STAREA DE BOALĂ

MECANISMELE CELULARE IMPLICATE ÎN

APARIŢIA BOLILOR

1
 STAREA DE BOALĂ vs
STAREA DE SĂNĂTATE
• DEX ON-LINE - BOÁLĂ, boli, s. f. - (La om și la animale) -
Modificare organică sau funcțională a echilibrului normal al
organismului; proces patologic care afectează organismul;
maladie; afecțiune; beteșug.
• WHO/OMS – sănătatea este starea de bine şi confort fizic,
psihic şi social în absenţa oricărei boli sau infimităţi clinice.
• FILOZOFIA ORIENTALĂ – sănătatea este echlibrul dintre
structură, energie şi conştiinţa fiinţei, în raport cu Universul,
adică echilibrul dintre microcosmos şi macrocosmos
2
3
 STAREA DE BOALĂ vs
STAREA DE SĂNĂTATE

• Boala – tulburarea activităţilor normale ale organismului

datorită unor factori din mediul extern sau intern
• Activitatea normală a organismului, prin menţinerea
constantă a mediului intern în raport cu schimbările din
mediul extern, este denumită homeostazie

4
 HOMEOSTAZIA
• Homeostazia necesită obligatoriu câteva constante fizice şi
chimice
• Constantele fizice:
– Temperatura
– Presiunea atomosferică
• Constantele chimice:
– O2
– H2O
– Nutrienţi (glucoză, aminoacizi, acizi graşi, ioni)

5
6
 FIZIOPATOLOGIE - DEFINIŢII
• FIZIOPATOLOGIE – studiul mecanismelor bolilor
• MORFOPATOLOGIE – studiul modificărilor structurale
datorate bolilor la nivel celular, tisular şi organelor sau
sistemelor de organe
• PATOGENEZĂ – pattern-ul
(modelul/modalitatea/şablonul/tiparul) după care evoluează
boala
• ETIOLOGIE – cauzele bolii
• IDIOPATIC – nu se poate identifica o cauză exactă a bolii
• IATROGEN – datorat intervenţiei medicale –
medicamentoasă sau non-medicamentoasă
7
 FIZIOPATOLOGIE - DEFINIŢII
• MANIFESTĂRI CLINICE – semnele şi simptomele bolii
• NOZOCOMIAL – leziuni/boli apărute datorită condiţiilor de
spital (în spital)
• DIAGNOSTIC – identificarea exactă a unei boli
• DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL – excluderea altor boli
asemănătoare
• PROGNOSTIC – rezultatul/evoluţia aşteptată/previzionată a
bolii
• BOALĂ ACUTĂ – apariţia bruscă a semnelor şi simptomelor
bolii într-un interval scurt de timp
• BOALĂ CRONICĂ – dezvoltare lentă a bolii, cu durată mare
de timp, uneori toată viaţa a bolii
8
 FIZIOPATOLOGIE - DEFINIŢII
• REMISIE – perioadă de timp în care semnele şi simptomele
bolii dispar sau sunt mult atenuate
• EXACERBARE – perioadă de timp în care semnele şi
simptomele bolii cresc în intensitate şi/sau frecvenţă
• RECĂDERE – reapariţia semnelor şi simptomelor bolii după o
perioadă de remisie
• SECHELE – complicaţii care au apărut şi persită în decursul
bolii sau după, datorate bolii sau tratamentului
• PROFILAXIE PRIMARĂ - prevenirea factorilor de risc
• PROFILAXIE SECUNDARĂ – prevenirea agravării bolii
• PROFILAXIE TERŢIARĂ – prevenirea complicaţiilor sau a
decesului datorate bolii
9
 ETIOPATOGENIE
• Studiul cauzelor şi al mecanismelor bolilor
• Orice boală/afecţiune/maladie are următoarele
caracteristici:
– Cauzalitate – unul/mai mulţi factori declanşatori sau
favorizanţi
– Răspunsul organismului la agentul patogen
– Perturbarea homeostaziei şi a mecanismelor de
reglare
– Evoluţie şi prognostic: vindecare completă sau
parţială, sechele (complicaţii), decesul oraganismului
• Pe baza acestor caracteristici se poate interveni
terapeutic în scopul vindecării, prevenirii complicaţiilor
sau a decesului 10
 CAUZELE BOLILOR
FACTORI EXEMPLE
FIZICI MECANICI, TERMICI, ELECTRICI, RADIAŢII
IONIZANTE SAU NON-IONIZANTE
CHIMICI ACIZI, BAZE, SĂRURI, METALE GRELE,
DETERGENŢI, SOLVENŢI ORGANICI ŞI
ANORGANICI, DROGURI, MEDICAMENTE,
METABOLIŢI
BIOLOGICI – INFECŢIOŞI PRIONI, VIRUSI, RICKETTSI, BACTERII,
FUNGI, PARAZIŢI
IMUNI BOLI AUTOIMUNE, MODIFICĂRI ALE
SISTEMULUI IMUN, IMUNOSUPRESIE,
IMUNODEPRESIE
ENDOCRINI LIPSA, DEFICITUL SAU EXCESUL UNOR
HORMONI SAU NEUROTRANSMIŢĂTORI
GENETICI DEFECTE GENICE, DEFECTE
CROMOZOMIALE
NUTRIŢIONALI DEFICITUL SAU EXCESUL UNOR SUBSTANTE
DIN DIETĂ, MINERALE, VITAMINE
ANOXIA TULBURĂRI ALE RESPIRAŢIE SAU
CIRCULAŢIEI
AMBIENTALI – OCUPAŢIONALI FUMAT, ALCOOL, MEDICAMENTE, DRUG
ABUSE, POLUANŢI ATMOSFERICI, POLUANŢI
CASNICI, NOXE PROFESIONALE 11
 FACTORII IMPLICAŢI ÎN APARIŢIA
BOLILOR

• FACTORII FIZICI
– Traumele mecanice
– Temperaturi extreme – arsuri sau degerături (vezi
Curs Termoreglarea)
– Modificări bruşte ale presiunii atomosferice
– Radiaţii
– Şocul electric

12
 FACTORII FIZICI
Traumele mecanice

https://en.wikipedia.org/wiki/Major_trauma 13
 FACTORII FIZICI
Temperaturi extreme

http://worldsawesomeplaces.com/sahara-desert/ 14
 FACTORII FIZICI
Temperaturi extreme

http://fullhdpix.com/wallpaper/north-pole-nature-landscape-city-mountain-ocean-moon- 15
sun-sunset-sunlight-hdr-ultra-ice-4k-ultra-hd-wonderful-wallpaper-109683.html
 FACTORII FIZICI
Modificări bruşte ale presiunii atomosferice

http://www.livescience.com/topics/tornadoes/ 16
 FACTORII FIZICI
Radiaţii ionizante

http://www.123rf.com/photo_10857065_vitruvian-man-under-x-rays-isolated-on- 17
black.html
 FACTORII FIZICI
Radiaţii non-ionizante

http://www.skincancer.org/prevention/uva-and-uvb/landmark-research-links-melanoma-to-uv-radiation 18
FACTORII FIZICI
Şocul electric

http://www.nynj-phtc.org/?p=312 19
 FACTORII IMPLICAŢI ÎN APARIŢIA
BOLILOR
• FACTORII CHIMICI
– Chiar şi glucoza sau NaCl în soluţii concentrate pot fi
considerate toxice prin modificarea balanţei hidro-electorlitice
– O2 în concentraţie mare este toxic
– Poluaţii atomsferici, deşeuri industriale sau casnice
– Insecticide, ierbicide
– CO sau azbest
– Medicamente
– Droguri
– Alcool
20
FACTORII CHIMICI
Poluaţii atomsferici

http://gallery.asiaforest.org/pollution+from+cars+facts 21
 FACTORII CHIMICI
Poluaţii atomsferci şi deşeuri industriale

22
http://bloggingthegreen.com/2015/07/31/in-sfarsit-decizii-la-azomures/
 FACTORII CHIMICI
Deşeuri casnice

http://gazetadecluj.ro/stiri-cluj/groapa-de-gunoi-de-la-pata-rat-se-inchide- 23
definitiv-gunoiul-va-fi-imprastiat-in-diferite-locuri/
 FACTORII IMPLICAŢI ÎN APARIŢIA
BOLILOR

• FACTORII BIOLOGICI - INFECŢIOŞI

– Microorganisme – prioni, viruşi,
rickettsii, bacterii, fungi
– Paraziţi de dimensiuni microscopice sau
macroscopice

24
FACTORII BIOLOGICI – INFECŢIOŞI
Bacterii

http://www.livescience.com/39444-gut-bacteria-health.html 25
FACTORII BIOLOGICI – INFECŢIOŞI
Fungi

http://altered-states.net/barry/newsletter331/ 26
http://www.stoptheseproblems.com/pictures/
FACTORII BIOLOGICI – INFECŢIOŞI
Prioni

https://www.bostonglobe.com/lifestyle/health-wellness/2013/09/04/eight-patients- 27
possibly-exposed-fatal-brain-disease
FACTORII BIOLOGICI – INFECŢIOŞI
Virusuri

http://medimoon.com/2013/09/spontaneous-viral-clearance-is-higher-in-women- 28
study-shows/
FACTORII BIOLOGICI – INFECŢIOŞI
Paraziţi de dimensiuni microscopice

https://wherescathy.wordpress.com/2015/04/06/stomp-out-malaria/ 29
FACTORII BIOLOGICI – INFECŢIOŞI
Paraziţi de dimensiuni macroscopice

https://learnzoology.wordpress.com/2014/04/04/ascaris-lumbricoides/comment- 30
page-1
 FACTORII IMPLICAŢI ÎN APARIŢIA
BOLILOR

• FACTORII IMUNOLOGICI
– Bolile autoimune – ale ţesutului conjunctiv sau
ale organelor parenchimatoase (tiroidită
autoimună, hepatită autoimună)
– Boli produse de imunosupresie post-transplant
sau imunosupresia paraneoplazică
– Boli produse prin imunodeficienţe primare sau
secundare, congenitale sau dobândite
(HIV/SIDA) 31
 FACTORII IMUNOLOGICI
Bolile autoimune - tiroidită autoimună

http://radiopaedia.org/articles/hashimoto-thyroiditis 32
http://www.webmd.com/women/ss/slideshow-thyroid-symptoms-and-solutions
 FACTORII IMUNOLOGICI
Bolile autoimune - poliartrită reumatoidă

https://www.cedars-sinai.edu/Patients/Health-Conditions/Arthritis---Rheumatoid- 33
Arthritis-Osteoarthritis-and-Spinal-Arthritis.aspx
 FACTORII IMUNOLOGICI
Bolile autoimune - hepatită autoimună

https://www.tumblr.com/search/chronic%20hepatitis
http://www.pathpedia.com/education/eatlas/histopathology/liver_and_bile_ducts/ 34
autoimmune_hepatitis.aspx
 FACTORII IMUNOLOGICI
Imunosupresie post-transplant

http://tmedweb.tulane.edu/pharmwiki/doku.php/organ_transplantation 35
FACTORII IMUNOLOGICI
Imunosupresie paraneoplazică

http://www.nature.com/jidsp/journal/v9/n1/full/5640129a.html 36
FACTORII IMUNOLOGICI
HIV/SIDA

http://sanatate.bzi.ro
37
 FACTORII IMPLICAŢI ÎN APARIŢIA
BOLILOR

• FACTORII ENDOCRINI
– Insuficienţe glandulare
– Hipofuncţii glandulare
– Hiperfuncţii glandulare
– Dereglarea mecanismelor de feed-back

38
FACTORII ENDOCRINI
Insuficienţe glandulare

http://www.austincc.edu/apreview/PhysText/Endocrine.html 39
 FACTORII ENDOCRINI
Hipofuncţii glandulare

http://alidobbe.com/biology-10/unit-7-nerves-hormones-homeostasis/ 40
 FACTORII ENDOCRINI
Hiperfuncţii glandulare

http://mrjvilla.pbworks.com/w/page/64105305/Felicia%20Gigantism 41
 FACTORII IMPLICAŢI ÎN APARIŢIA
BOLILOR
• FACTORII GENETICI – ANOMALII
GENETICE
– Defecte ale unor gene sau ale unor
cromozomi
– Modificări ale unor enzime cu rol în
metabolismul sau în repararea ADN-ului
– Alterări ale susceptibilităţii celulelor la
factorii fizici, chimici, biologici sau de mediu
42
FACTORII GENETICI
Defecte ale unor gene

http://www.bloodblot.com/thalassemia.html 43
FACTORII GENETICI
Defecte ale unor cromozomi

http://genmed.yolasite.com/genetic-disorders.php 44
http://compose21.com/study.htm
 FACTORII GENETICI
Defecte ale reparării ADN-ului

http://news.indianservers.com/top-5-dangerous-cancers-in-women 45
 FACTORII IMPLICAŢI ÎN APARIŢIA
BOLILOR

• FACTORII NUTRIŢIONALI
– Subnutriţia sau supranutriţia
– Caşexia, marasmul, anorexia nervoasă
– Deficitul de vitamine, minerale, nutrienţi
– Obezitate, diabetul zaharat, ateroscleroza

46
FACTORII NUTRIŢIONALI
Subnutriţia

https://www.pinterest.com/nadiarrr/things-i-hate/ 47
FACTORII NUTRIŢIONALI
Supranutriţia - Obezitatea

www.aitonline.tv/ 48
FACTORII NUTRIŢIONALI
Anorexia nervoasă

anorexiaingirls.blogspot.com 49
 FACTORII NUTRIŢIONALI
Diabetul zaharat

http://biology-forums.com/index.php?action=gallery;sa=view;id=9385 50
FACTORII NUTRIŢIONALI
Ateroscleroza

http://vpdiagnostics.com/plaque-imaging/ 51
 FACTORII IMPLICAŢI ÎN APARIŢIA
BOLILOR

• DEFICITUL DE OXIGEN
– HIPOXIA – deficitul de oxigen
– ANOXIA – lipsa completă a oxigenului
– Ambele pot cauza leziuni celulare severe
prin scăderea sau oprirea respiraţiei celulare
– Reprezintă cauza cea mai frecventă de
leziune sau moarte celulară

52
 DEFICITUL DE OXIGEN
HIPOXIA

http://www.biotrofix.com/myocardial-infarction.html/
https://en.wikipedia.org/wiki/Myocardial_infarction
http://www.clevelandclinicmeded.com/medicalpubs/diseasemanagement/cardiology/ 53
acute-myocardial-infarction/Default.htm
 DEFICITUL DE OXIGEN
ANOXIA

http://www.slideshare.net/AbinoDavid/acute-limb-ischemia-14815482/ 54
 FACTORII IMPLICAŢI ÎN APARIŢIA
BOLILOR

• Factorii implicaţi în apariţia bolilor sunt consideraţi

factori de stres pentru celule şi pentru organism
• Aceşti factori provin atât din mediul extern, cât şi
intern şi acţionează atât în condiţii fiziologice, cât
mai ales în condiţii patologice
• Vezi Curs Proteinele Chaperone – Biocel Anul I

55
56
 STIMULI INDUCTORI DE
STRES
• Numeroase studii au arătat că organisme foarte
diferite ca evoluţie filogenetică au reacţii la stres
aproape la fel
• Răspunsul la stres este înalt conservat filogenetic şi
implică activarea transcrierii unor gene care codifică
proteinele de şoc termic (Heat shock protein -
Hsp) sau Proteinele de stress sau Proteinele
chperone
• Aceste proteine joacă roluri importante şi în condiţii
de non-stress – diviziune celulară, creştere,
proliferare şi diferenţiere celulară

57
 MECANISMELE CELULARE IMPLICATE ÎN
APARIŢIA BOLILOR

• PRINCIPII RELEVANTE PENTRU LEZIUNILE

CELULARE

– Răspunsul celular depinde de natura factorului de stres,

durata acţiunii şi severitatea sa
– Consecinţele la nivelul celulei lezate depind de tipul,
starea şi gradul de adaptabilitate al celulei, care sunt
influenţate de polimorfismul genetic
– Leziunile celulare rezultă din mai multe mecanisme
biochimice subcelulare
– Orice stimul de stres sau orice factor etiopatogenic
modifică unul sau mai multe mecanisme biochimice
interconectate
58
 MECANISMELE CELULARE IMPLICATE ÎN
APARIŢIA BOLILOR
1. Depleţia de ATP
2. Afectarea mitocondriilor
3. Inluxul de calciu şi pierderea homeostaziei calciului
4. Stresul oxidativ – acumularea de radicali liberi derivaţi
din oxigen (speciile reactive de oxigen - ROS)
5. Defecte ale permeabilităţii membranei plasmatice
6. Afectarea ADN-ului şi a proteinelor
– EXEMPLE SPECIFICE :
• Leziunile de ischemie şi hipoxie
• Leziunile de ischemie şi reperfuzie
• Leziunile chimice toxice
59
MECANISMELE CELULARE IMPLICATE ÎN
APARIŢIA BOLILOR

60
 1. DEPLEŢIA DE ATP

– Scăderea sintezei şi depleţia de ATP se întlnesc

frecvent în hipoxie sau în agresiuni chimice
– Sinteza ATP-ului are loc la nivelul citosolului
(glicoliza anaerobă) şi la nivelul mitocondriei
(Ciclul Krebs şi sistemul de transfer al
electonilor)
– Vezi Curs Biochimie anul I

61
 1. DEPLEŢIA DE ATP

– Cauzele majore ale depleţiei de ATP sunt

reducerea aportului de oxigen şi nutrienţi,
afectarea mitocondriilor şi acţiunea unor toxice
(cianuri)
– Unele organe care funcţioneză cu concentraţii
mici de oxigen (ficatul) nu sunt la fel de
vulnerabile ca alte organe care au nevoie de
concentraţii mari de oxigen (creierul)

62
 1. DEPLEŢIA DE ATP

– 1. CONSECINŢELE DEPLEŢIEI DE ATP

• Reducerea activităţii pompei membranare –
ATP-aza Na⁺/K⁺ dependentă – Na⁺ intră în
exces în celulă, K⁺ iese, se acumulează apă
intracelular => RE se balonizează, întreaga
celulă se umflă şi poate apărea liza celulară

63
 1. DEPLEŢIA DE ATP

– 1. CONSECINŢELE DEPLEŢIEI DE ATP

• Alterarea metabolismului energetic celular –
în lipsa oxigenului, ciclul Krebs nu poate avea
loc; se activează şi se accentuează glicoliza
anaerobă din citosol => depleţia rapidă de
glicogen intracelular, acumularea de acid lactic
în exces, AMP şi fosfat anorganic, scăderea
rapidă pH-ului cu alterarea funcţiilor enzimelor
intracelulare

64
 1. DEPLEŢIA DE ATP

– 1. CONSECINŢELE DEPLEŢIEI DE
ATP
• Eşecul exportului de Calciu =>
acumularea de Ca²⁺ cu efecte grave la
nivel celular

65
 1. DEPLEŢIA DE ATP

– 1. CONSECINŢELE DEPLEŢIEI DE ATP

• Reducerea sintezelor proteice – în lipsa
ATP-ului se desfac legăturile structurale
dintre proteine => desfacerea ribozomilor de
pe RE sau desfacerea poli-ribozomilor.
Consecinţa imediată = scăderea sintezelor
proteice şi acumulare intracelulară de lipide

66
 1. DEPLEŢIA DE ATP

– 1. CONSECINŢELE DEPLEŢIEI DE
ATP
• Proteinele vor fi pliate anormal
(misfolded) => un răspuns celular indus
de aceste proteine pliate greşit sau
nepliate (misfolded sau unfolded)

67
 1. DEPLEŢIA DE ATP

– 1. CONSECINŢELE DEPLEŢIEI DE
ATP
• Leziuni ireversibile grave ale
membranelor mitocondriale şi
lizozmale, cu eliberarea enzimelor
protelitice şi necroză celulară

68
1. DEPLEŢIA DE ATP

69
1. DEPLEŢIA DE ATP

70
2. AFECTAREA MITOCONDRIILOR
• Mitocondria joacă rolul cheie în metabolismul
celular prin producerea ATP-ului în ciclul
Krebs
• Afecatarea mitocondrială poate apărea în cazul
creşterii în exces a Ca²⁺ în citosol, hipoxie şi
apariţia ROS (Reactive Oxygen Species –
stresul oxidativ)
• Unele mutaţii la nivelul ADN-ului mitocondrial
pot determina maladii mitocondriale grave, cu
determinism genetic
71
2. AFECTAREA MITOCONDRIILOR

72
2. AFECTAREA MITOCONDRIILOR

• „Canalele cu conductanţă mare” – afectarea

membranei mitocondriale va duce la apariţia
unor „pori de tranziţie” care determină
permeabiltate marcată a membranei
mitocondriale. Potenţialul de membrană este
pierdut, fosforilarea oxidativă nu mai poate
avea loc => depleţia progresivă a ATP-ului cu
necroza celulară

73
 2. AFECTAREA MITOCONDRIILOR

– CONSECINŢELE AFECTĂRII
MITOCONDRIILOR
• În spaţiul intermembranar (între membrana
externă şi cea internă) se găsesc numeroase
proteine implicate în apoptoză (citocromul C).
Eliberarea citocromului C în citosol va duce la
activarea cascadei caspazelor şi declanşarea
apoptozei pe calea intrinsecă

74
2. AFECTAREA MITOCONDRIILOR

75
 3. INFLUXUL DE CALCIU ŞI PIERDEREA
HOMEOSTAZIEI CALCIULUI

– Concentraţia intracelulară a calciului liber este

foarte mică = 0,1 µmol, comparativ cu
concentraţia extracelulară = 1,3 µmol
• În celulă depozitele importante de calciu se
găsesc la nivelul mitocondriei şi reticulului
endoplasmic neted, de unde este eliberat şi apoi
pompat în funcţie de necesităţile celulare

76
3. INFLUXUL DE CALCIU ŞI PIERDEREA
HOMEOSTAZIEI CALCIULUI

77
3. INFLUXUL DE CALCIU ŞI PIERDEREA
HOMEOSTAZIEI CALCIULUI

• Ischemia, prin hipoxie şi unele toxice

intracelulare determină acumularea în
exces a calciului in citosol
• Iniţial se produce eliberarea masivă din
depozite, ulterior prin permeabilizarea
membranei plasmatice are loc un influx
marcat de calciu din exteriorul celulei

78
3. INFLUXUL DE CALCIU ŞI PIERDEREA
HOMEOSTAZIEI CALCIULUI

• Acumularea calciului contribuie la apariţia

porilor de tranziţie la nivel mitocondrial şi
depleţia de ATP
• Concentraţia crescută de calciu induce
apoptoza, direct prin activarea caspazelor
şi indirect prin permeabilizarea
mitocondriei cu eliberarea Citocromului C
şi activarea căii intrinseci
79
 3. INFLUXUL DE CALCIU ŞI PIERDEREA
HOMEOSTAZIEI CALCIULUI

– CONSECINŢELE INFLUXULUI DE CALCIU

• Creşterea calciului la nivelul citosolului determină
activarea a numeroase enzime cu efecte dezastruoase
pentru celulă
– Fosfolipazele – afecatarea membranei plasmatice
– Proteazele – afectarea proteinelor membanare şi ale
citoscheletului
– Endonucleazele – afectarea ADN-ului şi
fragmentarea cromatinei
– ATP-azele – depleţie de ATP
80
3. INFLUXUL DE CALCIU ŞI PIERDEREA
HOMEOSTAZIEI CALCIULUI

81
 4. STRESUL OXIDATIV
– STRESUL OXIDATIV – ACUMULAREA DE
RADICALI LIBERI DERIVAŢI DIN OXIGEN
(Speciile Reactive de Oxigen - Reactive Oxygen Species -
ROS)
• Radicalii liberi sunt implicaţi în numeroase condiţii
patologice sau fiziologice: leziuni chimice, radiaţii,
leziuni de ischemie şi reperfuzie, senescenţă celulară,
fagocitoză
• Radicalii liberi au pe stratul orbital extern un singur
electron, ceea ce le conferă o mare instabilitate chimică

82
 4. STRESUL OXIDATIV
• Consecinţa va fi ca vor reacţiona cu compuşi
anorganici sau organici din jur: proteine, lipide,
glucide, acizi nucleici
• Au şi un potenţial autocatalitic marcat ducând la
autogenerare
• În mod normal se produc la nivel mitocondrial
în timpul respiraţiei celulare şi sintezei de ATP
• Organismul posedă numeroase sisteme de
protecţie care menţin o concentraţie scăzută a
acestor radicali liberi
83
 4. STRESUL OXIDATIV
RADICALI LIBERI DERIVAŢI DIN OXIGEN (Speciile
Reactive de Oxigen - Reactive Oxygen Species - ROS)

–O2¯ - anionul superoxid (superoxide anion)

–H2O2 – perioxidul de hidrogen (hydrogen peroxide)
–HO¯ - radicalul hidroxil (hydroxyl radical)
–ONOO¯ - peroxinitrit (peroxynitrite)

84
 4. STRESUL OXIDATIV
– PRODUCEREA ROS
• Reacţiile REDOX (oxido-reducere) din
timpul proceselor metabolice normale -
O2 + H2 => H2O + produşi intermediari
parţial reduşi O2¯ (un electron), H2O2
(doi electroni), HO¯ (trei electroni)
• Absorţia energiei radiante (Raze X
sau UV) – radiaţiile ionizante
hidrolizează apa în H⁺ şi HO¯
85
 4. STRESUL OXIDATIV
– PRODUCEREA ROS
• Leucocitele activate în timplul inflamaţiei produc
cantităţi mari de ROS
• Metabolismul enzimatic al medicametelor, drogurilor
sau produşilor chimici exogeni
• Metale tranziţionale: Fe²⁺/Fe³⁺ sau Cu²⁺ – Reacţia
FENTON H2O2 + Fe⁺² → Fe⁺³ + HO¯ + HO¯
• NO – oxidul nitric – produs de celulele endoteliale,
macrofage, neuroni – interacţionează cu O2¯ =>
ONOO¯ - peroxinitritul

86
4. STRESUL OXIDATIV

87
 4. STRESUL OXIDATIV

– ÎNDEPĂRTAREA ROS = mecanismele

antioxidante
• Antioxidanţii – vitaminele liposolubile E şi
A, acidul ascorbic (vitamina C) şi glutationul
• Fe²⁺/Fe³⁺ şi Cu²⁺ au efecte oxidante
(stimulează formarea de ROS) => depozitarea
acestor ioni şi legarea lor de proteine
transportoare au efect antioxidant:
transferina, feritina, lacoferina,
ceruloplasmină
88
 4. STRESUL OXIDATIV
– ÎNDEPĂRTAREA ROS = mecanismele antioxidante
• Enzime care funcţionează ca mecanisme de epurare
(scavenging system) – descompun H2O2 şi O2¯
– CATALAZELE – prezente în peroxizomi,
descompun 2H2O2 → O2 + 2H2O
– SOD (SUPEROXID DESMUTAZA) – localizată în
mitocondrie (Mg-SOD) sau în citosol (Cu-Zn-SOD )
converteşte 2O2¯ + 2H → H2O2 şi O2
– GLUTATION PEROXIDAZA - H2O2 + G-SH
(glutation) → G-S-S-G (glutation homodimer) +
2H2O
sau 2G-SH + 2 HO¯ → G-S-S-G + 2H2O
Raportul intracelular dintre G-S-S-G (glutation oxidat) /
G-SH (glutation redus) este un bun indicator al
capacităţii celulare de detoxifiere a ROS
89
 4. STRESUL OXIDATIV

– EFECTELE PATOLOGICE ALE ROS

• PEROXIDAREA LIPIDELOR MEMBRANARE

– acizii graşi nesaturaţi din membrana plasmatică şi
din membranele organitelor intracitoplasmatice sunt
atacaţi de O2¯ => peroxizi, instabili şi reactivi care
declaşează o reacţie în lanţ → leziuni extinse ale
membranelor

90
 4. STRESUL OXIDATIV

– EFECTELE PATOLOGICE ALE ROS

• MODIFICĂRI OXIDATIVE ALE

PROTEINELOR – ROS produc oxidarea
aminoacizilor din proteine => punţi bisulfurice între
lanţurile polipeptidice → proteine împăturite anormal
(misfolded), cu activarea sau inactivarea unor situsuri
şi modificarea structurii terţiare sau cuaternare

91
 4. STRESUL OXIDATIV

– EFECTELE PATOLOGICE ALE ROS

• LEZIUNI ALE ADN-ULUI – ROS pot determina

ruperea uneia sau ambelor catene ale ADN-ului,
legături încrucişate ale catenelor (cross-linking)
– Oxidarea ADN-ului este implicată în procesele de
senescenţă sau în apariţia cancerului
– ROS sunt implicate în declanşarea apoptozei şi a
necrozei

92
4. STRESUL OXIDATIV

93
5. DEFECTE ALE PERMEABILITĂŢII MEMBRANEI
PLASMATICE

– MECANISMELE ALTERĂRII
MEMBRANRE
• ROS – peroxidarea lipidelor membranare la
nivelul acizilor graşi nesaturaţi
• Scăderea sintezei fosfolipidelor
membranare – prin depleţia de ATP şi
scăderea activităţii enzimatice; sunt afectate
toate mebranele celulare: plasmalema, RE,
Golgi, lizozomi, mitocondria

94
5. DEFECTE ALE PERMEABILITĂŢII MEMBRANEI
PLASMATICE

– MECANISMELE ALTERĂRII MEMBRANRE

• Creşterea degradării fosfolipidelor – se activează
fosfolipazele endogene, ca urmare a concentraţiei
crescute de Calciu din citosol şi din mitocondrii;
consecinţa va fi că în celulă se vor acumula produşi
intermediari din metabolismul fosfolipid: acizi graşi
liberi, acil carnitina şi liso-fosfolipide, care vor avea
un efect de detergent asupra fosfolipidelor
membranare încă intacte → leziuni extinse
membranar cu alterarea echilibrului hidro-electrolitic

95
5. DEFECTE ALE PERMEABILITĂŢII MEMBRANEI
PLASMATICE

– MECANISMELE ALTERĂRII MEMBRANRE

• Anomalii ale citoscheletului – enzimele proteolitice
atacă structurile proteice ale citoscheletului (mai ales
filamentele intermediare) → celula este susceptibila
la deformare sau rupere

96
5. DEFECTE ALE PERMEABILITĂŢII MEMBRANEI
PLASMATICE

– CONSECINŢELE ALTERĂRII MEMBRANRE

• Lezarea membranei mitocondriale – consecinţele
vor fi dramatice pentru celulă: depleţie de ATP,
eliberare masivă de Ca²⁺, eliberarea factorilor pro-
apoptotici pentru cale intrinsecă (Citocromul C)

97
5. DEFECTE ALE PERMEABILITĂŢII MEMBRANEI
PLASMATICE

– CONSECINŢELE ALTERĂRII MEMBRANRE

• Lezarea membranei celulare (plasmalema) –
pierderea proprietăţii de membrană semipermeabilă:
pierderea echilibrului osmotic, influx masiv de apă şi
ioni (Na⁺ si Ca⁺²), pierderea conţinutului celular
(ATP şi K⁺)

98
5. DEFECTE ALE PERMEABILITĂŢII MEMBRANEI
PLASMATICE

– CONSECINŢELE ALTERĂRII MEMBRANRE

• Lezarea membranei lizozomale – eliberarea în
citoplasmă a hidrolazelor acide => ↓pH-ului
intracelular, activarea enzimelor lizozomale: ARN-
aze, ADN-aze, proteaze, fosfataze, glucozidaze,
cathepsine → digestia enzimatică a acizilor nucleici,
proteinelor, lipidelor şi glucidelor şi celula va muri
prin necroză (liză celulară)

99
6. AFECTAREA ADN-ULUI ŞI A PROTEINELOR

• Organismul are numeroase mecanisme

de apărare şi reparare ale ADN-ului şi
proteinelor
• Dacă leziunile sunt foarte severe şi
extinse, sau factorii care acţionează sunt
prea puternici, repararea ADN-ului
devine imposibilă

100
6. AFECTAREA ADN-ULUI ŞI A PROTEINELOR

• Consecinţa va fi activarea apoptozei

• Calea extrinsescă – receptori
membranri (death receptors)
• Calea intrinsescă – mitocondrială
(Citocromul C)
• Caspazele – enzimele cheie în apoptoză
- se vor activa în cascadă
101
6. AFECTAREA ADN-ULUI ŞI A PROTEINELOR
INDUCEREA APOPTOZEI

102
 MECANISMELE CELULARE IMPLICATE ÎN
APARIŢIA BOLILOR

– BOLI ASOCIATE CU ALTERAREA APOPTOZEI

• SCĂDEREA APOPTOZEI ŞI CREŞTEREA
SUPRAVIEŢUIRII CELULARE
– CANCER
– BOLI AUTOIMUNE
• CREŞTEREA APOPTOZEI ŞI SCĂDEREA
SUPRAVIEŢUIRII CELULARE
– BOLILE NEURODEGENERATIVE
– INFARCTUL MIOCARDIC – leziuni de ischemie
– DISTRUGEREA CELULELOR INFECTATE VIRAL

103
MECANISMELE CELULARE IMPLICATE ÎN APARIŢIA BOLILOR

104
 MECANISMELE CELULARE IMPLICATE ÎN
APARIŢIA BOLILOR

– „THE POINT OF NO RETURN”

– Două fenomene sunt considerate ireversibile după o
agresiune celulară şi vor duce inevitabil la moartea
celulară, fie prin apoptoză (mai rar), fie prin necroză (de
obicei)
– Imposibilitatea corectării disfuncţiei mitocondriale de
a produce ATP şi de a avea loc fosforilarea oxidativă
– Alterări profunde ale membranei plasmatice sau
lizozomale
– Consecinţa imediată va fi necroza celulară sau liza
celulară => eliberarea în mediul extracelular şi în
ulterior în sânge a compuşilor intracelulari
105
 MECANISMELE CELULARE IMPLICATE ÎN
APARIŢIA BOLILOR
– „BIOMARKERI AI LIZEI CELULARE”

– Fibra musculară cardiacă – o izoformă specifică a

enzimei Creatin-Kinază (CK-MB) şi a proteinei
contractile Troponina
– Hepatocitele – Transaminazele: ASAT (TGO / GOT) şi
ALAT (TGP / GPT)
– Hepatocitele şi celulele din epiteliul ductelor biliare –
enzima Fosfataza alcalină
– Detectarea valorilor crescute ale acestor biomarkeri în
sânge denotă citoliză la nivelul celulei ţintă, cu
menţiunea că sunt necesare înregistrări seriate şi
interpretarea în context clinic şi paraclinic

106
 MECANISMELE CELULARE IMPLICATE ÎN
APARIŢIA BOLILOR

– EXEMPLE SPECIFICE:
• Leziunile de ischemie şi hipoxie
• Leziunile de ischemie şi reperfuzie
• Leziunile chimice toxice

107
MECANISMELE CELULARE IMPLICATE ÎN APARIŢIA
BOLILOR

108
 MECANISMELE CELULARE IMPLICATE ÎN
APARIŢIA BOLILOR
– EXEMPLE SPECIFICE: Leziunile de ischemie şi hipoxie
• Acest tip de leziuni este cel mai frecvent în medicina clinică
• Este intens studiat la oameni, animale şi culturi de celule
• Hipoxia – scăderea aportului de oxigen
• Ischemia – reducerea fluxului sangvin cel mai frecvent prin
obstrucţia sistemului arterial şi mai rar prin reducerea
drenajului venos; în acest caz se reduce atât aportul de oxigen
(hipoxie), cât şi de nutrienţi (glucoză)

109
 MECANISMELE CELULARE IMPLICATE ÎN
APARIŢIA BOLILOR

– EXEMPLE SPECIFICE: Leziunile de ischemie şi

hipoxie
• În hipoxie este încă posibilă glicoliza anaerobă
• În ischemie se inhibă şi glicoliza anaerobă, fie prin
epuizarea rapidă a resurselor glucidice
citoplasmatice, fie prin acumularea de metaboliţi
toxici care nu pot fi drenaţi de către fluxul sangvin
• Ischemia produce leziuni celulare şi tisulare mai
rapide şi mai severe decât hipoxia singură

110
 MECANISMELE CELULARE IMPLICATE ÎN
APARIŢIA BOLILOR

– EXEMPLE SPECIFICE: Mecanismele implicate în leziunile de

ischemie
• Faza iniţială (reversibilă):
– în lipsa oxigenului are loc scăderea fosforilării oxidative şi
depleţia de ATP
– ↓ATP => pierderea funcţiilor ATP-azelor Na⁺/K⁺ şi Ca²⁺
dependente
– => influx de Na⁺ si apa, influx de Ca²⁺ şi eflux de K ⁺ →
celula se umflă
– => sintezele proteice se opresc, rezervele de glicogen scad

111
 MECANISMELE CELULARE IMPLICATE ÎN
APARIŢIA BOLILOR

– EXEMPLE SPECIFICE: Mecanismele implicate în leziunile de

ischemie
• Faza iniţială (reversibilă):
– dacă depleţia ATP-ului continuă, proteinele citoscheletului
sunt afectate
– organitele încep să se umfle: mitocondriile şi RE
– în celulă se află cantităţi mari de Na⁺, Cl¯ şi apă şi cantităţi
mici de K⁺
– dacă aportul de oxigen este reluat, toate aceste modificări
sunt reversibile

112
 MECANISMELE CELULARE IMPLICATE ÎN
APARIŢIA BOLILOR

– EXEMPLE SPECIFICE: Mecanismele implicate în leziunile de

ischemie
• Faza tardivă (ireversibilă):
– mitocondriile se vor umfla şi mai mult, la nivelul matricei
mitocondriale apar depozite amorfe (semn de leziune ireversibilă)
– aceste depozite apar la aproximativ 30-40 de minute după
ischemie
– au loc alterări masive la nivelul membranei plasmatice şi
lizozomale
– se produce un influx masiv de Ca²⁺, mai ales în zonele
reperfuzate

113
 MECANISMELE CELULARE IMPLICATE ÎN
APARIŢIA BOLILOR
– EXEMPLE SPECIFICE: Mecanismele implicate în leziunile de
ischemie
• Faza tardivă (ireversibilă):
– moartea celulară se produce mai ales prin necroza, dar este
amplificată şi apoptoza prin eliberarea proteinelor pro-
apoptotice din mitocondrie şi prin creşterea concentraţiei de
Ca²⁺ în final din celula moartă rămâne o masă de fosfolipide
sau acizi graşi, care în combinaţie cu Ca²⁺ se transformă în
„săpunuri”
– traversarea de către componentele celulare a membranelor
plasmatice alterate va duce la creşterea în sânge a
biomarkerilor specifici
– în infarctul miocardic nivelul CK-MB şi al Troponinei cresc
cu mult înainte ca leziunile morfologice să fie vizibile

114
 MECANISMELE CELULARE IMPLICATE ÎN
APARIŢIA BOLILOR

– EXEMPLE SPECIFICE: Leziunile de ischemie şi

reperfuzie
• Reperfuzia unui teritoriu ischemic poate ajuta la salvarea
celulelor afectate aflate în stadiu reversibil
• Paradoxal însă, reperfuzia zonelor ischemice poate
produce leziuni mai extinse decât ischemia singură
• Acest mecanism cunoscut ca leziuni de ischemie şi
reperfuzie este important deoarece contribuie la lezarea
unor noi zone la nivelul miocardului sau creierului în
timpul tratamentului post infarct miocardic sau cerebral
• În aceste situaţii apar noi mecanisme de afectare celulară

115
 MECANISMELE CELULARE IMPLICATE ÎN
APARIŢIA BOLILOR

– EXEMPLE SPECIFICE: Leziunile de

ischemie şi reperfuzie
• Formarea de radicali liberi proveniţi din
oxigen (ROS) sau din azot (NO + O2¯ =>
ONOO¯ - peroxinitritul). Aceşti radicali sunt
sintetizaţi de celulele parenchimatose,
celulele endoteliale şi de celulele inflamatorii
(leucocite). Se produc la nivelul
mitocondriilor şi în citosol. Ca²⁺ favorizează
producţia lor în exces
116
LEZIUNILE DE ISCHEMIE ŞI REPERFUZIE

117
 MECANISMELE CELULARE IMPLICATE ÎN
APARIŢIA BOLILOR

– EXEMPLE SPECIFICE: Leziunile de ischemie şi

reperfuzie
• Inflamaţia însoţeşte zonele afecatate de ischemie şi
reperfuzie. Se produc cantităţi mari de citokine şi
creşte expresia moleculelor de adeziune la nivelul
parenchimului hipoxic şi la nivelul celulelor
endoteliale, care vor recruta la nivelul ţesutului
reperfuzat un număr mare de neutrofile circulante
• Activarea sistemului complement – cu rol
important în apărarea imună – are importanţă şi în
cazul ţesuturilor ischemice

118
LEZIUNILE DE ISCHEMIE ŞI REPERFUZIE

119
MECANISMELE CELULARE IMPLICATE ÎN
APARIŢIA BOLILOR

• EXEMPLE SPECIFICE: Leziunile

chimice toxice
– Leziunile chimice sunt frevente în practica
medicală
– Reprezintă motivul principal care
limitează terapia medicamentoasă

120
MECANISMELE CELULARE IMPLICATE ÎN
APARIŢIA BOLILOR

• EXEMPLE SPECIFICE: Leziunile

chimice toxice
– Majoritatea drogurilor sunt metabolizate
în ficat => acest organ este ţinta principală
a toxicităţii medicamentoase
– Leziunile toxice hepatice determină
limitarea în timp a terapiei sau renunţarea
la un anumit medicament
– Două mecanisme importante sunt
incriminate cel mai adesea
121
LEZIUNILE CHIMICE TOXICE

122
MECANISMELE CELULARE IMPLICATE ÎN
APARIŢIA BOLILOR

• EXEMPLE SPECIFICE: Leziunile

chimice toxice
– Efect citopatogen direct: cianurile
afectează mitocondria, clorura de
mercur afectează grupările sulfhidril
ale proteinelor; antibioticele,
medicamentele antineoplazice

123
LEZIUNILE CHIMICE TOXICE

124
MECANISMELE CELULARE IMPLICATE ÎN
APARIŢIA BOLILOR

• EXEMPLE SPECIFICE: Leziunile

chimice toxice
– Efecte ale metaboliţilor activi
toxici – mecanismele implicate sunt
formarea ROS, peroxidarea lipidelor
membranare, afectarea citocromului
P-450 de la nivelul REN din ficat;
CCl4 şi acetaminofenul
125
LEZIUNILE CHIMICE TOXICE

126
 STAREA DE BOALĂ
MECANISMELE CELULARE IMPLICATE ÎN
APARIŢIA BOLILOR

127