Medicația Sistemului Nervos Central CURS VII

A. Medicamente cu actiune deprimanta- inhibitoare ale SNC

B. Medicamente cu actiune stimulanta-psihotonice

Neurotransmițători de la nivelul SNC

Acetilcolina- R muscarinici si nicotinici
Dopamina- R familia D1 (D1 si D5) cuplati cu proteine Gs și familia D2 (D2, D3, D4) cuplati cu proteine Gi
Acidul gama-aminobutiric (GABA)- R GABA A și GABA B
Acidul glutamic- NMDA și AMPA
Glicina-
Serotonina- R 5- HT 1A, 5- HT 2A, 5-HT3, 5-HT4
Noradrenalina-R α1, α2, β1, β2
Histamina- R H1, H2, H3
Peptide opioide- R µ, κ, λ
Neurotransmițătorii de la nivelul SNC
Tahikinine- NK1
Endocanabinoizi- CB1

A. MEDICAMENTE CU ACTIUNE DEPRIMANTĂ:

• neselectiva
- anestezice
- hipnotice si sedative
• selectiva
a. predominanta pe functii psihice
• anxiolitice
• antipsihotice (neuroleptice)
b. predominanta pe functii motorii
• antiepileptice
• miorelaxante centrale
antiparkinsoniene
c. predominanta pe durere
• analgezice opioide
d. predominantă pe funcții cognitive
medicația bolii Alzheimer
nootrope

SEDATIVE-HIPNOTICE-ANXIOLITICE
• Efectul sedativ - liniştire, deprimare SNC, scăderea performanţelor psihomotorii, somnolenţă.
• Efectul hipnotic sau somnifer - inducerea sau prelungirea duratei somnului.
•Efectul anxiolitic - scăderea anxietăţii, a panicii, a fricii nejustificate.
Deprimarea activității sistemului nervos este dependentă de doza folosită:
→ la doze mici, sedare
→ doze mai mari- efect hipnotic
→ dozele foarte mari somn anestezic↑ și mai mare a dozei→ comă→moarte

SEDATIVELE GENERALE
Sunt medicamente care produc liniştire, somnolenţă, fără a produce însă somn. Se folosesc în nevroze,
stări de hiperexcitabilitate sau chiar în tratamentul unor boli psihoorganice: ulcer gastroduodenal, HTA.
Compuşi din plante.
Produc liniştire, fără a fi toxice.
Se găsesc în diferite plante: Valeriana, Leonurus, Crataegus, Humulus lupulus, Passiflora
Preparate:
Extraveral = Valeriana 80mg + fenobarbital 20mg
Emocalm=Sunătoare, Valeriană, Roiniță, Lavandă, ulei esențial de portocală
Se pot folosi în scop sedativ şi următoarele substanţe: barbituricele în doză de 1/3 – 1/5 din doza hipnotică;
benzodiazepinele (diazepam, oxazepam).

ANXIOLITICELE
Tulburările anxioase cuprind următoarele entități:
• Tulburarea anxioasă generalizată (o stare permanentă de anxietate excesivă fără nici un motiv evident)
• Atacul de panică (atacuri bruște de frică terifiantă însoțite de simptome somatice ca transpirații, tahicardie,
dureri toracice anginoase, tremurături)
• Fobiile (aversiune puternică față de anumite obiecte și situații: șerpi, spații deschise, zbor cu avionul,
interacțiuni sociale)
• Tulburarea de stres posttraumatică (anxietatea declanșată de rememorarea unei experiențe stresante trecute)
• Tulburarea obsesiv-compulsivă (comportament irațional, de ex. frica de contaminare cu microbi ce duce la
spălarea frecventă a mâinilor).

BENZODIAZEPINELE
Sunt compuşi cu structură chimică comună -nucleul benzodiazepinic-, pe care se găsesc diferite grupări
chimice. Primul reprezentant a fost introdus în terapie în anul 1960.
Au 4 efecte importante:
• sedativ-hipnotic (liniştire, inducerea somnului);
• anxiolitic - calmarea anxietăţii, fricii;
• miorelaxant central - relaxarea musculaturii striate
• antiepileptic-anticonvulsivant - combaterea convulsiilor din intoxicaţii, hipocalcemie, epilepsie
La depăşirea dozelor terapeutice pot produce narcoză şi apoi comă. Din acest punct de vedere seamănă
cu barbituricele dar, se deosebesc prin faptul că au o margine de siguranţă mult mai mare şi sunt mai puţin
toxice decât barbituricele (doza letală e de 50 de ori mai mare decât doza terapeutică).
În doze mari produc paralizia centrului respirator.
Efectele adverse:
→ deprimarea performanţelor psihomotorii, slăbiciune, vertij, uneori mai ales la bătrâni pot apare reacţii
paradoxale: anxietate, iritabilitate, agitaţie motorie (chiar convulsii), stări confuzionale.
→ Au efect teratogen dacă se administrează la gravide în primul trimestru de sarcină.
→ Pot duce la dezvoltarea dependenţei, care seamănă cu tipul de dependenţă barbiturat-alcool. În cursul
administrării repetate se poate instala toleranţa.
Contraindicaţii: şoferi, dispeceri, cei care mânuiesc maşini de înaltă precizie, miastenia gravis datorită acţiunii
miorelaxante, se evită asocierea cu băuturi alcoolice, gravide în primul trimestru.
Mecanism de actiune
Bezodiazepinele se fixeaza pe receptorii GABA-A lângă situsul legarea a GABA => favorizeaza actiunea
GABA => deschiderea canalelor de Cl- => intrarea ionilor de clor in celula => hiper-polarizare celula =>
inhibitia descarcarilor neuronale => efect anxiolitic
Receptorul GABAA din SNC
→ stimularea sa deschide canalul de clor, cu consecințe inhibitorii, impiedicând stimularea celulei respective
→ este modulat de benzodiazepine, barbiturice
Indicații terapeutice
• anxiolitice- în nevroze, afecțiuni însoțite de tensiune psihică- diazepam- 5-10 mgx 3/zi oxazepam,
medazepam, colrdiazepoxid, lorazepam, alprazolam
• hipnotice-diazepam 10 mg/seara, nitrazepam-5-10 mg/seara, flunitrazepam- 1-2 mg/seara, triazolam-0,25-1
mg/seara
• inducerea anesteziei- midazolam
• anticonvulsivante- diazepam inj iv in crizele convulsive, clonazepam
• relaxante musculare- diazepam-4-60 mg/zi în spondiloza lombară, alte dureri de cauză vertebrală
• în pregătirea preanestezică şi îngrijirea postoperatorie, în pregătirea manevrelor endoscopice
• în alcoolismul acut.
Reactii adverse:
• sedare si scaderea performantelor motorii
• potențează efectul altor substanțe sedative și al alcoolului
• scaderea memoriei de lunga durata si achizitia de cunostinte noi
• amnezie anterogradă-uită fapte petrecute din momentul cînd medicamentul a atins o anume concentrație
plasmatică până când aceasta revine sub valoarea respective
• toleranta – mai ales triazolam
•dependență – slabă, toleranță la utilizare pe termen lung, sindrom de abstinență la oprirea bruscă manifestat
prin agitație psihomotorie, cu anxietate, tremor, convulsii
• reacții paradoxale la bătrâni – agitație, convulsii
• tulburări dispeptice, tulburări de vedere

Antidotul în intoxicația cu benzodiazepine=Flumazenil (Anexate)

- un antagonist benzodiazepinic - folosit pentru combaterea deprimării centrale produsă de dozele mari de BZD
agoniste (tranchilizante).

Diazepam (Valium) are toate cele 4 efecte comune egal şi bine reprezentate.
→ Este practic metabolizat în totalitate în ficat, transformându-se în nordiazepam (principalul metabolit), apoi
în oxazepam, ambii activi biologic.
→ T1/2 e de 43 ore, în medie, pentru diazepam, ajungând până la 90 ore pentru metaboliţii activi.
→ Se indică în nevroze, hiperemotivitate, insomnii nevrotice, pregătire preoperatorie, tratamentul adjuvant al
HTA, ulcerului, lombosciatică, iminenţă de avort sau naştere
prematură ca tocolitic.
→ Pentru efect anxiolitic se administrează în doză de 2 mg odată, de 3 ori pe zi. Pentru efect hipnotic 10
mg/seara şi pentru efectul miorelaxant se administrează în doză de 30-40 mg pe zi.
→ Fiolele se injectează i.v. foarte lent sau i.m. în status epilepticus, alte convulsii.
→ Fiolele nu se amestecă cu nici un alt medicament în seringă sau perfuzie.

• Clordiazepoxid (Napoton) se foloseşte ca anxiolitic în nevroze, miorelaxant, combate hiperemotivitatea.

• Oxazepam se foloseşte ca anxiolitic, hipnoinductor, miorelaxant.
• Clonazepam (Rivotril) este o BZD cu proprietăţi anticonvulsivante - antiepileptice şi miorelaxante.Are potenţă
mare. Produce somnolenţă, dizartrie, ataxie.
• Medazepam (Rudotel, Ansilan, Glorium) se indică în nevroze; nu deprimă puternic SNC, fiind un “anxiolitic
de zi”, deoarece nu produce somnolenţă. Are şi o acţiune proprie de scădere a secreţiei gastrice acide, fiind
folosit şi în tratamentul adjuvant al ulcerului, de asemenea în HTA.
• Alprazolam (Xanax) are efect anxiolitic şi proprietăţi antidepresive. Este indicat în nevroze, hiperemotivitate,
depresii însoţite de agitaţie. Nu produce somnolenţă. Doza 0,25 - 0,5 mg odată.

ALTE MEDICAMENTE ANXIOLITICE

Buspirona (Buspar cp. 5, 10 mg)
• anxiolitic fara sa determine sedare
• nu are efect anticonvulsivant
• nu produce dependență
• oral 5 mgx3/zi
Meprobramat- cp 400 mg
Efecte farmacologice
• antianxios
• sedative
• miorelaxant
mai puțin avantajos decât BZD
Indicatii: agitatie, anxietate
Hidroxizina (Calmogen)- cp 25 mg
Efecte farmacologice
• tranchilizant si sedativ
• antiemetic
• antihistaminic
• slab anticolinergic
Indicații
• anxietate
• agitație psihomotorie
• nevroze
• dermatite alergice dermatite alergice- urticarie, dermatoze pruriginoase cu componentă psihoafectivă

HIPNOTICE
Hipnoticele sunt medicamente care grăbesc adormirea, cresc durata totală a somnului, reduc numărul de
treziri. Modifică de obicei fazele somnului fiziologic. Acesta cuprinde, conform aspectului electroencefalografic
(EEG):
• somnul cu unde lente (cca 80% din total)
• somnul cu unde rapide (REM - rapid eyes movements) (cca 20% din total), când au loc mişcări rapide ale
globilor oculari şi se produc visele, ce conferă un caracter odihnitor somnului.
Hipnoticele se indică în tratamentul insomniilor acute, situaţionale (schimbarea fusului orar, internare în
spital) şi uneori în cele cronice, persistente.
În doze mici (1/3-1/5 din doza hipnotică) se folosesc ca și sedative (scad excitabilitatea centrală și vegetativă).
Unele se mai pot administra pentru efect narcotic (i.v.), dar și pentru efect anticonvulsivant, antiepileptic.

Diferența dintre somnul indus de hipnotice vs. somn fiziologic

- crește durata somnului lent
- scade durata și numărul perioadelor de somn rapid
Mecanism de acțiune:
• din punct de vedere fiziologic - inhibă SRAA (sistem reticular activator ascendent) => scade vigilența
corticală
• din punct de vedere biochimic - modificări ale transmisiei sinaptice dependente de noradrenalină, dopamină,
serotonină si GABA
Efecte adverse:
- reduc performanțele psihice, produc somnolenţă, sedare, buimăceală la trezire, confuzie.
- Folosirea îndelungată dereglează somnul fiziologic.
- Oprirea bruscă a administrării poate creşte masiv proporţia somnului cu vise, apărând chiar coşmaruri.
- Folosirea cronică de doze mari poate duce la o gândire dificilă, scade înţelegerea, memoria, apare o vorbire
lentă şi neclară, iritabilitate.
- Pot produce toleranță.
- Unele somnifere (barbituricele, benzodiazepinele) pot determina chiar dependenţă majoră, cu sindrom de
abstinenţă la întreruperea administrării.
- Efectul lor este potenţat de alcoolul etilic.
- Sunt contraindicate la conducătorii auto.

Clasificarea hipnoticelor după structură:

→ hipnotice barbiturice
→ hipnotice nebarbiturice

HIPNOTICE BARBITURICE
• Deprima neselectiv SRAA (sistem reticular activator ascendent) ‚ scoarta, sistem limbic, talamus, hipotalamus
• La nivel molecular barbituricele facilitează şi prelungesc efectele inhibitoare centrale ale GABA.
• Se fixează la nivelul receptorului GABA pe alt sediu decât al GABA şi benzodiazepinelor, inducând
modificări conformaţionale ale acestuia, care favorizează starea deschisă a canalului de clor, cu hiperpolarizare
şi inhibiţie consecutivă.
• În doze mari pot activa direct canalul de clor.
• De asemenea, mai antagonizează acţiunea glutamatului, neurotransmiţător cu caracter excitator.

Clasificare in funcție de durata somnului:

Lunga - Fenobarbital > 8 ore
Medie - Ciclobarbital, Amobarbital- 2-7h
Scurta - Pentobarbital, Tiopental (folosit ca anestezic iv)

• Barbiturice cu durată lungă de acţiune

Fenobarbitalul
→ produce somn cu durata 8-12 ore. Doza hipnotică este 100 mg.
→ În doză de 15-30 mg este sedativ, intrând şi în preparatul Extraveral.
→ Are şi efect antiepileptic-anticonvulsivant, fiind folosit atât pentru prevenirea crizelor, cât şi în criza de rău
epileptic pe cale intramusculară (Atenţie! Preparatul românesc nu se poate injecta intravenos, deoarece datorită
solventului propilenglicol poate provoca embolie şi moarte).
→ are efect inductor enzimatic asupra citocromului P450
→ stimulează la nivel hepatic sinteza de enzime: glucuronil-transferază, ALA-sintetază (enzimă mitocondrială
cu rol în sinteza porfirinelor), aldehiddehidrogenază
→ consecutiv crește viteza metabolizării hepatice a unor compuși fiziologici, a unor medicamente administrate
concomitent, și a însuși barbituricului (autoinducție enzimatică)
→ se utilizează la nou născuţi cu icter fiziologic prelungit, pentru a stimula formarea de bilirubină directă.
→ efectul enzimoinductor este responsabil şi de instalarea toleranţei (scăderea eficacităţii).
Interacțiuni medicamentoase:
→ scade activitatea anticoagulantelor orale, a antidiabeticelor orale, a digitoxinei, griseofulvinei, hormoni
steroizi
Indicatii:
• ca hipnotice (au fost folosite, fiind inlocuite de benzodiazepine)
• sedative (rar)- înlocuite de BZD
• anticonvulsivante (in epilepsie, intoxicații cu excitante centrale, tetanos, eclampsie)
Reactii adverse
- Somnolență
- Confuzie (la batrani)
- Dereglarea somnului fiziologic
- Atentie la bolnavii cu porfirie (stimulează sinteza porfirinelor)
- Dependenta
• psihica
• fizica (sindrom de abstinenta = nervozitate, agitație, insomnie, tremor, convulsii, delir)
• toleranta
- apare dupa 1-2 saptamini
- este incrucisata pentru hipnotice, alcool, anestezice generale
Intoxicatia acuta cu barbiturice
Apare la doze de 20x mai mari ca cele terapeutice
Doza Letala =3-10g
 Tratamentul intoxicatiei:
- se induce voma + spalatura gastrica
- administrare de purgative osmotice
- sustinerea respiratiei, circulatiei
- alcalizarea urinii
- diuretice osmotice
- dializa peritoneala sau hemodializa

FENOBARBITAL
→ barbituric cu acțiune lentă și prelungită, efectul apare la 1 h de la administrarea orală, se menține aproximativ
8h
→ are proprietăți hipnotice și anticonvulsivante
→ are efect inductor enzimatic și favorizează metabolizarea hepatică a altor medicamente (anticoagulante orale,
antihistaminice, hormoni steroizi)
→ produce toleranță
Comprimate - 100 mg- 1 cp/seara ca hipnotic
Comprimate 15 mg.- 1 cp de 2-3 x/zi ca sedativ
Sol inj 100 mg/ml- 0,5-2 ml im in convulsii – injectabil strict im (este soluție uleioasă, contraindicată iv)

Hipnotice nebarbiturice
Benzodiazepine- Nitrazepam, Flurazepam, Flunitrazepam
Sunt preferate ca hipnotice pentru că:
→ reduc mai puțin somnul paradoxal
→ produc somn asemănător cu cel fiziologic
→ nu produc inducție enzimatică
→ toxicitate redusă
→ risc de dependență mai mic comparativ cu barbituricele
Zolpidem, Zopiclona- compușii “Z”: au mecanism asemănator BZD
Zolpidem- 5-10 mg la culcare, grăbește instalarea, crește durata și ameliorează calitatea somnului
- nu are efect anxiolitic, anticonvulsivant, miorelaxant
Zopiclona-7,5 mg înainte de culcare: are și efect sedativ, anxiolitic, miorelaxant și anticonvulsivant
Zaleplon- doar în cazuri de insomnie severă, administrat pe durate scurte (2 săptămâni)

MELATONINA
→ Indicată ca monoterapie în tratamentul pe termen scurt al insomniei primare, la pacienți cu vârsta peste 55
ani
→ este un hormon natural produs de glanda pineală, înrudit structural cu serotonina
→ este asociată cu controlul ritmurilor circadiene
→ acționează asupra R MT1, MT2 și MT3, care sunt implicați în reglarea ritmurilor circadiene și în reglarea
somnului
Efecte farmacologice
→ regleaza ritmul veghe-somn (admin. in insomnii rebele si insomniile prin schimbarea fusului orar, in
oboseala cumulativa)
→ antioxidant (neutralizeaza radicalii liberi de O2 responsabili de procesele degenerative)
→ revitalizeaza sistemul endocrin feminin
→ influenteaza imunitatea, creste capacitatea de autoaparare
→ sol orala 3mg/ml, caps 3, 10 mg.
Reacții adverse:
→ iritabilitate, nervozitate, neliniște
→ hiperactivitate psihomotorie
→ amețeli, somnolență
→ astenie, creștere în greutate
Este de evitat asocierea melatoninei cu medicamente care influențează activitatea sistemului citocromului P450
și cu alcool

Medicatia antipsihotica
→ Se mai numesc si neuroleptice
→ Actioneaza prin blocarea R dopaminergici din SNC, reducand efectul unor neurotransmitatori: dopamina
Efectul antipsihotic este consecinţa blocării dopaminergice în sistemul limbic şi structurile temporale şi
prefrontale conexe (receptorii D2).
• Tulburările motorii apar ca urmare a interferării sistemului dopaminergic nigro-striat, cu înlăturarea
controlului inhibitor asupra unor neuroni colinergici din corpii striaţi.
• Sindromul vegetativ şi endocrin se datorează parţial, acţiunii blocante dopaminergice la nivelul
hipotalamusului
Mai interferează cu procesele de neurotransmisie în sinapsele adrenergice, colinergice histaminergice şi
serotoninergice.
Diminuarea vigilităţii şi hipotensiunea arterială apar ca urmare a blocării receptorilor adrenergici.
Prin mecanism anticolinergic se explică tahicardia, efectul antisecretor şi inhibarea motilităţii gastro-intestinale.
Prin mecanisme antiserotoninice centrale şi periferice se produce efectul liniştitor şi vasodilatator.
Prin blocarea receptorilor histaminici H1se produce un efect sedativ.

Efecte farmacologice:
1. Efecte antipsihotice
• diminuarea gandirii dezorganizate si paranoide
• cresc nivelul de activitate al bolnavilor cu tendinta la izolare
• reduc ideile delirante, halucinatiile, confuzia
• reduc agitatia psihomotorie
• sedare
2. Efecte neurovegetative
• deprima SNV prin proprietati blocante alfa adrenergice periferice si centrale cu : hipotensiune si proprietati
anticolinergice cu: gura uscata, tulburari de vedere, constipatie, tahicardie, mictiune dificila
3. Efecte endocrine: cresterea secretiei de prolactina
4. Efecte parkinsoniene: rigiditate, bradikinezie, diskinezie, tremor, facies imobil
5. Efect antivomitiv
6. Hipotermie
Efectele vegetative, endocrine si extrapiramidale se manifesta ca reactii adverse.
Indicatii terapeutice:
• schizofrenie
• stari de agitatie psihomotorie
• delir
• faza maniacala din afectiunile bipolare

Clasificarea neurolepticelor (din punct de vedere al acţiunii farmacodinamice) se face în:

• neuroleptice sedative - care au un efect liniştitor, se dau în psihoze agitate, produc ca efecte adverse
somnolenţă, hipotensiune arterială.
• neuroleptice incisive - care au efect dezinhibitor, activator la bolnavii cu psihoze inhibate, cu negativism,
halucinaţii. Nu produc somnolenţă, nici hipotensiune arterială, dar pot provoca efecte extrapiramidale.
FENOTIAZINE
Nucleul fenotiazinic este o structură triciclică formată din 2 inele benzenice legate printr-un atom de sulf
şi unul de azot. Pe atomul de azot (R1) se găseşte un substituent alifatic, piperidinic sau piperazinic important
pentru proprietăţile farmacodinamice.
• Clorpromazina
• Levomepromazina
• Tioridazina
• Flufenazina

Medicatia antipsihotica
Clorpromazina
Indicatii
- psihoze
- ca antiemetic
- potentarea anesteziei
- sughitul rebel
200- 800 mg ca antipsihotic
25- 50 mgx3/zi ca antiemetic

Neuroleptice butirofenonice
Haloperidol
- neuroleptic butirofenonic cu potenta foarte mare
- antipsihotic marcat
- activitate antihalucinatorie si antimaniacala maxima

Medicatia antipsihotica
Antipsihotice atipice, numite de generația a II-a:
• Olanzapin
• Clozapin
• Risperidon
• Ziprasidona
• Aripiprazol
Au efect antipsihotic asemănător celor clasice cu un sindrom extrapiramidal slab.
Sunt mai eficace față de manifestările negative ale bolii psihice- autismul

Antipsihotice atipice
- unele blochează R serotoninergici de tip 5-HT1A și 5-HT1B, sau împiedică recaptarea serotoninei sau a NA
având un efect antidepresiv
- au și acțiune antimaniacală și stabilizatoare a dispoziției
- blocare și a R histaminergici H1
- deci caracterul atipic este datorat acțiunii pe mai multe tipuri de receptori- MARTA- multi acting receptor
targeted antipsychotic
Reactii adverse:
• somnolență
• creșterea apetitului alimentar
• creștere în greutate
• dislipidemie, ↑ colesterolul și trigliceridele
• hipotensiune ortostatică