Farmacotoxicologia

- Farmacotoxicologia este ramura farmacologiei care se ocupă cu studiul reacţiilor adverse ale
medicamentelor și al intoxicaţiilor medicamentoase.

Reacțiile adverse:
- Sunt fenomene nocive (imprevizibile) ce apar la dozele terapeutice și trebuie diferențiate de
efectele secundare.
- Termenul de “reacții adverse” este utilizat uneori intr-un sens mai larg, incluzând și efectele
secundare.

Efecte secundare:
- sunt efecte nedorite de ordin farmacodinamic, deci sunt previzibile, ca de exemplu:
 uscăciunea gurii la atropină
 tahicardie sau retenție hidrosalină la vasodilatatoare
 efecte sedative-hipnotice la unele antihistaminice

Reactii adverse:
- Deasemeni trebuie diferențiate de manifestările nocive din intoxicațiile acute ce se datoarează
dozelor mari de medicament (doze toxice).
- Adrenalina, in doze terapeutice produce o creștere a tensiunii arteriale, la doze mari, toxice
poate cauza edem pulmonar și/sau hemoragie intracraniană.
- Intoxicațiile cu substanțe chimice sunt subiectul de studiu al toxicologiei.
- pot surveni în mod accidental, în scop criminal sau suicidal
- Majoritatea reacțiilor adverse sunt puțin importante și sunt reversibile.
- există și reacții adverse grave
- În acord cu legislația europeană, o recție adversă gravă este o reacție care provoacă moartea,
pune în pericol viața, necesită spitalizarea, provoacă un handicap, ori provoacă anomalii sau
malformații congenitale.
- Din păcate nici o substanță medicamentoasă nu este lipsită de reacții adverse, iar o parte din
medicamente pot genera o așa numită patologie iatrogenă, astfel încât a fost necesară apariția
unei ramuri a farmacologiei denumită farmacoepidemiologie, ce studiază influența
medicamentelor asupra bolilor în populație.
- Cercetarea reacțiilor adverse produse de medicamente la om se face prin studii clinice care
evaluează siguranța clinică a medicamentelor
- În final, în urma studiilor clinice de fază I, II și III, are loc evaluarea certificațională a
siguranței alături de cea a eficacității clinice, și se decide care evenimente adverse reprezintă cu
adevărat reacții adverse, ceea ce permite stabilirea raportului beneficiu/risc, numit eficiența
clinică a medicamentului
- Raportul beneficiu/risc acceptat depinde de indicația terapeutică a medicamentului
- la cele indicate pentru tratamentul unor boli grave, se acceptă chiar și reacții adverse relativ
frecvente sau relativ grave
- Eficacitatea trebuie demonstartă convingător din punct de vedere științific, iar riscurile
medicamentului nu pot depăși riscurile bolii netratate
- După introducerea medicamentului în terapie, supravegherea reacțiilor adverse sunt obiectul
sistemului denumit farmacovigilență
- Medicii au obligația de a semnala orice recție adversă constatată în practica sa medicală
- Producătorul medicamentului este obligat, în primii 5 ani după autorizare, să colecteze toate
raportările de reacții adverse și să intocmească periodic un raport de reevaluare a siguranței-
PSUR- periodic saffety update report- în cadrul farmacovigilenței dirijate
- Se apreciază că un medicament este bine definit după 5 ani de la introducerea sa în terapeutică.
- Agenția națională de reglementare în domeniul medicamentului, analizează permanent aceste
raportări, și când constată că frecvența unei anume patologii la bolnavii tratați cu un anume
medicament este mai mare decât frecvența respectivei patologii în populația generală,
reevaluează medicamentul
- Pot fi necesare studii clinice de siguranță efectuate după autorizarea medicamentului
- Se poate retrage de pe piață un medicament, ex. rofecoxib – Vioxx, (retras de pe piaţă în 2004)
datorită evenimentelor ischemice trombotice CV și cerebrovasculare

Există 3 tipuri de reacții adverse:

1. reacții de tip toxic
2. reacții de tip idiosincrazic
3. reacții alergice

1. Reacțiile de tip toxic:

- Sunt reacții dependente de doză și sunt cu atât mai frecvente și mai intense cu cât doza este mai
mare.
- Apariția acestor reacții la doze terapeutice se datorează unor factori care pot ține de pacient,
cum ar fi:
 reactivitatea individuală
 insuficiența hepatică sau renală
 stări patologice de organ
 stări metabolice, cum ar fi hipokaliemia sau miocardul bolnav când sunt favorizate
aritmiile.
 Există și factori ce țin de medicament:
 indice terapeutic mic
 biodisponibilitatea variabilă a unor produse farmaceutice
 folosirea nejustificată a unor căi de administrare cu risc toxic (calea intravenoasă pentru
adrenalină, aminofilină)
 sheme de administrare neadecvate
 interacțiuni medicamentoase:
 halotan- adrenalină- risc de aritmii
 aspirină- anticoagulante orale- risc hemoragic
 AINS- glucocorticoizi- risc de leziuni gastrice, ulcere
 deprimante centrale- alcool- risc de sedare excesivă
 agranulocitoză: metamizol (algocalmin)
 ototoxicitate: la nivel cohlear: kanamicina, amikacina, diuretice de ansă; la nivel
vestibular: streptomicina, gentamicina, minociclina
 leziuni ale cartilajelor de creștere: ac.nalidixic, fluorochinolone
 Reacții adverse de tip toxic particulare:
 reacții de tip:
a) dismorfogen (teratogen)
 b) mutagen
c) cancerogen

a) Reacțiile de tip dismorfogen:

- Efectele dismorfogene (teratogene) în cazul administrării unor medicamente în sarcină:
 anticanceroase
 fenitoină
 anticoagulante orale
 hormoni sexuali androgeni, progestative
 inhibitorii enzimei de conversie.
Pot determina apariția de anomalii sau malformații congenitale acționând în diferitele perioade
de dezvoltare ale fătului

Medicamentele sunt împărţite în 5 categorii: A, B, C, D, X în care riscul potenţial crește

progresiv.
- Categoria A: Se pot utiliza fără restricţii în sarcină.
- Categoria B: Se pot utiliza în sarcină.
- Categoria C: Se pot utiliza în sarcină numai după analiza beneficiu- risc: riscul pentru făt
trebuie să fie mai mic decât beneficiul pentru mamă.
- Categoria D: Prezintă contraindicaţie relativă.
- Categoria X: Prezintă contraindicaţie absolută la femeia gravidă și femeia fertilă în partea a 2-a
a ciclului.

MEDICAMENTE ABSOLUT CONTRAINDICATE LA GRAVIDE DATORITĂ

POTENŢIALULUI TERATOGEN
- CITOSTATICELE - opresc înmulţirea celulară; produc malformaţii cranio- faciale și ale
membrelor, anomalii cerebrale cu afectarea inteligenţei și vorbirii.
- SUBSTANŢELE HORMONALE ȘI ANTIHORMONALE - steroizii anabolizanţi produc
masculinizarea fătului de sex feminin, estrogenii feminizarea fătului de sex masculin;
contraceptivele orale au risc de pseudohermafroditism feminin și azoospermie la fătul masculin.
- MEDICAMENTELE CU ACŢIUNE PE SNC: antiepilepticele (ac. valproic are riscul cel mai
mare - spina bifida, hidrocefalie; carbamazepina - spina bifida, defecte cranio-faciale, hipoplazia
falangelor terminale și a unghiilor, fenitoina - fisuri palatine, malformaţii cardiace, ale degetelor,
retard postural și mental); antidepresivele triciclice: malformaţii ale membrelor, diazepamul:
malformaţii cranio-faciale.
- ANTICOAGULANTELE ORALE - produc malformaţii cranio-faciale, ale sistemului nervos
central. Se înlocuiesc cu heparine.
- ANTIDIABETICELE ORALE - produc malformaţii grave. Se înlocuiesc cu insulină.
- ANTIHIPERTENSIVE IECA ȘI ANTAGONIȘTI AT-1; malformaţii craniene, ale tubilor
renali.
- DERIVAŢII VIT.A, RETINOIZI ANTIACNEICI: malformaţii CV, SNC (hidrocefalie),
cranio-faciale.

MEDICAMENTE CONTRAINDICATE LA GRAVIDE DATORITĂ POTENŢIALULUI

FETOTOXIC
- Medicamente cu acţiune pe SNC: opioide, morfină (deprimare respiratorie, sindrom de
abstinenţă la n-n); benzodiazepine tip diazepam (sedare, letargie, sindrom de sevraj, detresă
respiratorie neonatală).
- AINS (indometacin) - B primul trimestru și D ultimul trimestru: efecte toxice cardiopulmonare
de stază (închiderea prematură a canalului arterial)
- Salicilaţi: hemoragii în doze mari
- Antitiroidiene: gușă, distiroidie
- AB și CT: cloramfenicol-sdr.cenușiu, tetraciclină- dentiţie anormală, colorată în galben,
aminoglicozide - surditate congenitală, fluorochinolone
- artropatii, sulfonamide - icter nuclear, anemie hemolitică

b) REACŢIILE ADVERSE TOXICE DE TIP MUTAGEN

- Reprezintă apariţia de mutaţii genetice în celulele germinative (ovule, spermatozoizi) și
transmiterea lor la descendenţi.
- Pot duce la modificări permanente ale genotipului, care după multe generaţii determină
alterarea fenotipului.
- Substanţele care determină efecte mutagene sunt:
 citostaticele
 imunosupresivele
 unele antiepileptice
 medicamentele antifungice, fenotiazinele, metronidazolul, pesticidele organofosforice.

c) REACȚII ADVERSE TOXICE DE TIP CANCERIGEN

- constau în producerea de cancere sub efectul medicamentelor
- unele anticanceroase pot duce la apariția altor tumori- tratamentul pentru unele leucemii poate
determina apariția limfoamelor
- aminofenazona favorizează apariția de nitrozamine (produși cancerigeni)

REACȚIILE DE TIP TOXIC

- Aceste reacții adverse pot fi depistate înainte de introducerea lor în terapeutică, chiar din faza
de cercetare nonclinică
- se determină doza letala DL50- ca parametru prin care se determină toxicitatea unei substanțe,
și DE50- doza eficace la 50% din subiecții testați
- raportul DL50 și DE50= Indice terapeutic (IT)
- se consideră că un medicament cu IT > 10 poate fi folosit in terapie in conditii de siguranta
(doza toxică să fie de cel puțin 10 ori mai mare decât doza eficace terapeutic)
- IT<10= IT mic- anticanceroase, digitalice, aminoglicozide, fenitoina
- Mecanisme implicate in producerea reactiilor adverse de tip toxic
- Exagerare a efectului terapeutic, pentru medicamente care actioneaza pe acelasi tip de R:
 medicamente care scad frecventa cardiaca, la doze mari produc bradicardie
excesiva
 medicamente care scad tensiunea arteriala, pot produce hipotensiune
- Medicamente care actioneaza pe acelasi tip de R dar situati in diverse organe:
 agonisti ai R adrenergici din bronhii care produc bronhodilatatie, dar pot stimula si R
adrenergici situati in miocard, crescând activitatea cordului și consumul de O2, putând
agrava cardiopatia ischemică- izoprenalina agonist beta neselectiv
  unele medicamente au organe țintă ale toxicității: antibioticele AG sunt toxice pentru
rinichi (nefrotoxicitate) și sistemul acusticovestibular (ototoxicitate), cloramfenicolul este
medulotoxic, izoniazida este toxică pentru ficat, carbamazepina pentru nervii periferici
- un organ bolnav este mai sensibil la medicamente decât un organ sănătos
- nu administrăm AG unui bolnav care prezintă o patologie renală în infecții urinare, sau
paracetamol unui pacient cu suferință hepatică
- medicamentele care se elimină prin excreție renală, pot fi toxice în doze terapeutice la bolnavii
cu IR
- în sindromul nefrotic sau insuficiența hepatică, prin scăderea proteinelor plasmatice poate
crește forma liberă a medicamentelor, rezultând toxicitate

INTOXICAŢIILE ACUTE MEDICAMENTOASE

- Medicamentele incriminate curent în aceste intoxicaţii sunt benzodiazepinele, barbituricele,
antidepresivele, neurolepticele. Uneori apar intoxicaţii cu diverse asociaţii medicamentoase de
deprimante ale sistemului nervos central.
- Tratamentul intoxicaţiilor acute constă în măsuri nespecifice, care urmăresc micșorarea
cantităţii de toxic din organism, tratament simptomatic și susţinerea funcţiilor vitale, respectiv
măsuri specifice care constau în folosirea medicaţiei de tip antidot.

Micșorarea cantităţii de toxic în organism se poate realiza prin următoarele mijloace:

- când toxicul a fost ingerat se recomandă provocarea vomei prin stimularea mecanică a peretelui
posterior al faringelui sau prin administrarea de substanţe emetizante: pulbere de ipeca, pulbere
de muștar în apă sau chiar ingestia de apă călduţă. CI: în cazul intoxicaţiilor cu substanţe
caustice, excitante centrale precum și la comatoși.
- se pot efectua spălături gastrice, justificate până la cel mult 7 ore de la ingestia toxicului. CI în
intoxicaţia cu caustice și central-excitante. Se poate folosi și cărbunele medicinal sau cărbunele
activat, care are proprietăţi adsorbante - „antidot universal”.
- se pot administra purgative saline (sulfat de magneziu sau sulfat de sodiu).
- pentru creșterea eliminării urinare a toxicului se administrează manitol sau perfuzie cu
furosemid.
 pentru substanţele acide (aspirină, fenobarbital) eliminarea urinară poate crește prin
alcalinizarea urinii cu bicarbonat de sodiu, iar pentru substanţele bazice (amfetamină) se
acidifiază urina cu acid ascorbic (vitamina C).
 în intoxicaţii masive se face dializă
- administrare de anticorpi specifici- in cazul intoxicației cu digitalice
- Susţinerea funcţiilor vitale (circulaţia și respiraţia) se face în servicii de terapie intensivă prin
ventilaţie mecanică, masaj cardiac extern, administrare de vasoactive simpatomimetice,
oxigenoterapie, cu monitorizarea unor parametri ai funcţiei circulatorii, respiratorii și a unor
reflexe.
- Măsurile specifice - constau în administrarea de antidoturi - substanţe capabile să combată
specific fenomenele toxice induse de unele medicamente. Ele pot acţiona prin antagonism
chimic, funcţional sau farmacologic.
 Nalorfina sau naloxona în intoxicaţii cu morfină și alte opioide care deprimă centrul
respirator.
 Pilocarpina in intoxicația cu Atropină
 Flumazenil în intoxicația cu diazepam
  Acetilcisteină în intoxicaţii cu paracetamol.
 Protamina în supradozarea de heparină
 Vitamina K in supradozarea de anticoagulante orale

2. REACȚIILE ADVERSE DE TIP IDIOSINCRAZIC (DE INTOLERANȚĂ)

- Sunt independente de doză, apar de obicei la doze ce în mod obișnuit sunt lipsite de nocivitate,
sau doze mici
- apar la anumite persoane care prezintă o sensibiliate crescută la anumite substanțe
- de regulă este determinată genetic, datorată unui deficit de enzime care intervin în
metabolismul medicamentului
- deficit de pseudocolinesterază- împiedică metabolizarea suxametoniului (agent curarizant),
putând determina paralizia musculaturii respiratorii cu apnee toxică
- polimorfismul acetiltransferazelor, la acetilatorii lenți (care au o activitate slabă a
acetiltransferazei) pot apare reacții toxice, cum ar fi la izoniazidă, hidralazină
- hemoliza acută prin deficit de G-6-fosfat-dehidrogenază – chinina, sulfamide, nitrofurantoină,
fenacetină

3. REACȚII ADVERSE DE TIP ALERGIC

- nu sunt dependente de doză,
- pot apare la doze foarte mici deoarece presupun o sensibilizare prealabilă
- sunt destul de frecvente și apar la un număr mare de medicamente. Frecvența lor este de
aproximativ 10% și există o predispoziție care este genetică.
- Alergia este specifică unei anumite substanțe dar poate apare și la compuși înrudiți structural,
cum e cazul:
 clasei de peniciline, cefalosporine
 sulfamide antibacteriene, antidiabetice, diuretice
- Nu există nici o relație între aspectul efectului terapeutic sau toxic și simptomatologia alergică.
- Există unele clase de medicamente care au tendința de a produce reacții alergice: penicilina și
antiboticele înrudite, sulfamidele, anestezice locale esterice.
- Simptomele pot fi variate:
 cutanate- prurit, urticarie, eczeme, dermatită exfoliativă
 astm bronșic
 anemie hemolitică
 rinite, conjunctivite
 edem angioneurotic
 șoc anafilactic
- Sensibilitatea alergică apare în principal după aplicarea medicamentelor pe piele și mucoase,
mai rar după administrarea sistemică
- pacienții sensibili la alergeni (praf, polen, poluanți) au o predispoziție crescută de a manifesta
reacții alergice

Se disting 4 tipuri de reacții alergice:

- Tipul I- reacții imediate, anafilaxia
- Tipul II- citotoxice
- Tipul III- prin comlexe imune
- Tipul IV- celulare
Mecanismul producerii este următorul: medicamentul cu structură neproteică poate fi
considerat ca o haptenă sau antigen (Ag) incomplet, care devine Ag complet prin legarea de
proteine și determină apariția de anticorpi (Ac), de exemplu IgE, reagine.

Reacțiile alergice de tip I (de tip anafilactic, imediat)

- apar prin cuplarea Ag cu IgE care acoperă suprafața mastocitelor sau leucocitelor bazofile, cu
eliberare de mediatori: histamina, leucotriene, SRS- A (slow reacting substance of anaphylaxis).
- Manifestările alergice constau în urticarie, astm bronșic, edem angioneurotic, rinită seroasă,
febră medicamentoasă
- Cea mai severă manifestare este șocul anafilactic- care se manifestă prin scăderea tensiunii
arteriale, până la colaps, bronhospasm sever, edem larigotraheobronșic, cianoză, dispnee.
- Impune administrarea de adrenalină și hidrocortizon.

Reacțiile alergice de tip II (citotoxic)

- apar prin reacția dintre IgG sau IgM și celulele purtătoare de haptene medicamentoase.
- Manifeastările clinice constau în:
 anemie hemolitică imună și autoimună -peniciline, cefalotină, sulfamide, metildopa,
chinidină
 trombocitopenie imună- sulfamide, rifampicină, diuretice tiazidice, heparină
 granulocitopenie imună -aminofenazona, fenilbutazona, sulfamide
 hepatită autoimună-metildopa, fenilbutazona, sulfamide, izoniazidă
 lupus-propiltiouracil, betablocante, hidralazine, chinidină, litiu, penicilamină

Reacțiile alergice de tip III (prin complexe imune)

- se produc datorită complexelor solubile formate de Ag și anticorpi circulanți, IgG, care se
fixează în pereții vaselor mici și membranele bazale, activează complementul și generează
procese inflamatorii.
- Manifestările clinice sunt:
 boala serului-peniciline, sulfamide, antitiroidiene, antiepileptice
 urticarie, edem Quincke-aspirină, peniciline
 vasculite -peniciline, sulfamide
 reacții cutanate grave ca eritemul polimorf, sindromul Stevens- Johnson sindromul Lyell,
ce pot apare în cursul tratamentului cu peniciline, barbiturice, sulfamide fenilbutazonă,
fenitoină.

Reacțiile alergice de tip IV (mediate celular, de tip întârziat)

- se datoresc infiltratelor perivenulare determinate de limfokinele eliberate de limfocitele
sensibilizate, de tip T
- Exemple:
 dermatite de contact –neomicină, gentamicina local
 exanteme maculopapulare -barbiturice, sulfamide
 fotoalergia
Concluzii reacții adverse de tip alergic:
- Nu toate persoanele dezvoltă alergii, ci există persoane susceptibile, atopice
- Nu toate medicamentele sunt la fel de alergizante
- Cele mai alergizante sunt- penicilinele și sulfamidele
- Alergia se poate dezvolta după oricare cale de administrare, dar cea mai sensibilizantă este
calea cutaneo-mucoasă
- Profilaxia alergiei medicamentoase presupune o anamneză corectă, utilizarea de teste cutanate
și de laborator, dar cel mai important folosirea cu discernământ a medicamentelor cu risc mare și
evitarea aplicării locale.
- Tratamentul alergiilor medicamentoase se face cu antihistaminice, glucocorticoizi pentru
cazurile severe, adrenalina fiind medicamentul de elecție în cazul șocului anafilactic.
- În bronhospasm alergic se administrează bronhodilatatoare, ketotifen sau cromoglicat disodic
(inhibitoare ale degranulării mastocitare) și glucocorticoizi inhalator sau sistemic.

INTOXICAȚII ACUTE
- Intoxicația cu benzodiazepine- diazepam, nitrazepam, medazepam
- potențează efectele altor deprimante ale SNC- alcoolul, antidepresive triciclice, barbiturice
- determină rareori intoxicații grave
- tablou clinic: somnolență, amețeli, ataxie, dizartrie, rar comă, deprimare respiratorie și
hipotensiune
- Tratament- menținerea liberă a căilor aeriene și ventilație adecvată
- antidotul este Flumazenil (Anexate)- produce revenirea din intoxicație în decurs de 1 min,
efectele pot reapare rapid pentru că are o durată scurtă de acțiune
- Flumazenilul poate produce convusii și aritmii, precipită sindromul de abstinență la cei cu
dependență de BZD
- doza inițială 0.2 mg i.v. în 15 sec apoi 0.1 mg (1ml) la 1 min. interval, până la maxim 2 mg

Intoxicația cu barbiturice:
- este o intoxicație gravă cu potențial letal
- în formele ușoare și moderate se aseamănă cu intoxicația acută alcoolică- amețeli, dezinhibiție,
ataxie, vorbire dificilă și confuzie mintală
- în formele severe- comă profundă, deprimare respiratorie, hipotermie, hipotensiune
- risc de deces la doza de 10 ori mai mare decât cea hipnotică
- nu există antidot
- măsuri suportive ale funcțiilor vitale
- lavaj gastric, administrare de cărbune activat
- alcalinizarea urinii- 1-2 mEq bicarbonat de sodiu i.v. continuat cu 50-100 mEq în 500 ml.
glucoză 5%

Intoxicația cu acid acetilsalicilic- doza letală 14 g

- Manifestări- halucinații, convulsii, tulburări ale echilibrului acido-bazic, comă, colaps vascular
deprimare respiratorie marcată
- în formele moderate se administrează lichide pentru corectarea deshidratării și favorizarea
eliminării de salicilat,
- corectarea acidozei și alcalinizarea urinii, cărbune activat
- combaterea hemoragiilor prin transfuzii de sânge și fitomenadionă
- hemodializa în formele severe

Intoxicația acută cu Paracetamol –la doza > 6 g.

- leziuni hepatice severe, prin un metabolit care se leagă de glutationul din ficat
- risc major de toxicitate îl prezintă alcoolicii și cei în tratament cu inductoare enzimatice
- clinic- greață, vărsături, icter, comă hipoglicemică, encefalopatie hepatică, semne de
insuficiență renală- hematurie, proteinurie, tulburări de coagulare, sângerări
- antidot specific- acetil-cisteina

Intoxicația acută cu morfină

- Tablou clinic- stare de stupoare, comă, deprimare respiratorie, hipotensiune, colaps, pupile
punctiforme, oligoanurie
- triada- comă+mioză+deprimare respiratorie este foarte sugestivă pentru intoxicația cu opioide
- tratament- ventilație artificială, administrare de naloxonă, antagonist al R opioizi, 0.4 mg. i.v.
repetat