MEDICAȚIA CU ACȚIUNE ASUPRA SNV

DOMENIUL COLINERGIC
Curs VI

DOMENIUL COLINERGIC
Cuprinde neuronii, respectiv sinapsele ce folosesc ca neurotransmiţător Ach.
Ach- este sintetizată din colină si acetat activ (din coenzima A).
Ach eliberată in spațiul sinaptic se fixează de R colinergici postsinaptici.
Ach liberă este hidrolizată de colinesteraza, în acid acetic și colina care este recaptată în citoplasma terminației
presinaptice fiind reutilizată la sinteza de noi molecule de Ach.

Acțiunea asupra R colinergici poate fi diferită în funcție de sinapse, existând:

- sinapse terminale sau neuroefectorii parasimpatice
- sinapse ganglionare vegetative simpatice, parasimpatice și sinapsele neuromedulosuprarenale
- sinapse neuromusculare striate (placa terminală motorie)
- anumite sinapse din SNC

R colinergici sunt de tip muscarinic M si de tip nicotinic N

R muscarinici fac parte din categoria R cuplați cu proteine G
Subtipurile R M sunt 5:
→ M1 – situați in SNC (implicați în funcția cognitivă-învățare și memorizare), ggl veg, terminatii presinaptice,
implicați în controlul secreției gastrice
→ M 2- miocard, SNC (percepția senzației de durere)
→ M 3- mușchi netezi, celule glandulare, endoteliu vascular, și SNCimplicați în analgezie
→ M 4, 5- în SNC

R M1, M3 și M5 sunt cuplați pozitiv de fosfolipaza C prin proteine Gq.

R M2 și M4 sunt cuplați negativ de adenilat ciclază prin intermediul proteinei Gi.

R nicotinici N, sunt R cuplați cu un canal ionic pentru Na.

NM (musculari)- situati la niv plăcii terminale motorii
NN - situati la nivelul ganglionilor vegetativi, MS, SNC

EFECTE COLINERGICE
Efecte muscarinice
→ stimularea musculaturii netede gastrointestinale- crește peristaltica gastrică, relaxarea pilorului, accelerarea
tranzitului intestinal, relaxarea sfincterelor
→ creșterea secrețiilor digestive: salivară, acid clorhidric și pepsină
→ bronhoconstricţie și creșterea secreției traheobronșice
→ deprimarea inimii (efect inotrop, cronotrop si dromotrop negativ)
→ vasodilataţie
→ mioză prin contracția musculaturii circulare a irisului
→ contracția musculaturii ciliare cu bombarea cristalinului și fixarea acestuia pentru privirea de aproape
→ scăderea presiunii intraoculare prin favorizarea resorbției umorii apoase
→ contracția musculaturii vezicale și relaxarea sfincterelor
→ stimularea secreţiilor exocrine- sudorală, lacrimală

Medicamente cu actiune in domeniul colinergic- clasificare

A. Substanţele care pot activa R colinergici = medicamente agoniste:
→ Parasimpatomimetice- ce acţioneaza la nivelul sinapselor PS terminale și produc efecte asemănătoare
creșterii tonusului SNP
→ Nicotinicele- care stimul ggl veg
→ Curarizante depolarizante- ce stimulează placa motorie terminală- nu ţin de SNV din moment ce acţioneaza
asupra unităţii neuromotorii somatice

B. Substanţele care pot bloca R colinergici, medicamente antagoniste:

→ Parasimpatolitice- acționează la nivelul sinapselor PS terminale produc efecte asemănătoare cu diminuarea
sau înlăturarea tonusului PS
→ Ganglioplegice-acționează la nivelul ggl vegetativi și produc o paralizie chimică a acestora
→ Curarizante antidepolarizante-la nivelul plăcii terminale motorii
Toate aceste medicamente provoacă bloc post-sinaptic

C. Medicamente cu acțiune indirectă asupra R colinergici prin creșterea disponibilului de Ach în fanta
sinaptică prin antagoniști de colinesterază- anticolinesterazice reversibile

Modalități de intervenție farmacologică la nivelul sinapsei colinergice

1. Împiedicarea sintezei de Ach:
→ prin hemicolinium care împiedică recaptarea colinei din fanta sinaptică
→ prin vesamicol care împiedică recaptarea Ach în vezicule
2. Modificarea procesului de eliberare a Ach
→ toxina botulinică și betabungarotoxina inhibă eliberarea Ach, produc bloc presinaptic cu paralizia structurilor
colinergice
→ în doze mici administrate local toxina botulinică poate fi utilă terapeutic-ptr tratamentul unor contracturi
patologice ale musculaturii striate-torticolis, pareze spastice, în cosmetică ptr combaterea ridurilor
→ dozele mari produc moartea prin paralizia mușchilor respiratori
→ Blocarea canalelor de calciu presinaptice de tip N- produs uneori de doze mari de antibiotice
aminoglicozidice, care pot determina blocarea mușchilor respiratori
→ Toxina păianjenului văduva neagră produce o descărcare masivă de Ach, producând inițial spasme
musculare generalizate, ulterior paralizie generalizată
→ Creșterea disponibilului de Ach prin inhibarea metabolizării acesteia de către colinesterază-substanțele
anticolinesterazice reversibile cu interes terapeutic și cele ireversibile-interes toxicologic

Parasimpatomimetice
Substanțe cu actiune agonistă la nivelul sinapselor PS terminale, stimulând direct R M, provocând efecte
asemănătoare celor ale excitării nervilor PS
• Acetilcolina
• Carbacol
• Metacolina
• Betanecol
• Pilocarpina- alcaloid din Pilocarpus jaborandi
• Arecolina- din semințele plantei Areca catechu (nuci de betel)

Acetilcolina
- nu este avantajoasă ca medicament- are spectru larg de acțiune, efect de durată scurtă, inactivă oral
- are efecte de tip muscarinic și nicotinic, la doze terapeutice predomină cele muscarinice- vasodilatație,
deprimă inima, hipotensiune, stimularea musculaturii netede
Carbacolul, Metacolina, Betanecol- interes terapeutic limitat
Carbacolul, utilizat în tratamentul glaucomului, soluție oftalmică 4%
Metacolina- aerosoli pentru evaluarea reactivității bronșice în vederea diagnosticării funcționale a astmului
bronșic
Metacolina pe cale orală 200-600 mg de 2-3 ori/zi, în:
- sindrom Raynaud
- în intoxicația cu beladonă
Betanecol- oral sau inj ca stimulant al motilității tubului digestiv sau vezicii urinare în atoniile postoperatorii,
sau pentru creșterea secreției salivare la bolnavi cu xerostomie
Pilocarpina
- Are toxicitate mare
Indicații terapeutice:
- Pentru efecte locale- in instilaţii conjunctivale induce- mioza, spasm de acomodaţie, contracţia mușchiului
ciliar, ↓ presiunii intraoculare
- Principala indicaţie- glaucom, forme ușoare, sol 0,5-4%, instilaţii conjunctivale
Pentru efecte sistemice:
- oral 5-10 mg. în tratamentul xerostomiei (postradioterapie, sdr Sjόgren)
- inj ca antidot in intoxicaţia cu atropină

Parasimpatomimetice toxice
Muscarina- substanță toxică, prezentă în ciuperca Amanita muscaria, de unde derivă denumirea R muscarinici,
toxicitate datorată altor substanțe de tip muscimol și acid ibotenic, cu fenomene de tip central- iritabilitate,
ataxie, halucinații, delir, sedare
Intoxicația cu alte ciuperci (Inocybe, Clitocybe) ce conțin concentrații toxice de muscarină produc fenomene
muscarinice tipice- hipersalivație, hiperlacrimație, grețuri, vărsături, colici abdominale, diaree, bronhospasm,
bradicardie, hipotensiune arterială, tulburări de vedere, care răspund bine la administrarea de blocanți ai R
muscarinici- Atropina

Anticolinesterazicele
Substanțe care inhibă colinesteraza, producând efecte colinergice de tip muscarinic şi nicotinic, prin
acumulare de Ach endogenă, cosecutiv apar efecte colinergice parasimpatomimetice, excitoganglionare, de
stimulare a musculaturii striate și uneori efecte centrale.
a) Anticolinesterazice cu acțiune reversibilă
• Fizostigmina- alcaloid din Physostigma venenosum în glaucom,
• Neostigmina (Miostin, Prostigmină)
Efecte- stimulează musc netedă intestinală şi vezicală
- Stimul musculatura striată
Neostigmina- indicaţii
- Atonie postoperatorie gastrointestinala sau vezicala, distensii abdominale, constipatie indusa de morfina
- Miastenia gravis (caracterizată prin slăbiciune musculară și deficit de transmitere a excitației la nivelul plăcii
terminale motorii)- reface funcționalitatea musculaturii striate
- Intoxicaţia cu substante curarizante antidepolarizante (tubocurarina, galamina)- acționează ca antidot,
realizând decurarizarea
Reacţii adverse- colici intestinale, diaree
CI- astmatici, IC, parkinson, sarcină, boala Parkinson
• Edrofoniu
- analog al Neostigminei
- acționează predominant asupra musculaturii striate
- are efect de foarte scurtă durată
- utilizată pentru diagnosticul miasteniei gravis

• Tacrina
• Donepezil
- Străbat ușor BHE și se folosesc în tratamentul bolii Alzheimer
- Cresc disponibilul cerebral de Ach, ameliorează activitățile cognitive

b) Anticolinesterazice cu acţiune ireversibilă

- Compusii organofosforici- paration, malation- insecticide
- Substanțele sarin, soman, tabun- folosite ca toxice de luptă
- Liposolubilitate mare, se absorb bine la nivelul pielii și al mucoaselor, străbat bariera hematoencefalică
- Simptomatologia intoxicaţiei- criza colinergică- greaţă, vomă, diaree, incontinență fecală și urinară,
hipersalivație, hipersecreție bronșica, hipotensiune arteriala, fasciculații musculare, convulsii, confuzie, coma
- Simptome reziduale- iritabilitate, oboseala, pierderea memoriei, cosmaruri, paralizia extremitatilor
Tratamentul intoxicației cu organofosforice
- Indepărtarea toxicului, înlăturarea hainelor și spălarea tegumentelor, părului
- Respirație artificială, bronhoaspirație, menținerea TA, anticonvulsivante
- Inj de Atropină, doze mari- 1-2mg iv, repetat la 5-10 min, până la apariția fenomenelor de atropinizare-
midriaza
- Inj OXIME (reactivatori de colinesteraza)- Obidoxima, pralidoxima, refac funcția sinapselor nicotinice
musculare, unde nu acționează atropina

Parasimpatolitice
Substanțe care acționează antagonist la nivelul sinapselor PS terminale, impiedicand efectele excitarii
nervilor PS de catre Ach
• Atropina
• Scopolamina
• Butilscopolamina (Scobutil)
• Pirenzepina (Gastrozepin)
• Bromura de ipratropiu (Atrovent)

ATROPINA
- Parasimpatolitic de referință
- Alcaloid din Atropa Belladonna (mătrăguna)
- Hyosciamus niger (măselarița), Datura stramonium (laur)- conțin l-hiosciamina si scopolamina, care in cursul
prelucrării se racemizează și se transformă în atropină
Efecte farmacologice
Acțiune antispastică de tip neurotrop (relaxarea musculaturii netede este consecutivă împiedicării
influenței stimulante a nervilor PS)- la nivelul tubului gastro-intestinal, căi biliare, uretere. Creste tonusul
sfincterului vezical, favorizând retenția de urină
Inhibă secrețiile glandelor exocrine- sudoripară, salivară, nazală, faringiană, bronșică, are acțiune
antisecretorie gastrică
Ocular- midriaza, cicloplegie (paralizia m ciliar cu aplatizarea cristalinului si impiedicarea vederii de
aproape) si cresterea presiunii intraoculare
Cardio-vascular- tahicardie, diminuează intensitatea reflexelor vagale, vasodilatatie
SNC- stimuleaza respiratia, efect antiparkinsonian modest (prin blocarea unor R M din corpul striat),
efect antiemetic
 Tegumentar scade secreția sudorală, uscăciunea pielii, la doze mari împiedică termoliza, poate cauza
febră
Reactii adverse
- Uscaciunea gurii
- Fotofobie, cicloplegie
- Cefalee
- Constipatie
- Retentie urinara
- Tahicardie
Intoxicația acută
La doze mari sau prin ingestie de plante care conțin atropină
Simptome- tahicardie, midriaza, fotofobie, hipertermie, piele uscata, congestiva (mimând o erupție
cutanată, poate crea confuzie cu o boală infecțioasă eruptivă la copii), calda, sete, neliniste, exitatie psiho-
motorie, delir, dezorientare
Tratament- spalaturi gastrice, doze mari de carbune medicinal, administrare de parasimpatomimetice-
Pilocarpina sau Fizostigmină injectabil, benzodiazepine, respiratie artificiala, impachetari umede.
Tabloul clinic total sau parțial al intoxicației atropinice poate apare la medicamente care au și efecte
parasimpatolitice secundare- unele antihistaminice, fenotiazinice, antidepresive triciclice
Indicații terapeutice
In diferite colici- biliare, renale+ morfina, genitale
Examen fund de ochi, tratamentul iritelor (aderențe între iris și cristalin) in oftalmologie
Bradicardia digitalică
In preanestezie sau pentru prevenirea reflexelor cardio-inhibitorii vagale în cursul unor intervenții terapeutice
sau diagnostice-endoscopii, puncții
Antidot in intoxicația cu substanțe organofosforice și in intoxicatia cu muscarina (din ciuperci)
Mod de administrare
Sol inj- fiole cu 1 mg s.a.- sc, 0,25-0,5 mg. odată
Preparate oficinale- pulbere de beladona- cu 0,3 mg atropină/100 mg; extract de beladona cu 0,3 mg atropină/20
mg extract, tinctura de beladona cu 0,3 mg atropină/1 ml
Contraindicatii
- Glaucom
- Hipertrofia de prostată
- Hipertiroidie
- Stenoza pilorică
- Tahicardie
- IMA

SCOPOLAMINA
Aceleaşi proprietăţi ca atropina, dar cu următoarele deosebiri:
- produce bradicardie
- pe SNC are efecte inhibitoare, sedativo- hipnotice, nu produce excitaţie, produce tulburări de memorie și
învățare
Indicaţii: ca antispastic, in răul de mişcare (marin) eficace datorită blocării unor zone colinergice din nucleii
vestibulari și la nivelul substanței reticulate, în anestezie în asociere cu morfina
Mod de administrare:
0,3-0,5 mg inj sc, iv, oral
transdermic (plasturi retroauricular) cu 1 mg scopolamină, eficace 72 h.
Reacții adverse- de tip atropinic

BUTILSCOPOLAMINA- Buscopan, Scobutil, 10 mgx3/zi

Derivat cuaternar al scopolaminei, fără efecte centrale
Folosit ca spasmolitic în: dikinezii biliare, boală ulceroasă, gastrite, colici renale, ureterale
PROPANTELINA- Pro- Banthine
Derivat de sinteză, folosit ca: antispastic gastro- intestinal şi genito- urinar, în hipersalivaţia şi voma din
disgravidie
15 mgx3/zi

PIRENZEPINA- Gastrozepin
Blochează selectiv R M1
Inhibă secreţia gastrică provocată prin stimulare vagală
Indicaţii: boală ulceroasă, 50- 100 mg/zi

IPRATROPIUM-Atrovent
Amină cuaternară de amoniu, folosit sub formă de bromură de ipratropium
Indicaţii- astmul bronşic, însă cu eficacitate mai mică decât a simpatomimeticelor (activ în situații de
bronhospasm cu o importantă componentă colinergică-astmul reflex, astmul de efort, astmul la frig, bronșite
spastice)
Administrat sub formă de aerosoli, inhalator
Efecte adverse locale- scăderea secrețiilor bronșice și creșterea vâscozității, uscăciunea gurii

HOMATROPINA ȘI TROPICAMIDA
Utilizate pentru efectele oculare de tip midriatic
Folosite în examenul fundului de ochi, mai avantajoase decât atropina, efectele secundare dispar mai repede

Antimuscarinice neselective, cu structură amină terțiară care străbat cu ușurință BHE

• Trihexifenidil
• Benzotropina
utilizate pentru tratamentul tulburărilor extrapiramidale produse de medicamentele neuroleptice (antipsihotice)
și în boala Parkinson

BLOCANTE NEUROMUSCULARE
Substanțe curarizante
• Interferă cu funcția de neurotransmițător a Ach la nivelul plăcii terminale motorii
• Se fixează de R colinergici nicotinici de la nivelul plăcii motorii
• Produc relaxarea și paralizia musculaturii striate
După mecanismul de acțiune sunt:
• Curarizante antidepolarizante
• Curarizante depolarizante

Curarizante antidepolarizante
Mecanism de acțiune:
- Sunt substanțe competitive, antagoniste ale Ach, se fixează de R N ai plăcii terminale, blocându-i competitiv
față de Ach
- Ach eliberată din terminația motorie va găsi R ocupați, nu va mai provoca depolarizarea membranei
postsinaptice și consecutiv nu se va mai produce potențialul de acțiune și excitația
- Blocul antidepolarizant este antagonizat specific de către anticolinesterazice- neostigmina- care blocând
colinesteraza, împiedică inactivarea Ach, determinând acumularea acesteia în fanta sinaptică, învingând
competiția cu moleculele de curarizant
- Au molecule voluminoase, fiind denumite pahicurare

Curarizantele depolarizante
Mecanism de acțiune
- se fixează de R N, producând depolarizarea, manifestată inițial cu fasciculații musculare
- Prelungirea stării de depolarizare induce un fenomen de adaptare a membranei din jurul plăcii terminale, care
devine o zonă inexcitabilă, potențialul de acțiune nu se poate propaga
-Blocul depolarizant este potențat de anticolinesterazice care favorizeză acumularea Ach și depolarizarea
- Au molecule mici, fiind denumite leptocurare

Substanțe curarizante
• Relaxarea și paralizia mușchilor striați se face într-o cronologie cu implicații practice
• Inițial mușchii feței, gâtului și mâinii, apoi m membrelor, mușchii trunchiului, m intercostali
• ultimul m paralizat este diafragmul, care poate determina moartea prin asfixie
• menținerea condițiilor de respirație artificială până la dispariția efectului curarizant, determină o revenire fără
consecințe biologice
Alte efecte:
- hipotensiune, datorită blocării R N de la nivelul ggl vegetativi- efect ganglioplegic
- au acțiune histamino-eliberatoare, care poate fi cauză de bronhospasm, scădere a tensiunii arteriale, tahicardie,
erupții cutanate
Farmacocinetică:
- nu se absorb digestiv, sunt substanțe polare, se administrează iv
- nu străbat bariera hematoencefalică
- eliminare urinară
- efectul se instalează în 5-6 minute, durează 30-60 min

• Se utilizează în anesteziologie, în intervenții chirurgicale abdominale și toracice

• permit scăderea necesarului de anestezice generale, crescând siguranța actului anestezic și chirurgical
• pentru anestezia generală se utilizează pahicurare care au latență mai lungă, durată a efectului prelungită
• leptocurarele au o latență extrem de scurtă (1 min), efect de durată scurt (10 min), folosite pentru a facilita
intubarea pacientului

Leptocurare- suxametoniul (succinilcolina)

- metabolizată rapid în sânge de pseudocolinesterază
!!! la persoanele cu deficit genetic de pseudocolinesterază, la doze terapeutice efectul va fi intens și de lungă
durată, risc de paralizie a mușchilor respiratori
- folosit pentru a facilita intubația traheală

Pahicurare
Tubocurarina- alcaloid din curara
Galamina (Flaxedil)- compus de sinteză
Pancuroniul (Pavulon)- de sinteză
Gentacurium- durată scurtă de acțiune, la fel ca suxametoniul, are următoarele avantaje față de acesta- nu
produce fasciculații musculare, nu produce dureri musculare postoperatorii, nu crește potasemia, nu produce
apnee toxică la bolnavii cu deficit de pseudocolinesterază

Interacțiuni medicamentoase
- cu anestezicele generale- potențarea efectului curarizant
- cu antibioticele aminoglicozidice, care prin blocarea canalelor de calciu presinaptice de tip N, îngreunează
eliberarea Ach și potențează efectul curarizant- trebuie evitate

NICOTINA
• Nu se utilizează ca medicament, prezintă interes toxicologic
• Alcaloid din planta de tutun- Nicotiana tabacum
• Stimulează R N- la doze mici mai mult R NN, la doze mari blocarea acestora
• La doze mici, stimulează atât ggl vegetativi simpatici și PS, și determină eliberarea de catecolamine în sânge
din glanda medulosuprarenală
• efectele asupra organelor, aparate și sisteme depind de predominanța unui anume tonus vegetativ
• aparat CV- inervat dominant simpatic, produce efecte adrenergice- tahicardie, vasoconstricție cu paloare,
crește TA
• la doze mari-scădere aTA, amețeli, leșin- mediate pri efectul blocant la nivelul ggl simpatici
• aparat digestiv- inervat dominant PS- crește motilitatea GI, grețuri, vărsături, diaree, crampe abdominale
• aparat respirator- bronhoconstricție

Intoxicația acută, manifestări:

• tahicardie, palpitații, paloare tegumentară, grețuri, crampe abdominale, vărsături, amețeli, leșin, tremor al
extremităților
• la doze mari- paralizia întregii inervații vegetative, scădere marcată a TA, colaps, convulsii, paralizia
musculaturii striate, moarte
Intoxicația cronică- tabagism-
• Dependența este una dintre cele mai puternice toxicomanii- drog legal
• sindromul de abstinență este slab- se manifestă prin agitație psihomotorie, cefalee, grețuri, creșterea
preocupării pentru obținerea drogului
• dependența este datorată efectelor la nivelul SNC- stimulare cu înlăturarea oboselii, creșterea performanțelor
psiho-intelectuale
• acțiune pe R N centrali cu creșterea eliberării de dopamină, acid glutamic, și alți aminoacizi excitatori
Fenomenul de adicție- prin creșterea eliberării de dopamină
• modificări de reglare a R N, stimularea prelungită cu nicotină determină trecerea R într-o stare inactivă în care
aceștia au o mare afinitate pentru nicotină
• creșterea densității R N
Renunțarea la fumat- măsuri medicale
• administrare de nicotină-plasturi, gumă de mestecat- pentru reducerea efectelor toxice ale celorlalte
componentelor din țigări (gudroane, substanțe cancerigene)
• administrare de varenicilină- agonist parțial al R NN - diminuează dorința de fumat
• bupropiona- antidepresiv, inhibă R N înlăturând efectele nicotinei