Toxi Word

TOXICOLOGIE ALIMENTARĂ
CURS 1, 2
TOXICOLOGIA
• Este ştiinţa care:
– studiază substanţele chimice şi agenţii fizici
– evaluează capacitatea lor de a produce alterări patologice organismelor vii
– studiază mecanismele de producere a acestor alterări şi mijloacele de contracarare a lor sau de

prevenire
– studiază procedeele de detectare, identificare şi cuantificare a acestor agenţi şi evaluarea gradului

lor de toxicitate
– Are caracter pluridisciplinar
• Are caracter experimental
• SCOP:
– protejarea omului şi mediului înconjurător
– dezvoltarea unor noi compuşi ( pesticide sau medicamente) cu toxicitate selectivă pentru anumite
microorganisme si cu securitate terapeutică pentru om/animale/vegetale
I. Toxicologie generală
• Principii fundamentale în toxicologie
– Substanţe toxice
– Intoxicaţii
– Toxicitatea. Parametrii de toxicitate
• Fazele acţiunii toxice a xenobioticelor
– Faza de expunere
– Faza toxicocinetică si Biotransformarea
– Faza toxicodinamică
• Factori care influenţează toxicitatea- subst. sau organism
• Patologii induse de substanţele toxice
• Principii generale în tratamentul intoxicaţiilor
Arii de studiu ale Toxicologiei
• Toxicologia descriptivă
1
– descrie efectele toxice induse de ST
– evaluează riscul de expunere la toxice
– Toxicologie mecanistică
– studiază şi elucidează mecanismele de acţiune toxică a ST
• Toxicologia reglementară
– limitează utilizarea sau comercializarea substanţelor cu risc de toxicitate ridicat
– elaborează acte normative
– SUA: FDA - Food and Drug Administration
– Europa: EMEA - Agentia Europeană pentru Evaluarea Produselor

Medicale
Domenii fundamentale
 Toxicologia experimentală
• acţiunea toxică asupra organismelor
 Toxicologia moleculară / genetică
 Toxicologia clinică
• intoxicaţiile
• profilaxia şi tratamentul lor
 Toxicologia analitică
• proprietăţile fizico-chimice ale substanţelor toxice
• metodele de analiză ale acestora şi ale metaboliţilor lor
Ramuri ale Toxicologiei
 Toxicologia clinică
- diagnosticul, tratamentul şi profilaxia intoxicaţiilor la om
 Toxicologia medico-legală
- expertize toxicologice pentru elucidarea unor cazuri judiciare
 Ecotoxicologia
- poluanţii, comportamentul lor în biosferă, efectele lor nocive asupra ecosistemelor
 Toxicologia industrială
- substanţele toxice din mediul de muncă în scop profilactic şi tratamentul bolilor profesionale
2
 Toxicologia socială
- toxicomaniile
- luptă împotriva consumului abuziv de droguri
 Toxicologia alimentară
- asigurarea calităţii şi securităţii alimentelor
CURSUL 1
II. Toxicologie alimentară –ND
• Substanţe toxice prezente în mod natural în alimente
• Contaminanţi chimici anorganici, organici si biologici
• Contaminarea prin iradiere
• Aditivi alimentari
• Substanţe toxice derivate formate în timpul proceselor

tehnologice
• Toxicologia băuturilor alcoolice
Scurt istoric
Trei perioade:
A) Observarea şi descoperirea otrăvurilor
B) Toxicologia experimentală
C) Toxicologia aplicată
A. Observarea şi descoperirea otrăvurilor
EPOCA ANTICA
Egiptul antic
• Papirusul lui Ebers – 1500 î.C.-rola gigantica de l=30cm/L=/20m
Cucuta, opiul, metale (Pb,Cu,Sn), alcaloizi din Belladonna, Digitala
Medicina hindusă
• Ayurveda (900 î.C.)- Cărţi de medicină
Efectele otrăvurilor animale, vegetale (Datura) şi minerale (As, Hg), Utilizarea antidoturilor
Medicina arabă
• Avicena (980–1037) -medic şi filozof persan scrie „Otrăvuri şi antidoturi”
• Maimonides (1135-1204)- medicfilozof evreu“Tratat despre otrăvuri şi antidoturi

3
Medicina greacă
• Hippocrate (400 î.C.)--Absorbţia substanţelor toxice, Toxicitatea plumbului
• Socrate – 399 î.C.
Medicina romană
• Dioscoride (40-80)
• Galenus (131-201)-
-Toxice animale: cantharide, lipitori, salamandre, şerpi veninoşi, alimente alterate, sânge putred
-Toxice vegetale: sucul de mac (opiu), rădăcina de aconit (“omorâtoarea de pantere”), rădăcina de
elebor (Veratrum album), cucuta, ciuperci otrăvitoare (“fermentul rău al pământului”)
-Toxice minerale: arsenic -As2S3, cinabrul -HgS, litarga -PbO, ceruza -Pb(HCO3)2,var nestins–CaO
• Nicandru (sec. II î.C.)
-“Theriaca” (thyr – animal veninos)
-“Alexipharmaka” (alexo – a se apăra, pharmakon – medicament)
• Mitridate VI Eupator (123-63 î.C.)
-Mithridat – 36 de ingrediente =mitridatism = obişnuinţă la otrăvuri
• Andromachus, medicul lui Nero -Theriacum – 75 de ingrediente
B) Toxicologia experimentală
PERIOADA RENAŞTERII
• Elvetia- Paracelsus (1493-1541)
Doar doza diferenţiază o otravă de un remediu
• Italia
-“la cantarella”-otrava fam Borgia –şoricioaică (As2O3), praf cantaride, viperă cu corn
-„Aqueta di Peruzia”-porc cu arsenic
- Aqua Tofana/aquetta di Napoli=ac arsenios+belladona+cantarida=cosmetice-Sf Nicolae Bari
-”Consiliul celor 10”
• Franţa
- Caterina de Medici „Doamna Şarpe”
- Marchiza de Brinvilliers- „pouche de succesion” praf de succesiune
As, vitriol,venin de broască râioasă
4
- Chaterina Deshayes – La Voisine- 2000 de bebeluşi– As -„Chambre ardente”
C) Toxicologia aplicată
EPOCA MODERNĂ sau Epoca de Aur a Otrăvirilor- Epoca Victoriană
• Bonaventura Orfila (1787-1853)
– “părintele” Toxicologiei moderne
– 1814 – “Tratatul de Toxicologie”
– a folosit animalele de experienţă pentru testarea toxicităţii substanţelor
• James March – analiza arsenului (1836)
• Stas – izolarea nicotinei din probe biologice (1851)
• Selmi şi Gauthier – ptomainele
• Ogier – glicozizii cadaverici
• Schelle – HCN disimulat
În România
• C. Hepites considerat primul toxicolog roman
¨ 1833 – Laborator de analize chimico-legale la Brăila
¨ Profesor la Şcoala Naţională de Farmacie din Bucureşti
• Mina Minovici, farmacist si medic a intemeiat in1890 la Bucuresti Institutul de Medicina Legala
• Stefan Minovici, fratele lui Mina Minovici, medic-intemeietorul Facultatii de Farmacie din
Bucuresti in 1923;a elaborat un manual de toxicologie
• Ionescu Matiu - urmas al lui Stefan Minovici
• N.I.Ioanid - primul profesor de toxicologie la F.F.Bucuresti, expert chimist-legist si autorul

manualului de referinta „Toxicologia”.
• Martian Cotrau - eminent profesor de toxicolpogie la F.F.Iasi,originar din jud. Bihor,- o vasta
cultura profesionala, stiintifica si om de cultura
• V. Galea, N. Preda –profesori de Toxicologie la UMF Cluj
„Toxic”
• Etimologie:
- toxikon (gr.) = otravă → toxic
- otraviti (slv.)=a mâhni, a tulbura seninătatea sufletească → otravă
• In prezent:
5
TOXIC = OTRAVĂ
Agent care perturbă Utilizată întenţionat
neintentionat echilibrul vital
Intoxicaţii adesea accidentale Otrăviri: intoxicaţii voluntare
Substanţele toxice
Definiţii
Xenobiotic-orice subst care pătrunde în organism din exterior (xeno=străin)
Substanţă toxică (ST)-orice subst. chimică capabilă să producă alterări structurale şi/sau funcţionale
asupra unui organism viu, alterând echilibrul său vital ® intoxicatii
Toxinele – subst. organice cu structură proteică, produse de organismele vegetale sau animale, care
provoacă fenomene de intoxicaţie®toxicoze
Clasificare
• Origine: naturale si de sinteza
• Structura chimica: anorganice si organice
• Starea de agregare: lichide, solide, gazoase, volatile
• Localizarea efectelor toxice induse: sistemice si de contact
• Organul tinta: hepatotoxice, nefrotoxice,hematotoxice, neurotoxice etc.
• După mecanismul de acţiune toxică: inhibitoare ale grupărilor –SH,
methemoglobinizante, inhibitoare ale acetilcolinesterazei, etc
• Natura efectelor toxice induse: cancerigene, teratogene, mutagene,

xenoestrogene
• Domeniul de utilizare: medicamente, droguri, pesticide, toxine, aditivi

alimentari, etc.
În funcţie de toxicitate
Clasa de toxicitate Valoarea DL50 (mg/kg)

Substanţe foarte toxice DL50 ≤ 25
Substanţe toxice 25 < DL50 ≤ 200
Substanţe dăunătoare 200 < DL50 ≤ 2000
Substanţe neclasificate 2000 < DL50
Clasificarea substantelor toxice care apar in alimente
Se găsesc în mod normal în alimente

6
«biotoxine marine, alcaloizi «substanţe antinutritive
Apar în alimente în urma contaminării acestora
«micotoxine «poluanți anorganici (metale grele)
«poluanţi organici (dioxine) «substanţe cedate de ambalaje
Apar în alimente in urma unor tratamente aplicate animalelor sau plante
«medicamente de uz veterinar, hormoni «produse fitosanitare (pesticide)
Sunt adăugate voluntar în alimente
«aditivi alimentari «substanţe falsificatoare
Se formează în aliment în timpul proceselor tehnologice sau al conservării
«hidrocarburi aromatice policiclice «amine heterociclice «nitrozamine , acrilamida
Intoxicaţiile
Definiţie: stare patologica produsa de xenobiotice după pătrunderea lor într-un organism viu cu
alterarea reversibilă / ireversibilă a structurilor celulare şi/sau a funcţiilor celulare
Clasificare functie de:
 gravitate: usoare, medii, severe
 evolutia in timp: acute, cronice, recidivante
 circumstante in care se produc: voluntare, accidentale
Intoxicaţiile acute
• expunere acută: ST pătrunde în organism în doză unică /repetată, într-un interval <24 h,
determinând:
 evoluţie rapidă (excepţie paraquatul – erbicid)
 simptomatologie clară, specifică
• ± sechele
Clasificare
• supraacute: D absorbită > DL;frecvent evoluţie f. rapidă cu sfârşit letal
• acute propriu-zise: D absorbită < DL; simptomatologie clinică /internare
• subacute: D absorbită < DL; simptomatologie adesea subclinică
• Substante implicate frecvent: medicam, pesticide, ciuperci otrav, prod ind/menajer
7
Intoxicaţiile cronice
• expunere îndelungată la D mici
• consecinţe: → leziuni biochimice şi morfofuncţionale

→ acumularea subst. în organism și/sau însumarea efectelor lezionale
Clasificare
• la termen scurt - după 3-6 luni de expunere
• la termen lung - după câţiva ani sau chiar după întreruperea expunerii
Exemple
• boli profesionale: SATURNISM (Pb), HIDRARGIRISM (Hg), etc.
• boli endemice de origine hidrotelurică:ARSENICISM, FLUOROZA
• toxicomanii
• farmacodependenţa
Intoxicaţiile voluntare
• Crimele
• Sinuciderile
• Toxicomaniile
• Dopingul
• Utilizarea afrodisiacelor
Crimele prin otravire
Caracteristici ale ST folosite în acest scop:
¨ potenţial toxic ridicat ¨ persistenţă ¨ fără gust, miros, culoare
Intoxicaţiile criminale colective
¨ substanţe toxice de luptă (STL)–
n s. sufocante-gaze (CO) și substanțe volatile (HCN)
n s. iritante, vezicante, caustice (ex. Fosgen, iperita, lewisita-utilizată în RM I)
n s. neurotoxice (organofosforice – ex. Sarin,soman, tabun- RM II )
n s. paralizante
8
n biotoxine (bacilul cărbunos: antrax; bacilul botulinic: botulism; Pasteurella pestis: ciuma; Brucela
melitensis: bruceloza etc.)
Germania, al II-lea RM: Zyclonul B (HCN) şi cianogazul (Ca(CN)2 + H2SO4)
Tokyo, 1995: Atac terorist domestic în metrou cu Sarin (COP)- 5000 intoxicaţi, 12morţi
„războiul este important pentru istoria medicinei şi sănătatea este importantă pentru istoria
războiului”.
Intoxicaţiile voluntare
Sinuciderile-autointoxicaţii acute, de cele mai multe ori cu sfârşit letal
• ST care produc moarte uşoară-psihotrope (hipnotice,AD,anxiolitice)±alcool
• ST accesibile - sodă, acizi, pesticide, CO, CN-, solvenţi
1978, Guyana=“Peoples Temple”– Rev. Jim Jones
» Suicid colectiv cu KCN
» 914 persoane moarte, din care 276 copii
Toxicomaniile toxikon (gr.) = toxic manie = nebunie
• numele drogului + manie= cocainomanie, heroinomanie, amfetaminomanie
• numele drogului + -ism =alcoolism, tabagism, cafeism
Clasificare
• după gravitate
 majore - (ex. heroinomania, morfinomania, cocainomania)
 minore (cafeismul, teismul)
 de graniţă (tabagismul)
• după numărul de droguri consumate= monotoxicomanii, politoxicomanii
Caracteristici
• dependenţa psihică= apare în toate toxicomaniile
 modificări de comportament
 stare mentală particulară, însoţită de dorinţa imperioasă (craving) de a relua substanţa în mod
continuu sau periodic, pt a obţine o stare de bine sau pentru a înlătura un disconfort psihic
• dependenţa fizică = rol important în întărirea dependenţei psihice
9
 necesitatea organică de a folosi drogul pentru a evita tulburările care apar la întreruperea
administrării
• toleranţa =necesitatea admin unor D crescânde de drog pt obţinerea ef scontat
↑ heroină / absentă la halucinogene
• sindromul de abstinenţă (sevraj) = simptomele ce apar la întreruperea admin drogului sau la

reducerea importantă a D si sunt opuse celor produse de drog
Dopingul
• Substanţe stimulante: amfetamine, cocaină, opiacee, efedrină, cafeină
• Hormoni- steroizi anabolizanţi, hormon de creştere, eritropoietină, insulină
 Scopul: creşterea performanţelor fizice sau intelectuale
 În timp → tulburări endocrine şi neuropsihice
→ unele: dependenţă
→ politoxicomanii
Intoxicaţii accidentale
1. prin contaminarea mediului
2. alimentare
3. profesionale
4. medicamentoase
5. casnice
6. cu toxine animale sau vegetale
1. Prin contaminarea mediului
• au caracter epidemic
• apar când în mediu (aer, apă, sol) sunt deversate cantităţi masive de subst. toxice (NOx şi SO2 →
efecte iritative; ploi acide)
• adesea sunt asociate cu contaminarea lanţurilor alimentare (săruri anorg de Hg. pesticide, etc.
• dezastru chimic / catastrofă chimică - acţiune toxică unui agent chimic care afectează oamenii,
flora, fauna într-un grad ce depăşeşte capacitatea de răspuns a comunităţii
Intoxicaţia cu metilmercur (1953), Japonia (golf Minamata)
• 48 morţi, 156 cazuri de invaliditate, în total 1700 victime
• tulburări ale SN (paralizie motorie şi senzorială)

10
Intoxicaţia cu dioxine (1976), Italia (Seveso-Milano)
• ICMESA (Hoffman-La Roche)– explozia unui reactor ch. lao fabrica de pesticide
• tetraclorodibenzo-p-dioxină (TCDD): >37.000 persoane expuse, >5.000 intoxicati
• proprietăţi perturbatoare endocriniene, teratogene, cancerigene
Expunere cronică la dioxine consecutiv războiului din Vietnam (1959-1975)
“Agentul portocaliu”– erbicid defoliant̆ ac clorofenoxiacetic cu impurităţi de dioxine–SUA a deversat

milioane de litri în timpul războiului pt a distruge junglele în care se ascundeau rebelii din Saigon=>
epidemie de cancer,3 mil victime, malformatii congenitale 150.000
Expunere la izotopi radioactivi (26.04.1986), URSS (Ucraina, Cernobîl)
• accident nuclear → material radioactiv (131I,134Cs,137Cs,132Te,90Sr)
• 31 decese, 137 cazuri de sindrom de iradiere acută
• în timp =afectarea sănătăţii =incidenţă crescută de cancer de tiroidă = afectarea echilibrului
ecologic
Centrala electrică din Cernobâl =una dintre cele mai mari din lume, dedicat unui program militar
strategic pentru armata sovietică. Explozia s-a produs din cauza coincidenței mai multor factori:
– reactorul nu avea un sistem de securitate actualizat
– avea un nivel scăzut de automatizare
– reducerea producției de energie ® aproape oprirea reacției în lanț nuclear ® creștere bruscă a
puterii de energie de către operatori + oprirea apei de răcire către nucleul reactorului ®
supraîncălzirea combustibilului și la distrugerea miezul reactorului.
CURS 2
Intoxicaţii accidentale
2. Intoxicaţii alimentare
a. Intoleranţa la anumite alimente
b. Consumul de alimente care conţin în mod normal substanţe toxice
c. Consumul de alimente contaminate:
 cu substanţe toxice (INTOXICAŢII)
 cu microorganisme (TOXIINFECŢII ALIMENTARE)
 cu toxine produse de microorganisme (TOXICOZE)
a.) Intoleranţa la anumite alimente
• sunt intoleranţe metabolice date de un deficit enzimatic / tulburări metabolice
11
• congenitale sau dobândite (intoleranţa la lactoză – deficit de lactază ,
intoleranta la gluten-boala celiaca si non-celiaca
malabsorbtia poliolilor- carbohidrati )
• factori declansatori ai intolerantei dobandite:
 vârsta la care are loc primul contact
 doza
 integritatea mucoasei digestive, etc (deficit enzimatic, disbioze, inflamtii)
• reactii farmacologice ( cafeina , salicilati, glutamat, histamina
• reactii la conservanti (benzoati, sulfiti
• se deosebesc de alergiile alimentare în care unele proteine din alimente acționează ca alergeni iar
răspunsul organismului implică o reacție imunitară ex. crustaceele, unii peşti, căpşunele, alunele,
etc.
b.) Consumul de alimente care conţin în mod normal substanţe toxice
• toxine produse de ciuperci superioare (Macromicetae) – ciuperci otrăvitoare
Amanita phaloides Amanita muscaria
• plante care conţin:
 alcaloizi toxici (Atropa belladonna - ATROPINA)
 glicozizi cianogenici (sâmburi de migdale-CN, manioc/cassava- tapioca)
• peşti care în perioada de criză secretă toxine pentru combaterea prădătorilor
 tetrodotoxina (produsă de peştele lună)
c.) Consumul de alimente contaminate:
• cu substanţe toxice cedate de ambalaje
 Pb – conserve, vase de ceramică artizanale, cristaluri
 monomeri sau aditivi din mase plastice :
--compuşi organostanici (stabilizanti) à uleiuri=hepatotoxici şi neurotoxici
-- ftalatii, bisfenol/PCB– monomer policarbonate şi epoxidice, bifenili policlorurati à

xenoestrogeni=risc de pubertate precoce/ cancere
• cu aditivi alimentari neautorizaţi sau autorizaţi, în cantităţi >DZA
 nitraţi ➡ nitriţi (methemoglobinizanţi, vasodilatatori) ➡ nitrozamine (cancerigene)
 metabisulfit de sodiu (antioxidant) ➡crize de astm
12
 glutamat de sodiu (potenţiator de gust) ➡sindromul restaurantului chinezesc
• cu substanţe fitosanitare sau de uz veterinar
 pesticide (insecticide organoclorurate (DDT) ➡neurotoxice şi xenoestrogene
 fungicide organometalice (etilmercur, metilmercur) ➡neurotoxice)
 antibiotice (perturbarea florei intestin; r. alergice; rezistenţă la antibiotice)
 hormoni ➡ xenoestrogene
• cu poluanţi industriali sau radioactivi
 dioxine şi comp similari (furani, PCBpoliclorobifenili)→cloracnee/ xenoestrogeni
 compuşi organometalici (metilmercur) → neurotoxici
• cu micotoxine - toxine produse de mucegaiuri
 aflatoxina B1 – hepatocarcinogena- oleaginoase
 ochratoxinele – nefrotoxice- A+P- ccereale, lapte
 patulina – neurotoxică -fructe/vin
 cu alimente contaminate microbian (cu bacterii sau toxine bacteriene)
 intoxicaţie cu toxine microbiene – se ingeră alimente contaminate cu toxine bacteriene produse în
aliment anterior ingerării lui (toxina botulinică )
 toxiinfecţie alimentară – se ingeră alimente contaminate cu microorganisme (bacterii) care se

dezvoltă în organismul consumatorului eliberând toxine (E. Coli, Staphiloccocus, Salmonella)
Intoxicaţii alimentare masive – Exemple
• 1953 – Japonia, Minamata – pesti cu metilmercur
• 1960 – Olanda; “Boala untului” – cauzată de un emulsionant: ester al acidului maleic şi

glicerină, 16.500 intoxicaţii de tip alergic
• 1966 – Canada şi Belgia; bere ce conţinea cobalt ca antispumant; simptome= hipertrofie
cardiacă şi ulterior insuficienţă cardiacă
• 1968 – Japonia; “Epidemia uleiului” = “Yusho”-ulei de orez contaminat cu bifenili policloruraţi

(PCB) şi derivaţi (furani - PCDF); mii de persoane au prezentat cloracnee, dureri abdominale,
tulburări vizuale
• 1971-1972 – Irak- făină de grâu contaminată cu metilmercur - afectare neurologică (parestezie,

ataxie, tulburări senzoriale); >6500 de persoane afectate; 459 decese
• 1978 – Spania; vin ce conţinea arseniat de sodiu ca acidifiant 200 de intoxicaţii, unele letale
13
• 1981 – Spania; Sindromul uleiului toxic - ulei de rapiţă denaturat, contaminat cu anilină, destinat
uzului industrial; >24.300 cazuri (dintre care 584 mortale); simptome pulmonare (pneumonie
atipică), afecţiuni cutanate, atrofie musculară şi neuropatie periferică
• 2006 – Nicaragua; băuturi alcoolice contaminate cu metanol, 600 intoxicaţii, din care 36 letale
3. Intoxicaţii profesionale- se produc la locul de muncă
• intoxicaţii acute
 din neglijenţă
 accidente tehnice:
- cu substanţe corozive sau caustice (Cl2, NH3, H2S, SO2 etc.)
- cu substanţe volatile (hidrocarburi)
• intoxicaţii cronice = boli profesionale produse de noxe industriale
(cu Hg=hidrargirism, cu Pb=saturnism)
4. Intoxicaţii medicamentoase
• erori comise de medic
• erori comise de farmacist
• erori comise de pacient
• intolerante naturale sau dobandite (intoxicaţii medicamentoase)
• accidente medicamentoase catastrofale
 1960 – Germania; Talidomida → focomelie, amelie
 1971 – SUA; Dietilstilbestrol → Carcinom vaginal la fice de 14-22 ani, si

ADHD la nepoti
5. Intoxicaţii Casnice
• sunt adesea intoxicaţii acute sau supraacute
• se produc în bucătărie, baie, dormitor, garaj
• 70% à la copiii mai mici de 5 ani
Cauze:
• din neatenţie
• din ignoranţă
• prin confuzie
Produse implicate:
14
• produse de curăţare (detergenţi, înălbitori etc.)
• produse pe bază de petrol
• plante (ornamentale)
• pesticide
• medicamente
• etanol sau metanol (este confundat cu etanol)
6. Intoxicaţii cu toxine animale sau vegetale
• produse de:
– plante
– insecte
– peşti
– reptile care produc toxine
• simptome:
à durere locală intensă
à efecte sistemice de tip:
- anafilactic
- hemoliză
- paralizie
- cardiotoxicitate
TOXICITATEA
• Capacitatea unei substanţe de a produce efecte toxice
• Depinde de: doza admin, organism, circumstanţele în care s. pătrunde în organism
Evaluarea toxicităţii
 natura efectelor toxice induse
 parametrii de toxicitate
• Efectul toxic = rezultatul acţiunii s. toxice asupra organismului (perturbari biochimice

sau a funcţiilor fiziologice)
• Răspunsul organismului la acţiunea substanţei toxice = procentul din populaţie care

manifestă acest efect toxic
15
 răspunsuri gradate - intensitatea efectului variază în timp
 modificări farmacologice= ef analgezic al morfinei la şobolan prin testul imersării cozii în apă
fierbinte
 modificări biochimice =activitatea transaminazelor în ser după

expunere la paracetamol , ALA-intox cu Pb
 modificări patologice=leziunile histopatologice ce apar în diferite ţesut
 răspunsuri cuantale de tip “totul sau nimic”=numărul subiecţilor (%) la care apare efectul dintr-
un grup de indivizi expuşi în mod identic la subst toxică
 letalitate è doza medie letală (DL50)
 apariţia unei tumori è efect cancerigen, arme biologice
Relaţia doză-răspuns
Factori foarte importanţi în toxicologie:
 Doza=cantit de subst care, pătrunsă în organism, produce un anumit efect
 Timpul® toxicocinetica=modificarea în timp a concentraţiei unui xenobiotic în sânge sau la

nivelul organului unde-şi manifestă acţiunea toxică
® toxicodinamia=modificarea în timp a intensităţii efectului toxic indus

de xenobiotic
• Reprezentarea grafică a intensităţii efectului toxic indus în funcţie de doza administrată sau de
concentraţia atinsă în organism la un moment dat
 aspect de sigmoida pt majoritatea ST, când efectele nu se cumulează, variaţie ~ proporţională între
concentraţia substanţei şi răspuns
 aspectul unei drepte cand doza ST este redata logaritmic
 curba lui Gauss–reprezentarea nr de indivizi care au acelaşi efect pt aceeaşi D
 aspect de hiperbola pt. subst. care se acumulează în organism-creşterea D sau a timpului de

expunere determină o intensificare din ce în ce m mare a răspuns
Importanţa relaţiilor doză-răspuns
 permit stabilirea diagnosticului de intoxicaţie
 permit stabilirea prognosticului intoxicaţiilor
 permit calcularea unor parametrii de toxicitate
è aprecierea gradului de toxicitate
è compararea substanţelor d.p.d.v. a toxicităţii lor
è aprecierea riscului de expunere
16
• RISCUL-frecvenţa presupusă cu care apar ef nedorite ca urmare a expunerii la o sub
 risc absolut - corelat direct cu substanţa toxică
 risc relativ = riscul observat la o populaţie expusă la toxic /riscul observat la o

populaţie neexpusă toxic
• SECURITATEA - absenţa unei daune, a vreunei afecţiuni sau leziuni
 securitatea absolută – nu poate fi determinată experimental
 securitatea relativă–subst nu produce nici un ef advers în anumite sisteme biol
brandusa la oi/vaci, teste teratogene pe m. multe specii
Parametrii de toxicitate
• DL50 - Doza medie letală
• pT - Potenţialul de toxicitate
• NOEL - Nivelul la care nu se observă nici un efect
• NOAEL - Nivelul la care nu se observă nici un efect advers
• Coeficientul de acţiune toxică acută
• Coeficientul de acţiune toxică cronică
• DZA - Doza zilnică admisibilă
• CMA - Concentraţia maximă admisibilă
• LMR – Limita maximă reziduală
• IT - Indicele terapeutic sau Factorul relativ de securitate
• MOS – Limita de securitate
TIPURI DE DOZE:
• Doza terapeutică–cantitatea de substanţă care, pătrunsă în organism, induce efect terapeutic, fără
ef toxice
• Doza toxică - cantitatea (minimă) de substanţă care, pătrunsă în organism, poate să producă efecte
toxice
• Doza letală (DL) - cantitatea (minimă) de subst care provoacă moartea unui individ
• DL50 – Doza medie letală= cant. de substanţă care după administrare acută provoacă moartea a
50% din animale de experienţă luate în lucru
• CL50 Concentraţia medie letală – Ppt. ST din apă, aer
DL50 - mg/kg (specia, calea de administrare, timpul)

17
CL50 – v %, ppm (μg/l), ppb (ng/l)
 reflectă toxicitatea acută a unei substanţe
 permite compararea substanţelor
 permite clasificarea lor în funcţie de toxicitate
• Potenţialul de toxicitate (pT)- „logaritmul în baza 10 cu semn minus a dozei de substanţă T,

exprimată în mol/kg, care produce un anumit efect” pT = -- log T
• Nivelul la care nu se observă nici un efect (NOEL–No Observed Effect Level)
=cea m mare D de subst care nu induce efect detectabil într-un organism= doză-prag
• Nivelul la care nu se observă nici un efect advers (NOAEL - No Observed Adverse Effect
Level)= Doza cea m ridicată de subst care induce efect terapeutic, dar nu produce nici un efect
advers
• Coeficientul de acţiune toxică acută = DL50/DPa
• Coeficientul de acţiune toxică cronică = DPa / DPc
• Doza zilnică admisibilă (DZA)=Doza de subst care poate fi ingerată zilnic de un individ pe
parcursul întregii sale vieţi, fără a produce, efecte nedorite
 se exprimă în: mg / kgc / zi
 pentru aditivii alimentari şi contaminanţii care pot fi prezenţi în alimente sau apă
(ex.pesticide, reziduuri de medicamente veterinare, contaminanţi chimici)
DZA = NOAEL / FS*, unde FS = 100 pentru aditivii alimentari
*FS – factor de securitate
• Concentraţia maximă admisibilă (CMA)
 mg/m3 aer, mg/l sau ppm
 pt. noxele industriale sau poluanţii mediului înconjurător
 pt. ST prezente în aer, apă, sol-- pt locul de muncă si pt mediul comunal
CMA pentru mediul comunal < CMA pentru mediul de muncă
• Limita maximă reziduală (LMR)
– cantitatea maximă de reziduu care poate fi prezentă în alimentul consumat (pesticide,

medicamente)
– se exprimă în mg/kg (pentru o substanţă şi un anumit aliment)
• Indicele terapeutic (IT)
– limita de securitate a unei substanţe medicamentoase
18
– este raportul dintre D necesară pentru a produce un ef toxic şi D necesară pt a produce un ef dorit:
IT = DL50 / DE50
• Limita de securitate (MOS, margin of safety)
– limita de securitate a unui aditiv alimentar MOS = DZA / TDI*
> 10 → nu există risc
> 1 dar < 10 → nu există risc teoretic, dar există motiv de preocupare
= 1 → motiv de preocupare
< 1 → există risc
 TDI (Tolerable Daily Intake) - Cantitatea tolerată ingerată zilnic
• cantitatea de subst care poate fi ingerată zilnic pe toată durata vieţii fără vreun risc apreciabil
• se exprimată în funcţie de greutatea corporală (reală sau estimată)
Cursul 2 si 3
Toxicitatea. Fazele acțiunii toxice Mecanisme de traversare a membranelor biologice de

cătrexenobiotice
Faza toxicocinetică
Toxicitatea
• Capacitatea unei substanţe de a produce efecte toxice
• Depinde de: doza admin, organism, circumstanţele în care s. pătrunde în organism
Evaluarea toxicităţii
 natura efectelor toxice induse

19
 parametrii de toxicitate
 Efectul toxic = rezultatul acţiunii s. toxice asupra organismului (perturbari biochimice
sau a funcţiilor fiziologice)
• Răspunsul organismului la acţiunea substanţei toxice = procentul din populaţie care
manifestă acest efect toxic
 răspunsuri gradate - intensitatea efectului variază în timp
 modificări farmacologice= ef analgezic al morfinei la şobolan prin testul imersării cozii în apă
fierbinte
 modificări biochimice =activitatea transaminazelor în ser după
expunere la paracetamol , ALA-intox cu Pb
 modificări patologice=leziunile histopatologice ce apar în diferite ţesut
 răspunsuri cuantale de tip “totul sau nimic”=numărul subiecţilor (%) la care apare efectul dintr-
un grup de indivizi expuşi în mod identic la subst toxică
 letalitate è doza medie letală (DL50)
 apariţia unei tumori è efect cancerigen, arme biologice
Relaţia doză-răspuns
Factori foarte importanţi în toxicologie:
 Doza=cantit de subst care, pătrunsă în organism, produce un anumit efect
 Timpul® toxicocinetica=modificarea în timp a concentraţiei unui xenobiotic în sânge sau la

nivelul organului unde-şi manifestă acţiunea toxică
® toxicodinamia=modificarea în timp a intensităţii efectului toxic indus
de xenobiotic
• Reprezentarea grafică a intensităţii efectului toxic indus în funcţie de doza administrată sau de
concentraţia atinsă în organism la un moment dat
 aspect de sigmoida pt majoritatea ST, când efectele nu se cumulează, variaţie
~ proporţională între concentraţia substanţei şi răspuns
 aspectul unei drepte cand doza ST este redata logaritmic
 curba lui Gauss–reprezentarea nr de indivizi care au acelaşi efect pt aceeaşi D
 aspect de hiperbola pt. subst. care se acumulează în organism-creşterea D sau a timpului de

expunere determină o intensificare din ce în ce m mare a răspuns
Importanţa relaţiilor doză-răspuns
20
 permit stabilirea diagnosticului de intoxicaţie
 permit stabilirea prognosticului intoxicaţiilor
 permit calcularea unor parametrii de toxicitate
è aprecierea gradului de toxicitate
è compararea substanţelor d.p.d.v. a toxicităţii lor
è aprecierea riscului de expunere
• RISCUL-frecvenţa presupusă cu care apar ef nedorite ca urmare a expunerii la o sub
 risc absolut - corelat direct cu substanţa toxică
 risc relativ = riscul observat la o populaţie expusă la toxic /riscul observat la o
populaţie neexpusă toxic
• SECURITATEA - absenţa unei daune, a vreunei afecţiuni sau leziuni
 securitatea absolută – nu poate fi determinată experimental
 securitatea relativă–subst nu produce nici un ef advers în anumite sisteme biol brandusa la

oi/vaci, teste teratogene pe m. multe specii
Parametrii de toxicitate
• DL50 - Doza medie letală
• pT - Potenţialul de toxicitate
• NOEL - Nivelul la care nu se observă nici un efect
• NOAEL - Nivelul la care nu se observă nici un efect advers
• DZA - Doza zilnică admisibilă
• CMA - Concentraţia maximă admisibilă
• LMR – Limita maximă reziduală
• IT - Indicele terapeutic sau Factorul relativ de secduozraittearatepeutica
• MOS – Limita de securitate
TIPURI DE DOZE:
• Doza terapeutică–cantitatea de substanţă care, pătrunsă în organism, induce efect terapeutic, fără
ef toxice
• Doza toxică - cantitatea (minimă) de substanţă care, pătrunsă în organism, poate să producă efecte
toxice
• Doza letală (DL) - cantitatea (minimă) de subst care provoacă moartea unui individ
21
• DL50 – Doza medie letală= cant. de substanţă care după administrare acută provoacă moartea a
50% din animale de experienţă luate în lucru
• CL50 Concentraţia medie letală – Ppt. ST din apă, aer
• DL - mg/kg (specia, calea de administrare, timpul)
• CL50 – v %, ppm (μg/l), ppb (ng/l)
• reflectă toxicitatea acută a unei substanţe
• permite compararea substanţelor
• permite clasificarea lor în funcţie de toxicitate
• Potenţialul de toxicitate (pT)- „logaritmul în baza 10 cu semn minus a dozei de substanţă T,

exprimată în mol/kg, care produce un anumit efect” pT = -- log T
• Nivelul la care nu se observă nici un efect (NOEL–No Observed Effect Level)
=cea m mare D de subst care nu induce efect detectabil într-un organism= doză-prag
• Nivelul la care nu se observă nici un efect advers (NOAEL - No Observed Adverse Effect
Level)= Doza cea m ridicată de subst care induce ef terapeutic, dar nu produce nici un efect
advers
• Doza zilnică admisibilă (DZA)=Doza de subst care poate fi ingerată zilnic de un individ pe
parcursul întregii sale vieţi, fără a produce, efecte nedorite
 se exprimă în: mg / kgc / zi
 pentru aditivii alimentari şi contaminanţii care pot fi prezenţi în alimente sau apă (ex.pesticide,
reziduuri de medicamente veterinare, contaminanţi chimici
• DZA = NOAEL / FS*, unde FS = 100 pentru aditivii alimentari
*FS – factor de securitate
• Concentraţia maximă admisibilă (CMA)
 mg/m3 aer, mg/l sau ppm
 pt. noxele industriale sau poluanţii mediului înconjurător
 pt. ST prezente în aer, apă, sol-- pt locul de muncă si pt mediul comunal
CMA pentru mediul comunal < CMA pentru mediul de muncă
• Limita maximă reziduală (LMR)
– cantitatea maximă de reziduu care poate fi prezentă în alimentul
consumat (pesticide, medicamente)
– se exprimă în mg/kg (pentru o substanţă şi un anumit aliment)
• Indicele terapeutic (IT)

22
– limita de securitate a unei substanţe medicamentoase
– este raportul dintre D necesară pentru a produce un ef toxic şi D necesară pt a produce un ef dorit:
IT = DL50 / DE50
• Limita de securitate (MOS, margin of safety)
 limita de securitate a unui aditiv alimentar MOS = DZA / TDI*
> 10 → nu există risc
> 1 dar < 10 → nu există risc teoretic, dar există motiv de preocupare
= 1 → motiv de preocupare
< 1 → există risc
 TDI (Tolerable Daily Intake) - Cantitatea tolerată ingerată zilnic
• cantitatea de subst care poate fi ingerată zilnic pe toată durata vieţii
fără vreun risc apreciabil
• se exprimată în funcţie de greutatea corporală (reală sau estimată)
FAZELE ACŢIUNII TOXICE
Mecanisme de traversare a membranelor biologice de către xenobiotice
I. Faza de expunere
• căi de intrare a xenobioticelor în organism
II. Faza toxicocinetică
• absorbţia
• distribuţia
• localizarea /stocarea
• biotransformarea
• excreţia
III. Faza toxicodinamică
• interactiune cu receptorii
• leziuni biomoleculare
I. Faza de expunere- faza în care XE poate acţiona asupra unui organism:
TOXIC → ORGANISM → EFECT TOXIC
23
• Căi naturale de absorbţie
 digestivă – pt ST vehiculate de alimente, apă sau formate în timpul digestiei
 s. prezente în aliment în momentul consumării lui=reziduuri alimentare
 s. care se pot forma în tub digestiv sub acţ florei intestin sau în timpul digesti
- coloranţii azoici → anilină sau amine aromatice (cancerigene)
- nitraţii → nitriţi (methemoglobinizanţi, vasodilatatori)
- nitriţii + aminele secundare →→nitrozamine (cancerigene)
- ciclamatul → ciclohexilamină (→ atrofie testiculară la şobolan)
- glicozidele cianogenetice → cianură (blochează respiraţia celulară)
 respiratorie – prin aerul inhalat
 transcutanat – dependent integritatea pielii şi de lipofilia moleculei
• Căi artificiale
– parenteral: i.v., i.m., i.p., s.c.
În funcţie de locul acţiunii toxice există:
• Toxice cu acţiune locală=toxice de contact→piele,mucoase,ap respir
→ dermatite, conjunctivite, bronşite, arsuri chimice, cancer cutanat
ex. s. caustice, corozive, vezicante
• Toxice cu rol de antigeni
→ dermatite de contact, pneumoconioze (silicoză, azbestoză)
• Toxice cu acţiune sistemică
– absorbţie, distribuţie, fixare şi excreţie (toxicocinetica)
Mecanisme de traversare a membranelor biologice de către xenobiotice
II. Faza toxicocinetică
• absorbţia –in faza de expunere
• distribuţia- forma nelegata/legata de prot. plasmatice
• localizarea /stocarea- in organe tinta- prod nedegradabili sau metaboliţi
 s.lipofile → în ţesutul adipos (DDT, PCB, dioxine), maduva (benzen,xileni)
 Me bivalente →în oase ex. Pb, Sr→ pot fi mobilizaţi → ef toxice la mult timp după pătrundere în
• biotransformarea
24
 detoxifiere → metaboliţi m puţin toxici, mai hidrosolubili, uşor eliminabili
 bioactivare → metaboliţi mai toxici
• excreţia- renala, biliara, intestinala, alte cai secundare
III. Faza toxicodinamică=Faza de acţiune toxică a XE sau metaboliţilor săi activi, asupra ţintei
biologice (ţesut,organ)
Mecanisme de traversare a membranelor biologice
Traversarea membranelor biologice
Structura unei membrane biologice
• strat bimolecular de fosfolipide
• proteine fibrilare- prot receptori
• proteine globulare şi glicoproteine
 prot canal
 prot transportoare
Proprietăţile unei membrane biologice
25
Are permeabilitate selectivă, determinată de:
• mărimea şi forma moleculelor
• asemănarea structurală cu molec endogene
• liposolubilitate
• polaritate
Mecanisme de traversare a membranelor biologice:
• difuzia pasivă
• filtrarea prin porii membranei
• transportul specializat:
 difuzie facilitată
 transport activ
• transportul prin vezicule:
 endocitoza
 exocitoza
 transcitoza
DIFUZIA PASIVĂ
• prin stratul fosfolipidic
• pt. subst. lipofile, neionizate
• fără consum de energie
• în sensul gradientului de concentraţi
• Lipofilia (liposolubilitatea)
 caracterizată de coeficientul de partiţie lipide/apă:= [X]o / [X]a
[X]o - concentraţia xenobioticului în faza lipidică (octanol) [X]a - concentraţia xenobioticului în faza
apoasă
• Gradul de ionizare
 depinde de pKa-ul său (sau pKb) şi de pH-ul soluţiei
 pKa (respectiv pKb)=pH-ul la care un acid slab sau o bază organică slabă,
este ionizat în proporţie de 50%
 difuzia acizilor slabi prin membrană este favorizată de mediu acid
26
 difuzia bazelor slabe este favorizată de un mediu bazic
• Mărimea moleculei
• Temperatura
FILTRAREA
• prin porii celulelor = canale de apă sau aquaporine
• ptr subst. hidrofile
• are loc în sensul gradientului de concentraţie
• fluxul apei este determinat de forţe hidrostatice şi/sau osmotice
• este limitat de mărimea porilor şi depinde de mărimea moleculelor
 membr celulară are pori mici (~4 nm)→ trec compuşi cu M= 100-200 Da
 capilarele şi glomerulii au pori mari (~70 nm)→ trec molec cu M< 60.000 Da
TRANSPORTUL SPECIALIZAT
 Difuzia Facilitată-este un transport pasiv
– are loc în sensul gradientului de concentraţie
– nu necesită energie metabolică ~difuzia simpla
– necesită un transportor cu o anumita specificitate
• Difuzia prin intermediul unor transportori proteici = permeaze
 specificitate de substrat =recunosc specia molec/ionică pe care o transportă
 în fcţ de dimensiunea şi liposolubilitate dar trec de 100.000 X m rapid decât difuzia pasivă
 saturare la concentraţii mari de substrat
 inhibiţie competitivă între substraturi
 ex. transportori pt glucoza, pt aminoacizii, pt. Ionofori, pt specii levogire
 Difuzia prin proteine specializate= proteine canal/canale ionice şi pori
 canale ionice sunt prot specializate - străbat bistratul şi permit trecerea unor subst care
nu sunt liposolubile, permit trecerea ionilor în ambele sensuri şi sunt selective
• subst XE se leagă de proteina canal=complex enzimă- substrat
• pt ca ionul să treacă e necesar ca un canal să fie deschis # porii apoşi aquaporine
• prin canalul deschis-trecere pasivă a ionilor în ambelesensuri,

dar este predominantă în sensul gradientului electrochimic
27
• canalele de Na+, K+, Ca+, Cl¯HCO -
• porii - structuri neselective, contează doar diametrul particulei
 Transportul Activ
• are loc împotriva gradientului de concentraţie
• se realizează cu consum de energie metabolică
• poate fi inhibat de substanţele care interferă cu metabolismul celular
• necesită un sistem de transport membranar:
 o proteină transportoare
 o proteină canal
• transportorul:
 se saturează la concentraţii mari de substrat
 are specificitate de substrat :
Pb → se absoarbe prin sistemul de transport al Ca Co, Mg → sistemul de transport al Fe
xenobioticele sunt eliminate din organism:
– rinichiul are 2 sisteme detransport
– ficatul cel 4 sisteme detransport
– S.N.C. are 2 sisteme de transport care elimină compuşii din lichidul cefalorahidian, un sistem pt
acizi unul pt bazele org
 are afinitate diferită pentru diferite substraturi→competitivitate
 Transportul Activ
Transportul prin intermediul transportorilor ABC=superfamilia proteinelor ABC (ATP Binding

Casette) transportă molec din celulă spre exterior=faza IIde detox
Transportori proteine specializate P-glicoproteina
• implicată în transportul morfinei prin BHE, din creier în sânge
• la admin cronica a morfinei P-glicoprot poate fi indusă -> instalarea toleranţei la M
Transportori tip canal
CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)
• permite ion Cl¯ să iasă din celulă pe baza gradientului de conc

28
• lipsa Cl¯ din plămân=devine uscat, se acumulează secreţii, mucus lipicios care se intareste ®
suprainfecţii şi nu se mai face corect schimburile de gaze -> fibroză chistică (mucoviscidoză) ->
exitus
Proteina MRP (multiple drug resistance proteins)
• transporta s. hidrofile cu structuri f variate ==interes toxicologic:
 metaboliţi hidrofili, conjug cu glutation,ac glucuronic, particip la fază II detoxifi
 excluderea din cel canceroasă a molec citostatic -> rezistenţa la ter. A-anceroasa
 excluderea din celulele afectate de virusul HIV a medicației
-> rezistenţa la terapia anti SIDA
-> rezistenţa la terapia antimalarică
Mecanisme de traversare a membranelor biologice:
• difuzia pasivă
• filtrarea prin porii membranei
• transportul specializat:
 difuzie facilitată
 transport activ
• transportul prin vezicule:
 endocitoza
 exocitoza
 transcitoza
TRANSPORTUL PRIN VEZICULE: endocitoza exocitoza transcitoza
Endocitoza
• pt. transportul macomoleculelor spre interiorul celulei
• necesită energie metabolică
• pinocitoză - particule lichide
• fagocitoză - particule solide prin invaginarea membr celulare
 la nivelul alveolelor pulmonare pt absorbtia prin fagocitoză a particulelor insolubile de dioxid de

uraniu, cărbune, azbest, etc.responsabile de pneumoconioze
 la nivelul ficatului și splinei pentru detoxifierea organismului
 la nivelul intestinului, pentru absorbţia moleculelor mari (coloranţii azoici, carraghenul - agent
de textură alimentară (E407) extras din alge roşii (Rhodophyceae),
29
- lanţuri de galactani cu gr. sulfat (M = 100.000 – 1.000.000 Da)
Exocitoza
• fuziunea unor vezicule din citoplasmă + plasmalema ® s.din vezicule sunt vărsate înafara cel
• ex. veziculele cu Ach, NA–vărsaţi in fanta sinaptica -> R -> transmite influx nervos
Transcitoza
• substanță este preluată în celulă prin endocitoză și eliberată înapoi extracelular prin exocitoză.
FAZA TOXICOCINETICĂ
• Absorbţia
• Distribuţia
• Localizarea şi acumularea (stocarea)
• Eliminarea
– excreţia
– biotransformarea/ metabolizarea
ABSORBŢIA
Trecerea unui SX din mediul exterior organismului în lichidele biologic
• Căi naturale
 digestivă
 respiratorie
 cutanată
Căi artificiale (parenterale) - i.p., i.v., s.c., i.m.
● ptr administrarea unor medicamente
● în în experimentele toxicologice
● în toxicomanii
Doza ingerată:
● o parte ajunge în circulaţia sistemică
● o parte se metabolizează
● restul se elimină prin fecale
● Biodisponibilitate < 100%- fct. de gradul de metabolizare ►efectul primului
30
pasaj hepatic=circuit enterohepatic (s. absorbite prin muc nazală, bucală, rectala nu suferă
primul pasaj hep!!! )
FAZA TOXICOCINETICĂ
Absorbţia digestivă
Factori care influenţează absorbţia digestivă
• pH-ul mediului
• prezenţa alimentelor în tubul digestiv
 prezenţa alimentelor în stomac întârzie absorbţia
 prezenţa grăsimilor din alimente faciliteaza absorbţia s. liposolubile
• prezenţa unor subst/ chimice în tub digestiv ðcomplexe insolubile sau chelaţi care pot facilita sau
inhiba absorbţia
• fluxul sanguin
• motilitatea gastro-intestinală
• temperatura conţinutului stomacal
• flora intestinală
• integritatea mucoasei gastro-intestinale
 La nivel bucal
 cale minoră de absorbţie (timp scurt de contact cu mucoasa bucală)
 absorbţie orală prin difuzie pasivă
 fără pasaj hepatic, dar apare circuitul enterobucal (alcoolii, cianuri,
nicotina, cocaina, nitroglicerina, captopril etc.
 La nivel esofagian
 este f. redusă (practic nu există absorbţie)
 s. toxice caustice sau iritante pot leza grav muc esofagiană si absorbtia
 La nivelul stomacului depinde
 coeficientul de partiţie lipide/apă al substanţei:
 s. liposolubile m uşor absorbite prin difuzie pasivă
 abs creşte dacă s. are și ~ grad de hidrosolubilitate= dizolvarea

în conţinutul apos al stomacului =contact m. mare cu mucoasa
 cel m. bine se vor absorb s. cu coef partiție ~1
31
 prezenţa formei neionizate
 favorbilă pt difuzie pasivă
 determinată de pH şi de pKa subst: pH-ul secr gastrice = 1,2-1,8 a jeun, 3-3,5 d. m. -> se absorb
acizii slabi care se găsesc în forma neionizată
 bazele slabe sunt ionizate/parţial ionizate la pH acid al stomacului ->
neabsorbabile sau greu absorbabile dar se abs bine intestinal
 alcalinizarea mediului gastriccu s antiacide ->medicame sa fie m.

putin disociate ->se absorb m usor
 Relaţia între pKa şi pH este descrisă de ecuaţiile lui Henderson-Hasselbalch
 pH-ul sângelui circulant fiind de 7,4 face ca acizii slabi să se găsească sub formă ionizată şi vor fi
preluaţi de fluxul sanguin, în timp ce bazele slabe sunt neionizate şi vor avea tendinţa de a difuza
înapoi în stomac
 Absorbţia intestinală = este majoritară:
 suprafaţă de contact mare (multe vilozităţi şi microvilozităţi)
 timp de contact lung
 pH apropiat de cel fiziologic (pH 5-8)
 prezenţa la ac nivel a sistemelor de transport specializate (ex. Pb)
 transportul facilitat şi pinocitoză
 vascularizaţie sanguină intensă
 prezenţa s.emulgatoare (sărurile ac biliari→favorizează solubilizarea şi dizolvarea în apă a s

insolubile)
 se absorb:
 bazele slabe - aflate sub formă neionizată (ex. anilina)
 acizii slabi (ex. ac benzoic)– disociază, dar totuşi se absorb în cantit mică :
 suprafeţei mari de contact
 timpului lung de rămânere în acest segment digestiv
 ionizării mol absorbite în sânge (la pH-ul 7,4 al sângelui)-nu se m.reabsorb
 existenţei unui microstrat acid în vecinătatea mucoasei intestinale ( 20μm) mai pronunţat în
duoden faţă de porţiunea distală a intestinului subţire
Particularităţi ale absorbţiei intestinale
• Circuitul enterohepatic
32
 metaboliţii conjugaţi (hidrosolubili) → ficat → bilă → intestin → hidroliză sub acţiunea
microflorei intestinale → compuşi mai puţin polari → reabsorbţie → sânge → ficat (prin v portă)
=> creşte T1/2
→ apar ef toxice sau prelungirea timpului de manifestare a ef toxice (simptome ciclice)
• Circuitul buco-enteric
 subst. toxice → gură → intestin → sânge → glande salivare →
excreţie în cavitatea bucală (gură) ex. Hg, Pb, Cd
• Absorbţia la nivelul intestinului gros
 este mai puţin importantă dpdv toxicologic
Absorbţia pe cale respiratorie
• Substanţele toxice din aer prezente sub formă de:
 gaze
 vapori ai lichidelor volatile
 particule fine, lichide sau solide
 Gazele (ex.CO, H2S) şi vaporii subst volatile
(ex. HCN, alcooli, solvenţi)
 absorbţie prin difuzie pasivă, dependent de:
o liposolubilitatea moleculei
o fluxul sanguin de la nivelul plămânilor
o ventilaţie
• Particulele solide
 absorbţie prin endocitoză, dependentă de mărimea particulelor
Absorbţia cutanată
Prin difuzie pasivă
• prin celulele epidermei
• prin foliculii piloşi sau
• prin celulele glandelor sebacee şi sudoripare
Depinde de:
 proprietăţile substanţei
-- grad de ionizare
33
-- mărime
-- coeficient de partiţie
 pH-ul pielii
 temperatura ambiantă
 masajul local
 aplicarea de surfactanţi şi săpunuri
 solventul în care este condiţionată substanţa
Prin tegumente pot pătrunde:
 s gazoase şi volatile ex. H2S, CO, CO2, HCN
 compuşi organici lipofili: ex. hidrocarburi alifatice, aromatice, alcooli, solvenţi cloruraţi, nitro- şi
aminoderivaţi aromatici, fenoli, insecticide organofosforice, alcaloizi lichizi (nicotina)
 unele subst minerale-direct sau după reacţie cu ac graşi din sebum ex.Hg, Pb, Bi, I¨
Absorbţia pe cale parenterală
• Calea intravenoasă
 practic nu există absorbţie → biodisponibilitate 100%
 Căile subcutanată şi intramusculară
 viteză de absorbţie m mică
 influenţată de modificarea circulaţiei sanguine în zona respectivă
un vasoconstrictor (adrenalina) reduce viteza de resorbţie şi prelungeşte acţi s toxice
 evită primul pasaj hepatic
 Calea intraperitoneală
 în experimente toxicologice
 biodisponibilitate apropiată de 100%
 absorbţie rapidă datorată:
– vascularizaţiei bogate
– suprafeţei mari a cavităţii peritoneale
 apare efectul primului pasaj hepatic
FAZA TOXICOCINETICĂ DISTRIBUŢIA
• Distributia=transferul XE din circulaţia generală în ţesuturile organism
34
• Adultul are 6 L de sânge iar volumul cardiac este de 6 L/min
=> în 1 minut sângele străbate tot organismul
• Concentraţia unui XE în plasmă este reflectată de distribuţia sa în organism
• Volumul total de distribuţie: 39-46 L reprezentat de
 apă plasmatică (3 L)
 apă interstiţială (10-13 L)
 apă intracelulară (25-28 L)
 Volumul aparent de distribuţie (VD)-vol real de apă în care este dizolvată subst
VD = Qt / Ct → Qt = VD x Ct
Qt - cantitatea totală de toxic din organism la timpul t (mg) Ct - concentraţia sa în plasmă la timpul t
(mg/L)
 dacă VD < 5 L ð subst este distribuită preponderent în plasmă
 dacă VD > 5 L este mare ð concentraţii scăzute în plasmă
 VD > volumul tuturor lichidelor din organism ð substanţa este reţinută în anumite ţesuturi ð
concentraţii plasmatice mici
DISTRIBUŢIA
• Xenobioticele circulă în sânge:
 dizolvate în apa plasmatică
 legate de un transportor:
• − proteine plasmatice (ex. albumina)–subst. hidrosolubile (ioni, molec mici)
• − lipoproteine (globuline: a1, a2, b1, b2, g) – subst. liposolubile/ nepolare
− eritrocite (ex. Pb)
• Distribuţia XE la niv ţesuturilor şi organelor este dependentă de:
 legarea de proteinele plasmatice (PP)
 afinitatea pentru proteinele tisulare → reversibilitate si competitivitate
 gradul de irigare sanguină a organelor
 barierele fiziologice existente –BP, BHE
1. Legarea de proteinele plasmatice
• este o formă de transport, dar şi o formă de stocare
• este reversibilă XET + PP ó XET-PP

35
• sub formă legată, XE sunt inactive
• forma libera/nelegata este forma activa dpdv farmaco-toxicologic
• disocierea se poate produce când:
• XE are afinitate mai mare pentru o altă moleculă sau component celular
• conc. dintr-un compartiment (sânge, ţesut) scade ð are loc o redistribuire
• XE este deplasat competitiv de o altă moleculă care are afinitate mai mare pentru PP
interacţiuni medicamentoase, unele cu potenţial toxic
ex. interacţiunea dintre sulfamide antidiabetice şi sulfamide antibacteriene→comă hipo glicemică
2. Afinitatea pentru proteinele tisulare
• fixarea preferenţială a s. toxice în anumite organe Cd→metalotionină (ficat,rinichi
3. Fluxul sanguin în diferite organe şi ţesuturi
• organele puternic vascularizate (ficat,rinichi) concentrează s toxice m mult decât alte organe
• creierul (2% din greutatea corporală) primeşte 16% din fluxul cardiac → poate reţine cantităţi mai
mari de xenobiotice liposolubile
4. Barierele biologice= BHE, BP
Bariera hemato-encefalică (BHE)
• celule fără spaţii între ele, lipsite de vacuole, cu puţine proteine transportoare
• prin difuzie simplă - gazele şi moleculele liposolubile mici
• prin transport activ-- ex. metilmercurul + cisteină → compus ~ metioninei
→ prin transportorul aminoacizilor
• nu trec
 moleculele hidrosolubile şi ionizate – trec foarte len
 moleculele legate de PP
• unele XE au ca organ ţintă SNC:
 derivaţii de alchil-Hg (lipofili) → neurotoxicitate
 sărurile anorganice ale Hg (hidrofile) – nu trec BHE → nefrotoxice
 gură de canal (filtru) pt substanţe ca Pb sau Hg → acumulare în BHE →
inhibă transportul anumitor substanţe nutritive necesare SNC
Bariera placentară
36
• asigură transferul de gaze, s nutritive şi produşi de degradare
între sângele mamei şi al copilului
• are structură diferită în funcţie de specie
• poate fi străbătută de substanţele liposolubile prin:
– difuzie pasivă
– difuzie facilitată
– transport activ
FAZA TOXICOCINETICĂ LOCALIZAREA / ACUMULAREA (Stocarea)
Localizarea -s îşi manifestă acţ toxică la niv ţesutului unde este reţinută=CO-Hgb,CN-CY
Acumularea = stocarea - îşi manifestă acţ toxică la alt org decat cel unde este reţinut împiedică s
toxică să-şi exercite acţiunea principală =>creşte f mult T1/2)
– insecticidele CO-Cl (DDT) – se acumulează în ţesu adipos, acţ toxic SNC
– Pb – stocat în oase, dar acţiunea la niv ţesuturilor moi- maduva hematoformatoare
– As – stocat în unghii şi păr dar toxic SNC, cancerigen
Principalele locuri de stocare:
 proteinele plasmatice pot fixa reversibil atât s. fiziolog, cât şi XE pe
 albumine, transferina(ᵝglobulină-transp Fe), ceruloplasmina (pt. Cu)
 alfa- şi beta-lipoproteine leagă s. liposolubili(vitam, colester, steroizi)
 alfa- glicoproteina acidă leagă s. bazice
unele s.se pot lega f.puternic -după o singură doză rămân în org m mulţi ani. (erbicid Teridax - T1/2
2,5 an
 proteine tisulare din ficat şi rinichi-concentrează m.multe X decât toate celelalte org împreun
 ligandina-prot. hepatică-pt azocolor cancerigeni, corticosteroizi
 metalo-tioneina=prot cu S din ficat/ rinichi afinitate pt. Cd . Zn
• ţesutul adipos= s. liposolubile (ex. insecticide organo- Cl, solv org)
• ţesutul osos =fluorul → fluoroză), Pb, Sr → osteosarcom)
• fanere (As, Se)
• piele (Au, Ag)
FAZA TOXICOCINETICĂ ELIMINAREA
= excreţie + biotransformare (metabolizare)

37
Excreţia
• căi principale:
 excreţia renală
 excreţia biliară
 excreţia pulmonară
• căi minore:
 calea digestivă (prin fecale, salivă sau suc gastric)
 excreţia prin transpiraţie
 excreţia prin lapte
Excreţia renală
1. Filtrarea glomerulară = la nivel glomerular, prin porii capilarelor (~70 nm) trec X
hidrosolubile cu M < 60.000 => urina primară
 urina primară: 190 L/zi
 urina finală = 1% din urina primară → 1,5 L / zi
2. Reabsorbţia tubulară = la nivelul tubilor renali proximali
• prin difuzie pasivă = s. liposolubile neionizate
• prin difuzie pasivă + acţ HAD = apa
• prin transport activ = glucoza şi aminoacizii
3. Secreţia tubulară
• prin transport activ => competitivitate pentru transportori
 un transportor pt acizi (anioni) – ac organici, metaboliţi ac conjugaţi
 un transportor pt baze (cationi) – comp organici bazici (morfină, histamină),
comp cuaternari de amoniu
Excreţia este dependentă de pH-ul urinei:
– normal: pH = 6,5
– alcalinizare pt eliminarea s. acide
– acidulare pt eliminarea s. bazice
Excreţia biliară
38
 Compuşii puternic polari = anioni, cationi, metaboliţi conjugaţi
 Compuşi cu M > 300 =coloranţi azoici, hidrocarburi aromatice
policiclice, amine aromatice
è bilă è intestin è fecale
• Circuitul enterohepatic =>împiedică sau întârzie excreţia subst prin fecale
ècreşte T1/2 → prelungirea acţiunii toxice
Alte căi de excreţie
• Excreţia pe cale digestivă
 prin fecale
 prin salivă
• unele Me è lizereu (lizereu lui Burton –PbS la niv gingii
• ciclu entero-salivar prin reînghiţirea subst excretate în salivă
• Excreţia prin lapte
 subst. liposolubile: alcool, nicotină, pesticide organice
 subst. care la pH-ul uşor acid al laptelui (pH ≈ 6,5) se află în formă ionizată (bazele slabe)-usor
hidrofile
BIOTRANSFORMAREA
• Totalitatea reacţiilor chimice (transformările) pe care le suferă un XE în organism —►produşi de

biotransformare sau metaboliţi
• Consecinţe:
• creşterea eliminării compusului –> se formează metaboliţi mai hidrosolubili şi mai uşor
excretabili
 excepţie: unele sulfamide – formează metaboliţi acetilaţi cu hidrosolubilitate redusă, care

cristalizează la nivelul tubilor renali à cristalurie şi necroză tubulară
• modificarea activităţii biologice
 DETOXIFIERE – metaboliţi mai puţin toxici decât compusul părinte
 BIOACTIVARE – metaboliţi mai toxici decât compusul părinte
XE poate suferi mai multe tipuri de biotransformări functie de:
 structura şi propr fizico-chimice ale XE- gr funcţionale, stereochimie, coef de partiţie

39
 enzimele prezente în ţesutul expus
• Localizarea reacţiilor de biotransformare:
 la nivel tisular - ficat sau alte ţesuturi (tract gastrointestinal, piele, rinichi, plasmă,etc
 la nivel subcelular - în RE (microzomi), citosol, mitocondrii, etc.
Ficatul
 are fcţie metabolică – hepatocitele au conţinut ridicat de enzime de metabolizare
 este foarte bine irigat
 subst absorbite digestiv ajung prin vena portă în ficat, unde pot suferi în proporţie diferită reacţii
de biotransformare→ primul pasaj hepatic→biodisponibilitate < 100%
Intestinul
 enzime la niv mucoasei intestinale + enzime produse de bacteriile din flora intestinală
→ influenţează biodisponibilitatea orală
→ intervin în bioactivarea unor compuşi mutageni / carcinogeni
Microzomii
 formaţiuni rezultate prin fragmentarea RE consecutiv unei lize celulare
 conţin enzime de metabolizare
 se pot izola in vitro prin ultracentrifugare diferenţială
BIOTRANSFORMAREA
Reacţii ale fazei I =introduce în moleculă gr polare:-OH,-NH2,-SH,-CH, -COOH,
→ uneori metaboliţi m. reactivi, m. toxici decât molecula mamă )
 Reacţii de oxidare:hidroxilare,epoxidare,hidratare® creşte hidrosolubilitatea XE
 Reacţii de hidroliză, azo-reducere, dezalchilare, =prin fragmentarea moleculei de
XE → molecule polare
Reacţii ale fazei a II-a (de conjugare)
 reacţii de biosinteză între XE sau metaboliţii rezultaţi din faza I şi un produs endogen, polar (ex.
ac glucuronic, glutation etc) → metaboliţi polari, uşor excretabili, în general netoxici
• Reacţii de glucuronoconjugare
• Reacţii de sulfoconjugare
• Reacţii de metilare
40
• Reacţii de acetilare
• Conjugare cu aminoacizi
• Conjugare cu glutationul
Reacţii ale fazei I
A) REACŢII DE OXIDARE MICROZOMIALE
B) REACŢII DE OXIDARE NEMICROZOMIALE
C) REACŢII DE REDUCERE
D) REACŢII DE HIDROLIZĂ
A)REACŢII DE OXIDARE MICROZOMIALE- la nivel hepatic
• catalizate de enzime ale citocromului P450 (CYT P450)=monooxigenazele citocromului P450

sau oxidaze cu funcţii mixte microzomiale (OFMM)
 XE îi este transferat un atom de oxigen (în prezenţa NADPH şi a O2 ) , celălalt atom de oxigen
fiind redus pentru a forma apă
RH + O2 + H+ + NADPH 🡲🡲 R-OH + H2O + NADP+
• Sistemul OFMM = Citocromul P450 (CYT P450)
 superfamilie de enzime cu numeroase izoforme, grupate în familii (cifră arabă) şi subfamilii

(litere), ultima cifră=numărul individual al genei: ex. CYP 3A4
 prezintă specificitate ptr anumite substraturi:
• CYP 1A – substraturi poliaromatice planare (benzpiren)
• CYP 2D – medicamente CYP 2D6
• CYP 2E – substraturi cu M mică (etanol)
• CYP 3A – medicamente CYP3A4
 P450 – sunt hemoproteine cu Fe3+ (hemul conţine Fe2+) = capacitate de pigment cu absorbanţă
maximă la 450 nm
 prezent în aproape toate celulele organismului
A) REACŢII DE OXIDARE MICROZOMIALE prin OFMM/CYT
– A.1. Reacţii de hidroxilare
– A.2. Reacţii de epoxidare
– A.3. Reacţii de dezalchilare (la O-, N- ,S-)
– A.4. Oxidare (la -N, –S sau -P )

41
– A.5. Dezaminare oxidativă
– A.6. Dehalogenare oxidativă
– A.7. Desulfurare oxidativă
REACŢII DE OXIDARE MICROZOMIALE
1. Reacţii de hidroxilare
• Hidrocarburile alifatice şi aromatice → alcooli, fenoli

R-C H
3 - R -C H 2- O H
R-C H -C H
2 3 -R -C H -C H 3
OH
• Aminele alifatice şi aromatice → hidroxil-amine
A.2. Reacţii de epoxidare
• Epoxizi – se formeaza din compusi cu legaturi duble
 eter ciclic cu 3 atomi într-un inel, ca un triunghi echilateral, care-l fac f. încordat → mai reactivi
decât alți eteri ==molecule electrofile f. reactive
 au timp de viaţă scurt→f. instabili=intermediari ai r de hidroxilare microzom
Epoxidarea Alifatică
 aflatoxina B1 (micotoxină) → metabolit cancerigen ridicat → cancer hepatic
 safrolul, metileugenolul şi estragolul din plantele aromate (tigari electronice)
Epoxidarea Aromatică =Ex. Hidrocarburile policiclice aromatice (fum, prăjeli) → epoxizi cu

potenţial cancerigen
Epoxizii – sunt ielectrofili f instabili:
• pot forma dioli sub acţiunea epoxid-dehidratazei
• pot forma carbocationi (intermediari toxici)
42
• pot reacţiona cu compuşii nucleofili de care se leagă covalent:
• cu glutation (G-SH) → metaboliţi netoxici (= detoxifiere)
• cu ac. nucleici (ADN,ARN), proteine→comp alergeni, citotoxici/cancerigeni
A.3. Oxidarea la -N, -P sau -S
• aminele secundare sau terţiare →metab N-oxid
• compuşii organo fosforici COP
• comp heterociclici cu sulf → sulfoxizi şi sulfone
4. Reacţii de O-,S-,N- dezalchilare
• XE care au o gr. alchil (-CH2-R) fixată pe un atom de oxigen, azot sau sulf
→ alcool, amină sau tiol
A.5. Dezaminare oxidativă
– Aminele alifatice → cetone
A.6. Dehalogenare oxidativă
– Solvenţii cloruraţi
A.7. Desulfurare oxidativă
– Tiofosfaţi → fosfaţi
B) REACŢII DE OXIDARE NEMICROZOMIALE
Catalizate de oxidaze (localizate în mitocondrii sau citoplasmă):
• Alcool-dehidrogenazele - catalizează dehidrogenarea alcoolilor la aldehide
• Aldehid-dehidrogenazele - catalizează dehidrogenarea aldehidelor la acizi
• Monoaminoxidazele (MAO) şi diaminoxidazele-oxidează aminele primare, secundare şi terţiare la

aldehide ex.MAO–dopamina, tiramina
C) REACŢII DE REDUCERE - catalizate de reductaze
• Reduceri la nivel microzomial
 reducerea nitro-derivaţii şi a derivaţilor azoici la amine
43
• Reduceri la nivel nemicrozomial
 R. inverse celor catalizate de alcool-/aldehid-dehidrogenaze=de la cetone/acizi la alcooli
 Reducerea disulfurilor la tioli (prin intermediul glutationului)
D) REACŢII DE HIDROLIZĂ
Catalizate de esteraze nespecifice şi amidaze
Reacţii ale fazei a II-a
A) Glucurono-conjugarea
• conjugare cu acid glucuronic (UDP-GA)
• catalizată de UDP-glucuronil-transferaze (ficat, rinichi, piele, intestin, creier)
• metaboliţi glucuronoconjugaţi sau glucuronide
• substraturi posibile:
 alcoolii alifatici sau aromatici
 acizii carboxilici
 compuşii sulfuraţi
 aminele aromatice şi alifatice secundare
B) Sulfoconjugarea
• conjugare cu ioni sulfat activat
• catalizata de sulfotransferaze (ficat, muc. gastrointestinală şi rinichi)
• metaboliţi sulfoconjugaţi
44
• fenolii
• alcoolii alifatici
• aminele aromatice
C) Metilarea
• catalizată de metil-transferaze
• donorul de gr. metil: S-adenozil metionina (SAM), formată din metionină şi ATP
• metaboliţi metilaţi - mai toxici
 metale (Hg, Pb, Sn, Ta) Ex. → metil-mercurul - neurotoxic
 nemetale (As, Se, Te)
D.Acetilarea
• catalizată de N-acetil-transferaze (ficat, mucoasa gastrică, limfocite)
• donorul de gr. acetil: coenzima A
• metaboliţi acetilaţi–uneori mai toxici sau mai puţin hidrosolubili (sulfamide
• aminele aromatice/ alifatice primare
• hidrazinele
• hidrazidele
• sulfonamidele
E) Conjugarea cu aminoacizi - cu glicina, glutamina
• XE este iniţial activat prin formarea unui tioester cu coenzima A
• rezultă metaboliţi netoxici, polari, excretabili pe cale renală (ex. ac hipuric)
substraturi posibile:
• ac. carboxilici aromatici/aril-alifatici/ heterociclici
• comp fenolici din surse alimentare = sucuri de fructe, ceaiuri și vin)
• F) Conjugarea cu glutationul
• glutationul = γ-glutamil-cisteinil-glicina (GSH)

45
• catalizată de glutation-S-transferaze (citoplasmă)
• conjugaţii —> scindare enzimatică + acetilare —> derivaţi N-acetilcisteină sau acizi
mercapturici
• epoxizii
• hidro-peroxizii
• radicalii liberi
• hidrocarburi halogenate
• comp. alifatici nesaturaţi
Rezultatul biotransformării xenobioticelor
 Inducţia metabolică
 Inhibiţia metabolică
 Bioactivarea
• Unele XE stimulează propriul metabolism sau pe al altor compuşi administraţi concomitent,

modificându-le efectele toxice
• Inducţia enzimatică
 creşterea activit enzimelor de metabolizare
• é cantit de CYT P450 şi de alte proteine microzomiale din celulă
• é sinteza de ARN ® é biosinteza proteinelor
 modulează toxicitatea xenobioticelor:
• é toxicitatea celor care sunt bioactivate
• é eliminarea xenobioticelor care sunt detoxifiate = m putin toxice
• Inductorii enzimatici
– sunt liposolubili
– se localizează în special în RE neted
– sunt substraturi ale CYT P450 şi ale altor enzime microzomiale
Inducţia metabolică
• Substanţe inductoare enzimatic:
– hidrocarburile aromatice policiclice (HAP) (fumul de ţigară, gaze esapament)

46
– hidrocarburile halogenate (insecticide organoclorurate, bifenili policloruraţi)
– aditivi alimentari ca antioxidanţi – ex. butil-hidroxianisol (BHA)
– coloranţi şi comp care se gasesc natural în multe alimente (indoli, flavone,
safrol, eucaliptol, xantine, peroxizi organici),
– medicamente=FBB,carbamazepină, eritromicin,glucocorticoizi,fenitoin,rifampicin,
• Inducţia izoenzimelor CYT P450
 Are loc diferenţiat, în funcţie de inductor
• 3-Metilcolantrenul (3MC) → CYP1A1 → viteza de hidroxilare a HAP
• Fenobarbitalul → CYP2B1 → metabolismul derivaţilor barbiturici
• Evoluţia în timp depinde de agentul inductor şi de izoenzimele implicate
• Fenobarbitalul ® efect inductor maxim după 48-72 ore
• HAP ® efect inductor maxim în 24 de ore
• Inductorii mai puţin eficienţi ® 6-10 zile
Alimente care conţin inductori ai CYT P450
• Zarzavaturile din clasa cruciferelor –varza, -de Bruxelles, brocoli, conopida
ü é enzimele CYP1A (100 x) din intestinul subţire la şobolan
ü conţin indoli
• responsabili de efectele inductoare
• é activit CYP1A1 din intestin la şobolan (> 200 x) si din ficat (30-40 x)
• au proprietăţi anticancerigene
• V neoplazia epigastrică indusă chimic la şoarece şi cele mamare induse
chimic la şobolan
Alte enzime inductibile:
– Epoxid-hidrolaza din ficatul de şobolan
• de 2-4 x după tratament cu fenobarbital, 3MC sau butil-hidroxianisol (BHA)
– UDP-glucuronil-transferazele
• de 3-MC, fumul de ţigară sau derivaţi barbiturici (utili in icter neo natal)
– Glutation-transferaza
47
Inhibiţia metabolică
• Se produce după administrarea unei singure doze de inhibitor
• Cu semnificaţie toxicologică:
– inhibiţia citocromului P450 è interacţiuni
– inhibiţia colinesterazelor de către insecticidele COP è acumulare de Ach
– inhibiţia MAO de către antidepresivele IMAO è interacţiuni cu anumite medicamente sau

alimente bogate în amine biogene (tiramină, histamină)
– Inhibiţia competitivă -când se admin concomitent 2 XE metabolizaţi de aceeaşi enzimă
– Ex. Alcoolul etilic are afinitate preferenţială pentru alcool-dehidrogenază → antidot
în intoxicaţiile acute cu etilenglicol sau metanol
• Inhibiţia citocromului P450
– Inhibiţie reversibilă - efectele dispar repede după oprirea administrării inhibitorului
• Ex. fluorochinolonele, cimetidina, unele antifungice, chinidina
– Inhibiţie prin complexarea CYP450 → complecşi stabili cu forma feroasă (Fe2+) a unor
izoenzime ale CYT P450 ® enzima nu mai este disponibilă pentru activitatea catalitică şi trebuie
sintetizată din nou
• Efectul inhibitor este de lungă durată ® interacţiuni medicamentoase
• Ex. antibioticele din clasa macrolidelor (eritromicina, claritromicina, care sunt inhibitori
selectivi ai CYP3A4)
• Sucul de grapefruit inhibă CYP3A4, izoenzimă implicată în metabolizarea multor

medicamente
Bioactivarea
Metaboliţii reactivi
 Metaboliţi cu durată de viaţă foarte scurtă
• se leagă de enzima care îi generează (substraturi suicidare)sau de proteine adiacente
 Metaboliţi cu durată de viaţă scurtă
• rămân în celulă sau se deplasează doar în celulele învecinate
• leziunile celulare la locul de bioactivare
• Ex. CCl4 se bioactiveaza la radical triclormetil ® necroza hepatică
 Metaboliţi cu durată lungă de viaţă
• transportaţi în alte celule şi ţesuturi sub formă de conjugaţi, din care intermediarul reactiv este
eliberat în ţesutul ţintă în condiţii specifice
48
• Ex. Aminele aromatice cancerigene ® derivaţi N-hidroxilaţi (în ficat) ® glucuronoconjugare ® în
vezica urinară ® hidroliza glucuronidelor la un pH acid al urinei şi eliberarea metaboliţilor N-
hidroxi (cancerigeni)
• Soarta metaboliţilor reactivi - depinde de natura speciilor reactive fiziologia organismului
 Captarea şi inactivarea lor (ex. conjugare cu glutation)
 Legare covalentă de MM celulare (proteine, ARN, ADN) ® mutageneză,
carcinogeneză, necroză celulară
 Peroxidarea fosfo-lipidelor membranare® distrugerea membrane/ necroză celu
CURS 5
FAZELE ACŢIUNII TOXICE --Flora din tubul digestiv – implicaţii în biotransformare
Flora din tubul digestiv
Impact semnificativ asupra sănătăţii organismului gazdă:
 local = sanatatea mucoasei intestinale
 sistemic®efecte fiziologice, metabolice şi imunologice =>influenţează:
• nutriţia
• metabolismul XE -catalizează reacţii de biotransformare:
 rol benefic → degradarea unor substanţe pt. asimilare lor în org
 rol nefast→ metaboliţi m toxici, cu activit mutagenă, carcinogenă
• infecţiile
49
• mutageneza şi carcinogeneza
1. Compoziţia – depinde de:
• factori biologici: genotipul, dezvoltarea individului
• factori de mediu: dietă, expunerea la medicamente (în special antibiotice)
• masa bacteriană = ~ 1/3 din greutatea fecalelor la sec
• comunitate numeroasă şi complexă de microorganisme, majoritatea bacterii
 peste 500 specii colonizează intestinul adult, din care 30-40 =99% din total
 microorganisme benefice- Lactobacilii
o excepţional pot cauza bacteriemie (= prezenţa în sânge a unor bacterii, fără să apară la început
simptome evidente sau specifice; poate evolua spre o septicemie propriu-zisă)
 microorg. potenţial patogene cu grupul „oportuniştilor patogeni”
o bacterii: E.Coli,Enterococcus faecalis,Clostridium difficile,Bacterioides fragilis
o fungi: Candida albicans
o modificarea florei normale → modificarea condiţiilor microambientale din intestin →

dezvoltarea microorganismelor oportuniste → boli
• Principalele specii de microorganisme care populează intestinul:
Anaerobe stricte (90%) Bacteroide

Bifidobacterii
Propionibacterii
Peptococi
Clostridium
Fusobacterii
Microaerofili Lactobacili
Anaerobe facultative Enterococi
Enterobacterii (0,1%)
• Bacteriile din genurile Lactobacillus şi Bifidobacterium au prevalenţă înaltă
Lactobacillus Bifidobacterium
-predomina: -ocazional: *la adult: *la copii:
L. Crispatus L. Johnsonii -predomina: -predomina:
L. Gasseri L. Ruminis B. Longum B. Infantis/B. Breve
L. Salivarius L. Casei -ocazional: -ocazional:
L. Reuteri L. Brevis B. Bifidum B. Longum/Bifidum
2. Distribuţia
50
• La nou-nscuăţi, tractul gastrointestinal este steril, ajung la maturitate>3 ani
• La adult, nici un fragment din tractul gastrointestinal nu este steril:
– în gură: ~1010 bacterii
– în stomac – floră tranzitorie:
• bacteriile mor la pH < 3
• în timpul hrănirii, bacteriile supravieţuiesc până ce pH-ul scade din nou
• Hipoclorhidria = reducerea secreţiei de acizi gastrici, asociată cu:
• îmbătrânirea
• chirurgia gastrică
• boli ca: anemia pernicioasă, hipo-gamma-globulinemia
• tratam medicamentoase cu pansamente gastrice, antihistaminice H2 (ex. cimetidina, ranitidina) sau

inhibitori ai pompei de protoni (omeprazol)
• La indivizii cu hipoclorhidrie:
– bacteriile supravieţuiesc la nivel gastric şi se pot multiplica
– pot biotransforma xenobioticele
– formare masivă de compuşi N-nitrozo sub acţiunea florei gastrice
– incetinesc evacuarea gastrica până la 5 ore
– risc crescut de cancer gastric la pacienţii cu aclorhidrie
Rolul fiziologic al florei intestinale
• Menţine integritatea enterocitelor (cel ale muc intestinale)
• Rol protector → împiedică colonizarea patogenilor invazivi
→ modulează proces metabolice şi imunologice
• Asigură fermentarea anumitor alimente ®compuşi absorbabili =surse de energie metabolică

→ important rol în nutriţie
• Intervine în metabolismul ac biliari primari – participă la circuitul enterohepatic
• Sintetizează şi excretă vitamine, care pot fi absorbite ca nutrienţi de către organismul gazdă (ex.
vitam K, B)
Efectele toxice ale florei intestinale
1. Interferenţa cu absorbţia compuşilor nutritivi
51
• la pacienţii cu ocluzie intestinală
 malabsorbţia nutrienţilor esenţiali (ac.graşi, zaharuri, aminoacizi) ® malnutriţie

vitamine ® ciancobalamina ® anemie, colecalciferol ® osteomalacie
 deconjugarea săruri biliare la ac biliari=ac glico,-colic, taurocolic
® defect de absorbţie a grăsimilor® steatoree (1/3 din pacienţi)
® interferează transportul H2O, Na, K,® diaree ( m frecvent decât steatoreea)
® cresc activ proliferativa prin cresterea PG= unele AINS/COX2= cancere
2. Defecte în structura mucoasei (in aclorhidrie)
• modificări histologice ale mucoasei
 netezirea suprafeţei mucoasei + inflamaţie
 leziuni (observabile la microscopul electronic)
3. Mutageneză şi carcinogeneză prin:
 efect direct → elibereare de toxine care pot acţiona pe receptori specifici de la

suprafaţa celulelor afectând semnalele de comunicare intracelulară
 efect indirect, prin intermediul unor compuşi mutageni potenţi („fecapentaenos”),

care se întâlnesc în concentraţii ridicate în fecalele unor indivizi
4. Biotransformarea compuşilor
• microorganismele intestinale capabile să realizeze reacţii din faza I :
 hidroliză, decarboxilare, dezaminare, demetilare, reducere, dehidroxilare, dehalogenare,

deschiderea nucleelor compuşilor heterociclici, aromatizare,etc.
• în intestinul subţire predomină un mediu oxigenat → majoritatea reacţiilor sunt hidrolitice
• în intestinul gros este mediu anaerob → predomină reacţiile de reducere
Biotransformarea compuşilor
 În intestinul subţire - mediu oxigenat → majoritatea reacţiilor sunt hidrolitice
 În intestinul gros este mediu anaerob → predomină reacţiile de reducere
Tipuri de reacţii posibile:
 Reacţii de hidroliză -glicozide, compuşi conjugaţi, esteri, sulfamaţi
 Reacţii de pierdere a unei grupări funcţionale
• decarboxilare (-COOH)
• dezaminare (-NH2)
52
• dehidroxilare (-OH)
• demetilare (-CH3)
• dehalogenare (-X)
 Reacţii de reducere
• duble legături conjugate (-CH=CH-, -N=N-)
• nitraţi sau nitroderivaţi (-NO2)

Reacţii de hidroliză
1. Hidroliza glicozidelor din plante = sub acţiunea β-glucozidazelor
Glicozidă → aglicon (fr. neglucidică) + zaharul corespunzător
agliconul→ induce toxicitatea observată
Ex. 1.Cicasina (fructul de cyca – Cycas revoluta )=arborele pâinii sau palmierul “sago” în Australia şi
Asia → după ingerare → hemoragii, paralizie
Ex. 2. Amigdalina (glicozidă cianogenică)–sâmburi de migdale amare,piersici,zarzăre, etc →

benzaldehid-cianhidrină →benzaldehidă + HCN
Ex. 3. Solanina (din cartofi) ® solanidină, m puţin toxică şi m puţin absorbabilă
2. Hidroliza compuşilor conjugaţi
• Metaboliţii glucuronoconjugaţi (glucuronide)-hidrolizaţi de β-glucuronidaze → compus părinte,

ce este reabsorbit → circuit enterohepatic
 Ex. Butilhidroxitoluenul (BHT)-E321-antioxidant cancerigen interzis SUA, Jap,copii
 Ex. Dimetilhidrazina – s. folosită pt. inducerea cancerului intestinal
• bioactivată în ficat la azoxi-metanol (mult m toxic)→ se conjugă cu ac. glucuronic şi secretat apoi
în bilă →circuit enterohepatic
• azoximetanolul transformat ulterior în metil-diazoniu
 Ex. Aminele aromatice heterociclice (AArH)
• prod. de piroliză a aminoacizilor din carne/peşte→cancer de colon la om
• Compuşii conjugaţi cu glicina
 Ex. Acidul hipuric format prin conjugarea ac. benzoic (E210) cu glicina →[i] hidrolizat la ac.
benzoic sub acţiunea m multor bacterii intestinale (Enterococcus)
 Ac hipuric este metabolit al toluenului, fenolilor din vin, suc prin [i] ac benzoic
3. Hidroliza esterilor
53
 Ac. glicirizic din lemnul dulce (Glycyrrhiza glabra)®glucuronida ac. gliciretinic=sub acţi. florei
intestinale ® acid gliciretinic (liposolubil) ® ef similare corticoizilor
 în cantit mare ® retenţie salină, HTA şi cardiomegalie
 Metilgalatul ® acid galic (lipofil) - neurotoxic la animale de laborator
4. Hidroliza sulfamaţilor
 Ciclamatul (E952)® ciclohexil-amină (m. lipofilă) - carcinogen şi teratogen la animale de lab ®

interzis în SUA, Japonia, Anglia
® autorizat în UE dar în cantit limitată
® FDA are în vedere reaprobarea

Reacţii de decarboxilare
1. Decarboxilarea ac. fenolici®metaboliţi m toxici=necesară gr “para-hidroxi”
2. Decarboxilarea aminoacizilor (AA)=în colon ( din proteine nedigerate sau resturi celulare şi
microbiene prin hidroliză bacteriană) ® comp. cu toxicitate diferită
– tirozină ® tiramină
– triptofan ® triptamină amine hipertensive precursori de adrenalina
– fenilalanină ® feniletilamină
– histidină ® histamină
– cisteină ® cistamină amine hipotensoare vasodilatatoare
– lizină ® cadaverină
• Reacţii de dezaminare
Produşii de decarboxilare ai AA pot suferi în continuare reacţii de dezaminare
Cistamina din decarboxilarea cisteinei→etil-mercaptan →metil-mercaptan → H2S
 H2S = gaz f. toxic ® moarte în câteva minute când este inhalat în conce letală
 Etil-mercaptanul C2H4-SH este narcotic la concentraţii de 4ppm

Reacţii de dehidroxilare, demetilare si dehalogenare
• Reacţii de dehidroxilare-
54
Ac biliari sub acţ. bacterii anaerobe (Bacterioides,Clostridium,Veillonella,Streptococcus faecalis
Ac. colic ® ac. dezoxicolic ®sarcom local când este injectat s.c. la şobolani
• Reacţii de demetilare
Trimetilamina sub acţ. Clostridium, E. Coli, Bacteroides fragilis, Bifidobacterium
 dimetilamină sub acţ. Bacteroides, bifidobacterii şi clostridii (E. Coli, S. Faecalis)
® nitroxilarea dimetilaminei la ® dimetil-nitrozamină (a dimetil-aminelor la

nitrozamine)=cancerigene/mutagene
• Reacţii de dehalogenare
DDT se dehalogeneaza rapid la DDD sub act. Aerobacter aerogenes şi E. Coli în

intestinul de şobolan

III. Reacţii de reducere
• Acizii graşi nesaturaţi
 acidul linoleic, acidul oleic → acizi saturaţi (de către specii bacteriene ca Clostridium
perfringens, S. Faecalis, E. Coli)
• Nitroderivaţii → aminele respective
• Nitraţii → nitriţi + amine secundare → nitrozamine cancerigene
• Azocoloranţii – ex. Tartrazina (E102)
• Digoxina → metaboliţi inactivi (~ 5% din metaboliţii excretaţi urinar)
 la unele pers ~40% ® risc de ef toxice ȋn cazul admin. simultane cu un antibiotic
• Interacţiuni dietă-floră intestinală
• Stimularea metabolismului bacteriilor reducătoareèmetaboliţi toxici
• Ex. compuşii din alimente afumate-conţin HArP (inductori enzimatici
• Stimularea metabolismului bacteriilor benefice èef benefice pt gazdă
• Ex. oligozaharidele – stimulează bifidobacteriile
• ANTIBIOTICELE è modificări calitative şi cantitative
CURS 6
FAZELE ACŢIUNII TOXICE
55
Faza toxicodinamică
TOXICODINAMIA
• Studiază efectele toxice induse în urma interacţiunilor dintre s. toxico-disponibile

şi moleculele endogene
• Entităţile toxico-disponibile:
 molecule toxice, specii reactive
• formate în timpul biotransformării
• au scăpat sistemelor de protecţie celulară sau mecanismelor de excreţie
• Citotoxic
 afectează structura celulară
• distrugerea totală a celulei (efect caustic, necroză)
• alterarea membranei celulare (cu vărsarea conţinutului)
• afectarea nucleului sau a organitelor celulare
 alterează funcţia celulară
• alterarea permeabilităţii celulare= alterarea trasportului prin membrane biologice
• modificarea activităţii enzimelor (inhibiţie, inducţie)
• modificarea reproducerii celulare (genotoxicitate, teratogenitate, carcinogeneză sau mutageneză)
NECROZĂ
MOARTEA CELULARĂ
APOPTOZĂ
MOARTEA CELULARĂ
• NECROZA
 proces pasiv ce afectează grup de celule:
-- celula şi organitele (mitocondriile) celulare se umflă
-- cromatina nucleară se fragmentează
-- membrana cel se rupe ® leziuni ireversibile severe cu
→ vărsarea conţinutului Þ inflamaţie exudativă
→ eliberarea enzimelor lizozomiale → accelerează citoliza
• APOPTOZA
 moarte celulară programată→ îndepărtarea celulelor nedorite→ menţinerea
homeostaziei tisulare
 proces activ ce afectează celule izolate
 nu este însoţită de inflamaţie ci are 3 faze:
1. condensarea cromatinei si citoplasma®mase dense la periferia
nucleului
2. fragmentare=„corpii apoptotici” cu structura organitelor cel intactă
3. fagocitoza corpilor apoptotici de către celulele învecinate
56
Efectele toxice
• Locale - imediate
 distrugere generalizată a celulelor=ex. s caustice, gazele iritante
• Sistemice după absorbţie şi distribuiţie
 afectează numai organele ţintă
Ex. Metil-mercurul → traversează BHE → neurotoxic
clorura mercurică → nefrotoxică
• Imediate –intox acute cu cianuri, stricnină, s. caustice,
• Tardive - ef s. carcinogene, mutagene
• Directe –Ex. Toxinele, alcaloizii, agenţii alchilanţi (ex. dimetilsulfatul)

• Indirecte
 induse de metaboliţi toxici sau intermediari reactivi
 XE = protoxic (similar substanţelor pro-drog)
• Ex. Hexanul (protoxic) → 2,5-hexandiona este toxicul propriu-zis
MetOH (protoxic) → Acid formic/formaldehida=toxicul propriu-zis
• Reversibile
 dispar după încetarea expunerii, pe măsură ce toxicul este eliminat
 leg slabe energetic: ion-ion, ion-dipol, leg de H, legVan der Waals
• Ex. acţiunea farmacologică a medicamentelor
• Ireversibile
 persistă sau progresează după întreruperea expunerii
 legături covalente (ireversibile) între toxic şi moleculele ţintă
 modificările induse depăşesc capacit sistemelor de reparare → însumarea ef lezionale în
timp Ex.Cancerul,mutaţiile,distrug neuroni
Mecanisme de acţiune toxica

• Acţiune toxică celulara
 Interacţiuni reversibile mediate de receptori sau proteine/enzime specific
57
 Interacţiuni reversibile sau ireversibile cu constituenti celulari= nespecif
• Acţiune toxică subcelulara. Afectarea membranelor celulare
 Interacţiuni reversibile mediate de receptori
 Interacţiuni ireversibile xenobiotic – ţintă biologică
® moarte celulara/ necroza
® generare de radicali liberi
• Tulburări ale funcţiilor celulare
• Genotoxicitatea
• Imunotoxicitatea
Legături reversibile= între toxice şi mediatorii chim. ai receptori farmacol

= leg slabe energetic=ion-ion/ion-dipol/leg H/leg Van der Waals
Legăturile ireversibile= leg. f. stabile=leg covalente intre
® molec electrofile si gr. nucleofile-NH2,-SH sauARN®ef toxice cumulative
Ex. mutageneza, carcinogeneza,teratogeneza,sensibilizarea alergică, necroze/agresiuni cel
® radicali liberi ce ataca leg duble din lipide®peroxidarea lipidelor
1.Mecanisme de acţiune toxică reversibila la nivelul receptorilor molecular
 Interacţiuni reversibile mediate de receptorii farmacodinamici

Ex. Amfetaminele, Efedrina = stimuleaza elib endogena de Adr
Ex. Alcaloizii: fizostigmina agonist colinergic/atropina-antagonist colinergic
morfina –agonist opioid / nalorfina –antagonist opioid
Ex. Xenoestrogenii (ex. bisfenol A, DDT)–mimează acţ β-17 estradiolului pe
Rec. estrogeni
 Interacţiuni reversibile mediate de proteine / enzime specifice

• proteine transportoare CO + hemoglobina → CO-Hgb
• enzime → pot fi inhibate sau stimulate
Ex. COP inhibă acetilcolinesteraza
Alcool-dehidrogenaza–recunoaşte R-OH alifatici:EtOH, MetOH, EtGlic
Me grele (Pb, Hg, Cd, As) inhibă enzimele cu gr tiolice (-SH)
2. Mecanisme de acţiune toxică ireversibila intre XE – ţintă biologică
Tipuri de ţinte biologice ideale:

 Macromoleculele biologice (amine)
• proteine -atacate la nivelul AA bogate în regiuni nucleofile NH2, -SH (histidina, cisteina, lizina,
tirozina, triptofa, metionina)
è destructurarea celulelor si enzimelor (-SH )
• acizii nucleici (ARN,ADN) -atacate la nivelul leg. covalente / necovalente+toţi O2
: O2 din citozină, O2 şi O4 din uracil şi timină, O6 din guanină
è mutaţii, cancere, teratogeneză.
• amidele aromatice → atacate la nivelul C8 din guanină
• nitrozo-derivati → N7 din guanină + toţi oxigenii bazelor acizilor nucleici
è destructurarea celulelor si a organitelor celulare
• hidrocarburile aromatice → atacate la nivelul –NH2 din guanină
 Lipidele nesaturate ( = legatura dubla -c=c-)
• atacate de radicalii liberi→peroxidarea ac graşi din compoziţia lor ènecroză
58
Tipuri de XE ce interactioneaza ireversibil
 Xenobiotice toxice ca atare
• epoxizii
• agenţii alchilant→metilarea, acetilarea=mutagenitate, carcinogenitate, teratogenitate
 Metaboliţii xenobioticelor
Ex. Hexanul → 2,5-hexadionă, toxic cr →leaga lizina din proteinele SNC→ comp pirolici =
polipeptide modificate se comportă ca molecule străine organismului è polinevrite
 Intermediarii reactivi ai metabolizarii xenobioticelor
• electrofili puternici:
 ioni carboniu, carbo-cationi instabili : Alchil=R+, Aril=Ar+, Acil=R-C+═O
 ioni nitreniu=azo-cationi
 ioni sulfoniu =sulfo-cationi (de la glutation
• radicali liberi
• specii reactive de oxigen
Tipuri de XE ce interactioneaza ireversibil
 Xenobiotice toxice ca atare
• epoxizii
• agenţii alchilant→metilarea, acetilarea=mutagenitate, carcinogenitate, teratogenitate
 Metaboliţii xenobioticelor
Ex. Hexanul → 2,5-hexadionă, toxic cr →leaga lizina din proteinele SNC→ comp pirolici =
polipeptide modificate se comportă ca molecule străine organismului è polinevrite
 Intermediarii reactivi ai xenobioticelor
• electrofili puternici:
 ioni carboniu, carbocationi instabili : Alchil= R+, Aril= Ar+, Acil= R-C+═O
N-metil-N-nitrozo-ureea → carbocationi → metilează guanina din ADN è mutaţii

ireversibile
Nitrozaminele → carbocationi è cancer de stomac / ficat
Epoxizii → carbocationi
` - Benzpirenul, Benzenul - metabolism similar è leucemie toxică în expunere cronică
- Aflatoxinele → epoxidare în poziţia 2/3 → carbocationi è cancer hepatic
 ioni nitreniu
Amine aromatice / heterociclice → ioni nitreniu
` - β-Naftilamina ècancer vezica urinar la om si câine (nu la şobolan, cobai,iepure,care nu o excretă

renal
59
- Benzidina è cancer al vezicii urinare
 ioni sulfoniu
- 1,2-dihalogeno-etanul → ioni sulfoniu (de la glutation); è ̆ genotoxic
- lindanului lindanului (hexa-clorociclohexan, HCH) → ioni sulfoniu; è ̆ genotoxic
• radicali liberi
• specii reactive de oxigen
Mecanisme de apărare împotriva SRO=Specii reactive de oxigen
• Mecanisme Enzimatice
 Superoxiddismutazele (SOD)-catalizează conversia radical anion SO®O2+H2O2
 Catalaza (CAT)– transformă H2O2 ® O2 +H2O (în ţesuturi, în peroxizomi
 Glutation peroxidaza (GPX)- catalizează conversia peroxizilor organici (în ţesut
• Mecanisme Neenzimatice
 Vitamina E - lipofilă (în membrane)
 Vitamina C - hidrosolubilă (în citosol)
Interacţiuni ireversibile XE – ţintă biologică
Implicaţiile toxicologice ale interacţiunii intermediarilor reactivi cu ţintele biol
• Legarea covalentă ireversibila de ţintele moleculare
 modificarea permeabilităţii membranelor
 inhibarea sintezei de MM si inhibarea unor enzime
 mutageneză, carcinogeneză
• Peroxidarea lipidelor
 atacul SRO asupra ac graşi polinesaturaţi din membr biol®leziuni®moarte cel
 etapele peroxidarii lipidelor:
 iniţierea = formarea radicalului lipidic=L'
 peroxidarea - reacţia cu O2 a radicalului acidului gras format
 terminarea - oprirea reacţiei în lanţ
• Inducerea stresului oxidativ
 prod SRO >> capacit sisteme antioxidante naturale de apărare de a le neutraliza

60
 cauze endogene
 îmbătrânirea cel şi moartea celulară
 procese patologice: inflamaţii cr, infarct, insufic renală cronică, hemodializă, transplante, anemii
hemolitice, ciroză etilică, diabet
 boli neurodegenerative: B Alzheimer, Parkinson, scleroza laterală
 cauze exogene
 O2 hiperbar , HC halogenate, benzpiren
 erbicide ca diquat sau paraquat
 poluanţi atmosferici ca azbest, O3, NO, NO2
 implicat în inducerea unor ef toxice de către XE:
 neuroleptice ® diskinezia tardivă
 Metil-Hg, Cd, toluenul, solv org ® tb neurologice
2. Tulburări ale funcţiilor celulare
 A. Dacă molecula ţintă este implicată în homeostazia celulară
• Decuplarea fosforilării oxidative= sinteza ATP-ului, cuplată cu oxidarea glucide şi lipide)
 în intox cu fluoruri®fluoroacetat în loc de acetat®inhibă c Krebs = sinteza letala
 CN- inhibă CYT şi transferul e¨ in lanţul de transport către O2
 s toxice care produc hipoxie - afectează O2 disponibil (CN-, CO)
 s toxice ce inhibă sinteza ATP: DDT-ul, pesticidele dinitrofenolice (DNOC), salicilaţi
• Afectarea homeostaziei calciului= s.toxica ce pot creşte [Ca++] intracelular:
 favorizează pătrunderea Ca++ în celulă
 împiedică transportul calciului =radicalii liberi, chinonele şi peroxizii
==► modificări ale citoscheletului, umflarea celulei şi perforarea membr plasmatice
afectarea funcţiei mitocondriale
activarea unor enzime dependente de Ca (proteaze,fosfolipaze
 B. Dacă molecula ţintă este implicată în reglarea funcţiei celulare
• Disfuncţii în exprimarea genelor (transcriptia, transductia, mol de semnalizare)
• Disfuncţii ale activităţii celulare în desfăşurare
61
Dereglarea functiilor celulare - Carcinogeneza
Carcinogeneza chimică = apariţia cancerului sub acţ compuşilor chimici
Carcinogenul = agentul care induce neoplazie
Neoplasm = tumoare - creşterea anormală a unui ţesut
• Neoplasm benigne
 sunt clar delimitate, adesea încapsulate, bine diferenţiate, neinvazive
 au creştere relativ scăzută si nu formează metastaze
• Neoplasme maligne = cancer
 sunt relativ nediferenţiate
 cresc f repede, suntinvazive Þ metastaze
Cuprinde:
 Transformarea neoplazică- modificarea unui nr redus de gene:
• proto-oncogene–gene normale iniţial apoi suferă mutaţie®oncogene
 codifică proteine care stimulează progresia celulară în cursul ciclului celular
• genele supresoare de tumori
 codifică proteine care inhibă progresia celulelor în cursul ciclului®apoptoza
 gena mutantă Þ proteină inactivă care nu mai poate suprima diviz celulara
® proliferare necontrolată a celulelor
 Dezvoltarea neoplazică
Carcinogenele chimice
• Genotoxice - reacţionează cu ADN→aducţi→transformare neoplazică
– compuşi electrofili sau care formează metaboliţi electrofili
– carcinogene primare -epoxizii= se leagă direct de ADN sau de alte molecule
– pro-carcinogene - necesită o bioactivare pentru a deveni carcinogene finale
 hidrocarburi aromatice polinucleare (benzpiren) ® epoxizii
 amine aromatice (benzidina) ® nitrozo-derivati
 nitroderivaţi aromatici, azocoloranţi, nitrozamine
62
 micotoxine (aflatoxina B1)-® carbocationi
• Epigenetice - nu reacţionează cu ADN-ul
– sunt promotori → induc modificări celulare care favorizează dezvoltarea tumorilor (stimulează
diviziunea celulară şi/sau blochează apoptoza)
– au structuri foarte diferite
 Xenobiotice diverse
 hidrocarburi halogenate (pesticide cOCl) → cancer hepatic (dehalog/fenoli)
 zaharina , ciclamat→ cancer al vezicii urinare (ciclohexilamină)
 butil-hidroxianisolul (BHA) → cancer gastric (fecapentaenos)
 Modulatorii endocrini
 hormoni estrogeni
 agonişti estrogeni: etinilestradiol, dietilstilbestrol
 inductori ai prolactinei
 antiandrogeni: vinclozolin
Teratogeneza
Toxicitatea reproducerii = ef toxice ale XE care afectează fcţ reproductivă a adulţilor sau descendenţii
în per dezvoltării intrauterine sau postnatal
• tipuri de dezvoltare anormală
 moartea
 malformaţia (anomalia structurală)
 retardarea creşterii
 anomalia funcţională
Teratogeneza =apariţia anomaliilor structurale (malformaţii congenitale) în timpul dezvoltării

intrauterine sub acţ unor agenţi toxici=agenţi teratogeni
Teratos (gr.) = monstru
• 1956: Germania - TALIDOMIDA, medicam sedativ-hipnotic ® amelie (absenţa membrelor) sau

focomelie (reducerea lungimii oaselor membrelor
Etapele dezvoltării
• gametogeneza - formarea cel germinale
• fertilizarea-formarea zigotului diploid la 30ore de la fecundÞfetuşi malformaţi

63
• preimplantarea-formarea blastocitului la 4 zile de la fecund Þmoarte/malform
• gastrularea - implantarea blastocitului în peretele uterin la 6zile de la fecund
Þ malformaţii la niv ochiului, creierului şi feţei
• organogeneza - între săptămânile 3-- 8 de gestaţie=susceptibilitate maximă la acţ teratogenelor ®

defecte structurale (malformaţii congenitale)
• per fetală (din ziua 56-a până la naştere) → diferenţierea ţesuturilor, creşterea şi maturarea
fiziologicăÞ anomalii SNC şi organele reproductive ® defecte funcţionale (comportamentale,
motorii, mentale, scăderea fertilităţii)
Substanţe teratogene la om
• Anticonvulsivante: fenitoina, primidona, ac valproic, carbamazepina
• Citostatice: agenţii alchilanţi (ciclofosfamidă)
antimetaboliţii (aminopterin, metotrexat)
• Antibiotice: streptomicină, tetracicline
• Hormoni androgeni si estrogeni (dietilstilbestrol, CO)
• Alte medicamente: talidomidă, litiu
• Subst prezente în alimente, băuturi: dioxine, etanol, Hg-organic, Pb
4. Genotoxicitatea
Genotoxicitatea=efectul s. toxice asupra materialului genetic (ADN, ARN)
Mutageneza = producerea de leziuni/alterari genetice la nivelul ADN
care se manifestă sub forma mutaţiilor
Mutaţiile = modificări ereditare ale materialului genetic
• se transmit de la o celulă la alta între celulele somatice
• se transmit de la un organism la descendenţi când sunt afectate cel germinal
• pot fi mutaţii genice sau aberaţii cromozomiale
 mutaţiile genice= mutaţii punctuale, la nivelul unei singure perechi de baze

azotate
 aberaţiile cromozomiale-se modifică structura cromozomilor sau nr cromozomi
5. Imunotoxicitatea
Imunotoxicologia= studiază ef adverse care rezultă din interacţiunea sist imunitar cu XE
64
Imunotoxicitatea = consecinţa acţ unui agent chimic/fizic asupra sist imunitar
SISTEMUL IMUNITAR
• Rol: protejează org împotriva infecţiilor,
a proteinelor străine organism sau a cel neoplazice
• Format din:
 organe limfoide
▬ primare: măduva osoasă şi timusul =favorizează transformarea cel
precursoare (stem) în cel efectoare mature
▬ secundare: ganglionii limfatici, splina şi ţes. limfoid asociat mucoaselor
= răspund la pătrunderea antigenelor
 celule specializate
▬ celule limfoide
limfocitele T
limfocitele B
celulele ucigaşe naturale -NK
▬ celule mieloide fagocitare
macrofagele -mai eficiente ca polinuclearele (din monocite sub act citokinelor)
granulocitele polinucleare (neutrofile, bazofile, eozinofile)
mastocitele- eliberează histamină
Sistemul imunitar
Celule specializate
I. Celule limfoide
• Limfocitele T (imunitate specifică, celulară)
• prduse în timus din celule precursoare care au migrat din măduva osoasă
• reprezintă ~ 70% din limfocitele circulante
• nu eliberează anticorpi DAR activează limfocitele B şi macrofagele
• eliberează citokine
• recunosc antigenul legat de complexul major de histocompatibilitate
• Limfocitele B (imunitate specifică, umorală)

65
• sunt generate din celule precursoare din măduva osoasă
• reprezintă ~ 30% din imfocitele circulante
• numai 2% pot sintetiza şi secreta anticorpi (imunoglobuline):IgM, IgA, IgD, IgG,IgE
• Celulele ucigaşe naturale (NK = natural killer) (imunitate nespecifică)
• sunt limfocite granulare mari, care nu conţin imunoglobuline
• lezează anumite celule ţintă
• apără organismul împotriva infecţiilor virale
• secreta limfokine (ex.interferon)
Stimularea răspunsului imun
• Unele XE au rol de:
 antigen direct (M > 1000-3000 Da)~40.000 Da
 antigen indirect, XE se leaga covalent de proteine=Haptenă (M<1000 Da)
IMUNOSUPRESIA - deprimarea sau inhibarea funcţiei sist imunitar
® apariţie a tumorilor sau a infecţiilor
Substanţe imunosupresoare
• HPAr, HAr halogenate (dioxine, pesticide organoclorurate)
• Me grele: Pb, As, Hg, Cd, Sn
• Subst ce pătrund prin inhalare: fumul de ţigară, azbestul/ pneumoconioze
• Solvenţi organici: benzen
• Medicamente: corticosteroizi, agenţi alchilanţi (ciclofosfamida), zidovudina (în SIDA)
• Droguri: canabinoide, cocaina, heroina, morfina, alcoolul
STIMULAREA RĂSPUNSULUI IMUN
 Hipersensibilitate (alergie)
 de tip I (anafilactică, hipersensibilitate imediată- soc anafilactic)
 de tip IV (hipersensibilitate întârziată- alergii, necroză locală, şoc sistemic
 Autoimunitate= boli autoimune
Hipersensibilitatea
• De tip I (anafilactică, hipersensibilitate imediată)---Mediată de IgE
• nu apare la primul contact, nu apare liză celulară

66
• Ag + IgE®elib de mediatori: Hist, 5-HT, Hep, PG,etcÞ inflamaţie, edem, v.dilataţie la niv ap
respirator, piele, tract gastro-intestinal,sistem vascular hT
• ŞOCUL ANAFILACTIC=insufic respiratorie, motilit intestin (diaree),

afectare SNC şi SNV algii, hemoliză, etc.
• De tip IV (hipersensibilitate întârziată) ---Mediată celular
• Ag+ XE→ cel afectată→ ţintă pt limfocitele TÞ activarea cel limfoide citokine
® activarea cel mieloide: macrofage, polinucleare, cel NK
® inflamatie, necroză locală sau şoc sistemic
Ag → la nivelul oricărui organ sau ţesut
® alergii /dermatite de contact→ la 24-72 h după expunere
– poluanţii din mediu
– s. utilizate în dermatologie sau în cosmetologie
Autoimunitatea
• Bolile autoimune - răspunsuri imune dirijate împotriva componentelor

normale ale organismului
 leziuni structurale
 afectare funcţională →stimularea (hipertrofie şi /sau hiperplazie) sau

inhibarea (atrofie) celulelor ţintă
• Boli autoimune induse de xenobiotice:
 Lupus eritematos sistemic: carbamazepina, fenitoina
 Boli tiroidiene autoimune: bifenili policloruraţi (PCB)
 Glomerulonefrite prin pp de imunocomplexe: Hg, Cd, Au
 Sclerodermie: ulei rapiţă, aniline, Si praf, clorura de vinil
 Hepatite autoimune: alfa-metildopa, halotan, paracetamol
 Anemia hemolitică autoimună: penicilină
Alergiile alimentare
Reacţie adversă la un aliment = orice răspuns anormal atribuit ingestiei

unui aliment sau a unui aditiv alimentar
Alergiile alimentare =cand XE interacţioneaza cu sist imunitar producând o

reacţie alergică: sunt proteine alimentare
– proteine
67
– glico-proteine
– poli-peptide
Sensibilitatea la alimente
• Sensibilitate primară
– Imunologică → alergii alimentare
• mediate de IgE (de tip I-imediate)
• nemediate de IgE (de tip IV- tardive)
– Ne-imunologică
• reacţiile anafilactoide
• reacţiile metabolice
• reacţiile idiosincrazice
• Sensibilitate secundară
– în caz de boală
– datorată unui tratament terapeutic
Diferenţe între:
Alergia la un aliment:
 reacţie neadecvată a sistemului imunitar
 cauzată de un alergen
 nu există relaţie doză-răspuns
Intoleranţa alimentară
 afectează metabolismul, nu sistemul imunitar
 cauzele sunt diverse
 este dependentă de doză
ex.
• intoleranţa la lactoză
• intoleranţa la gluten
• intoleranţa la unii aditivi alimentari (glutamat, sulfiţi, tartrazină, etc.)
68
Alergiile alimentare
Alergiile alimentare de tip I mediate de IgE
• Antigeni: iod, ciocolată, salicilaţi, aditivi, capsuni, alune, etc.
• Simptome: inflamaţie, insuficienţă respiratorie, alterarea motilităţii intestinale şi diaree, afectare

SNC si SNV, cu durere, prurit, hemoliză, etc. sau soc anafilactic
• Factori favorizanţi:
– capacitatea alergenă a fiecărui aliment
– frecvenţa consumului
– vârsta la care se introduce alimentul în dieta copilului
– alte sensibilizări nealimentare asociate
– capacitate ridicată de răspuns a IgE
• BOALA CELIACĂ mediate de IgE
Alergiile alimentare de tip IV nemediate de IgE ci de IgG
• BOALA NON-CELIACĂ
– ingestia de grâu, secară, orz, ovăz, etc.
– răspuns anormal al limfocitelor T la glutenul (proteinele) din aceste cereale
Þ inflamaţie, dermatita atopica, afectarea epiteliului intestinal cu ¯ absorbţiei
® diaree, oboseală cronică, astenie, anemie, dureri osoase, depresie, schizofrenie
– la copii: creştere întârziată, autism
– simptomele: apar după 24-72 ore
– prevenire: evitarea consumului acestor cereale
Alergeni alimentari
• Laptele de vacă
 conţinut ridicat de proteine şi antigene: β-lacto-globulina, caseina,

a-lacto-albumina
 laptele de capră ® deficit de acid folic
• Ouăle
 antigene în albuş -rezistente la caldura:ovo-albumina, ovo- mucoide

ovo-transferina
• Peştele şi crustaceele
69
 antigene rezistente la caldura şi enzime proteolitice
• Vegetale
 antigene rezistente la toate procesele culinare
 castane, avocado
 nuci
 grâu, secară, ovăz, susan
• Reacţii încrucişate între alergeni alimentari=aceiaşi Ac recunosc Ag distincte
 lapte de vacă, de oaie şi de capră – conţin proteine similare
 polenul de mesteacăn cu fructe (măr, piersică, prune, cireşe, portocale) şi zarzavat (ţelină,
morcov) – conţin proteina funcţională din polen
 tropomiozina din acarieni cu crustacee (midii, stridii, creveti, calamari, languste, homari)
 arahidele şi legume (mazăre, soia)
 banană, avocado, castane
• Simptomatologia alergiilor alimentare=relaţii dificile cauză– efect
 acelaşi aliment → simptome diferite la indivizi diferiţi
 acelaşi individ → reacţii diferite în funcţie de doză sau moment
 aceleaşi simptome – cauzate de alimente diferite
 alimente sau aditivi obişnuiţi din dietă
• Diagnostic
 teste cutanate, hematologice, teste in vitro
• Tratament
 excluderea alimentelor din dietă
 prevenţie în copilărie
CURS 7
FACTORII CARE INFLUENŢEAZĂ TOXICITATEA
 Factori chimici - dependenţi de substanţa toxică
 Factori biologici - dependenţi de organismul expus
70
 Factori de mediu - determinaţi de circumstanţele în care a avut loc expunerea
Factori chimici
1. DOZA
 Pentru majoritatea ST, relaţia doză-răspuns este o sigmoidă (ex. etanol, CO)
 Pentru ST care se cumulează, relaţia doză-răspuns este o hiperbolă
 (ex. benzenul, subst cancerigene)
2. STRUCTURA CHIMICĂ
 Proprietăţile fizico-chimice ale substanţei
• starea de agregare gaz > lichid > solid (ex. iodul)
• gradul de dispersie a pulberilor =toxicitatea variază invers proporţional
• polimorfismul=formele amorfe sunt mai solubile decât cele cristaline
• solubilitate - substanţele liposolubile se absorb uşor
-pt absorbţia digestivă – proporţional cu hidrosolubilitatea (ex. sărurile de bariu)
• gradul de ionizare a metalelor AS3+>As5+, Hg+ < Hg2+
• starea de oxidare - pr XE anorganice ex. H3PO4 < H3PO3 < H3P < P
• grupările funcţionale - pt XE organice
 grupări toxofore C=C, C=O, C=N, S=, -NO2, -CH3, -C2H5, -X, oxizii=prod ef tox
 grupări autotoxe -C6H5, -NH2, fenoli, -X, C=C, -CH2-C6H5=intensifica ef tox
• concentraţia ex. acizii corozivi
• volatilitatea: toxicitatea variază direct proporţional (ex. Hg)
• chiralitatea (activit optică-Ex. levo -DOPA –se absoarbe m uşor gastrointestinal decât izomer
Dextro
ergo-alcaloizii levo m activi decat izomerii dextro
Factori biologici
Dependenţi de organismul expus:
• specia
• rasa
• sexul şi starea hormonală
71
• vârsta
• factorii genetici
 polimorfismul enzimelor de metabolizare
 enzimopatiile
• starea nutriţională
• starea patologică
• graviditatea
• efortul fizic
1. Specia
• unele specii răspund similar la acţiunea unor toxice
 studii toxicologice pe animale de laborator è extrapolarea datelor la om
 specii care răspund similar cu omul: maimuţa, şobolanul, porcul
 cu cât evoluția filogenetică este m avansată cu atât receptivitatea individuală este m mare:
 diferenţe de toxicitate între specii – datorate diferenţelor de toxicocinetică, de metabolizare, de

fiziologie
 calul – m. sensibil fata de digitalice
 la câini, ca la om, morfina este analgezic, la pisică este excitant
 vacile sensibile la brânduşa de t dar oile pot consuma dar laptele e toxic la om
 la om si iepure talidomina este teratogena, dar la cobai, hamster si sobolan nu este teratogenă- căi
diferite de metabolizare
 iepurii pot consuma frunze de matrăgună (Atropa belladonna)
 scilla maritima utilizat ca rodenticid, pt ca şobolanii nu au capacitatea de a voma
2. Rasa
• polimorfismul unor enzime –CYT, alcool si aldehid dehidrogenaza, etc
• practici culturale
 dieta-ceai la chinezi, japonezi,
 fumatul- la turci şi/sau consumul de alcool la rusi, nordici
 mediul urban
72
 utilizarea medicamentelor
3. Sexul şi starea hormonală
• estrogenii stimulează unele enzime è metabolism diferit intre masculi şi femele
• diferente cantitative a unor enzime de metabolizare în funcţie de sex
 baietii sunt mai predispusi la deficitul de G6PDH decat fetele
• starea de gestaţie
 creşte sensibilitatea la unele ST
 activit unor enzime scade în ac perioadă-glucuronoconjugarea redusă la 1/2 = m.toxice
• dezechilibrele hormonale → modifică răspunsul la acţiunea ST
 hipertiroidismul
 hiperinsulinemia
 adrenalectomia etc.
Toxicul Mecanism Şobolani

Femele Masculi
PARATIONUL – Metabolizare mai rapidă la + -
bioactivare la paraoxon femele
SULFANILAMIDA – Acetilare rapidă sub acţiunea + -
detoxifiere enzimelor microzomiale (mai
abundente la masculi)
CLOROFORMUL – Concentraţie mai mare a CYT - +
bioactivare → radicali P450 la masculi
liberi → nefrotoxicitate
4. Vârsta
 Nou-născuţii=toxicitate de 1,5–10 x m mare decât adulţii la majoritatea ST
• diferenţe de cinetică
 absorbţie intestinalăpermeabilit® alergii alimentare (frecvente la copii)
 absorbtie cutanata cu conc sistemice ® corticosterozii
 evacuare gastrică lentă
 aciditate gastrică¯ð reducerea bacteriană a NO3®NO2-ðincidenţă MetHgb la sug
 proteine plasmatice ¯
 filtrare şi secreţie renală ¯
• diferenţe ale sistemului enzimatic
73
 sistem enzimatic complet la 8 săptămâni
 paracetamolul - este bioactivat de enzimele CYP450 → hepatotoxicitate

m scăzută la nou-născuţi decât la adulţi
 Varstnicii
FACTORI CARE AFECTEAZĂ CINETICA
TOXICELOR ŞI CARE VARIAZĂ ODATĂ CU
ÎNAINTAREA ÎN VÂRSTĂ
ABSORBŢIA Creşte pH-ul
Scade suprafaţa de absorbţie
Scade motilitatea gastrică
DISTRIBUŢIA Scade % de apă totală din corp
Scade masa proteică corporală
Creşte % de grăsimi
Scade fluxul cardiac
Scade albumina serică
METABOLIZAREA Scade masa hepatică
Scade irigarea hepatică
Modificări ale activităţii enzimelor
EXCREŢIA Scade irigarea renală
Scade filtrarea glomerulară
Scade secreţia tubulară
5. Factorii genetici
 Polimorfismul enzimelor de metabolizare a xenobioticelor
 Enzimopatiile
Polimorfismul genetic = „apariţia în aceeaşi populaţie a două sau m multe alele diferite, situate pe acelaşi
locus al unei gene, fiecare cu o frecvenţă apreciabilă”
• enzime cu activitate calatitică diferităðfenotipuri diferite (frecvenţă >1% din populaţi)
 metabolizatori lenţi
 metabolizatori ultrarapizi
• Polimorfismul izoenzimei CYP2D6
 metabolizatori lenţi –nu pot metaboliza XE ex.7% din caucazieni şi 1% din asiatici
 metabolizatori ultrarapizi→necesara ↑ Dz terap Etiopia -29% Spania-7% Arabia Saud 20%
ex. Codeina → Morfină «la metabolizatorii lenţi ðlipsa răspunsului farmacologic
«la metabolizatorii rapizi ðrisc de farmacodependenţă
• Polimorfismul epoxid-hidrolazei (EH)
 hidratează şi inactivează epoxizii HPA cancerigene==forma atipică are activit hidrolitică scăzută
è incidenţă de cancer (hepatocelular, ovarian sau pulmonar)
• Polimorfismul alcool-dehidrogenazei şi aldehid-dehidrogenazei
 forma atipică a alcool-DH-azei =metabolizatori rapizi ai etanolul
 90% din chinezi şi japonezi, 5% din caucazieini =nu se imbata

74
 la ~50% din japonezi şi chinezi lipseşte aldehid-DH-azei=exces de aldehida acetica= palpitatii,
vaso-dilatatie, inrosirea fetei, greturi
• Polimorfismul paraoxonazei
 paraoxonaza hidrolizează paraoxonul, metabolitul activ al parationului, la compuşi inactivi (p-

nitrofenol şi dietilfosfat)
 forma atipică are activit hidrolitică scăzută→risc f.mare de intox cu paration
• Polimorfismul acetiltransferazelor
 există două fenotipuri: acetilatori lenţi şi acetilatori rapizi
 acetilatorii lenţi au capacitate redusă de detoxifiere a aminelor aromatice şi heterociclice ð

incidenţă de cancer
Enzimopatiile
• Deficienţa de glucozo-6-fosfat dehidrogenază (boală genetică)
 enzima protejează Hgb faţă de acţ s. oxidante
 deficitul → membrană fragilă a hematiilor è HEMOLIZĂ
ð crize hemolitice după administrarea de substanţe oxidante (medicamente, nitroderivaţi sau

aminoderivaţi aromatici)
 Frecvenţă mai mare la rasă albă din regiunea mediteraneană şi la rasa neagră
 Ex. FAVISMUL – patologie specifică produsă de Vicia faba (bobul alimentar) - afecteaza in
special barbatii de origine mediteraneana
 Anemie hemolitică
 Hemoglobinurie
 Icter
 Febră
6. Starea nutriţională
 Modifică răspunsul la acţiunea xenobioticelor

DEFICIT DE: ACTIVITATEA OFMM
Acizii graşi esenţiali Scade
Proteinele Scade (  incidenţa tumorilor)
Carbohidraţii (glucoza) Creşte
Vitaminele A, C şi E Scade
Tiamina Creşte
Safrol, flavone, xantine, indoli, DDT, etc. Inductori puternici
Alimentația
75
 alimente care trebuie evitate în timpul unui tratament medicamentos, deoarece interacţiunile dintre
ele pot pune în pericol sănătatea.
Grepfrutul
 interacţionează cu peste 200 de medicamente dintre care 43 în mod periculos.-
 s. periculoasă furanocumarine, blochează CYP3A4= blochează metabolizarea şi împiedică

eliminarea lor
 consumarea unui singur grapefruit sau 200 ml suc de grapefruit sunt suficiente
 persoanele cu vârste de peste 45 de ani prezintă un risc crescut
 nu se consumă grepfrut în timpul tratamentelor cu:
anxiolitice, antidepresive, antialergice, antiaritmice cardiace (amiodarone, chinidina), antihipertensive,

blocanţi de Ca, hipolipemiante statine, anticoagulante (warfarina), antiepileptice (carbamazepin), tratam
pt prostată (Proscar-finasteride), tratam disfuncţiei erectile(Viagra sildenafil,Cialis tadalafil) astm şi
emfizem (teofilina, aminofilina, deriv xantinici) antialgice codeina, antitusive
dextromethorphan,,antibiotice,antifungice (eritrom, claritrom, itracona), hormoni (estradiol,
anticoncepţionale), stimulenţi: cafeina, efedrina, anticanceroase, antivirale: Saquinavir (inhibitor de
proteaze), anti HIV-SIDA
Brânzeturile fermentate, vinul, berea
 prezența unor amine biogene (tiramina, histamina) -> eliberarea de catecolamine ( noradrenalina,
adrenalina) ->nu se vor asocia cu IMAO pt că pot declanşa crize severe de HTA, acționând în
aceșași sens.
Brânzeturi fermentate = caşcaval, telemea, burduf, camembert, roquefort.
Băuturile alcoolice
 împiedică acțiunea antibiotice beta-lactamice: peniciline, cefalosporine,

monobactami,carbapenemi- alcoolul pp proteinele din peretele celulei microbiene, împiedicând acț
beta-lactaminelor
 potenteaza ef tuturor medicamentelor sedative, anxiolitice, antidepresive, antipsihotice,

antiepileptiec, antihistaminice,în fie prin intensificarea efectului sedativ fie atinge mai rapid /ușor
ebrietatea
 împiedică absorbția unor antibiotice ca eritromicina, ampicilina, penicilina V, oxacilina.
Carnea la grătar
 Carnea pregatita la gratar pe carbuni ->producerea de hidrocarburi policiclice aromate cancerigene,

care decalnșează inducție enzimatică cu cresterea metabolizării unor medicamente care astfel sunt
eliminate m rapid, scazand eficacitatea lor,cum ar fi:
 antiasmaticele (aminofilină, teofilină)
 analgezicele (fenacetină, paracetamol)
 anxioliticele-sedative (diazepam)
76
 antiaritmicele (propanolol, verapanol)
 antidepresivele (imipramidă, amitriptilină)
 antipsihoticele (haloperidol, clopazină)
 inhibitoarele virale utilizate în HIV-SIDA (ritonavir)
 Efecte asemanatoare apar si la fumatorii activi sau pasivi (prin hidrocarburi policiclice aromatice
si alte noxe puternice) sau la cei expuși unor medii poluate chimic
7. Starea patologică=modifică cinetica şi metabolismul xenobioticelor
• Afecţiunile digestive şi sindromul de malabsorbţie
 modifică absorbţia digestivă
• Afecţiunile hepatice
 modifică activitatea enzimelor hepatice
 modifică fluxul sanguin (în afecţiunile colestatice)
 modifică concentraţiile de albumină plasmatică şi legarea de PP
• Afecţiunile renale
 direct → afectează excreţia şi metabolizarea la nivelul rinichiului
 indirect → afectează metabolismul hepatic (¯ CYT P450 în ficat)
• Afecţiunile cardiovasculare severe
 afectează irigarea hepatică şi renală
• Afecţiunile aparatului respirator
 sensibilitatea la acţiunea unor poluanţi atmosferici
Factorii de mediu
 Sunt determinaţi de circumstanţele în care a avut loc expunerea:
 substanţe din mediu
 temperatura
 iradierea
 presiunea atmosferică
 ritmul circadian
 factori psihosociali
77
1. Substanţe din mediu
Interacţiuni între substanţe
 Sinergism=efectul asocierii >= suma efectelor individuale
 unul din compuşi are toxicitate intrinsecă nulă sau foarte redus
ex. izopropanolul nu are toxicit hepatică, dar creşte hepatotoxicitatea CCl4
• efect aditiv =efectul asocierii = suma efectelor individuale
ex. warfarina (a-coagulant) + aspirina (a-agregant plachetar) Ú risc crescut de hemoragii
• efect de potenţare =efectul asocierii >> suma efectelor individuale
 ambii compuşi au toxicitate apreciabilă când sunt administraţi separat
ex. alcoolul + derivaţi barbiturici Ú efect deprimant SNC ↑
 Antagonism=una din subst scade efectul toxic al celeilalteèANTIDOTISM
• antagonism chimic –ex.Me grele sunt chelatate de dimercaptopropanol sau EDTA
• antagonism funcţional
 competitiv, pe aceiaşi receptori: ex. nalorfina deplasează morfina de pe R.opioiz
 necompetitiv, prin mecanism diferit: ex. atropina în intoxicaţia cu COP → nu regenerează

colinesteraza ca si reactivatorii , ci blochează acţ Ach pe R.colinergic
• antagonism farmacocinetic
 la niv absorbţiei:C sau argila – adsorb XE = împiedică absorbţia
 La nivelul metabolizării: Tiosulfatul de sodiu – ↑ metab CN- la SCN-
EtOH blochează metabolism MetOH / etilenglicolului
 La nivelul eliminării: Bicarbonatul alcalinizează urina=↑eliminarea s acide (aspirină, deriv BB) la

niv renal
2. Temperatura
• ↑ termice → stres → modificări hormonale
• ↑ viteza reacţiilor chimice
• ↑ vasodilataţie superficială ® ↑ irigarea sanguină
3. Iradierea
• radiaţiile ionizante= ↓ viteza de metabolizare a XE
• razele solare
• favorizează reacţiile de hipersensibilitate

78
• mobilizează Pb din oase
• ↑ incidenţa tumorilor de piele
4. Presiunea atmosferică
• ↓absorbţia şi excreţia gazelor şi vaporilor toxici la nivel pulmonar
• ↑ reacţiile dintre toxice şi Rec la presiune crescută
5. Ritmul circadian
• modifcări hormonale
• alcoolemii m mari dacă etanolul este ingerat noaptea (între 20:00 - 10:00)
6. Factori psihosociali
• comportament diferit la acelaşi XE în singurătate decât în colectivitate (ex.drog halucinoge
CURS 8
TOXICOLOGIA ALIMENTARĂ
• Scop: asigurarea calităţii şi securităţii alimentelor
• Clasificarea substanţelor toxice prezente în alimente
 Subst cu potenţial toxic prezente în mod natural în plante
• Substanţe hematotoxice: lectine, compuşi favici
• Gglicozide cianogenetice
• Compuşi guşogeni
• Substanţe neurotoxice
• Glucoalcaloizi din cartofi
• Fitoestrogeni
• Compuşi hepatotoxici şi cancerigeni
• Compuşi cu acţiune vasopresoare
• Substanţe psihoactive
• Substanţe antinutritive
 Contaminanţi chimici
• Anorganici (fluoruri, nitriţi, nitraţi, metale grele, etc.)
• Organici:
79
« substanţe fitosanitare (pesticide)
« contaminanţi industriali (dioxine, furani, PCB)
« medicamente de uz veterinar
« substanţe cedate de ambalaje
• Clasificarea substanţelor toxice prezente în alimente (continuare)
 Contaminanţi biologici
• Toxiinfecţii alimentare şi intoxicaţii de origine bacteriană
• Micotoxine
• Biotoxine marine
 Contaminarea prin iradiere
 Subst cu potenţial toxic, adăugate în mod voluntar în alimente
• Aditivi alimentari
• Fraudulos - Substanţe falsificatoare (etilenglicol, melamină, etc.)
 Substanţe toxice derivate formate în timpul proceselor tehnologice sau a preparării alimentelor
COMPUŞII NATURALI DIN PLANTE CU ACŢIUNE TOXICĂ
Clasificarea compusilor naturali toxici din plante
 Produşi de metabolism ai plantelor, biosintetizaţi în sit de stres:
 cu rol protector sau
 cu rol de adaptare la condiţii climatice
 Cu efect toxic
 toxine produse de ciuperci superioare (Macromicetae)
 micotoxine - produse de mucegaiuri (Micromicetae)
 toxine din plante – o varietate foarte mare
 Cu efect antinutritiv
 interferează cu procesele de absorbţie şi de metabolizare ale nutrienţilor
 Prezenţi ȋn cantitate variabilă
• Conţinutul în compuşi naturali toxici ai plantelor este dependent de:
 gr de dezvoltare a plantei
 clima
80
 sol
• Manifestarea efectelor toxice:
 uneori numai după consum excesiv, îndelungat
 uneori numai la anumite persoane cu predispoziţii genetice sau deficite nutriţional
 uneori după o singură ingerare
S.T. PREZENTE ÎN PLANTELE SUPERIOARE ALIMENTARE
• Substanţe hematotoxice - lectine (fitohemaglutinina)
- compuşi favici
• Substanţe producătoare de HCN - glicozide cianogenice
• Compuşi guşogeni – glucozinolaţi
• Substanţe neurotoxice- latirogene
• Glucoalcaloizi din cartofi
• Compuşi hepatotoxici şi cancerigeni- alcaloizi de pirolizidină
• Fitoestrogeni- izoflavone
- cumarine
• Compuşi cu acţiune vasopresoare - metilxatine
- amine (tiramina, etc.)
• Substanţe psihoactive - miristicina
- alcaloizi (mescalina, psilocibina, etc.)
- metilxantine
• Compuşi cancerigeni - cicasina
- safrol, estragon
1. Substanţe hematotoxice
LECTINELE
• sunt proteine sau glicoproteine
• au capac de recunoaşte carbohidraţii şi a se lega de Rec.membranari ai CH
RICINA (din seminţe de ricin)- 1888: Stillmark
Fitohemaglutinina (PHA) - larg răspândită în

81
 legume -fasole rosie cannellini, alba, verde, mazare, linte, vinete, rosia
 cereale- grau integral
 unele oleaginoase –nuci, arahidesoia (Glycine max)
Caracteristicile lectinelor
• structură: tetramerică cu M = 100.000 – 150.000 Da
• aglutinează eritrocitele PHA-R dar si leucocitele PHA-L
• interacţionează cu grupuri sanguine specifice (dieta dupa gr sanguina)
• aglutinează celulele tumorale
• stimulează nespecific proliferarea celulelor T- (in hipersensibilitatea intarziata)
• au activitate mitogenă (induc mitoza)
Aplicaţii în biomedicină, la identificarea:
– receptorilor de membrană
– celulelor maligne
– grupurilor sanguine
LECTINELE
Mod de acţiune toxică
• Fitohemaglutinina are specificitate de a se legare de CH printr- o oligozaharidă complexă ce

conține galactoza, manoza, N- acetil glucozamină
 se leaga de enterocite® leziuni epiteliale în intestin
®impiedica absorbţ şi transport nutrienţil (CH,lipide,vit B12
 Ricina este cea mai toxică: DL50 = 0,05 mg/kg
Simptome toxice
• 5 boabe crude dau intoxicatii-simptomele apar în 3 ore, cu greață, vărsături abundente, apoi
diaree- recuperare spontana în 4-5 ore de la debut,
• inflamaţie intensă a muc intestinale → distrugerea epiteliului intestinal
• edem şi hemoragii în ţesutul limfatic
• favoriz apar b autoimune (lupus erit, poliartrita), b cardiace, Parkinson, obezitate
• rol in boala celiaca- multe produse fără gluten conțin lectine= diete fara lectine (avocado,
verdeata cu frze inchise, ciuperci, une nuci,unele leguminoase lintea )
Tratament
82
 fierbere minim 10 min distrug uşor lecitinele
 alternativ, fermentare, în special pt soia pt a obține miso, natto și tempeh
 inmugurirea leguminoaselor/ cerealelor
 simptomatic, nespecific
COMPUŞII FAVICI
β-glicozide din Vicia faba (bobul alimentar)
V.equina, V.angustifolia: VICINA şi CONVICINA
• provoacă FAVISMUL
• apare la persoanele cu deficit de G6PD
 se transmite ereditar, dependent de sex (dependent de cromozomul X) → se
manifestă mai ales la bărbaţi
 deficit G6PD= enzimopatie congenitală răspândită
-- în bazinul mediteranean (Italia, Spania, Grecia, Egipt)
-- la trasa neagra
-- în Orient mijlociu (China),la1-2% din pop mondială
COMPUŞII FAVICI
• Variante ale favismului:
– G6PD-A – la rasa neagră
– Favismul propriu-zis – în bazinul mediteranean
– Canton – în comunităţile orientale
COMPUŞII FAVICI si FAVISMUL
• Acţiune toxică- sub acţi bacteriilor intestinale (b-glucozidaza)
Vicina şi Convicina èDivicină +Izouramil èRadicali liberi èHEMOLIZĂ
• Criză hemolitică în 24 de ore de la ingestie şi durează până la 48 de ore
Manifestări cliniceale Favismului:
 anemie hemolitică
 paliditate, greaţă, oboseală, crampe musculare
 hemoglobinurie→insuf renală în caz grave
 icter, hepatita
83
 febră (>39°C)
Tratament:
 remisie spontană (de obicei)
 transfuzii sang, antioxidante
2. GLICOZIDELE CIANOGENICE
• è HCN prin tratament acid sau hidroliză enzimatică
• > 2000 de specii de plante superioare
– Amigdalina → migdale amare, piersici, caise, cireşe, măr etc.
– Linamarina → in şi fasolea Lima (Phaseolus lunatus) conține FHA, anti-nutrienti ( ac fitic,

oxalat, saponine, inhibitor de tripsina)® inhibă absorb nutrienților
®leziuni de organe(la animale
– Durrina → plantele tinere de sorg (Sorghum bicolor)
– Taxifilina → mugurii şi tulpinele tinere de bambus
Cianogeneza are loc sub acţ β-glucozidazei din plantă sau din flora intestinală:
 în timpul preparării alimentelor din plante (triturare, răzuire)
 când planta este ingerată direct (prin mestecare)
 în cazul unui tratament acid la temperaturi ridicate
 la nivel intestinal
Toxicocinetica acidului cianhidric
– absorbţie rapidă din tubul digestiv
– la Dz sub-letale se metabolizează sub acţ rodanazei la SCN- ® se elimină renal
Toxicitatea acidului cianhidric
• CN- inhibă CYT implicată în respiraţia cel→↓sinteza ATP→ anoxie histotoxică
• DL la om:= 0,5 – 3,5 mg/kg (30-200 mg / om)
 60 migdale amare la adult
 5-10 migdale amare la copil~ 5 ani
Simptomatologia intoxicatiei
• Intoxicaţia acută cu cianură sau cu sâmburi de fructe (la copii)
– dureri abdominale, vărsături, diaree
– confuzie mentală, spasme, convulsii, paralizie musculară

84
– tahipnee, hTA, ameţeli, cefalee
– Intoxicaţia cronică
– dereglări ale funcţiei tirodiene (SCN- este guşogen/ hipotiroidie)
– tulburări neurologice (alterarea sensibilităţii nervului optic)
– la populaţiile cu malnutritie şi alimentaţie bazată pe manioc (yuca, Manihot esculenta), fasole de

Lima, sorg
Maniocul (yuca, Manihot esculenta)
– conţinut ridicat în proteine şi carbohidraţi
– sursă importantă de CH în V-Africa şi N-America Latina (Venezuela, Columbia

Guyanna, N- Braziliei)
– se folosesc tuberculii bogaţi în amidon, din care se obţ făină -tapioca/cassave
Prevenire:
• triturare, înmuiere în apă şi gătire ®favorizat contactul glicozidei cu enzima → HCN şi eliminarea
în timpul gătirii (la 26°C se volatilizează )→se previne ingestia
• denaturarea enzimei
Tratamentul în intoxicaţia acută:
 Antidoturi
– s. metHb-izante ® MetHb leagă HCN şi previne legarea acestuia de de CYT
== trusă anticianură - Lilly Cyanide Antidote Kit
 perle cu nitrit de amil - inhalare
 fi. cu nitrit de sodiu 3% - i.v.
 fl. cu tiosulfat de sodiu 25% - i.v.
– Hidroxicobalamina + HCN → ciancobalamina
== trusă anticianură –Cyanokit= Hidroxicobalamina + tiosulfat de sodiu
– Kelocianor (EDTA dicobaltic) + HCN → [Co(CN)6]2-
– Reanimare cardiorespiratorie
 Tratament simptomatic
 Epurare gastrică
2. COMPUŞI GUŞOGENI– GLUCOZINOLAŢII
85
• sunt glicozide cu N si S în moleculă
• au proprietăţi guşogene
• în crucifere (Brassicaceae)
• alimente cu glucozinolaţi (0,21–60 mg/g):
– varza, varza de Bruxelles
– brocoli, conopida
– ridichile
– maniocul
– seminţele de rapiţă
– seminţele de muştar
– planta zdrobită sau tăiată, glucozinolaţii ▬► tiocianaţi –SCN, izotiocianaţi şi nitriţi sub acţ.
enzimelor mirosinaze sau tioglicozidaze (prezente în plantă în compartimente separate)
Efecte adverse
– împiedică absorbţia iodului I2 de tiroidă→↓sinteza de H Tiroidieni

(tri-iodo-tironina şi tiroxina)
– favorizează dezvoltarea guşei
Efecte benefice anticancerigene
– formează izotiocianaţi pe cale enzimatică, care sunt anticancerigeni
– induc enzimele din faza a II-a de metabolizare (în intestinul subţire şi ficat) şi accelerează
reacţiile de detoxifiere ale carcinogenelor
– inducerea apoptozei cel tumorale® supresori ai dezvoltării tumorale
3. SUBSTANŢE NEUROTOXICE--SUBST LATIROGENE
• Aminoacizi neproteici → tb. neurologice atât la animale cât şi la om
• în specii din gen Lathyrus--Lathyrus sativus (mazăre furajeră, mazăre albă,

linte spaniolă, măzăriche)
• LATIRISMUL
– după consum îndelungat de Lathyrus sativus -din timpul lui Hipocrate
– afectează în special persoanele de sex masculin, cu vârste 20-29 de ani
– adesea are caracter epidemic -- în India in per de secetă sau inundaţii
-- în lagărele din Transnistria, în 1942-1943
LATIRISMUL
86
Simptomatologie – două tipuri:
• osteolatirism – la animale
• neurolatirism = paralizie spastică – la om
 debut – tb. digestive şi urinare, cu spasme dureroase
 tb. musculare - dureri de spate + rigiditatea picioarelor→paralizia picioarelor

cu imobilizare
Mecanism de acţiune toxică
• β-amino-propio- nitrilul → osteolatirism
 interferează cu formarea punţilor încrucişate din ţesutul conjunctiv
→ creşte solubilitatea colagenului → deformări ale oaselor
• ac 3-N-oxalil-L-2,3-diamino- propionic (ODAP) → neurolatirism
 interferează cu sist specifice de transport ale aspartatului şi glutamatului → anomalii la niv

măduvei spinării
 metode de eliminare a ODAP
-- prăjirea seminţe Lathyrus sativus la 150°C/20 min→distrugere ~85% ODAP
-- înmuierea seminţe în apă rece şi caldă, alternativ (eliminare incompletă)
ALŢI AMINOACIZI CU ACŢIUNE TOXICĂ
• Acidul djenkolic –structură ~ cisteinei
– alterează sist enzimatice datorita analogiei structurale cu AA esenţiali →

intoxicaţii cronice, prin efect cumulativ
– în seminţele de Pithecellobium lobatum (Indonezia, Malaezia- jering)
– nu se metabolizează
– hidrosolubilitate mică
– ingestia de cantităţi mari de seminţe de P. lobatum
→ cristalurie, hematurie, insuficienţă renală
• Aminoacizii neproteici, prezenţi în special în leguminoase, pot acţiona toxic ca antimetaboliţi
ALCALOIZII
• Cantitatea de alcaloizi prezentă:
– < 1%
– rar 1-5%
87
– excepţional > 10%
– Depinde de:
• factori de mediu: lumină, temperatură, umiditate, natura solului
• factori biologici: perioada de vegetaţie a plantei
5,GLUCO-ALCALOIZII DIN CARTOFI
• Solanina
• Chaconina
• conc. ridicate în părţile verzi ale plantei (cu clorofila)
• expunerea la lumină a tuberculilor favorizează sinteza de clorofilă şi gluco-alcaloizi;
• pastrarea la întuneric si racoareă împiedică prod de solanină
• conc în tuberculi depinde de:
 varietatea de cartof infecţii bacteriene şi fungice
 gradul de maturare factori de mediu
• act anticolinesterazică → acumulare de Ach↑
• acţ teratogenă
Simptomatologia intoxicaţiei
• apare atât la om, cât şi la animale
• sensibilitate crescută au copiii
• tb. gastrointestinale
 inflamaţia muc intestinale, hemoragii, hemoliza= insuf renala
 GVD, hipersalivaţie, dureri abdominale
• tb. neurologice
 tremor, dureri musculare/articulare, convulsii, comă
 tb.mentale, confuzii, halucinatii, edem cerebral
• Nu sunt distruşi prin metodele de gătire obişnuite !!!
• Dz toxice de solanina (gluco-alcaloizi)=conc mare la cartofii tineri
>14 mg /100 g →conferă gust amar mâncării

88
>20 mg/100 g → arsură gastrica/esofagiana
>> 100 mg/100g in cartofii expuşi la lumină ce au început să se inverzeasca => un
singur cartof necojit poate fi o doză periculoasă !!!!
 Dz de 2 - 5 mg/ kgc= simptome toxice
 Dz 3 - 6 mg/ kgc = fatale
În 1979 = intoxicație în masă la o școală de băieți din Londra- 78 studenți și m mulți profesori internați
la spital cu dureri abdominale severe, vărsături și diaree, unii convulsii, comă= cauza
incidentului=cartofi depozitati în subsolul școlii timp de 1 an
• Intoxicaţia are incidenţă scăzută deoarece:
 se absorb greu din tubul digestiv
 sub acţ florei intestin: solanina →solanidină (m puţin toxică)
• Prevenire:
 prin fierbere solanina trece în apă
 prin prajire se degradeaza ~ total
 valabilitate a cartofilor=3 luni-
6. ALCALOIZII
• Produşi ai metabolismului secundar vegetal, cu structură heterociclică azotată
– 1817 – Serturner → morfina
– 1819 – Meissner introduce termenul de alkaloid:
• alkali = alcalin lidos = asemănător, similar
• Clasificare:
– Alcaloizi cu nucleu:
• pirolizidinic (platifilina, retrorsina, heliotrina)
• piridinic (coniina, nicotina, atropina)
• chinolinic (chinina, chinidina)
• izochinolinic (papaverina)
• indolic (psilocina, psilocibina)
• steroidic (solanina, chaconina), etc.
• Răspândire:
– în toate părţile plantei -Atropa belladonna (mătrăguna)
89
Colchicum autumnale (branduşa de toamnă)
– numai în anumite părţi ale plantei sau concentraţi în anumite părţi ale plantei
 rădăcină sau rizomi (Aconitum, Atropa belladonna)
 frunze (Datura, Hyoscyamus)
 scoarţă (arborele de China)
 seminţe (Coffea)
6. COMPUŞI HEPATOTOXICI ŞI CANCERIGENI ALCALOIZII PIROLIZIDINICI
• >200 de compuşi
• între 1-8 alcaloizi diferiţi / specie
 Fam.Boraginaceae, Compositae şi Leguminosae:
– Cruciuliţa (Senecio vulgaris)
– Limba mieiului-(Borago officinalis)
– Tătăneasa (Symphytum officinalis)
– Podbalul (Tussilago farfara)
– Brusturele dulce (Petasites officinalis)
Risc de intoxicaţii:
• La animale domestice hrănite cu cereale contaminate cu seminţe cu Alc Prz
• La om
– Intoxicaţii voluntare
 alimente din plante cu A.P (în Japonia -brusture dulce, tătăneasa, podbal)
 infuzii din amestec de frunze cu A.P : Senecio, Crotalaria, Heliotropo ( Jamaica)
– Intoxicaţii accidentale
 în per de secetă şi foame, prin utilizarea cereale contaminate, de proastă calitate
 prin confuzie-ceaiuri medicinale cu Alc Prz
 consum de miere de albine de cruciulita, limba mieiului, tataneasa, podbal
 consum de lapte de vaca/capra hranite cu plante cu continut de A.P
 ouale pot contine ocazional A.P.
• Mecanism de acţiune toxică
– Sunt hepatotoxici şi hepatocancerigeni

90
– Sinergism în asociere cu aflatoxinele şi virusul hepatic C
– Suferă bioactivare hepatică→metab reactivi→leg cov cuADN,ARN,proteine
• Simptomatologie
– hepatic=icter, hepatită cr şi cancer hepatic
– tromboze, b.veno-oclusivă
– tb pulmonare, cardiace, renale, gastrice, SNC, ap reproducător
6. FITOESTROGENII
Comp steroizi estrogenici sintetizaţi de plante cu acţi ~17-β-estradiol
• Structuri chimice:
– Izoflavone
 glicozide - genistina, daidzina, ononina, etc.
 agliconi - genisteina, daidzeina, formononetina, gliciteina, etc.
– Cumarine-- cumestrol
– Lactone ale ac rezorcinic-- zearalenona
Răspândire
Izoflavonele apar în special în plante din fam. Fabaceae:
– Soia (Glycine max) - cea m importantă sursă de genisteină şi daidzeină
– Trifoiul (Trifolium pratense– trifoi roşu, T.repens)
– Genista speciae -(G.tinctoria- drobiţă)
– Lucerna (Medicago sativa)
Alte alimente care conţin fitoestrogeni:
– Cireşe, mere, morcovi, usturoi, cartofi, pătrunjel, grâu, porumb, orz, ul. măsline
Mecanism de acţiune
• Au afinitate pt Rec estrogeni, dar mult m mică decât 17-β-estradiolul:
17-β-estradiol > cumestrol > zearalenonă > genisteină
Efecte fiziologice
• La mamifere:
– dereglări hormonale, infertilitate
– la mamiferele femele - hipertrofie a uterului, vaginului, gl mamare

91
– la mamiferele masculi - dezvoltarea caracteristicilor sec feminine
– intensit efectelor depinde de cantit de estrogen ingerată, durata expunerii, specia animal
– efectele sunt tranzitorii – dispar odată cu modificarea dietei
• La om:
– dieta normală nu influenteaza sănătate
– modulează echilibrul endocrin –influenţeaza evoluţia cancerelor hormono-dependente ca

antiproliferativ şi dezvolt organismelor tinere
– previne recidiva cancerelor de san
• Efecte benefice ale izoflavonelor din soia
– ef antioxidante şi antiinflamatoare
– prevenirea simptome din menopauză, osteoporoza, boli cardio-vasculare, cancerului de sân,

prostată, colon
• Izoflavonele şi cancerul
– 17b-estradiol → estronă (E) → 2-OH-E + 4-OH- E + 16a-OH- E
• 2-OH-E are proprietăţi anti-estrogenice, antiproliferativ
• 16a-OH-E are proprietăţi estrogenice şi genotoxice
• taportul urinar 2-OH-E /16a-OH-E-biomarker al risc crescut cancer mamar
• Raport mic==risc crescut de cancer mamar
• Raport mare==risc scazut de cancer mamar= ef protector, de prevenire a cancer
– Genisteina şi daidzeina favorizează formarea 2-OHE şi cresc val raportului
2-OH-E / 16a-OH-E → ef protector, de prevenire a cancerului
8,AMINELE VASOPRESOARE
• feniletilamina, tiramina, DA, NA, triptamina, histamina
• perturbă funcţia cardiovasculară
• se metabolizează prin dezaminare sub acţ monoaminoxidazei (MAO)
• Alimentele bogate în tiramină=brânzeturi, vin, portocale, banane, roşii
 HTA, cefalee, AVC, exitus
• Alimente care conţin fenil-etil-amină=ciocolată, brânzeturi, vin roşu= migrene
• Ef cardio-vasculare= v.constricţie, HTA, tahicardie, ↑forţa contracţie miocard
• Interacţiuni cu medicamente anti-depresive IMAO

92
• Tratament: antihipertensive (i.v.)
9. SUBSTANŢELE PSIHOACTIVE
Compuşi din alimente care au acţiune asupra SNC
Clasificare
– Miristicina
– Carotatoxina
– Alcaloizi psihoactivi:
• opiacei
• tropanici
– Halucinogene
– Metilxantine
Miristicina (Myristica fragrans) → nucşoara → ef deprimant SNC
• în medicina populară→ în reumatism şi tb digestive
• ~4% din ul volatil din nucşoară
• în piper negru, pătrunjel, usturoi, specii din fam morcovului
Carotatoxina →în morcovi şi usturoi → acţ neurotoxică la şoarece
ALCALOIZI PSIHOACTIVE
ALCALOIZII OPIACEI
– în mac (Papaver sp.)
– morfina, codeina, papaverina, tebaina, noscapina, nosceina
– conţinutul cel m ridicat (10-17% morfină) -– în OPIU = latexul uscat la aer, cules în urma
incizării capsulelor imature de P. somniferum
– seminţele de mac – nu conţin alcaloizi
Morfina
– acţ pe Rec. opioizi µ-miu, k-kappa, δ-delta
– Efecte principale
• analgezice, stupefiante
• toxicomanogene → MORFINOMANIE (toxicomanie gravă)
93
• deprimant SNC (centrii vitali din bulb)
– Efecte secundare
• mioză, constipaţie
– Antidot specific
• Naloxona (combate insuficienţa respiratorie)
ALCALOIZI PSIHOACTIVE
ALCALOIZII TROPANICI
Cocaina – β-troponol- acid benzoic ==simpatomimetic
• în frunzele arbust Erythroxylon coca, din America Sud (Peru, Bolivia)
• Acţ simpatomimetică
• faza I–stimul intelectuala, fizica,sexuală→suprimă foame, durere, oboseala
• faza II –depresie, anxietate, astenie → reclamă admin unei noi doze
• Efecte secundare:
• vasoconstricţie, HTA, midriază
• consumul repetat: → COCAINOMANIE (toxicomanie gravă)
HALUCINOGENE
Mescalina- cactus= Lophophora williamsii (S-V SUA, Mexic)
• Se obţine şi prin sinteză
• Se consumă sub formă de:
• butoni de peyotl proveniţi din plantă - se mestecă sau se fumează
• pulbere, tablete, capsule sau lichid – se ingeră
• Efecte halucinogene
• percepţii distorsionate în spaţiu şi timp
• se consuma în ritualurile magice de către indienii din America
PSILOCINA ŞI PSILOCIBINA= în ciuperci: Psilocybe mexicana
• induc o simptomatologie asemănătoare schizofreniei
Tetrahidrocanabinolul (THC)
• principiul halucinogen din cânepa indiană, Cannabis sativa var. Indica
• sinteza THC în plantă = favorizată de secetă şi temperaturi ridicate

94
• Varietăţi de cânepă:
• în zonele tropicale (var.indica, americana, etc.)-conţinut ↑ THC–surse de drog
• în zonele temperate (var.sativa) –↓ THC; tulpina bogată în fibre– scop textil
Tetrahidrocanabinolul (THC) (continuare)
Se consumă:
• marijuana – frunzele şi inflorescenţele plantelor femele
– se fumează în amestec cu tutunul
– se ingeră → produse de patiserie, infuzii
• haşişul – răşina (2-10% THC)
– se fumează / se prizează în amestec cu tutunul
– se ingeră
• ulei de haşiş – extract din plantă sau din răşină (10-30% THC, până la70%)
– se aplică pe ţigări- se fumează
– se impregnează pe buc mici de sugativă care se mestecă
• Toxicocinetica
– orală se abs lent şi variabil èef după 30-60 min durează >5 ore; intensita mică
– traversează BHE şi BP
– T1/2 lung - se elimină complet după o singură doză în aproximativ 30 de zile
– Doza halucinogenă 5-10 mg THC
• Efectele induse după o doză:
– excitaţie euforică = beţia canabică
– exaltare sensorială şi afectivă
– extaz (repaus)
– somn
Induce toxicomanie majoră: CANABISMUL
• Tulburări psihiatrice
• anxietate → psihoză paranoidă cu halucinaţii
• sinestezii
95
• depersonalizare
• Diminuarea performanţelor
• Sindrom amotivaţional
• Tulburări somatice
• toxicitate pulmonară
• toxicitate cardiacă
• toxicitatea funcţiei de reproducere
• afectarea stemului imunitar
• caşexie
• conjunctivită
METILXANTINELE
Surse naturale:
• Arborele de ceai chinezesc, Thea sinensis
- în frunze: cafeină (1-5%) > teofilină > teobromină
• Arborele de cafea, Coffea arabica
- în seminţe: cafeină (0,6–2,5%) > teobromină > teofilină
• Arborele de cacao, Theobroma cacao
- în seminţe: teobromină (0,2 – 3%) > cafeină (0,16 – 0,3%)
• Specii de cola, în special Cola nitida
- în seminţele decorticate şi uscate: cafeină 0,6–3%
cafeina 1,3,7-trimetilxantina
teofilina 1,3-dimetilxantina
teobromina 3,7-dimetilxantina
Cafeina
Toxicocinetică:
– Se absoarbe rapid din tubul digestiv
– Se distribuie în toate ţesuturile
– Se elimină repede din organism
Efecte:
96
– Efecte proprii + efecte mediate de eliberarea NA
– 200 mg → stimularea SNC şi a miocardului/ ↑ secreţiile gastrice
– 500 mg → nervozitate, palpitaţii→ ↑ tensiune arterială şi consumul cardiac
– Supradozarea→insomnii, perturbări cardio-respiratorii, convulsii, comă, deces
– Induce dependenţă minoră → CAFEISM, TEISM
– Alte efecte:
– Creşte secreţiile gastrice è favorizează ulcerul
– Hipercolesterolemie şi hipertrigliceridemie è ateroscleroză
– Creşte diureza
– Creşte eliminarea urinară a Ca2+è osteoporoză
10. COMPUŞI CU ACTIVITATE CANCERIGENĂ
• CICASINA
– Prezentă în fructul de cyca,
Cycas revoluta (arborele pâinii
sau palmierul “sago”)
• Creşte în regiunea Pacificului şi
Caraibe, Mexic, Florida, Asia SE, Japonia
• Rezistent la condiţii climatice adverse (taifunuri)
– Are efecte toxice numai după administrare orală
• Este o azoxi-glucozidă - suferă bioactivare sub acţiunea florei bacteriene intestinale → metabolit
cancerigen
• Azoxiglucozidele sunt foarte hidrosolubile - sunt îndepărtate prin spălare abundentă cu apă
• SAFROLUL
> 50 de specii, în special în ul volatile din şofran (se obţ din Crocus sp- brânduşă)
– anason, nucşoară, gingimbrul de pădure japonez,
frunze de laur de California, frunzele arborelui de scorţişoară
– Este aromatizant alimentar
– Este hepatocarcinogen la rozătoare
– Prezent în alimente în cantit f mici→nu prezintă risc pt sănătatea umană
97
– ESTRAGOLUL
– Prezent în tarhon
– Este aromatizant alimentar
– Este hepatocarcinogen la rozătoare
CURS 9 - Contaminanţi chimici anorganici
Fluorul
• În natură =în minereuri : ¨ fluorită: CaF2 ¨ criolită: Na3[AlF6] ¨ fluoro- apatită:

Ca5(PO4)3F (în minereurile de fosfaţi)
• erupţii vulcanice = SiF2, fluorosilicaţi, contaminează plantele / solul
• Eroziunile rocilor, cărbunelui, argilelor= contaminează apele subterane
• Este bioelement ¨ <0,5 mg/L în apa de băut - rol cariopreventiv +hidroxiapatita din smalţul dentar
→ fluoroapatita–duritate ↑
• Efect antibacterian
• Efect inhibitor enzimatic
• Pentru prevenirea cariilor
 NaF → Zymafluor - 0,25 - 1 mg) - zilnic pana la apar dinţilor definitivi
→ în pastele de dinţi (<260 mg/tub)
 lapte fluorurat pentru copii
 sare fluorurată / pâine fluorurată
 Este toxic cumulativ = aport >1,5 mg/L à intox cronică = fluoroză→ boli osoase şi neurologice
• OMS susţine fluorurarea apei cu o cc. de F între 0,7-1,2 mg/L, funcţie de temperatura mediului: 0,7
mg/Lvara; 1,0-1,2 mg/Liarna
Surse de expunere
• ape naturale bogate în fluoruri (>2 mg/L)
• ape ptru consum public fluorurate
• plante contaminate
• alimente fluorurate (sare, lapte, făina / cereale, zahăr)
Intoxicaţii acute cu F22, HF, F-
 accidentale – majoritatea (în mediul profesional / casnic)
98
 voluntare – criminale
Intoxicaţii cronice – fluoroză
 hidro-telurice (au caracter endemic)
 profesionale
 Iatrogene
Toxicocinetică
• absorbţie - rapidă, intensa - diminuată de Ca, Mg, Al
• localizare- oase şi dinţi (~50% din doza absorbită)
• eliminare - renală prin filtrare glomerulară - posibilă resorbţia tubulară
Fluorurile
Mecanismul de acţiune toxică = toxic celular puternic
 complexează Fe3+ şi Mg2+
 inhibitor enzimatic
o cu acetat → fluoroacetat → blochează c Krebs
o inhibă producerea energiei → ↓transportul membranar

→ ↓ transmisia sinaptică
o inhibă respiraţia celulară Fe3+ din CYT= hipoxie
 la niv metabolismului osos = toxic cumulativ:
o ↑ sinteza colagenului şi mineralizarea osoasă; stimulează proliferarea osoasă
o complexează Ca2+ = CaF2 ==hipocalcemie -- afectare muşchi şi inima
--afectare coagulare sanguina
Concentraţii toxice Doza toxică = 5-10 mg F-/kg
Intoxicaţia acută cu fluoruri (F-)
• tab. gastrointestinale: dureri abdominale, greaţă, vomă, diaree
• salivaţie, sudoraţie
• hipocalcemie severă
 tb cardiovasculare: disritmii cardiace, hipotensiune, colaps cardiovascular
 tb neurologice: spasme musculare, slăbiciune musculară
 tb de coagulare sanguină: hemoragii difuze

99
 insuficienţă renală acută depunere de CaF2
 deprimarea SNC - progresivă → stop respirator / cardiac
Intoxicaţia cronică cu F=Fluoroza
Aport de F- din apă >2,5 mg/L CMA = 1,5 mg/L==Alterarea metab fosfocalcic==
 acumularea CaF2 în dinţi, afectarea danturii → întărire, pigmentare
 hipercalcificarea oaselor = osteoscleroză ↑ densităţii scheletului,osificarea ligamente
 decalcificarea oaselor = osteoporoză
Fluoroza dentară -Afectarea structurii smalţului dentar în per de formare a dentiţiei permanente =dinţi
cu structură poroasă, fragili, sfărmicioşi, cu aspect de fierăstrău Fluoroză albă dantelată 1,5-2 mg
F/zi Pete brune la nivelul dentiţiei >3mg F-/zi)
Fluoroza scheletică /osteofloroza =Expunere 10-20 ani din apă >20 mg/L
 Iniţial asimptomatic →diagnostic radiologic cu zone de osteoscleroză şi osteoporoză
 Evoluează cu: artralgii → anchilozare; rigiditatea gâtului (50-70% din cazuri)
Fluoroza sistemică: Afectarea unor organe moi:
 rinichi → leziuni → nefroză
 ficat → insuficienţă hepatică
 inimă → ramolirea miocardului
Fluorurile în alimente
Părţile înalte ale plantelor care cresc:
 în regiunile cu sol bogat în fluoruri
 în zonele în care s-au folosit fosfaţi (impuruficaţi cu F-) în abundenţă ¨ Ex. ceaiuri medicinale
Fructe şi cereale Fructe de mare Carne, ouă
Ape fluorurate Alimente fluorurate: sare, lapte, făină, zahăr
Tratamentul intoxicaţiei acute
• Diagnostic:
 dozarea fluorurilor din ser, urină
 dozarea fluorurilor din apa de băut
• Epurare extrarenală—Hemodializă
• Epurare gastrică
 Antidot de precipitare Lapte, Lapte de Mg (susp MgO)/Caco3

100
• Antidoturi compensatorii--Gluconat de calciu, CaCl2 (i.v.)
• Tratament simptomatic al hipocalcemiei
• Stabilizarea şi monitorizarea fcţiei cardiace
Tratamentul intoxicaţiei cronice
Măsuri preventive = Aport suplimentar de vitamine şi calciu
Măsuri profilactice ¨ Defluorurarea apelor
Măsuri profilactice în ind. fertilizanţilor pe bază de fosfaţi
Măsuri complementare ¨ Consultarea conţinutului în F- scris pe eticheta apelor

îmbuteliate
Nitraţii
• Origine naturală:
 metabolismul bacteriilor
 efluenţi industriali şi urbani
 aportul îngrăşămintelorazotate
 dejecţiile animalelor din ferme
• Utili: plantelor → sinteza aminoacizilor; bacteriilor denitrifiante
• Când formarea NO3- depăşeşte capacitatea de fixare a plantelor, excesul ð în ape

curgătoare/pânza freatica
• Surse de expunere la nitraţi
 apa poluată (din puţuri mică adâncime)--OMS:CMA=50 mg/L pt apa potabilă
 plantele tratate excesiv cu îngrăşăminte de nitraţi sau gunoi de grajd
 alimente vegetale care acumulează nitraţi (reprezintă ~80-90% din aportul zilnic):
– spanac, salata (mai ales salata verde)
– sfecla roşie, ţelina, ridichi--cultivate în sere, înafara peri normale de creştere
– cartofii –când sunt consumaţi în cantitate mare
 Limitarea aportului de nitraţi→ prin agricultura biologică-↓30-50% niv NO3-in legume
 aditivi alimemtari: E-251–NaNO3; E-252–KNO3èla prep mezeluri, brânzeturi,

conservarea peştelui
101
• activitate antimicrobiană- è bacteriostatica din genul Clostridium
è inhibă formarea toxinei botulinice
• dau aromă şi culoare roşie prin reacţia cu mioglobina→nitrozilmioglobina
• reduc oxidare a lipidelor deci reduc râncezirea
• laptele de vacă este bogat în Clostridium prin alimentaţia modernă bazată pe însilozare
– Clostridium tyrobutyricum → bombarea anormală a brânzei
– unele ţări autorizează utilizarea NO3- (ieftina) în fabricarea brânzeturilor afânate pentru evitatea
bombarii brânzei (nu Italia, Grecia, Franţa-interzis)
– Limitele aportul prin ingerare (conform OMS) :
– CMA = 50 mg/L pentru apa potabilă
– LMR = 50 mg/kg pentru produse alimentare destinate bebeluşilor
– DZA = 3,65 mg/kg corp/zi (conform OMS)
Toxicocinetică
• ionul NO3- este stabil, puţin reactiv; are toxicitate redusă
• Nitraţii endogeni
 indiferent de cantit de nitraţi ingerată omul sintetizează ~ 100 mg NO3+ / zi
 sinteza este exacerbată în timpul activit fizice si a sindroamelor infecţioase

(favorizează la sugar episod methemoglobin-diareic)
• Nitraţii exogeni - urmează acelaşi circuit ca cei endogeni
• Absorbţie – intestinala, prezintă circuit enterohepatic şi salivar
• Biotransformare
 NO3-è NO2-, sub acţiunea nitrat-reductazei care este ==

responsabilă de maturarea saramurilor,
== produsă de plante şi microorganisme ce contaminează

plantele si de flora bucală sau intestinală umana)
• Eliminare:
 prin sudoare, salivă şi urină
 prin secreţie intestinală →bacteriile din ileonul şi colon è deriv aminaţi è

è aminoacizi (în ficat)
102
• Efecte fiziopatologice
 diuretic în Dz mici =acţ osmotică : NO3- deplasează Cl-→ pierdere de Na+ şi H2O
 hipotiroidism=la Dz mari=scade sinteza de H. tiroidieni (T3 şi T4)=blochează captarea iodului de

către tiroidă → toxicit apare dupa Dz mari sau dupa transformarea lor în nitriţi sub acţ florei
microbiene (din tubul digestiv)
Nitriţii
• Ionul nitrit NO2-:f instabil, f reactiv→se transformă în alţi comp, ca NO
è inhibă microorganismele anaerobe, în special Clostridium botulinum
è cu mioglobina formează pigmenţi roşii sau roz, stabili, oxidând Fe2+ ® Fe3+, proprietate folosită în
industria mezelurilor şi a saramurilor, la conservarea cărnii pt a da aspect proaspat /roz carnurilor
Surse de nitriţi
 Endogene – se formează din nitraţi
 Exogene:
– ca aditivi alimentari: E-249, E-250
• DZA = 0,06 mg/kg corp/zi - conform OMS
• Sarea nitrită = 99,4% sare NaCl + 0,6% nitritNaNO2
= Codul Bunelor Practici ale produselor de saramură şi

mezeluri limitează dozele de adăugare a sării
nitrite la 1,2 -2 %
– legumele – din nitraţi, prin acţiunea nitrat-reductazei eliberate de plante sau flora bacteriană de
contaminare a plantelor
 cantitatea de nitriţi creste cu timpul şi temperatura de depozitare
103
 la frig – nivelele rămân constante
– saramurile – din nitraţi, prin acţ nitrat-reductazei din flora de maturare
Acţiune toxică
– è methemoglobinemie= oxidează fierul bivalent Fe 2+ din hemoglobina (Hb- Fe2+) la fier

trivalent Fe3+ ca methemoglobină (MetHb- Fe3+) è pierde capacit de a lega si trasporta O2 la niv
ţesuturilor è HIPOXIE
– è genereaza nitrozamine= sunt precursori de nitrozamine, cancerigene
• Factori defavorizanţi:
 aciditatea stomacului (inhibă formarea nitriţilor)
 catalazele (oxidează nitriţii în nitraţi)
 sistemele enzimatice methemoglobin-reductaza NADH-dependentă care reduc Fe 3+ din Met-Hb

(normal < 0.8%) la Fe2+ in Hb
• Factori favorizanţi:= aport de toxice methemoglobinizante:
 nitroderivaţi aromatici
 medicamente nitrate (nitroglicerina)
 pesticide (nitro-derivaţi)
NITRATII
NO3-
NITRITI ATMOSFERICI NITRITI ALIMENTARI
NITRITI
NO2-
Transformati
in nitrati
IONII HALOGENURA
Cl-, I-, F-, Br- Absorbtie in sange
AMINE prezente
in stomac + pH favorabil
Methemoglobinemie
NO2- NO3-
NITROZAMINE
Hb-Fe2+ Met-Hb-Fe3+
Simptomatologia intoxicaţiei acute cu nitriţi
• dependent de nivelurile de MetHb-emie formate prin actiunea nitritilor
> 10 % Ú hipoxie ® dispnee® cianoză uşoară la nivelul extremităţilor
104
> 20-40 %® cianoză marcată, cefalee, vertij, polipnee, tahicardie, astenie generală
> 50% MetHb-emie ® comă
> 66% MetHb-emie ® moarte prin asfixie
Creşterea MetHb-emiei Ú hepatotoxicitate şi nefrotoxicitate
• acţiune specifică suplimentară: vasodilataţie, hTAÚcolaps cardiovascular Úmoarte
Grupuri de risc
 Sugari
 stomacul lor secretă puţin HCl
 au doar 50% din methemoglobin-reductaza comparativ cu adulţii
 până la 3 luni păstrează ~70% Hb fetală, uşor transformabila în Met-Hb
 intestinul lor poate fi contaminat de enterobacterii nitritogene
 consum crescut de lichide/greutate corporală → aport crescut NO3
 Femei însărcinate: pot traversa BP → efecte toxice la făt
 Persoane cu aclorhidrie:
 patologic sau post-operator sau in timpul tratame cu pansamente gastrice / inhibitori ai secreţiilor
gastrice (antihistaminice H2 - ranitidină; inhibitori ai pompei de protoni - omeprazol) Ú este
favorizată dezvoltarea microorg. ce produc reducerea nitraţilor la nitriţi
 Persoane cu stări patologice asociate cu diaree şi acidoză
 Indivizi cu methemoglobinemie familială ereditară: eschimoşi; hinduşi - au deficit congenital

de methemoglobin-reductază NADH-
dependentă
 Indivizii cu deficit congenital de G6PDH eritrocitară
• Epurare gastrointestinală
 spălatură gastrică cu suspensie de C activat
 purgative saline
• Antidoturi
 acid ascorbic
 albastru de metilen 1% i.v. = determină conversia: MetHb-Fe3+ è Hb-Fe2+
• Epurare extrarenală în cazurile grave
105
 exsanguinotransfuzie
Nitrozaminele
Formarea nitrozaminelor
• Endogenă – în stomac =la pH acid
– din amine de origine alimentară şi nitriţi
PROTECŢIE èInhibitori ai nitrozării gastrice==vit C, vit E, aditivi antioxidanţi

(BHT,BHA, ac galic), cisteina,taninuri
• Exogenă
• Se formeaza în alimente fctie de tehnicile de preparare / tratamente aplicate
• dependent de pH (2-4), t°C (încălzirea alimentelor)
• Alte surse, diferite de dietă (ex. fumul de ţigară)
Tipuri de nitrozamine prezente în alimente
 Nitrozamine propriu-zise
– Di-alchil-nitrozamine Nitrozamine ciclice
 Dimetilnitrozamina (DMN) N-nitrozo-pirolidina
 Dietilnitrozamina (DEN)
 Metilbenzilnitrozamina
 Nitrozamide
Precursori ai nitrozaminelor eliberaţi din proteine în timpul gătirii:
 Aminoacizi liberi: PROLINA
HIDROXIPROLINA
 Amine secundare: PIROLIDINA
PIPERIDINA
 Diamine (prin decarboxilarea aminoacizilor): -
 putrescina → PIROLIDINA
 cadaverina → PIPERIDINA
 Alimente care pot conţine nitrozamine
 lapte pasteurizat şi brânza: DMN şi urme de DEN
106
 făina de peşte / peşte conservat prin sărare (NaNO2): DMN
 mezelurile (nitriţi şi nitraţi ca aditivi)
 carnea marinată: nitrozopiperidină şi nitrozopirolidină - prin reacţia dintre prolină

şi lisină cu nitritul, în timpul încălzirii alimentelor
 cerealele – prin uscare în aer cald cu O2 şi N2 ex. whisky de malţ
 legume şi zarzavat (cu conţinut é în nitraţi)
 în atmosferă umedă, la cald (spanacul)
 în solul sărac în molibden (Africa) → incidenţă é a cancerului de esofag
 Alimente care conţin precursori ai nitrozaminelor:
 alimente bogate în proteine: carnea conservată, peştele, brânza
 alcaloizi din condimente (ex. din piperul negru)
 contaminanţi (pesticide, medicamente)
 NaCl nu inhibă formarea nitrozaminelor!!!
 formarea nitrozaminelor creşte cu t°C din timpul gătirii!!!
 Măsuri preventive
 evitarea apei care conţine nitraţi mai ales de copii şi femei însărcinate
 evitarea irigării plantelor cu ape contaminate
 diminuarea ingestiei de alimente bogate în proteine
 aport adecvat de alimente ce conţin compuşi antioxidanţi
 precauţii în cazul indivizilor cu aclorhidrie sau hipoclorhidrie
TOXICITATE : diferenţe între nitrozamine şi nitrozamide:
 NITROZAMINE PROPRIU-ZISE sunt procarcinogene - necesită bioactivare la carbocationi:

+
CH3 è metilează ac nucleici èacţ mutagenă;teratogenă; carcinogenă
 NITROZAMIDE - acţiune cancerigenă directă; sunt genotoxice
• Efecte cancerigene
• la >90% din 400 compuşi testati pe animale de lab. è cancer cu diferite localizări →
ficat, tract respirator, rinichi, vezica urinară, esofag, stomac, colon, pancreas
• acţiunea cancerigenă prezintă organotropism funcţie de:
 structura chimică a nitrozaminei
-- nitrozaminele – la distanţă de locul de formare / aplicare
107
-- nitrozamidele – la locul de formare / aplicare
 specie
 locul biotransformarea
 dietă – aport ¯ de proteine → ê efectele hepatice, é tumorile renale
Agenţia Internaţională de Investigare a Cancerului IARC clasifică nitrozamin în grupe
– Grupa 2A: probabili cancerigeni la om: DMN, DEN
– Grupa 2B: posibili cancerigeni la om: N-nitrozopiperidina, N-nitrozopirolidina
Utilizarea NO3- şi NO2- ca aditivi alimentari se bazează pe relaţia beneficiu/risc:
– Beneficiu: Evitarea botulinismului (mortal)
– Risc: Posibilitatea formării nitrozaminelor cancerigene

Origine Alimente Acţiune toxică Efecte toxice în expunerea Reglemen
cronică -tări
FLUORURI Erupţii vulcanice Plante, ceai, Inhibitor enzimatic Fluoroza dentară CMA
Sol, ape subterane fructe, cereale Depleţie de calciu Fluoroza scheletică: (apă) =
Industria Fructe de mare osteoporoză, osteoscleroză 1,5 mg/L
metalurgică Carne, ouă
Combustia Apă
cărbunelui Apă şi alimente
Pesticide fluorurate
Fertilizanţi (fosfaţi)
ARSEN Sol, ape subterane Apă Toxic multisistemic Anorexie, ↓ greutăţii CMA
Minereuri, fosfaţi Peşti, moluşte Inhibitor enzimatic Afectare cutanată: (apă) =
Combustia Perturbator al hiperkeratoză palmo- 0,01 mg/L
cărbunelui metabolismului plantară, hiperpigmentare
Pesticide (substituent al (bronz) ISTP =
Coloranţi fosfatului) Alopecie, Dungile lui Mees 0,015
Induce stres Polinevrite periferice mg/kg
oxidativ Afectare hepatică greutate
Cancerigen Pancitopenie corporală
Teratogen, Cancere (cutanat, pulmonar)
fetotoxic Risc ↑ de diabet sau boli
cardiovasculare
Substanţa Origine Alimente Acţiune toxică Efecte toxice în Reglementări

toxică expunerea cronică
NITRAŢI Metabolismul Apă Transformare în Directe: diuretice CMA (apă) =
bacteriilor Spanac, nitriţi (sub Indirecte: mediate de 50 mg/L
Deşeuri salată, acţiunea nitrat- nitriţi LMR (alim.
Îngrăşăminte rădăcinoase reductazei) bebe) = 50
azotate Mezeluri mg/kg
Aditivi (Brânzeturi) DZA = 3,65
alimentari mg/kg corp/zi
NITRIŢI Reducerea Zarzavaturi Vasodilatatori Directe: hipotensiune, DZA = 0,06
bacteriană a Mezeluri Oxidează Fe2+ din Methemoglobinemie mg/kg corp/zi
nitraţilor Saramuri Hb → metHb Indirecte: mediate de
Aditivi Precursori ai nitrozamine
alimentari nitrozaminelor
NITROZAMINE Endogenă Carne Metabolizare la Cancer (ficat, tract
Exogenă: conservată, carbocationi respirator, rinichi,
alimente, fum peşte, brânză Mutagene vezica urinară,
Alimente cu Carcinogene esofag, stomac,
conţinut ↑ în Teratogene colon, pancreas)
nitraţi
(precursori)
108
CURS 10
Contaminanţi chimici anorganici - Metalele
Arsenul As
 Element ubicuitar (se gaseste peste tot in natura)
 atmosferă şi apă în cantităţi mici din arderea cărbunelui
 în sol există mai ales sub formă de As (V) în diferite minereuri
 Prezent ca produs secundar în metalurgia cuprului, zincului, plumbului, cobaltului
 Utilizat la prepararea aliajelor speciale folosite la fabricarea semi-conductorilor
 As metaloid nu este toxic în stare pură
 Se oxidează uşor în prezenţa aerului umed:→ anhidridă arsenioasă, As2O3

→ anhidridă arsenică, As2O5
Compuşi toxici
Anhidrida arsenioasă, As2O3 « şoricioaică » Cel mai toxic compus al As
 se oxidează în prezenţa apei la acid arsenic H3AsO4
 în mediu acid eliberează hidrogenul arsenois (arsina), H3As
 în industria sticlei; raticid; medicina veterinară; medicina asiatică
FDA (2000): TRISENOX – în tratam leucemiei acute promielocitare
Arseniţii de Na (Na3AsO3) şi de potasiu (K3AsO3)--ierbicide şi fungicide
Arsenit de Cu, Cu3(AsO3)2=pigment → verde de Paris (+ acetat de Cu) insecticid
Arseniat de Cu, Cu3(AsO4)2 = verdele lui Mitis → colorant; în pictură
Etiologia intoxicaţiilor
Intoxicaţii acute
Intoxicaţii cronice
Voluntare As2O3 (praf de moştenire) - în scop criminal: Franţa, Italia, sec.XV-XVII
Accidentale colective
 ~1900, Anglia >6.000 de persoane intoxicate cu bere (7 decese) (5-15 mg As/L) (s-a folosit H2SO4
obţinut din pirită de fier ce conţinea As
109
 1955, Japonia -12.000 de copii intoxicaţi cu arsen (120 decese): s-a folosit fosfat de sodiu
impurificat cu As la stabilizarea alimentelor
 1978, Spania~200 de intoxicaţii, unele letale, cu vin în care s-a adăugat arseniat de sodiu (în loc de
citrat de sodiu) pt. controlul acidităţii
Intoxicaţii cronice endemice
 În regiunile cu depozite naturale de As
 Unde s-au folosit pesticide pe bază de As
În 1998: Bangladesh şi Bengala (India)
 Apa contaminată cu As2O3 provenit din zăcămintele subterane extrase în ultimele decade (2,5 mg/L)
- mii de persoane au suferit în timp afectări cutanate, hepatice, cancer de piele
În anumite zone din Argentina (1,4 mg As/L) ® Incidenţă crescută de hipoacuzie şi guşă
În Vietnam (3 mg/L), Mexic (0,4 mg/L), Taiwan, Chile, Nicaragua ® Incidenţă crescută de
cancer de piele
 Ingestia de apă conţinând 1 mg/L As poate provoca cancer de piele
 OMS: CMA pentru As în apă = 0,01 mg/L
Toxicocinetică
 Absorbţia digestivă sau respiratorie
 ingerarea cronică de doze mici de As → ê permeabilitatea membranei celulare a peretelui intestinal

→ ê absorbţia → toleranţă = mitridatism
 Distribuţia è în ţesuturi (ficat, rinichi, măduvă osoasă, SN)
 As (V) - nu se acumulează, se elimină rapid prin rinichi
 As (III) – toxic - se acumulează în fanere, piele,muşchi, măduvă os, oase
 Metabolizare hepatica prin reducere repetată şi metilare oxidativă
 enzimele implicate prezintă polimorfism genetic: metabolizatori lenţi / rapizi è DETOXIFIERE

Þ acizi mono- şi dimetilaţi cu toxicitate m mica de 10 x, respectiv 100 x < decât As2O3 (excretabili
prin urină)
 Eliminarea - prin bilă şi urină, secundar prin lapte,
- prin fanere= unde persistă f mult timp
 Poate traversa BP
 Este toxic cumulativ
 DL orală - între 10-300 mg
Mecanism de acţiune toxică -- Este toxic multisistemic

110
 se leagă de gr -SH=inhibitor enzimatic (>245) → inhibă unele r ale metabol celular Þ↓ATPÞ
prod steatoză în diferite org, inclusiv hepatic
 înlocuieşte fosfatul în multe r biochim. Þ perturbări metabolice
 generează stres oxidativ Þê antioxidanţii din plasmă (glutation)
 carcinogen
 teratogen şi fetotoxic la animale
Fiind un toxic funcţional, unele manifestări toxice pot fi reversibile.
Intoxicaţia acută -Tabloul clinic al unei gastroenterite, uneori holeriform
 după 30-60 min. de la ingestie:
 gust acru cu senzaţie de arsură şi halenă de usturoi
 sete arzătoare, hipersalivaţie
 constricţie la nivelul faringelui şi esofagului
 vomă, care poate fi salvatoare, dureri abdominale
 diaree severă cu aspect de “apă cu orez” – poate fi sanguinolentă Þ
Þ deshidratare→hTAÞ colaps→ moarte la 5-24 ore de la apar simptomelor
 oligurie şi chiar anurie → insuficienţă renală acută (reversibilă)
În intoxicaţia severă, dacă victima supravieţuieşte:
• ziua 2/3→semne de encefalopatie arseniacală (halucinaţii, obnubilare, delir, comă)
• după ~10 zile → polinevrită mixtă cu extensie de tip Guillain-Barré (boală autoimună în care
sistemul imunitar atacă o parte din SNC→ parestezie progresivă, febrilă)
• după 2-3 săptămâni → erupţii cutanate cu aspect scarlatiform
` → eritrodermie cu descuamare palmo-plantară
• după 30-40 de zile → benzile lui Mees (leziuni la nivelul unghiilor)
Diagnosticul intoxicaţiei acute
 Analize de laborator
 citoliză hepatică moderată
 afectare medulară Þ pancitopenie minoră sau moderată
 coagulare intravasculară diseminată
 hemoliză (H3As) Þ pp renal Þ insuf renala
111
 afectare renală
 rabdomioliză
 Radiografia abdomenului fără pregătire poate arăta prezenţa reziduurilor radio-opace
 Determinarea As în urină (As poate fi prezent în alimente:peşte,crustacee):
 < 20 mg/mL – conc normală
 > 200 mg/mL – conc crescută
 > 500 mg/mL – conc toxică
Intoxicaţia cronică= arsenicism sau arsenicoză
 Afectare cutanată:
 hiperpigmentaţie a pielii de culoarea bronzului
o melanoză
o leucomelanoză
 hiperkeratoză palmo-plantară cu descuamare
 alopecie, uneori şi căderea unghiilor
 ulceraţii, eriteme
 apariţia dungilor lui Mees
 Simptome digestive-anorexie, greaţă, scădere în greutate lentă spre caşexie şi exitus
 Tulburări nervoase:
 polinevrite periferice → paralizie motorie/ senzitivă
 astenie, tb de somn, memorie, senzoriale, retardare mentală, dizabilităţi
 Afectare hepatică: hepatomegalie, fibroză, ciroză
 Tuse cronică şi patologii pulmonare
 Efecte imunosupresive, pancitopenie
 As este cancerigen Þ cancer în special la nivelul pielii şi al bronhiilor
 ef amplificat de tabagism (fumul tutun conţine şi As) şi expunerea simultană la SO2
 IARC The International Agency for Research on Cancer :Grupa 1–cancerigen la om
Intoxicaţia cronică- continuare
Expunerea la As prin apa potabilă creşte riscul de:
• diabet zaharat
112
• boli cardiovasculare
 ateroscleroză
 anevrism
 “boala piciorului negru” – boală arterială periferică cu ischemie, claudicaţie
→ cangrenă amputaţie
Tratamentul intoxicatiei cu As
În intoxicaţia acută (urgenţă terapeutică)
 Evacuarea toxicului cât mai repede posibil=spălături gastrice + MgSO4
 Antidot de chelatare-Dimercaptopropanol; acid 2,3-dimercaptosuccinic
 Hemodializa - în caz de insuficienţă renală
 Tratament simptomatic--corectarea hipovolemiei şi a dezechilibrului hidroelectrolitic
--monitorizare funcţiilor cardiovasculară / renală
În intoxicaţia cronică
 Se administrează chelatanţi
 Tratament simptomatic
 Aport suplimentar de vitamine (C şi din grupul B)
Arsenul în alimente
 Peştele şi moluşte: între 5-10 mg As/kg (normal ar fi <1 mg/kg)
 OMS a stabilit ingestia săptămânală tolerabilă provizorie ISTP :
ISTP = 15 μg/kg greutate corporală
 CMA = 10 μg/L apă
PLUMB Pb
 Plumbul elemental - metal albastru-gri maleabil
 Sulfura de plumb: PbS = galenă
 Istoric → ustensile pentru mâncare, conducte, vase, ornamente, greutăţi; Romanii adăugau în vin
must fiert, în recipiente căptuşite cu plumb → vinul conţinea 240-1000 mg Pb /L ð Pb a contribuit
parţial la instabilitatea emoţională şi mentală a liderilor Imperiului roman şi la prăbuşirea lui
Surse de contaminare a mediului

113
 baterii şi acumulatoare
 benzina cu plumb (tetraetilplumbul → agent antidetonant)
 pesticide pe bază de plumb
 vopsele vechi pe bază de plumb
 conducte şi robineţi vechi
 muniţiile şi armamentul militar
 cristalurile, sticla monitoarelor şi calculatoarelor
Plumbul în alimente
 Pb este prezent în toate apele şi solurile analizate
 Cauze ale contaminării alimentelor cu Pb:
 contaminarea lanţului alimentar cu pb atmosferic
 utilizarea recipientelor din ceramică vopsită / sticlă
 păstrarea alimentelor în conserve sudate cu Pb
 Printre alimentele de origine vegetală:
 cele cultivate în regiuni industrializate / trafic intens au conc é de Pb
 spanac , legume > fructe
 Printre alimentele de origine animală:
 cele m mari conc de plumb în crustacee > peşte > carne, lapte, ouă
Compuşii Pb cu importanţă toxicologică
Oxizi
 Oxidul de plumb (PbO - litarga)→ind chimică, a sticlăriei, ceramicii, tipografii
emailurilor, acumulatoarelor, lingouri de Pb
 Dioxid de plumb (PbO2) - oxidant puternic
 Minium de plumb (Pb3O4) - culoare roşie → în vopsele antirugină → în ind sticlăriei, emailurilor,
cristaluri, acumulatoare; fraudulos la falsficarea papricii
Saruri
 PbS- galena- colorant gb-verde-la pictarea vase de lut-f periculos, poate ceda Pb in mediu
acid !!!
114
 Carbonat bazic de Pb-ceruza- colorant pt vopsele albe
 Arseniat de Pb - insecticid interzis azi
 Cromat de Pb -colorant galben
 Iodura si acetat bazic de Pb -in dermatologie , in luxatii
PLUMB Pb
 Intoxicaţia acută este rară
 Intoxicaţia cronică = Saturnism
• intoxicatii profesionale
• la persoanele cu igienă precară, care trăiesc în mediu contaminat cu plumb
Surse de expunere la Pb, ne-ocupaţionale
 containerele căptuşite cu Pb
 băuturile alcoolice obţinute prin distilare în instalaţii improvizate
 consum de vânat (cu alice de Pb), săli de tir, gloanţe din Pb pătrunse în corp uman
 Pb înglobat în articulaţiile ortopedice
 vopsele vechi pe bază de Pb la zugrăvit (în prezent, vopselele trebuie Pb < 0,06%)
 apa de băut deservită prin conducte din Pb
 vasele smălţuite cu Pb --alimentele acide (suc de fructe/legume) pot extrage Pb din

smalţul vaselor din ceramică arse insuficient
 Pb din praf /solul de la suprafaţă (lângă depozite, locurile unde sunt arse bateriile etc.)
 PbS - componentă a machiajului negru ptr ochi folosit în Nigeria, India, lumea arabă
 benzinei cu Pb inhalata de adolescenţi aurolaci
 Pb =contaminant al heroinei= sa intoxicaţii cu Pb la heroinomani
Absorbţie
 digestivă
 crescută la copii (>50%) faţă de adulţi (10%)
 favorizată de deficit de Fe, Ca, Zn;
 comp insolubili ai Pb sunt parţial solubilizaţi în stomac ® PbCl2 sau în intestin ® colaţi, putându-
se absorbi şi ajunge în circulaţia sistemică
 respiratorie:fctie de mărimea particulelor (50-70%); la muncitorii din industrie, la

fumători; în zone contaminate atmosferic
115
Distribuţie
 Pb anorganic – circulă fixat de hematii (90%)
 se distribuie în ţesuturile moi: ficat, rinichi, creier, inimă (T1/2 = 5-10 zile)
 se acumulează în oase (T1/2 = 7-10 ani)
 străbate BHE şi BP
Eliminare: renală (80%); digestivă (prin bilă, fecale, salivă, secreţie gastrică);
unghii, transpiraţii, lapte matern
Este toxic cumulativ !!!!
Concentraţii toxice Simptome de intoxicatie apar
 La adulţi: la conci sanguine > 40 μg/100 mL
 La copii: la conc sanguine > 10 μg/100 mL → tb cognitive
la conc > 45 μg/100 mL → tb gastrointestinale
la conc > 100 μg/100 mL → risc letal
Este toxic sistemic: afinitate pt gr –SH, -COOH, -PO4→inhibitor enzimatic
 Interferează căile metabolice ale Ca
 SNC ð efecte neurologice
→ alterează neuromediatorii (Ach, NA, glutamatul, GABA)
→ scade viteza de transmitere a impulsului nervos
→ demielinizare secvenţială a nervilor periferici
 adulţiðneuropatie periferică cu disfuncţii motorii fine, hiperactivitate, tb învăţare
 copii ð encefalopatie cu tb de învăţare/memorare; convulsii; rdem cerebral; comă
 Rinichi
→ leziuni la niv tub proximal şi ansei lui Henle→ sindrom Fanconi (aminoacidurie,
fosfaturie, glicozurie, acidoză renală tubulară);
→ scade secreţia tubulară de ac. uric → creşte incidenţa gutei
 Măduva osoase -inhibă unele enzimeðinhibă biosinteza hem şi formarea eritrocite
 dehidrataza ac delta-amino-levulinic (D-ALA-dehidrataza)
 coproporfirin-decarboxilaza(CP-decarboxilaza)
 ferochelataza = hemsintetaza
116
Intoxicaţia acută prin ingerare
Simptome digestive
 uscăciune a gurii, sete, gust metalic
 greaţă, vomă
 diaree sanguinolentă sau constipaţie
Efecte sistemice
 colica saturnină
 dureri abdominale paroxistice
 constipaţie persistentă
 sete intensa
 anemie hemolitică
 pusee HTA
Manifestări nervoase
 agitaţie
 parestezii
 slăbiciune musc, convulsii
117
 stare depresivă
 comă
La nivel renal
 nefrită hematurică → insuficienţă renală acută
 scade secreţia tubulară a ac uric
→ manifestări gutoase
Intoxicaţia cronică
Faza I. Presaturnismul
Semne caracteristice precoce
 lizereul Burton – dungă albastră-gri (PbS) la zona de contact a gingiei cu incisivii şi caninii (la
persoanele cu igienă buco-dentară deficientă)
 slăbiciunea musculară a muşchilor extensori ai mâinii
Examene de laborator pozitive:
 Û plumbemia si Û plumburia
 Û ac delta-aminolevulinic (D-ALA) în urină
 Û zinc-protoporfirina (Zn-PP) în eritrocite
 prezenţa în sânge a hematiilor cu granulaţii bazofile
 Ü hemoglobina Ú anemie
Faza a II-a. Saturnismul
Stare generală de rău
• oboseală, anorexie
• scădere ponderală
Tulburări digestive
• vomă, constipaţie
• colica saturnină
Tulburări renale
• nefropatie
• insuficienţă renală
Efecte cardiovasculare
118
• anemie saturnină
• HTA
La nivelul reproducerii
• diminuarea fertilităţii
• naşteri premature
• ef teratogene
Tulburări nervoase
 Encefalopatia saturnină ( gravă la copii)
 cefalee violentă
 ataxie, convulsii
 Halucinaţii
 comă cu HT intracraniană
 Sechele neurologice (40%)
 epilepsie
 retardare psihomotorie
 atrofie optică
Sindrom psiho-organic
• scad performanţe intelect, senzitive,motorii
• astenie
• tb de somn
La nivelul SN periferic
• neuropatii periferice (m ales motorii) → paralizii ale membrelor
• dureri pseudoreumatice
Tratament
În intoxicaţia acută
 Rehidratare si diureza suficienta
 Evacuare digestivă
 radiografia abdomenului fără pregătire → opacităţi
 + laxative
119
 spălătură gastrică cu Na2SO4 / MgSO4
 Cărbunele activat este ineficient
În intoxicaţia acută şi cronică
 + Chelatanţi - fcţie de val plumbemiei:
ð EDTA-Na2Ca (versenat de calciu) ® EDTA-Pb
 DMSA (ac dimercaptosuccinic) - nu se admin în caz de encefalopatie
 În insuficienţă renală: dializă peritoneală cu sau fără EDTA
Intoxicaţia cu tetraetilplumb
Tetraetilplumbul
 se absorbe prin piele sau prin inhalare
 se metabolizează în ficat la trietilplumb, toxic, care apoi, lent, este transformat în plumb anorganic
 f liposolubil===organul ţintă: SNC !!!!!!
 în timp apar efectele specifice saturnismului
Plumbul în alimente
Regulamentul CE 1881/2006:
LMR în alimente:
 Moluşte: 1,5 mg/kg
 Peşte: 0,3 mg/kg
 Vin: 0,2 mg/L
 Cereale: 0,2 mg/kg
 Legume: 0,1-0,3 mg/kg
 Carne: 0,1 mg/kg
CMA în apa potabilă
 Apa potabilă= 0,010 mg/L
FAO/OMS (1993): ISTP = 25μg/kg corp
IARC:
 Pb elemental – grupa 2B, posibil agent cancerigen la om)
 Pb anorganic – grupa 2A, probabil agent cancerigen la om

120
Mercurul Hg
Proprietăţi
 Lichid foarte dens, argintiu, volatil la temperatura camerei
 Forme de prezentare :
 Elemental Hg (0)-lichid /vapori
 Derivaţi anorganici:
 Mercur mercuros Hg(I+)= Hg2Cl2 (calomel)
 Mercur mercuric Hg(II+): HgCl2 (sublimat coroziv), HgO (oxid roşu),nitraţi,sulfaţi
 Derivaţi organici: metilmercur, etilmercur, fenilmercur
 În natură, în special ca HgS: cinabru
Contaminant al lanţului alimentar
 poluant al atmosferei şi al apelor
 Contaminează lanţurile alimentare
 „Boala de la Minamata” – în Japonia, 1953-1956: intoxicaţii endemice cu peşte contaminat cu

metilmercur
 1956 - în Irak şi Pakistan
 1971-1972 - în Irak: intoxicaţii endemice cu făină de grâu contaminată cu metilmercur sau

etilmercur (ca fungicizi); >6500 de pers afectate;459 de morţi
Surse de expunere
 Mercur elemental
 aparate de măsură (termometre, barometre, manometre etc.), pile, lămpi fluorescente
 calibrarea instrumentelor
 extragerea aurului şi argintului
 în stomatologie - materiale dentare de obturaţie
 separarea clorului şi a sodiului din sare prin electroliză
 Compuşii minerali ai mercurului: oxizi, cloruri, ioduri, cianură, nitrat, sulfat, sulfură
 pigmenţi
 catalizatori în sinteza organică
 în fotografie. tăbăcărie
121
 Compuşii organici ai mercurului: metilmercur, dimetilmercur, dietilmercur, fenilmercur
 aditivi bactericizi sau fungicizi la prepararea unor vopsele
 pesticide (acetat de fenilmercur → GERMISAN)
 în papetrie
 în terapie:
 antiseptici locali: boratul de fenilmercur → FENOSEPT
 antiseptici externi → conservarea unor forme farmaceutice sau sterilizarea instrumentarului

medical: Thiomersal
 diuretice: Novurit (mercurophylline), Salyrgan
 Intoxicaţii acute – majoritatea accidentale prin
 inhalarea vaporilor de Hg sau ingerarea sărurilor sau a compuşi organo-mercuriali
 Intoxicaţii cronice
 profesionale: hidrargirism sau alimentare – colective
Toxicitate
 Mercur metalic
 ingerat – nocivitate scăzută !!!
 inhalat – foarte toxic !!!
 injectat i.v. – moderat toxic
 Compuşii anorganici
 Hg2+ > Hg+ cel mai toxic: HgCl2 sublimatul corosiv), hidrosolubil
 Compuşii organici
 f. lipofili şi parţial volatili
 cei mai toxici - fungicizii: metil-mercur , clorura sau fosfatul de etilmercur
 comp antiseptici (boratul fenilmercur) sau diuretici (Novuritul,Salyrganul)=toxicit medie
 Doze toxice – pentru calea orală
 DL = 10-50 mg/kg HgCl2 sublimat corosiv
 DL = 10-60 mg/kg CH3Hg- metil-mercur
Toxicocinetică
122
Absorbţie
 pulmonară - pt vaporii de Hg (80%), pulberi şi aerosoli
 digestivă / transcutanată – compuşii org. şi anorg.
Distribuţie
 Hg2+ → în rinichi / ficat (se leagă de metalo-tionină)
 compuşii organomercurici şi vaporii de Hg → trec BHE → creier
 compuşii organomercurici → trec BP
Eliminare – lentă renala, biliară, fecale si secundar sudoare, salivă, lapte
 este toxic cumulativ
 se leaga de gr -SH,-NH ale proteine şi enzime=le blocheazaÚinhibă funcţiile celululare
 deplasează ionii de Zn esenţiali în unele procese fiziologice
 Organe ţintă
 SNC – pt. vaporii de Hg
 rinichi – pt. comp anorg. ai Hg
 SNC şi rinichi – pt. compuşii organo-mercurici
Intoxicaţia prin inhalarea vaporilor de Hg elemental
 Tb respiratorii--pneumonie mercurială-dispnee, tuse seacă→ edem pulm acut lezional
 Tb neurologice - tremurături → modificarea scrisului; tb de memorie, comă
 Tb digestive- hipersalivaţie, gust metalic, stomatită
 Erupţii
Intoxicaţia acută prin ingerare de compusi anorganici- HgCl2
Faza de debut
• Ef corozive la niv tub digestiv- arsuri digestive,vărsături, colici abdom, diaree
• Stomatită mercurială –hipersalivaţie
• Hemoragie Ú şoc
• Paloare, anxietate, sudori reci
• Deshidratare Ú hipotensiune
123
Faza anurică (24-48 ore de la ingestie)
• Stomatita Ú parotidită acută
• Insuficienţă renală acută !!!
• Complicaţii: pulmonare, hemoragice
Faza de reluare a diurezei --progresivă, lentă
Faza de vindecare--luni sau ani
Intoxicaţia acută /cronică cu
compuşi organici -alchilmercurici [CH3Hg]+
• Tulburări neurologice !!!!!!
 tb vestibulare
 tb motorii şi senzoriale
Ú parestezii ale buze, mâini, picioare
Ú tremor ,ataxie
Ú tb vizuale (↓ câmpului vizual), auditive şi de vorbire(dizartrie)
 eretism mercurial , paralizie, comă şi moarte, sechele neurologice
 Efecte teratogene şi neurotoxice în expunere prenatală
Mercurul
Intoxicaţia cronică = hidragirism
 Debut - efecte nespecifice
 anorexie, pierdere în greutate, hipersalivaţie, stomatită mercurială
 oboseală, miastenie, insomnii
 Sindrom nefrotic – proteinurie
 Tulburări neurologice
 tremor mercurial
 Eretism =excitabilitate morbidă :
 înroşirea feţei, transpiraţii abundente
 tulburări de memorie, labilitate emoţională
 Reacţii imuno-alergice
 Imunosupresie
124
Diagnosticul intoxicaţiilor cu mercur
Pe baza simptomatologiei şi confirmare prin analize de laborator – dozarea din:
 urină reflectă expunerea la Hg anorganic !!!!
 sânge integral, recoltat pe EDTA-potasic: reflectă expunerea la Hg organic !!!
 păr: reflectă expunerea la Hg total !!! (organic şi anorganic)
Tratament
 În intoxicaţia acută prin ingerare de HgCl2
• spălătură gastrică cu Rongalită (5-10%) (antidot oxidoreducător – reduce Hg2+ la Hg+);

administrare de lapte, albuş de ou, cărbune activat
• antidoturi
 chelatanţi: dimercaptopropanol, acid 2,3-dimercaptosuccinic (DMSA);
 cisteină sau precursori de glutation – pt. protejarea gr. tiolice (-SH)
• hemodializă în insuficienţă renală
 În intoxicaţia acută prin inhalare: reanimare (oxigenoterapie); chelatanţi
 În intoxicaţia cu compuşi organomercurici
• antidoturi
 chelatanţi --acid 2,3-dimercaptosuccinic (DMSA)
 cisteină sau precursori de glutation – pt protejarea grupărilor tiolice (-SH)
• tratam simptomatic
Mercurul în alimente
 Hg se bioacumulează şi contaminează lanţurile alimentare !!!!!!!!
 CH3 Hg în produse din carne / peşte:
• carnea produsă în UE: 1-7 ppb Hg total (μg/kg)
• peştii şi păsările de pradă concentrează Hg – au niv de Hg de până 1000 X m mari faţă de

nivelele din mediul înconjurător
• % de metilmercur faţă de Hg total creşte cu vârsta peştelui
• crustaceele acumulează Hg în măsură mai mică comparativ cu peştii
 Alimente cu [Hg] ê
• Se pot consuma nelimitat:

125
• somonul din Atlantic crustaceele peştii plaţi
• macroul din Atlantic conservele “Light” Tuna merluciu, cod, stridii
• Să se consume numai de câteva ori pe săptămână:
• tonul conservele “White” Tuna păstrăvul
 Alimente cu [Hg] é
• Să se consume numai de câteva ori pe lună:
• peştele-spadă rechinul ştiuca tonul alb
 Mercurul anorg. în alimente vegetale (legume, cartofi, cereale): Hg total < 50 ppb
• nuci şi migdale sărate (20-30 ppb)
• ciuperci proaspete (91 ppb)
• conserve (145 ppb)
 Metilmercurul – se poate bioacumula şi în produsele vegetale cultivate în zone poluate
• orez – până la 100 ppb
Impactul nutrienţilor asupra intoxicaţiei cu metilmercur (MeHg, CH3Hg)
 Seleniu ca si component al unor enzime antioxidante
• + MeHg → complecşi [Se-MeHg]
• toxicitatea Hg ↓ în prezenţa Se (este prezent şi el în peşte, în proporţie de 1:1 cu Hg)
 Ac graşi omega-3= un nivel ↑Hg poate ↓ efectele + protectoare ale ac. omega-3
 Proteine
• aportul ↓ de proteine s-a asociat cu nivele ↑ de Hg în creier şi toxicitate ↑
• unii aminoacizi (cisteina) au rol detoxifiant legând Hg, protejând unele enzime
Impactul altor contaminanţi asupra intoxicaţiei cu metilmercur (MeHg)
 Alţi contaminanţi care se pot acumula în peşte:
• difenili policloruraţi (PCB)
• alte metale grele: Pb, Cd, As
 Co-expunerea la MeHg şi PCB → intensificarea ef toxice, fie a MeHg, fie a PCB
Reglementări
 OMS: CMA = 1 μg Hg / L în apa potabilă

126
 REGULAMENTUL (CE) NR. 1881/2006
 pt alimente, LMR de Hg acceptată în produse pescăreşti şi muşchi file de peşte (cu excepţia celor
de mai jos):0,5 ppm (mg/kg aliment)
 pt file de pește undițar, lup-de-mare, pălămidă, anghilă, pește pion, halibut, marlin, știucă, capelan
de Mediterana, sebastă de mare, rechin (toate speciile), macrou, sturion, pește-spadă, ton et al: 1
ppm
 FDA/OMS:
 ISTP = 1,6 μg Hg / kg greutate corporală
 IARC:
 metilmercurul – grupa 2B, posibil cancerigen la om
 mercurul şi sărurile anorganice – grupa 3
Cadmiul
Se folosesc compuşii minerali: oxidul, clorura, bromura, nitratul, cianura, sulfura (CdS - galbenă)
 în baterii şi acumulatoare (70%)
 ind. materialelor plastice , pigmenţi , oţelului, aliaje (↓ punctul de topire)
 baghete de sudură, cabluri electrice, celule fotoelectrice, semiconductori, etc.
 Surse de expunere neprofesionale:
 fumul de tutun poate să conţină 0,1-0,2 μg Cd/ţigară
 contamineaza lanţurile alimentare Ú se bioacumulează în cereale (orez, grâu), fructe de mare,

produsele de ficat, rinichi, carne, peşte
Toxicocinetică
 Absorbţie
• respiratorie , digestivă (prin alimente / apa de băut
• Cd scade absorbtia de Ca++, acid fitic
• absorbţia Cd favorizata de deficitul de Ca, Zn, proteine si ↓ de regim bogat in fibre
 Distribuţie în rinichi şi ficat (+ metalotionina → complex toxic) – 50-60%
 Eliminare f lentă prin fecale şi urină, transpiraţii, salivă, fanere
 Este toxic cumulativ
Acţiune toxică
 inhibă enzime prin blocarea gr –SH

127
 inhibă enzime Zn-dependente → ↓ respiraţia celulară
 inhibă ARN-polimeraza → ↓ sinteza proteinelor
 perturbă absorbţia Ca, Fe
 perturbă metabolismul Ca Ú
 hipercalciurie, litiază renală
 leziuni dentare şi osoase Boala „Itai-Itai”
Intoxicaţia acută prin inhalare ef iritative pulmonare: dispnee, pneumnie, edem pulm ac
Intoxicaţia acută prin ingerare ef iritative digestive: crampe, GVD, enterită hemoragică
Intoxicaţia cronică
 Nefrotoxicitate -rinichi=organ ţintă→ nefropatia cadmică (ireversibilă) !!!!!!!!
 leziuni tubi proximali, distrofie renală Ú proteinurie, aminoacidurie, calciurie, uricurie
 Osteotoxicitate
 favorizata de: ↓ Ca prin urina; perturbarea metabolismului vit D → ↓absorbtia digest a Ca
 Boala „Itai-Itai” a japonezilor -Toyama (Japonia)Ú > 200 victime (95% femei la menopauza)
 dureri articulare atroce demineralizare, fracturi multiple
 osteomalacie slăbire generală Ú caşexie
Intoxicaţia cronică continuare
Alte efecte:
 lizereu galben de CdS !!!!!!!
 respirator - bronşită cronică, emfizem, fibroză
 Û riscul de HTA
 Û riscul de diabet zaharat tip 2
 perturbări fcţ reproductive
 ef teratogene
 ef cancerigene –este genotoxic si induce stres oxidativ
 Û riscul de cancer pulmonar şi de prostată
IARC: Grupa 1 – cancerigene la om !!!
128
Tratament
 simptomatic
 nu se recomandă antidoturi de chelatare !!!Ú risc crescut de afectare renală
Cd în alimente
 Cc. ridicate în:
 alge > moluşte > crustacee (200-1000 µg/kg) > peşti (~20 µg/kg)
 cereale (orz, grâu); captează cd din terenuri acide (<25 µg/kg greutate umeda)
 legume şi tuberculi: rădăcini > frunze > fructe > seminţe
 organe: rinichi (100-1000 µg/kg), ficat (10-100 µg/kg)
 Regulament 1881/2006 al UE – CM Cd in prod alimentare = 0,1-1 ppm
 Ingestia săptămânală tolerabilă provizorie pentru Cd: ISTP = 7μg/kgc !!!!!!
 CMA = 5 μg/L apă pentru consumul uman
Intoxicaţii cu metale grele
129
Origine Alimente Acţiune toxică Efecte toxice în expunerea Reglemen
cronică -tări
PLUMB Mediul industrial Apă Toxic sistemic Presaturnismul: CMA
Poluarea Cereale, legume Inhibitor enzimatic - lizereul lui Burton (apă) =
Ambalaje Carne, peşte, Neurotoxic - afectarea muşchilor 10 μg/L
(conserve, sticlă, moluşte Nefrotoxic extensori ai mâinii
pigmenţi) Vin Inhibă formarea - afectari biochimice
Contaminarea hemului Saturnismul: ISTP =
lanţului alimentar - encefalopatia saturnină 25 μg/kg
- neuropatii periferice greutate
- colica saturnină corporală
- anemia saturnină ± HTA
- sindromul Fanconi
- manifestări gutoase
MERCUR Mediul industrial Carne, peşte Toxic sistemic Hidrargirismul: CMA
Contaminarea Conserve, cumulativ - efecte neurologice: eretism, (apă) =
lanţului alimentar ciuperci Inhibitor enzimatic tremor 1 μg/L
Hg (vapori) – - sindrom nefrotic
neurotoxic şi - imunosupresie ISTP =
pneumotoxic 1,6 μg/kg
Hg2+ - nefrotoxic greutate
R-Hg – neurotoxic corporală
şi nefrotoxic
Origine Alimente Actiune toxica Efecte toxice in Reglementari

expunerea
cronica
CADMIU Mediul industrial Apă Toxic cumulativ Boala itai-itai: CMA (apă) =
Fumul de ţigară Cereale, Inhibitor enzimatic - nefropatia 5 μg/L
Contaminarea legume Nefrotoxic cadmică
lanţului alimentar Carne, peşte, Interferează - hipercalciurie ISTP =
moluşte homeostazia şi - osteomalacie 7 μg/kg
Vin metabolismul IARC:
calciului Grupa 1
Cancerigen
Teratogen
Caz clinic: Pancreatite ciclice
 D-nul Z. este internat în secţia de toxicologie a unui spital parizian, cu diagnosticul: primul caz
semnalat în Franţa de „sindrom al uleiului spaniol”. În perioada în care se produce această
intoxicaţie, în presă sunt prezentate o serie de intoxicaţii, semnalate în special în regiunea
Madridului, în urma consumului unor uleiuri vândute la preţ redus, care iniţial fuseseră destinate
utilizării industriale, fiind apoi „renaturate”.
 Istoricul D-lui Z. este curios. Este un muncitor de origine marocană, care trăieşte în Franţa de mai
mulţi ani şi care nu are antecedente deosebite. Cu câteva luni în urmă a început să acuze dureri
abdominale violente, însoţite de stare de greaţă. Este examinat în serviciul de urgenţă al unei clinici
de chirurgie, unde se constată următoarele:
 - creştere a amilazemiei la 300 U/l
 - creştere uşoară a transaminazelor: TGO = 120 U/l, TGP = 132 U/l
 - uşor edem al capului de pancreas observat la ecografie, care poate indica o pancreatită acută.
OBS.:
 La transferul în secţia de toxicologie s-a presupus că este vorba despre sindromul uleiului spaniol,
deoarece familia primise o sticlă de ulei de la o rudă venită din Maroc. Examenul specializat a
infirmat această ipoteză, pe de o parte datorită faptului că simptomatologia nu coincidea, iar pe de
130
altă parte deoarece marca de ulei primită nu a fost niciodată implicată în producerea de fenomene
toxice.
 Este reţinut noul diagnostic de pancreatită acută şi D-nul Z este internat în clinica de chirurgie, fiind
programat pentru operaţie.
 Două zile mai târziu, soţia sa ajunge şi ea în aceeaşi clinică, prezentând simptome similare: dureri
abdominale intense însoţite de o creştere a amilazemiei. În cazul ei, simptomele dispar destul de
repede şi ea părăseşte clinica în câteva zile, lăsându-şi soţul suferind sub observaţie. Din păcate,
vindecarea D-nei Z este de scurtă durată, la puţin timp după întoarcerea la domiciliu revenind
durerile abdominale. În plus, fiul cel mare întors din vacanţă acuză şi el dureri abdominale violente.
Probleme şi discuţii:
 Este această coincidenţă de simptomatologie compatibilă cu diagnosticul de pancreatită?
 În noua perspectivă, care este diagnosticul evocat de simptomatologia comună a celor trei pacienţi?
Care ar fi cauza care a produs aceste fenomene?
 Cum poate fi confirmat diagnosticul pus pe baza simptomatologiei observate la pacienţi?
 Ce tratament se recomandă în astfel de cazuri? Include tratament specific?
Toxicologie alimentară – ND
Cursul 12
 Toxicologia băuturilor alcoolice
 Alcoolul etilic
 Metanolul
 Etilenglicolul
 Studii de cazuri clinice
Alcoolul etilic
Sin. Etanol
Proprietăţi fizice
 lichid incolor, volatil, inflamabil
 miros caracteristic, gust arzător
 miscibil cu apa în orice proporţie
 caracter amfifil
Obţinere- fermentarea naturală a glucidelor sub acţ unor microorganisme

(Saccharomyces sp., Bacillus macerans)
131
Utilizare
 extracte alcoolice
 băuturi alcoolice
 solvent
 Dezinfectant
Implicaţii toxicologice
Intoxicaţii acute
 voluntare (consum de băuturi alcoolice în cantitate mare)
 accidentale (prin confuzie, la copii)
Intoxicaţii cronice voluntare == alcoolism sau etilism
Implicaţii nutritionale
 efectele cronice induse influenteaza nutritia si statusul nutritional
132
Toxicocinetică
ABSORBŢIE=respiratorie, , transcutanat, ingerare -difuzie pasivă
Factori care influenţează viteza de absorbţie la nivel intestinal:
 conce alcoolică a băuturii
 pt 20% - 30% alcool ® absorbţie rapidă
 > 30% ®iritaţie gastrică® spasm piloric® evacuare m lentă a stomacului ® ®

absorbţie lentă
 < 10% (ex. berea) - absorbţie lentă
 integritatea mucoasei gastrice
 prezenţa CO2 (favorizează absorbţia)
 prezenţa alimentelor în stomac (întârzie absorbţia)
 stresul (întârzie absorbţia)
DISTRIBUŢIE
• în tot organismul ® conc m mari în ficat, rinichi, creier (organe intens irigate)
• nu se acumulează
• trece BP
METABOLIZARE este degradat total la H2O şi CO2
ELIMINARE
• 2-10% ca atare prin: urină, salivă,,transpiraţii, lapte, aer expirat (raportul dintre c în aerul
alveolar şi sânge = 1:2100)
• sub formă de CO2 prin expiraţie
133
Toxicocinetică
Metabolizarea etanolului= degradat total la H2O şi CO2
I. Oxidarea etanolului la acetaldehidă
CALE PRINCIPALĂ
« alcool-dehidrogenază (ADH) (în ficat - dependentă de NAD+
• ajunul sau dieta deficitară în proteine ↓ activitatea
• consum cronic de etanol creşte ↑iniţial activitatea ADH, apoi ↓ activitatea
CĂI SECUNDARE, catalizate de:
« sistemul enzimatic microzomial (OFMM-CYT P450/ MEOS microsomal ethanol oxidizing

system) → etiloxidare sub act CYP2E1 – genereaza SRO!!!
→ induce MEOS in consum cronic = instalarea toleranţei
« catalază - cale de metabolizare minoră
Toxicocinetică
Metabolizarea etanolului= degradat total la H2O şi CO2 (continuare)
II. Oxidarea acetaldehidei la acetat
CALE PRINCIPALĂ
« aldehid-dehidrogenază (AldDH) (95% în ficat,dar şi în alte ţes)-dependentă de NAD+
prezintă polimorfism genetic
CĂI SECUNDARE:
« Aldehid-oxidaze
« Xantin-oxidaze
Acţiune toxică
 Deprimă SNC
 treptat, dependent de alcoolemie
 reduce ef excitator al glutamatului
 faciliteaza act GABA- ef deprimant
 stimul eliberarea de DA in accumbes=dependenta psihica
 stimul eliberarea de 5-HT=intareste dependenta
 [NADH / NAD+]
134
 creşte consumul de O2 al ficatului
 interferă metabol glucidic–blochează glicoliza ðhipoglicemie şi hipotermie
 interferă metabol lipidic ðsteatoza hepatica
• blocheazămetab. hepatic al lip
• creste sinteza de acizi grasi
 hiperlactacidemie → acidoză metabolică
 scade capacit rinichi de a elimina ac uric=hiperuricemii=criza de guta
 Modifică permeabilitatea membranelor celulare (similar tuturor solvenţilor)
Doze toxice
 DL = 300 - 400 ml alcool pur ingerat în mai puţin de o oră
 DL = 5-8 g/kg
Alcoolul etilic Intoxicaţia acută
Simptomatologia – depinde de alcoolemie:
1. Faza de excitaţie (0,5–1,5 g%o)
• euforie, logoree, expansiune, comportament nereţinut
• vasodilataţie periferică
• scăderea acuităţii vizuale şi auditive
• diminuarea reflexelor
2. Faza de beţie alcoolică (1,5-2,5 g%o)
• confuzii, gândire incoerentă, dizartrie
• sensibilitate diminuată
• mers ebrios, accese de furie, uneori de violenţă
• vărsături
• hipoglicemie severă Ú convulsii (mai ales la copii)
• hipotermie
3. Faza comatoasă (> 3 g%o)
• Coma alcoolică-- comă calmă , hipotermie , midriază
• Complicaţii posibile în coma alcoolică:
 insuficienţă respiratorie şi circulatorie acută

135
 accidente vasculare cerebrale
 pancreatite acute
• După trezire sau la revenirea din comă:
 cefalee, stare generală de rău
 gastrită acută
 nu rămân sechele
Alcoolul etilic
Intoxicaţia cronică =Alcoolismul
 Toxicomanie majoră
 dependenţă psihică foarte pronunţată
 dependenţă fizică
 toleranţă relativ redusă, datorată accelerării metabolismului
 sindrom de abstinenţă grav
 Caracteristic exclusiv speciei umane
 Nici o altă specie nu acceptă să consume spontan alcool
 dependenţi psihici
 dependenţi fizici şi psihici
 dependenţi periodici sau “dipsomani ”
 Etanolul Þ 29 kj/g → pare a fi un excelent nutrient
 Dar:
 Consumul unor cantităţi mari de alcool → consum energetic superior
 Băuturile alcoolice:
 Nu conţin proteine
 Au conţinut redus de zaharuri
 În alcoolism:
 Apetit redus
 Comportament alimentar anormal
Þ reducerea aportului de azot şi vitamine
 Etanolul interferează metabolismul normal
136
ð alcoolismul este asociat cu malnutriţie şi carenţe a numeroase nutriente esenţiale
 Manifestări neuro-psihice
 Tulburări de comportament şi caracter
 Insomnii
 Tulburări carenţiale (vitamine B), care conduc la:
 Polinevrite
 Nevrită optică retrobulbară
 Encefalopatii
 Manifestări organo-somatice
A) Tulburări hepatice
B) Tulburări digestive
C) Tulburări metabolice
D) Tulburări cardiovasculare
E) Sindromul alcoolic fetal
 Manifestări organo-somatice (continuare)
A) Tulburările hepatice
 Etanolul creşte necesarului de oxigen la nivel hepatic
è Hipoxie în unele regiuni al ficatului
è Leziuni centro-lobulare, degenerescenţă, necroză
 Factori favorizanţi:
 Anemia
 Hematocrit scăzut
 Disfuncţii respiratorii
 Tabagismul
 Cardiomiopatia alcoolică
 Modifică sinteza şi degradarea colagenului
è Fibroză hepatică è Ciroză
Alcoolismul
 Manifestările organo-somatice (continuare)

137
 Tulburări hepatice (continuare)
 Hepatomegalie
 Rezerve de glutation ¯
 Creşte raportului NADH/NAD+
→ perturbarea metabolismului lipidic
→ captarea acizilor graşi liberi şi
formarea trigliceridelor în hepatocite,
independent de echilibrul nutriţional
è Steatoză hepatică
 Reducerea aportului lipidic poate atenua amplitudinea steatozei
 Acizii graşi cu catenă mare sunt cei mai periculoşi
 Manifestările organo-somatice (continuare)
B) Tulburări digestive
 Gastrită, esofagită
C) Tulburări metabolice
 Hiperlipidemie
D) Tulburări cardiovasculare
 Cardiomiopatie
 Hipertensiune arterială
 Boli coronariene
E) Sindromul alcoolic fetal
 Naştere prematură
 Retardare psihomotorie
 Malformaţii
Þ Risc de cancer (bucal, esofagian, faringian) când alcoolismul este asociat cu tabagismul
Þ Risc de accidente (de circulaţie rutieră, de muncă...)
 Sindromul de abstinenţă
 Tulburări neuro-psihice
 La câteva ore după încetarea consumului (dispar dacă se consumă iar alcool):
138
 Tremurături
 Iritabilitate generală
 Uneori simptome gastro-intestinale - greaţă, vomă
 Halucinaţii
 vizuale sau/şi auditive + coşmaruri, tulburări de somn
 Epilepsia alcoolică
 Delirum tremens
 = Stare de confuzie profundă, cu hiperactivitate a SNV, manifestată prin midriază, hipertermie,

tahicardie, transpiraţii, insomnii
 Debutează brusc
 Sfârşeşte la fel de brusc → somn profund
 La trezire, pacientul este lucid, liniştit, extenuat, dar nu-şi aminteşte nimic din perioada delirantă
 Mortalitate 15%
Interacţiuni cu alte substanţe
 Este inductor enzimatic
 Creşte toxicitatea substanţelor care urmează căi de bioactivare: benzen, benzpiren, etc.
 Potenţează acţiunea altor deprimante SNC
 Risc crescut de deprimare puternică a centrilor vitali, cardiac şi respirator
 Nu se asociază cu alte deprimante SNC: barbiturice, opiacee, antidepresive, neuroleptice,

benzodiazepine, etc.
 Induce efect antabus la asocierea cu:
 Disulfiram
 Unele medicamente: sulfamide hipoglicemiante, metronidazol, furazolidon, cloramfenicol
ð este blocată metabolizarea acetaldehidei – aceasta se acumulează în organism şi provoacă efecte

specifice: înroşirea feţei, palpitaţii, tahicardie, hipotensiune, greaţă, vomă, cefalee
Tratamentul intoxicaţiilor
 Simptomatic
 În coma alcoolică - respiraţie artificială
 Rar - epurare extrarenală prin hemodializă (> 5-6 g%o)
139
Tratamentul alcoolismului
 Tratament medicamentos
 Aport suplimentar de vitamine B1 şi B6
 Antidot specific - disulfiram (Antalcool sau Antabus)
 cu acordul pacientului, datorită efectelor toxice severe care apar la asociere
 Tratament psihologic
 Psihoterapie individuală sau de grup
Metanolul
Proprietăţi fizice
 lichid incolor
 volatil, inflamabil
 cu miros şi gust aromat
 miscibil cu apa
Utilizare
 solvent
 agent de metilare
 carburant
 lichid antigel
 Intoxicaţii acute accidentale
 de tip epidemii, prin contaminarea băuturilor obţinute prin distilare
 prin confuzie, în loc de etanol
Toxicocinetică
 Absorbţie
 Prin ingerare similar etanolului
 Distribuţie
 În toate ţesuturile
 În special în lichidele oculare
 Metabolizare
140
 Prin bioactivare:
 Eliminare
 Netransformat pe cale pulmonară (10-30%)
 Prin urină sub formă de metaboliţi (3-10%)
 Este toxic cumulativ
 Metabolizarea metanolului este lentă, la fel şi eliminarea lui şi a metaboliţilor săi
Acţiune toxică
 Metanolul deprimă SNC
 Metaboliţii săi, formaldehida şi acidul formic, sunt toxici:
 Acidoză metabolică
 Hipoxie tisulară (acidul formic inhibă citocromoxidaza)
è Toxicitate oculară
 Doze toxice
 0,15 mL metanol pur (100%) / kg corp = 10 mL pentru un adult de 65 kg
Intoxicaţia acută
Simptomatologie
 Latenţă de câteva ore
 Stare de ebrietate: cefalee, vertij
 După 12-24 ore de la ingerare:
 tulburări digestive - dureri abdominale, greaţă, vomă
 tulburări vizuale - scade acuitatea vizuală, „viziunea unui câmp de zăpadă”, nevrită optică, orbire
 acidoză metabolică
 Deprimare severă a SNC, comă şi moarte
 Sechele oculare în caz de supravieţuire
 Asocierea cu alcoolul etilic:
 prelungeşte perioada de latenţă
 atenuează severitatea simptomatologiei şi evoluţia intoxicaţiei

141
1) Blocarea metabolizării metanolului la formaldehidă
ð antidoturi specifice
 Etanol – afinitate pentru ADH → se metabolizează primul, înaintea metanolului, blocând pe

moment bioactivarea acestuia
 4-metil-pirazol – blochează ADH → blochează bioactivarea metanolului
 calciu-Leucovorin (tetrahidrofolat de calciu) – grăbeşte metabolizarea acidului formic la CO2

(detoxifiere)
2) Grăbirea eliminării metanolului din organism
 Epurare gastrică
 provocarea vomei
 spălătură gastrică
 Hemodializă – recomandată când:
 metanolemia > 50 mg /100ml
 evoluţia este rapidă şi pacientul nu răspunde la antidot
3) Tratament simptomatic
 combaterea acidozei prin perfuzii cu bicarbonat de sodiu
Etilenglicolul
 Proprietăţi
 Lichid cu densitate mare, cu gust dulceag,
fără miros
 Asemănător cu glicerina
 Utilizare
 Lichid antigel
 Înlocuitor de glicerină ® vehicul pentru unele preparate farmaceutice Þ intoxicaţii colective
 1937 – SUA: elixir de sulfanilamidă (72% etilenglicol ca excipient) pentru tratamentul faringitelor
streptococice ® ~100 decesuri
 În mod fraudulos la îmbătrânirea forţată a vinului şi la prepararea băuturilor alcoolice

siropoase
 Intoxicaţii acute
 Accidentale – prin confuzie (ingerare în loc de etanol)
 Voluntare
142
Toxicocinetică
 Absorbţie
 În principal digestivă
 Rapidă la nivel gastric - picul concentraţiei plasmatice este atins în 1-4 ore de la ingestie
 Distribuţie
 În toate ţesuturile (este hidrosolubil)
 Metabolizare
 La nivel hepatic (80% din doza ingerată)
 Prin oxidare ® metaboliţi extrem de toxici
 Eliminare
 Renală - netransformat şi sub formă de metaboliţi
Acţiune toxică
 Etilenglicolul ® narcotic
 Metaboliţii cu grupări aldehidice
 Inhibă fosforilarea oxidativă
 Inhibă metabolismul glucidic, sinteza proteinelor şi a acizilor nucleici
 Alterează nivelul aminelor biogene (dopamină, serotonină) la nivel cerebral
 Metaboliţii acizi
 Þ acidoză (accentuată de acumularea NADH)
 Acidul oxalic
Þ hipocalcemie ® afectare musculară şi neurologică
Þ precipitarea oxalatului de calciu – la nivel cerebral, renal
 Doze toxice
 > 0,5 mL/kg ~ 0,5 g/kg
 Doza letala = 1.4 mL/kg (~ 1.5 g/kg) sau 100 mL pentru adulţi (70 kg)
Intoxicaţia acută
Simptomatologie
 Deprimarea SNC
 Perioadă de latenţă: 30 min - 12 ore

143
 Stare de ebrietate
 Ameţeli, agitaţie psiho-motorie, contracţii, tremurături
 Tulburări digestive: greaţă, vomă
 În cazuri severe: comă şi convulsii
 Faza cardiopulmonară – după ~ 24 ore
 Insuficienţă cardio-pulmonară
 Dispnee, hiperventilaţie, cianoză
 Aritmii cardiace
 Posibil edem pulmonar
Simptomatologie (continuare)
 Faza renală – după ~ 24 - 36 ore
 Cristalurie
 Prezenţa în sedimentul urinar a cristalelor octaedrice de oxalat de calciu cu aspect de ace la

microscopul optic = Examen de laborator pentru confirmarea diagnosticului de intoxicaţie cu
etilenglicol
 Þ Insuficienţă renală acută
 Oligurie → anurie
Tratament
 Epurare gastrică
 Emeză sau spălătură gastrică - eficiente numai în primele ore de la ingestie deoarece absorbţia este
rapidă
 Corectarea acidozei
 ® perfuzii cu NaHCO3
 Tratamentul simptomelor cardiorespiratorii
 Administrarea de antidot
 Etanol (alcoolemie de 1g %0 – se menţine câteva zile)
 4-Metil pirazol (Fomepizol)
 Epurare extrarenală – prin hemodializă
 Când concentraţia sanguină depăşeşte 50mg/l00 ml
 Când s-a instalat insuficienţa renală
144
 Administrare de vitamine B1 şi B6
 Favorizează detoxifierea acidului glioxilic şi determină formarea unor cantităţi reduse de oxalat
145

Toxi Word

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Toxi Word

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

TOXICOLOGIE ALIMENTARĂ

• Este ştiinţa care:

– studiază substanţele chimice şi agenţii fizici

– evaluează capacitatea lor de a produce alterări patologice organismelor vii

– studiază mecanismele de producere a acestor alterări şi mijloacele de contracarare a lor sau de

– studiază procedeele de detectare, identificare şi cuantificare a acestor agenţi şi evaluarea gradului

– Are caracter pluridisciplinar

• Are caracter experimental

– protejarea omului şi mediului înconjurător

• Principii fundamentale în toxicologie

– Toxicitatea. Parametrii de toxicitate

• Fazele acţiunii toxice a xenobioticelor

– Faza toxicocinetică si Biotransformarea

• Factori care influenţează toxicitatea- subst. sau organism

• Patologii induse de substanţele toxice

• Principii generale în tratamentul intoxicaţiilor

Arii de studiu ale Toxicologiei

– evaluează riscul de expunere la toxice

– studiază şi elucidează mecanismele de acţiune toxică a ST

– limitează utilizarea sau comercializarea substanţelor cu risc de toxicitate ridicat

– elaborează acte normative

– SUA: FDA - Food and Drug Administration

– Europa: EMEA - Agentia Europeană pentru Evaluarea Produselor

• acţiunea toxică asupra organismelor

 Toxicologia moleculară / genetică

• profilaxia şi tratamentul lor

• proprietăţile fizico-chimice ale substanţelor toxice

• metodele de analiză ale acestora şi ale metaboliţilor lor

Ramuri ale Toxicologiei

- diagnosticul, tratamentul şi profilaxia intoxicaţiilor la om

- expertize toxicologice pentru elucidarea unor cazuri judiciare

- poluanţii, comportamentul lor în biosferă, efectele lor nocive asupra ecosistemelor

- luptă împotriva consumului abuziv de droguri

- asigurarea calităţii şi securităţii alimentelor

• Substanţe toxice prezente în mod natural în alimente

• Contaminanţi chimici anorganici, organici si biologici

• Contaminarea prin iradiere

• Substanţe toxice derivate formate în timpul proceselor

• Toxicologia băuturilor alcoolice

A) Observarea şi descoperirea otrăvurilor

A. Observarea şi descoperirea otrăvurilor

• Papirusul lui Ebers – 1500 î.C.-rola gigantica de l=30cm/L=/20m

Cucuta, opiul, metale (Pb,Cu,Sn), alcaloizi din Belladonna, Digitala

• Ayurveda (900 î.C.)- Cărţi de medicină

• Avicena (980–1037) -medic şi filozof persan scrie „Otrăvuri şi antidoturi”

• Maimonides (1135-1204)- medicfilozof evreu“Tratat despre otrăvuri şi antidoturi

• Hippocrate (400 î.C.)--Absorbţia substanţelor toxice, Toxicitatea plumbului

• Socrate – 399 î.C.

• Nicandru (sec. II î.C.)

-“Theriaca” (thyr – animal veninos)

-“Alexipharmaka” (alexo – a se apăra, pharmakon – medicament)

• Mitridate VI Eupator (123-63 î.C.)

-Mithridat – 36 de ingrediente =mitridatism = obişnuinţă la otrăvuri

• Andromachus, medicul lui Nero -Theriacum – 75 de ingrediente

• Elvetia- Paracelsus (1493-1541)

Doar doza diferenţiază o otravă de un remediu

-„Aqueta di Peruzia”-porc cu arsenic

- Aqua Tofana/aquetta di Napoli=ac arsenios+belladona+cantarida=cosmetice-Sf Nicolae Bari

-”Consiliul celor 10”

- Caterina de Medici „Doamna Şarpe”

- Marchiza de Brinvilliers- „pouche de succesion” praf de succesiune

As, vitriol,venin de broască râioasă

EPOCA MODERNĂ sau Epoca de Aur a Otrăvirilor- Epoca Victoriană