregistrate în anexite acute,

endometrioze, peritonite, pancreatite acute, colelitiază, colecistite, hepatite acute/
cronice, insuficiență renală.
Antigenul specific de prostata - PSA

- serin proteaza din familia kalicreinelor, de tipul chimotripsinei, cu un singur lant

de 237 aminoacizi și greutatea moleculara de 28,4 kDa.

Valori serice normale: 0-2,5 ng/ml,

Valori serice crescute apar în boli benigne (prostatită, hipertrofie de
prostată) şi în carcinom de prostată.
prostată

În intervalul, 4-10 ng/ml, pentru excluderea dg. de hipertrofie benignă, se recomandă

dozarea free PSA ((Free PSA este fforma necomplexata
p de PSA).
)

PSA este un marker specific de organ, care poate fi folosit şi

pentru screening
screening-ulul grupelor de risc (bărbaţi cu vârsta cuprinsa între 50
50-
70 ani), în asociere cu tuşeul rectal.

PSA poate fi folosit şi pentru monitorizarea terapiei şi detectarea

recidivelor.
PSA liber (free PSA, fPSA)

PSA liber include formele neatașate de proteinele plasmatice.

F
Forma lib
libera necomplexata
l t (fPSA) reprezinta
i t între
î t 5-40%
5 40% din
di
PSA-ul total.

Testul este indicat cu scopul de a crește specificitatea PSA-ului

total în detecția cancerului de prostată,
total, prostată cu precădere când
valoarea acestui parametru este între 4-10 ng/mL, iar tușeul
rectal este negativ.

Într-un studiu multicentric prospectiv, s-a subliniat că o valoare

fPSA de <25% din valoarea PSA total (valoarea PSA-ului total
este între
î 4 10 ng/mL),
4-10 / ) determină
d i ă reducerea
d bi iil inutile
biopsiilor i il cu
20%, cu menținerea unui nivel de detecție de 95%.
- un oligozaharid prezent în țesuturi ca un
monosialogangliozid (glicolipid) și in ser ca o
mucină bogată în carbohidrați, CA 19-9
C 99
- se gaseste la persoanele cu antigenele de grup
sanguin Lewis prezente. Persoanele cu grup sanguin relativ
rar, Lewis - (3-5% din populaţie) nu dispun de sialyl-
transferaza
f necesară ppentru sinteza CA19-9.
CA19-9 este prezent în celulele epiteliale şi
mucoase: pancreas,stomac, intestin,ovare.

Valori serice normale: 0-37 U/ml.

Intervalul de graniţă: 37-100 U/ml – poate fi Sensibilitatea CA 19-9 în diverse afecţiuni
întâlnit atât la p
persoane cu boli benigne,
g , cât şşi cu tumorale
boli maligne.
Tumorile Sensibilitate (%)
Valori serice > 63 U/ml: p probabilitatea ca Pancreas 70-95
boala să fie de natură malignă este de 95%.
Căi biliare 55-75

CA19-9 este markerul de p primă linie în Colon 60

carcinomul pancreatic. În Î alte boli maligne
Ficat 50
prezintă o sensibilitate mai scăzută
Stomac 60

Plămâni 15

Glanda mamară 14
Ce îşi propune cursul ?

1. Oncogeneza – consideratii generale.

2. Markeri tumorali- definiție si considerații generale.
3. Clasificarea markerilor tumorali.
4. Principalii markeri tumorali utilizați în practica clinică.
5 Metode
5. M t d de
d dozare.
d
6. Recoltarea si stocarea probelor.
Dozarea serica a acestor markeri tumorali se realizeaza prin :

- metode imunochimice, care au la bază o reacție imună de tipul Ag-Ac, care se desfășoară pe un
suport solid
- principala caracteristică a testelor imunochimice constă in marcarea Ag sau Ac cu o
substanță care generează un semnal care poate fi măsurat, facilitând astfel detecția
complexului Ag-Ac

- în funcție de tipul acestei substanțe testele imunochimice sunt clasificate astfel:

- teste radioimunologice (RIA): utilizează marcarea cu radioizotopi (125I, 131I, 3H, 14C, 32P);

- teste imunoenzimatice (EIA): utilizează marcarea cu enzime;

- teste imunochimice cu detectie prin fluorescenta (FIA): utilizează marcarea cu molecule

fluorescente (fluorocromi);

- teste imunochimice cu detectie prin chemiluminiscenta (CLIA): utilizează pentru marcare

molecule care generează chemiluminiscență, cum ar fi derivati de luminol, esteri acridinici, derivati
de oxalat de nitrofenil.
Ce îşi propune cursul ?

1. Oncogeneza – consideratii generale.

2. Markeri tumorali- definiție si considerații generale.
3. Clasificarea markerilor tumorali.
4. Principalii markeri tumorali utilizați în practica clinică.
5 Metode
5. M t d de
d dozare.
d
6. Recoltarea si stocarea probelor.
Recoltarea şi stocarea
Recoltarea:
• Se face dimineaţa a jeun.
• Sângele se recoltează în vacutainer fara aditivi (pe simplu).
• Se recoltează 7 ml de sânge din venele cubitale. Trebuie evitată aplicarea prelungită a
garoului înainte de recoltarea sângelui.
• Sângele
g ppoate fi stocat la temperatura
p camerei maxim 1-2 ore.

Stocarea:
• Sângele coagulat (după cca.40 min) trebuie centrifugat şi serul transferat în 2-3
criotuburi închise.
închise În ser nu trebuie să rămână hematii.
hematii
• Aceste probe pot fi stocate la 4 C, 4-5 zile sau la temperatură de -20oC, pentru câteva
o
săptămâni.
• Pentru determinarea markerilor tumorali probele sunt decongelate la temperatura
camerei (1-2
(1 2 h) şi omogenizate.
omogenizate Proba odată decongelată nu mai poate fi recongelată.
recongelată
o
După decongelare proba poate fi stocată 4-5 zile la temperatura de 4 C.

Important!
• Analizele
A li l nu pot fi făcute
fă di probe
din b biologice
bi l i cu hemoliză
h li ă şi/sau
i/ li
lipemie.
i
CONCLUZII

Există un număr mare de markeri tumorali, dar pentru practica medicală ei nu au valoare absolută.

Markerii tumorali trebuie corelați cu tabloul clinic, cu testele de laborator si cu explorările

imagistice, pentru o buna diagnosticare, stadializare si monitorizare terapeutică a
pacienților cu diverse neoplazii.
neoplazii

Markerii tumorali sunt utili pentru:

• alegerea liniei de tratament (în scopul identificării pacienţilor care să beneficieze de

radioterapie, chimioterapie sau hormonoterapie, IMUNOTERAPIE),

• monitorizarea tratamentului (indică recrudescenţa şi instalarea rezistenţei organismului la

medicamentul administrat,

• indicatori de prognostic pentru o anumita neoplazie.

 Caz clinic
Un pacient
U i t în
î vârstă
â tă de
d 58 de
d ani,
i s-a internat
i t t din
di cauza icterului
i t l i sii a scăderii
ăd ii in
i greutate.
t t
S-a efactuat examinare CT, iar la ERCP (colangiopancreatografie sub ghidaj endoscopic) s-a recoltat o
probă bioptică care a evidențiat prezența celulelor tumorale ductale pancreatice. După procedura
chirurgicală Whipple (duodenopancreatectomie) si în urma examinării histologice a probei bioptice, s-a pus
diagnosticul de cancer de cap de pancreas (adenocarcinom), cu diametrul mai mic de 2 cm.

Preoperator, concentrația serică a CA 19-9 a fost 120 U/mL, imediat dupa operație a scazut la valoarea de
89 U/mL.

Pacientul a urmat terapie chimioterapică agresivă cu 5-fluorouracil (5-FU), urmată de capecitabine

(Xeloda, Hoffmann-La Roche).
Inițial nivelul seric de CA 19-9 a scazut la 40 U/mL, apoi în mod gradual a crescut la 100 U/mL.

Din momentul stabilirii diagnostic pâna în prezent, pacientul a avut valori serice fluctuante ale CA19-9, fara
simptome clinice semnificative, cu o examinare PET-CT negativa.

Se administreaza pentru normalizarea CA19-9 si pentru împiedicarea apariției recidivei tumorale,

tumorale o terapie
agresiva cu erlotinib (Tarceva, Genentech/Roche)

Dupa o perioadă de timp, pacientul se prezinta de urgența cu melenă si anemie.

EDS arată un ulcer peptic hemoragic la locul de anastomoză, iar concentrația serică a CA19-9 este din nou
100 U/ml.

S-aa inițiat tratament cu inhibitori de pompă protonică,

S protonică iar concentrația serică a CA19-9
CA19 9 s-a
s a redus în mod
semnificativ.
Bibliografie
g
• de Martel C, Ferlay J, Franceschi S, et al. Global burden of cancers attributable to infections in 2008:
a review and synthetic analysis. The Lancet Oncology 2012;13: 607-615.
• Perkins LG, Slater DE, Sanders KG, Prichard GJ. Serum tumor markers. Am Fam Physician 2003;
68: 1075-82
• S
Sturgeon C Duffy
C, D ff MJ,MJ Hoffman,
H ff et al.
l National
N ti l Academy
A d off Clinical
Cli i l Biochemistry
Bi h i t Laboratory
L b t
Medicine Practice Guidelines for Use of Tumor Markers in Liver, Bladder, Cervical, and Gastric
Cancers. Clin Chem 2010;56:e1-e48.
• Duffy MJ,
MJ Bonfrer JM,
JM Kulpa J, J et al.
al CA 125 in ovarian cancer: European Group on Tumor Markers
(EGTM) guidelines for clinical use. Int J Gynecol Oncol 2005;15:679
• Harris L, Fritsche H, Menel R, Norton L, Ravidin P, Taube S, et al. American Society of Clinical
Oncologygy 2007 Update
p of recommendations for the use of tumor markers in breast cancer. J Clin
Oncol 2007;25:5287-312.
• Duffy MJ, Sturgeon C, Lamerz R, et al, Tumor Markers in Pancreatic Cancer: A European Group on
Tumor Markers (EGTM) Status Report. Ann Oncol 2010;21:441-447.
• Duffy MJ, van Dalen A, Haglund C, Hansson, et al. Tumour markers in colorectal cancer: European
Group on Tumour Markers (EGTM) guidelines for clinical use. Eur J Cancer 2007;43:1348-1360.
• Andriole GL, Crawford ED, Grubb RL 3rd, Buys SS, Chia D, Church TR, et al. Mortality results from
a randomized
d i d prostate-cancer
t t screening
i trial.
t i l N Engl
E l J Med
M d 2009;360:1310-1319.
2009 360 1310 1319