 Sunt rezultatul ischemiei la nivelul unei

regiuni cerbrale sau a sângerării cerebrale

care se soldează cu moartea celulelor
creierului
 Ischemie cerebrală = flux sangvin cerebral
inadecvat
 Aproximativ 750,000 în USA anual
A 3-a cauză cea mai frecventă de deces
 #1 cauză care determină dizabilitate
 25% din pacienții cu stroke decedează în primul an
 Între 50-75% vor fi indenpendenți din punct de vedere
funcțional cu o recuperare adecvată
 25% rămân cu dizabilitate permanentă
 Nemodificabili:
 Vârsta – frecveța de apariția a stroke-ului se dublează
cu fiecare decadă peste >55 de ani
 Sexul – frecvență aproximativ egală pentru femei și
bărbați; mortalitatea este mai mare în cazul femeilor
 Rasa – afro-americanii, hispanicii, rasa neagră, țiganii –
incidență crescută
 Ereditatea – istoricul familial, atacuri ischemice
tranzitorii anterioare, stroke-uri anterioare – se asociază
cu creșterea riscului
Modificabili cu medicație și modificarea stilului de
viață:
Hipertensiunea arterială DZ
Fumatul AIT (Aspirina)
Hipercolesterolemia Obezitatea
Boală cardiacă Fibrilația atrială
utilizarea de ACO Activitatea fizică
Siclemia Stenoza carotid. asimpt

Hipercoagulabilitatea
 Circulația cerebrală

 Circulația anterioară: arterele carotide – ACA și

ACM
Lobii frontali, parietali, temporali; ganglionii bazali; o parte
a diencefalului (talamus și hipotalamus)

 Circulația posterioară – artera bazilară

Porțiunea inferioară și mijlocie a lobilor temporali și
occipitali, cerebel, trunchi cerebral, și parțial diencefalul

 Cercul Willis – conectează circulația anterioară și

posterioară
 Aportul sangvin cerebral
 Creierul necesită pentru funcționare aport
continuu de oxigen și glucoză pentru a asigura
funcționalitatea neuronilor
 20% din debitul cardiac - 750-1000ml/min
Întreruperea cu peste >30 secunde a
circulației cerebrale – alterarea
metabolismului neurologic; metabolismul se
oprește în 2 minute; moartea celulară
cerebrală ~ 5 minute.
 Stroke-ul ischemic
Trombotic
Embolic
 Stroke-ul hemoragic
Hemoragia intracerebrală
Hemoragia subarahnnoidiană
Anevrisme
Fusiforme sau saculare
Fig. 56-3
 Stroke-ul ischemic—flux sangvin cerebral
inadecvat secundar obstrucției parțiale sau
complete a unei artere - 85% din totalul stroke-
urilor
 Extensia unui stroke depinde de:
 Rapiditatea debutului
 Extinderea leziunii
 Prezența circulației colaterale
 Simptomele pot progresa în primele 72 de ore pe
măsură ce cresc infarctul și edemul
 Tipuri de stroke-uri ischemice:

Stroke trombotic Stroke embolic

 Apare reducerea lumenului vascular re
apoi se ocluzionează rezultând infarctul
 Se asociază cu HTA și DZ
>60% din totalul stroke-urilor
50% sunt precedate de AIT-uri
Stroke-ul lacunar: dezvoltarea unei cavități
în locul țesutului cerebral infarctizat cu
deficite neurologice – hemipareză și
pierderea sensibilității controlaterale
 Ateroscleroza = cauza majoră a accidentelor cerebrovasculare
 Formarea trombilor și dezvoltarea embolilor
Apar infiltrări lipidice anormale la nivelul intimei pereților
arteriali
Plăcile se dezvoltă în special la nivelul zonelor cu
turbulență sangvină crescută – bifurcații
Se accentuează turbulența la nivelul zonelor tortuoase
 plăcile calcificate se fisurează și se rup ducând la aderare
locală a trombocitelor și a fibrinei
Apare stenoza sau ocluzia lumenului arterial de către
trombi sau emboli
Infarctul cerebral: artera blocată va opri aportul de
sânge distal de blocaj
 Embolul se plasează într-o arteră și produce ocluzia
acesteia
 Apare infarct cerebral și edem în aria arterei ocluzionate
 Este a 2-a cea mai frecventă cauză de stroke – 24%
 Embolii frecvent au originea la nivelul endocardului –
fibrilație atrială, endocardită infecțioasă, boală
reumatologică cardiacă, proteze valvulare
 Se caracterizează prin apariție rapidă a unor simptome
neurologice severe – organismul afectat nu are timp să-și
dezvolte circulație colaterală
 Afectează orice grup de vârstă
 Recurența este frecventă dacă nu este tratată cauză
subiacentă
Surse cardiace de
embolie cerebrală
 Stroke-ul hemoragic
 15% din totalul stroke-urilor
 Apare prin sângerări la nivelul țesutului cerebral
- Intracerebrală (sângerare la nivelul
parenchimului cerebral)
- Subarahnoidiană (sângerare la nivelului
spațiului subarahnoidian)
 Sângerarea apare prin efracția unui vas de sânge
 Hipertensiunea – este cea mai importantă cauză și
frecvent apare în timpul unei activități
 Alte cauze: malformații vasculare, tulburări de coagulare,
tratament anticoagulant, traumatisme cerebrale, tumori
cerebrale, ruptura de anevrisme
 Debut brutal al simtomelor cu evoluție progresivă datorită
sângerării progresive
 Deficite neurologice, cefalee, grețuri, vărsături,
hipertensiune, alterarea nivelului de conștiență
 Prognostic – slab, mortalitatea poate să ajungă până la
50% în primele săptămâni
 20% funcționează independent la 6 luni
 Apare sângerare intracraniană la nivelul spațiilor
cu lichid cefalorahidian dintre membranele
arahnoidă și piamater de la nivelul suprafeței
creierului
 Frecvent este cauzată de ruptura unui anevrism
sacular sau fusiform (congenital sau dobândit)
 Anevrismele
 unele (puține) ajung până la dimensiuni foarte
mari 20-30 mm
Majoritatea apar la nivelul cercului lui Willis
 Alte cauze: malformații arterio-venoase (MAV),
traumatisme, abuz de droguri
 Incidența: 6-16/100,000
 Crește cu vârsta și sunt mai frecvente la femei
Distribution of congenital cerebral aneurysms
Microaneurysms
in penetrating
arteries
Intracerebral hemrrhage
Fiziopatologia ischemiei
cerebrale
Arterele carotide și vertebrale
Arterele cerebrale – circulația anterioară și posterioară
Fluxul sangvin cerebral este menținut la valori între 750-900
ml/minut sau 15% din debitul cardiac de repaus
Reglarea debitului sangvin cerebral este controlată în mare
de mecanisme de autoreglare sau de mecanisme locale care
acționează ca răspuns la necesitățile metabolice ale creierului
Autoreglarea cerebrală a fost definită clasic ca și capacitatea
creierului de a-și menține debitul sangvin cerebral constant în
pofida oscilațiilor tensiunii arteriale sistemice
Aceasta permite cortexului cerebral să-și ajusteze fluxul
sangvin cerebral local pentru satisfacerea nevoilor metabolice
Autoreglarea debitului sangvin cerebral este eficientă între
valori ale TA medii între 60-150 mm Hg.
 În condiții normale FSC este determinat de nivelul
rezistenței vasculare cerebrale: volumul sangvin cerebral
crește în condiții de vasodilatație și scade în conndiții de
vasoconstricție.
 FSC este influențat de asemenea de variațiile presiunii
de perfuzie cerebrală: la nivele presionale înalte se
produce vasoconstricție iar la nivele presionale scăzute
vasodilatație cerebrală.
 Menținerea fluxului sangvin cerebral prin autoreglare este
posibilă când presiunea arterială se înscrie între limitele
de 60-150 mm Hg. Dincolo de aceste limite modificările
majore ale presiunii arteriale pot conduce la ischemie sau
edem cerebral.
 Deși fluxul sangvin cerebral rămâne relativ stabil în
contextul unor variații tensionale și ale debitului cardiac
marcate, fluxul sangvin cerebral poate varia și ca răspuns
la modificările locale ale metabolismului.
 Dacă tensiunea arterială scade sub 60 mm Hg, fluxul
sangvin cerebral devine sever compromis iar dacă crește
peste limitele autoreglării, fluxul sangvin cerebral crește
rapid și dilată pereții arteriali.
 La persoanele hipertensive aceste limite între care
funcționează autoreglarea se mută către valori mai mari.
 Cel puțin 3 factori metabolici afectează fluxul sangvin
cerebral:
- creșterea CO2
- creșterea ionului de H
- deficitul de O2
 Creșterea CO2: CO2 + H20 = H2CO3  HCO3- + H+
 Creșterea ionilor de H+ determină vasodilatație la nivel
cerebral
 Alte substanțe precum acidul lactic, acidul piruvic care
determină creșterea acidității locale la nivel cerebral produc o
creștere similară cu vasodilatație locală
 Cu excepția unor episoade de activitate cerebrală intensă,
rata de utilizare a oxigenului variază în limite relativ înguste.
Dacă fluxul sangvin la nivel cerebral devine insuficient pentru
a acoperi nevoile de O2, deficitul de oxigen determină
vasodilatație, readucând spre valori optime fluxul sangvin
cerebral
 Sistemul nervos simpatic contribuie și el la reglarea
fluxului sangvin cerebral prin influența exercitată asupra
arterelor cerebrale cu calibru mare și a arterelor
penetrante în substanța cerebrală.
 În condiții fiziologice normale mecanismele de reglare
locală și de autoreglare depășesc efectele stimulării
simpatice.
 Totuși, când mecanismele locale eșuează, controlul
simpatic al presiunii de perfuzie cerebrală devine
important
De exemplu, când TA crește foarte mult în timpul efortului
fizic sau de alte cauze, sistemul nervos simpatic produce
constricția vaselor cu calibru mare și intermediar situate
superficial ca o măsură de protecție pentru vasele mai
mici, mai fragile.
 Se presupune că reflexele simpatice contribuie la
vasospasm la nivelul arterelor mari și mijlocii în unele
tipuri de leziuni cerebrale cum este de exemplu ruptura
unui anevrism
 În mod normal FSC este de aproximativ 44/56ml/100
grame/minut.
 Este de 2 ori mai mare în substanța cenușie decât în cea
albă.
 Afectarea funcțională începe de la un „prag critic” al FSC
de 23 ml/100 grame/minut.
Reducerea FSC sub 10-12 ml/100 grame/minut produce
infarct cerebral indiferent de durata ischemiei.
 Marea sensibilitate a creierului la scăderea fluxului
sangvin cerebral se datorează faptului că rezerva de
substanțe în creier pentru metabolismul energetic este
minimă.
 Creierul este dependent de aportul continuu de oxigen și
glucoză care asigură funcționalitatea și integralitatea
structurală.
 În condiții normale FSC care asigură aportul de O2 și
glucoză este în echilibru cu fracția de extracție a oxigenului
(FEO) și a glucozei (FEG).
 La scăderi mari ale FSC crește extracția de oxigen și când
aceasta devine maximală și nu mai este adecvată pentru
aportul de energie necesar creierului se produc dereglări ale
metabolismului celular și apare disfuncție cerebrală
secundară.
 Această situație poate fi reversibilă – dacă circulația se
restabilește rapid – dar poate evolua și spre moarte celulară
(infarct cerebral).
 Energia creierului este utilizată în mare pentru :
1)Menținerea potențialului de membrană și transportului
ionic
2)Menținerea integrității structurii celulare
3)Biosinteza și transportul neurotransmițătorilor
4)Biosinteza elementelor celulare
 Reducerea fluxului și a aportului de substrat conduce la
reacțiile biochimice interconectate ale cascadei ischemice
 Evenimentele vasculare cerebrale = leziuni brutale ale
creierului induse de scăderea sau suspendarea furnizării
către creier a substratului (oxigen, glucoză) prin leziuni
ale vaselor cerebrale.
 Definiția ischemiei cerebrale
 Reducerea permanentă sau tranzitorie a FSC într-o
regiune a creierului produce ischemie și neurotoxicitate.
 Creierul are un înalt consum de glucoză și oxigen și astfel
necesită un aport continuu de flux pentru a menține funcția
normală și viabilitatea.
 Reducerea de flux sangvin, chiar de scurtă durată (minute)
declanșează o cascadă de evenimente denumite generic
ischemie cerebrală.
 Este o stare alterată a creierului din punct de vedere
fiziologic și biochimic potențial reversibilă dacă circulația
cerebrală revine la normal rapid
 Stroke-ul este definit ca o „disfuncție neurologică acută de
origine vasculară cu debut brutal ” (secunde) sau rapid (ore)
a simptomelor și semnelor corespunzătoare unor leziuni
cerebrale focale
 Mecanisme patogenice implicate
în dezvoltarea ischemiei cerebrale
 Creierul are ca și mecanisme de protecție împotriva
întreruperii circulației focale o rețea de vase colaterale extra-
și intracraniene
 Mărimea ischemiei cerebrale constituite depinde de:
1) Numărul și tonusul vascular al rețelei colaterale
leptomeningeene
2) Vâscozitatea sangvină
3) Presiunea de perfuzie
 Mecanisme patogenice implicate
în dezvoltarea ischemiei cerebrale
 Conexiunile anastomotice bogate dintre arterele carotide și
vertebrale furnizează un sistem colateral puternic care este
capabil uneori să compenseze ocluzia unora dintre aceste
artere (observate și pe studii experimentale și prin observații
asupra pacienților).
 O rețea colaterală bine dezvoltată determină o arie de
ischemie mai puțin extinsă comparativ cu teritoriul irigat de
artera ocluzionată.
O rețea colaterală slab dezvoltată determină ischemie în
întreg teritoriul irigat de vasul respectiv.
 Mecanisme patogenice implicate
în ineficacitatea circulației colaterale
  TA sistemice   circulației sangvine prin rețeaua
colaterală, stă la baza teoriei hemodinamice a dezvoltării
stroke-ului
  TA sistemice + îngustarea multifocală a arterelor
extracerebrale   perfuziei inițial la periferia teritoriilor
arteriale
 deoarece aceste regiuni reprezintă zone de graniță dintre
teritoriile irigate de principalele artere cerebrale, leziunile
rezultate poartă denumirea de „infarcte de graniță”
 Modificările celulare și energetice din ischemie se produc
în raport cu nivelul scăderii FSC
- La un FSC < 50 ml/100 grame/minut scade sinteza
proteinelor
- La un FSC < 25 ml/100 grame/minut scade dramatic
utilizarea glucozei și începe glicoliza anaerobă cu formare
de acid lactic și acidoză tisulară
- La un FSC de 10-12 ml/100 grame/minut este alterat
major potențialul de membrană și transportul ionic și în
final survine moartea celulară (infarct)
 Amploarea afectării cerebrale depinde de durata,
severitatea și localizarea ischemiei.
 Neuronii sunt cei mai susceptibili la modificările hipoxice;
aceștia au nevoie de aportul constant de oxigen și
glucoză pentru a menține gradienții ionici la ivel
membranar.
 Reducerea severă a fluxului sangvin scade capacitatea
mitocondriilor de a produce ATP (insuficiență energetică).
 Mecanismele implicate în injuria cerebrală sunt
multiple și pot fi rezumate în următoarele:
1) Ischemia conduce la depleția depozitelor de energie
celulară, datorită insuficienței mitocondriale. Scăderea
producției de ATP și pierderea de K afectează major
schimburile energetice. Ocluzia completă vasculară poate
produce injurie cerebrală în 5-10 minute.
Mecanismele implicate în injuria cerebrală:
2) Procesele bioenergetice celulare mențin gradienții ionici
iar ischemia este urmată de pierderea funcției
membranare de pompă ionică; rezultă trecerea K în
spațiul extracelular în schimb cu ionii de Na și Ca. Ca
joacă rol esențial în eliberarea neurotransmițătorilor, în
activarea enzimelor catalitice și distrugerea membranelor
celulare.
3) Cascada ischemică stimulează eliberarea de
neurotransmițători (glutamat, aspartat). Glutamatul este
vital petru plasticitatea neuronală și eliberarea econtrolată
în aria ischemică mediază transmiterea excitotoxică. În
mod normal glutamatul este eliminat din spațiul sinaptic
prin transportori de glutamat. În condiții de ischemie
transportorul de glutamat este redus și a activarea
receptorilor de glutamat este urmată de neurotoxicitate și
deschiderea canalelor ionice.
 Cascada ischemică
Lipsa aportului de oxigen la nivelul neuronilor ischemici

Depleția ATP

Sistemele ioice transmembranare încetează să funcționeze

Depolarizare neuronală

Influx de calciu

Eliberare de neurotransmițători, precum glutamat, activarea de

N-metyl -D- aspartat și alți receptori excitatori de la nivelul membranei
neuronilor

Depolarizare în continuare a celulei

Influx suplimentar de calciu

Mecanismele implicate în injuria cerebrală:
3) Un alt efect al activării receptorilor de glutamat (tip
NHDA - N-metil-D-aspartat) este producția de NO, care
pe lângă efectul vasodilatator și creșterea fluxului sangvin
poate conduce la injurie celulară.
4) În condiții de ischemie cresc radicalii liberi de oxigen
(ROS), produs normal al metabolismului oxidativ; aceștia
determină injurie la ivelul edoteliului vascular dar și la
nivelul altor elemente celulare și extracelulare.
5) Răspunsul inflamator postischemic – contribuie
suplimentar, prin procese moleculare multiple, la
modificările microvasculare și neuronale. În final, moartea
celulară cerebrală, determinată de ischemia focală, se
produce prin necroză și apoptoză.
Mecanismele implicate în injuria cerebrală:
6) Cascada ischemică activează, în același timp variate
mecanisme neuroprotective ca reacție de apărare față de
moartea celulară necrotică și apoptozică, precum: heat
shock, protein 70, prionprotein, IL-10. Cunoașterea
mecanismelor neuroprotective poate ajuta la identificarea
mijloacelor de salvare în injuria ischemică cerebrală. În
ultimii ani sunt folosiți agenți neuroprotectivi ca de
exemplu „scavangeri” de specii reactive de oxigen sau
agenți care inhibă neurotransmițătorii excitotoxici sau
apoptoza.
 Consecințele ischemiei cerebrale
Deficit energetic / depolarizare

Eliberare de neurotransmițător
Și activare de receptori Ca2+

Lipoliză (DAG PKC)  Fosforilarea Proteoliză Dizagregarea

proteinelor microtubulilor

(FFAs.LPLs) Conversia Distrucția

enzimelor citoscheletului

Alterarea structurală Disfuncția recep- Formare de Inhibarea

și funcțională a torilor și a cana- Radicali liberi transportului
membranei lelor ionice axonal vezicular
 Relația dintre vâscozitatea sangvină și microcirculație

Q = rata fluxului
P. r4
P = gradientul de presiune
Q= r = raza tubului
.8.l l = lungimea tubului
 = vâscozitatea fluidului
 Este clar că rata fluxului (Q) depinde indirect de
vâscozitatea sangvină – scade cu creșterea vâscozității
sangvine
 Vâscozitatea sangvină depinde de:
- hematocrit
- deformabilitatea eritrocitelor
- viteza fluxului
- diametrul vaselor de sânge
 Vâscozitatea sangvină  :
- prin scăderea vitezei fluxului
- prin creșterea hematocritului
 Infarctul cerebral este rezultatul cel mai comun al
ischemiei cerebrale. În stadiul său cel mai precoce este
constituit dintr-un nucleu central (“ischemic core“) cu
țesut ireversibil lezat (necroză celulară) și penumbra
ischemică din jurul său, cu țesut afectat funcțional prin
hipoperfuzie.
 Nucleul infarctului corespunde la scăderea fluxului
sangvin cerebral la valori sub 10-12 ml/100 grame/minut;
el se constituie relativ rapid, în câteva zeci de minute.
 Penumbra ischemică reprezintă o arie de țesut din jurul
nucleului necrotic, hipoperfuzată, în care fluxul sangvin
este prea mic pentru a menține activitatea electrică dar
suficient pentru a prezerva funcția normală a canalelor
ionice.
 Fluxul sangvin cerebral în zona penumbrei este între 17-
22 ml/100 grame/minut (limita superioară) și 7-12 ml/100
grame/minut 9limita inferioară).
 Cele două limite sau praguri ale FSC semnalează
(definesc) “electrical failure“ și “membrane failure“.
 Penumbra ischemică este o zonă la risc cu evoluție spre
extensia infarctului (necrozei) sau recuperarea funcțională
completă și astfel limitarea ischemiei.
 Penumbra poate fi prezentă la câteva ore după ocluzia
ACM și este o condiție instabilă, dinamică și tranzitorie.
Întinderea și durata sa sunnt influențate de fluxul rezidual,
fluxul colateral, parametrii metabolici și temperatură.
 Incidența și extinderea penumbrei tind să scadă în raport
cu debutul AVC.
Într-un studiu riguros, penumbra corticală a fost
semnalată la ~ 90% din pacienții studiați la 6 ore de la
debutul unui AVC, 50% la cei explorați la 9 ore și ~ 30%
între 6 și 19 ore.
 Timpul de reversibilitate funcțională al penumbrei
ischemice este sub 3-4,5 ore și reprezintă fereastra
terapeutică pentru terapia trombolitică.
 Funcție
20 normală

15
Disfucție
PENUMBRA neuroală
10

5 Moarte
CORE neuronală

1 2 3
TIMP (ORE) FLUX
SANGVIN
CEREBRAL
(ml/100g/min)
 Proces patologic care apare în multiple condiții
(traumatism, dereglări metabolice, infecții) dar și în
ischemia cerebrală.
 Definiție = acumulare anormală de fluid la nivelul
parenchimului cerebral cu creșterea volumului acestuia.
 Edemul cerebral agravează procesele patologice induse
de ischemie prin modalități diferite:
a)Prin interferarea cu homeostazia apei și a electroliților din
țesuturi
b)Prin efectul advers asupra fibrelor nervoase mielinizate
c) Prin efectul de masă local exercitând compresie locală
asupra microcirculației, creșterea presiunii intracraniene,
dislocarea structurilor nervoase
 Mecanisme implicate în dezvoltarea edemului cerebral
ischemic:
- Edemul celular are două faze:
a)Edemul citotoxic (celular) se produce în câteva minute
sau ore după ischemie și este potențial reversibil. Se
caracterizează prin mărirea volumului elementelor celulare
din creier: neuroni, celule gliale, celule endoteliale. Edemul
celular este marca deprivării de energie (depleție ATP) cu
alterarea ATP-azelor și a dereglării transportului ionic (Na,
Ca, K).
b)Edemul vasogenic se instalează după câteva otre și zile
și este ireversibil. Se produce prin creșterea permeabilității
celulelor endoteliale capilare la proteinele din ser. Apare o
lezare a barierei hematoencefalice cu traversarea acesteia
de către macromolecule cu apariție de edem extracelular.
 În mod normal la nivel microvascular, celulele endoteliale,
joncțiunile acestora și astrocitele, realizează o barieră
impermeabilă;
 accesul de lichide în interstițiu este astfel dependent de
mecanisme de transport specifice.
 În condiții de ischemie prelungită, severă, transportul de
lichide transcapilar este dereglat prin afectarea barierei
hematoencefalice și ca urmare crește volumul de lichid
extracelular și presiunea intracraniană.
 Edemul vasogenic conduce compresiv la
compresia neuronilor tracturilor nervoase și a
structurilor vasculare și, în final, la ischemie
cerebrală și leziuni celulare ireversibile.
 Per global, edemul cerebral din ischemia
cerebrală, identificat clinic sau prin metode
imagistice, este o combinație de edem citotoxic
și vasogen. El are consecințe imediate asupra
presiunii intracerebrale și asupra presiunii de
perfuzie cerebrală, agravând ischemia.