Obiectul Chimie toxicologică. Scurt istoric.

Definiţia toxicului

Toxicologia este ştiinţa, care se ocupa de toxici, şi anume de: origine, proprietăţi fizice, chimice,
biologice, modalitaţi şi mecanisme de acţiune, izolare, identificare, dozare, măsuri de combatere a
acţiunilornocive.
Pentru a proteja populaţia impotriva toxicilor, toxicologul trebuie să cunoască: originea lor, să stabilească,
dacă sunt sintetice sau natural, produse de plante (alcaloizi, glucozozi etc.) de animale (veninuri), de
mucegaiuri (micotoxine), de bacterii (nitriti).

Toxicologul trebuie să cunoască de asemenea proprietaţile toxicilor pentru a inţelege soarta acestora în
organism şi a stabili metodologia de analiză.
O altă sarcină a toxicolocului consta în izolare, identificarea şi dozarea toxicilor, atît pentru supravegherea
mediului (aer, apă, alimente), cît şi pentru stabilirea circuitului toxicilor în organism.
În fine, scopul ultim al toxicologului este stabilirea măsurilor de combatere a nocivităţi toxicilor prin tratarea
lor şi prin măsuri profilactice ( prin fixarea pragurilor de toxicitate, şi în consecinţă a concentraţiilor
admisibile).Primele consecinşe despre otrăvuri au fost dobindite de omul primitiv în mod empiric cu ocazia
culegerii hranei sau a observării animalelor otrăvite din jurul său. Totodată, omul a încercat să se apere de
efectul otrăvirilor şi astfel au apărut antidotul. Printre primele cărţi cunoscute tratînd despre antidoturi se
inscriu Theriaca şi Alexifarmaca, datorate lui Nicandru din Colofan (sec.II î.e.n.). O dată important în istoria
toxicologiei este anul 1836, cînd March a elaborate tehnica pentru decelarea arsenului, toxicul cel ami folosit
în scopuri criminale.

În 1839nOrfila a arătat că toxicul trebuie cercetat în diferite ţesuturi şi organe, ca şi în produsele biologice,
pînă atunci experţii se limitau la decelarea toxicului în stomac, intestine şi vomismente, întrucît cunoştinţele
asupra absorbţiei , distribuţiei şi elimenării toxicilor erau extreme de reduse.

Ulterior cercetătorii s-au străduit să elibereze metode pentru distrugerea materiei organice, şi pentru izolarea
şi identificarea toxicilor din produse biologice.

Numele lui Frezinius, Babo, Stokes, Stas, Otto, Dragendorf, Tardieu, Roussin, Ogier,iar în secolul nostru:
Fabre, Boudene, Jaulmes, Le Moan ş.a. se leagă de metode valoroase din domeniul toxicologiei analitice.

În România primul toxicolog poate fi considerat farmacistul şi medical Hepites, care a avut din 1833 un
laborator de analize chimico-legal la Brăila. În Moldova începînd din 1845 s-au remarcat farmaciştii
Torenborg, Abrahamfi Stenner şi Locmantînărul. După 1890 toxicologia a fost reprezentată de Mina
Minovici, farmacist şi medic intermeietorul de Medicină Legală din Bucureşti. Primul profesor de toxicologie
din învăţămîntul nostru farmaceutic a fost la Bucureşti(1942), N.I. Joanid, autorul manualului de referinţă
“Toxicologie” (1965). La Cluj catedra de Toxicologie a fost ilustrată mai multe decenii de profesorul Galea
autor a numeroase lucrări de toxicologie teoretica şi practică. Cuvîntul “toxic” este străvechi. Grecii antici îl
cunoşteau sub o formă “toxicon” (otravă), care dupăDiioscoride(sec.I e.n.) deriva de la 2toxo” ( arc) şi se
referăm la utilizarea săgeşilor otrăvite, în luptî sau la vinătoare. Unii autori afirmă, că “toxicon” provine de la
“toko”, cuvînt egiptean cu sens de “ distrugere”, “moarte”. După Pliniu (sec.I e.n.) terminul “toxicus” derivă
de la taxus, o specie de conifer ale cărui fructe erau folosite la înveninarea săgeţilor, şi despre care se ştie
astăzi, că îşi datoresc toxicitatea alcaloidul toxină.

Cuvîntul “otravă” provine de la verbul slav “otraviţi” (a mîhni, a tulbura linistea sufletească).
 După concepţia modern, toate organizmele vii se află în echilibru nestabil cu mediul înconjurător. Acest
echilibru este rezultatul a două forţe contrarii: o forţă entropică, ce tinde să facă, să dispară individual, iar altă
forţă-metabolismul, ce caută să menţină diferenţierea necesară faţă de mediu.

Din acest punct de vedere se pot defin în sens larg:

 Toxic- orice factor, care are tendinţă să rupă echilibru într un individ şi mediul
înconjurător, factorul putînd fi de natura chimică, fizică, psihică
 Medicament-orice factor capabil să readucă la normal situaţia perturbată.

Clasificarea toxicilor
Tipuri de intoxicaţii
Clasificarea după constituţie chimică:- anorganici-organici;
Clasificarea după origine:-minerali -vegetali -animali-sintetici
Clasificarea după comortarea analitică: toxici gazoşi; volatile; minerali; organici; nevolatili; acizi; baze;
substanţe oxidante-aceasta este clasificarea lui Ogier în raport cu natura operaţiilor necesare pentru izolarea
toxicilor din diferite medii.
Clasificarea fiziopatologică: toxici cu acţiune asupra sistemului nervos central; sistemului nervos vegetative;
aparatului respirator, sistemului cardiovascular.
Domeniul de utilizare şi provinienţă: toxici industriali; medicamente; plante toxice; pesticide; detergenţi;
material plastic; aditivi alimentari.

Intoxicaţia
Este ansamblul de semen şi simptome constituind o stare patologică, care se instalează după pătrundera unui
toxic în organism.

Clasificarea intoxicaţiilor:

Intoxicaţii endogene- provocate de substanţe nocive, eliberate în diferite stări patologice de către organism,
paraziţi etc.

Intoxicaţii exogene- provocate de toxicii pătrunşi în organism pe diferite căi:

În cadrul acestor intoxicaţii distingem:

Intoxicaţii accidentale: medicamentoase, profisionale, alimentare.

Intoxicaţii intenţionate(voluntare): crime, sinucuderi, toxicomanii.

Chimia toxicologică – disciplina farmaceutică special, ce studiază proprietăţile substanţelor toxice,

comportarea or în organism şi cadavru, se ocupa cu elaborarea metodelor de izolare, identificare şi
determinare cantitativă a lor şi a metaboliţilor în material biologic.
 Însuşirea teorii şi practecii chimiei toxicologice e necesar întrucît farmaciştii lucrează şi ca experşi chimico-
legişti şi ca farmacişti toxicology, ce e prevăzut de codul de procedură penală şi ordinal ministerului ocrotirii
sănătăţii.

Sarcinele chimiei toxicologice:

Elaborarae metodelor de izolare a substanţelor toxice şi perfecţiona cele vechi din diverse
materiale.
Elaborarea metodelor effective de purificare a rezidurilor izolate.
Introducerea în practica analizei chimico-toxicologice a metodelor sensibile şi specific şi
metodele(cromatografica, spectroscopică) de identificare.
Elaboarea şi intoducerea în practica chimico-toxicologică a metodelor sensibile de determinare
cantitativă a substanţelor toxice.
Studierea metabolismului substanţelor toxice în organzmul uman şi elaborarea metodelor de
determinare.

Chimia toxicologică (pînă la 1965 chimia legala (judiciară)) a apărut din necesitatea dovedirii crimelor prin
otravire. Rezultatele analizelor chimico-toxicologice sunt folosite de medicii-legişti, în sprijinul justiţiei pentru
dovedirea crimei prin otrăvire şi dovedirea cauzei.

Chimia toxicologică e o disciplină farmaceutică şi e strins legată cu:

Chimia analitică- metodele care se folosesc pentru identificare si dozare.
Chimia farmaceutică- medicamentele pot fi o sursă de intoxicare.
Farmacologia- relevă simptomele de intoxicaţie.
Chimia biologic-procese de metabolism in organism.
Toxicologia chimică urmăreşte asigurarea diagnosticului correct şi tratamentul eficientîn intoxicaţiile acute,
ca şi măsurile de I ajutorîn caz de accidente, sinucidere etc.
Chimia judiciară-ştiinţa despre analiza corpurilor delicate.
Codul de procedură penală dă următoarele definiţii a corpurilor delicte-sînt mijloacele săvîrşirei crimei,
obiectele ce au păstrat pe ele urmele crimei ori au fost obiectele faptelor criminale acuzatului, deasemenea
banii şi alte obiecte de preţ agonisite în mod frangulos şi altele (acte, documente) care pot servi de a
descoperi crima, de a stabili împrejurările, de a demonstra vinovaţii, ori a dezminţi, de a nega crima ori a
micţora vina acuzatului.
În dependenţă de caracterul corpurilor delicte şi problemele ce trebuie rezolvate expertiza chimică se împarte:
Chimico-judiciara: in sistemul ministerului de interne.
Chimico-criminalistică:în sistemul ministerului ocrotirii sănătăţii.

Pătrunderea si absorbția
 Pătrunderea se poate realiza pe diferite căi – în raport cu natura toxicului si modul de producere a
intoxicației – și anume pe cale digestivă,respiratorie,transcutanată,transmucoasă(oculară,vaginală
etc.),trnsplacentară,parenterală.

Absorbția – trecerea toxicului din mediul extern în mediul intern (sînge si limfa circulantă).Toxicul trebuie
să traverseze membranele: mucoasele tractului gastrointestinal,mucoasele căilor respiratorii.Traversarea este
dirijată de natura chimică a membranelor si proprietățile fizico-chimice ale toxicului.

Traversarea membranei se realizează prin:

-transport pasiv – trecerea toxicului fără consum de energie.Viteza de difusiune este mai mare dacă masa lui
moleculară este mai mică(toxicii organici, volatili, organici, acizi, alcaloizi, heterozizi etc.)Transportul pasiv
se efectuază prin membrane de tipul I care permit trecerea moleculelor neutre în dependenţă de proprietăţile
lipofile şi împiedică trecerea ionilor. Prin membranele de tipul I sunt transportate în celulă lipidele şi
moleculele mici nepolare fenol, aceton, benzen,toluen,nitrobenzen, cloroform, dicloretan.

Pentru majoritatea compuşilor polari membranele celulere sunt nepenetrabile.Dar pătrundserea unor
compuşi este accesibilă sub formă de compuşi complecşi . Aceşti complecşi se formează prin interacţiunea
compuşilor străini cu asa numiţii transportori (navete) din componenţa membranei. În calitate de transportori
se prezintă componenţi proteici specifici, fermenţi.Complecşii formaţi se dizolvă în membrană şi uşor
difuzează în celulă.Aceşti complecşi se descompun şi compusul polar se eliberează. Membranele care oferă
acest tip de transport sunt membrane de tipul II.

-transport activ - trecerea toxicului cu consum de energie, dintr-un compartiment cu concentrație mai mică
într-un compartiment cu concentrație mai mare.Transportul activ este asigurat de substanțe
transportoare(„carriers”) și este caracteristic ionilor minerali.

Absorbția pe cale digestivă – are loc la toate nivelele –cavitatea bucală,esofag,stomac,intestin subțire
datorită suprafeței mari si vascularizării intense.

În cavitatea bucală și esofag contactul toxicului este scurt, în cît absorbția este redusă.

Totuși toxicii foarte hidrosolubili se absorb rapid prin mucoasa bucală, putînd genera toxicații mortale.

Substanțele corozive si caustică nu se absorb în esofag, însă îi corodează peretele.

În stomac se absorb toxicii foarte hidrosolubili, iar cei iritanți pot determina spasm piloric (cu reținerea
toxicului în stomac) sau vărsături (cu eliminarea lui).

Absorbția este diminuată de prezența alimentelor în stomac.În colon toxicul ajunge în cantități: foarte
reduse mai ales în caz de accelerare a tranzitului intestinal.Factorii care influențeaza absorbția digestivă
depind de toxic (lipo sau hidrosolubilitate,grad
de disociere, stabilitate chimică în tubul digestiv, mărimea moleculelor, etc.) și organism motilitate intestinală
debitul evacuării gastrice, interacțiuni cu alimente sau cu alte xenobiotice.

Absorbția transcutanată este importantă în cazul toxicilor liposolubili al unor săruri minerale în suspenzie
fină (Fl,Hg), al gazelor si vaporilor, iar dacă tegumentele nu sînt intacte pot pătrunde si toxicii hidrosolubili.
 Absorbția pe cale respiratorie caracterizată pentru gaze, vapori, aerosoli, este favorizată de suprafa ța mare
a corpului, și de structura acestora, care permite trecerea rapidă în circulație.

Absorbția transplacentară posibilă pentru medicamente și mulți toxici (gaze și lichide volatile, metale
grele, solvenți organici) are implicații deosebit de grave pentru dezvoltarea fătului.

Distribuția, depozitarea, acumularea

După pătrunderea în mediul intern toxicii sînt vehiculați de sînge și limfa circulantă spre lichidul
interstițional și apoi spre celule. În timpul transportului o fracțiune din toxic se leagă proteinele plasmatice,în
special de albumine (vehicule plasmatice) formînd complecși inactivi, iar cealaltă fracțiune rămîne liberă.În
ambele fracțiuni se stabilește un echilibru dinamic.

Dupa ce ajung în lichidul intestinal toxicii sunt distribuiți sau acumulați , înainte de a fi metabolizați.

Distribuția reprezintă transferul toxicelor din sînge în țesuturi și organe.

Unii toxici (de exemplu,etanolul se distribuie uniform în toate țesuturile.

Majoritatea însă se distribuie efectiv în anumite țesuturi, în raport cu permeabilitatea membranelor și cu

proprietățile fizico-chimice ale toxicului.

Depozitarea (localizarea) reprezintă procesul de fixare a toxicului în diferite țesuturi sau organe.
Intensitatea și modul de depozitare depind în principal de vascularizarea țesutului și afinitatea chimică între
toxic și constituenții acestora.

Astfel Pb2+,Ba2+,F- se depozitează în țesutul osos. As3+,Se2- în fanere,Ag în piele etc.

Acumularea în țesuturi se realizează prin pătrunderea repetată sau continuă de doze subtoxice de
xenobiotice de obicei rezistente la metabolizare și de gradul redus de eliminare.

Cînd prin acumulare se atinge doza toxică apare acțiunea toxică ( de exemplu, pesticide organo-clorurate ).

Biotransformarea (Metabolizarea)
Biotransformarea – conversiunea enzimatică a toxicilor în metaboliți mai polari, mai ușor excretabili și de
obicei,mai puțin toxici.

Metabolizarea are loc în doua faze :

-în faza I un compus A sau inactive biologic este transformat prin reacții de oxidare, reducere sau hidroliză
într-un nou compus B, active sau B’ inctiv;

-în faza a II compușii A,B,B’ trec prin reacții de conjugare (sinteză) în compusul C, inactive biologic.

Prin biotransformare polaritatea compusului crește: compusul inițial lipostabil,devine polar în faza I și mai
polar în faza a II-a cînd este acid puternic sau alcalin.

Biotransformarea xenobioticelor posedă numai viețuitoarele terestre,cele acvatice n-au sisteme de

metabolizarea pentru xenobiotice, deoarece secretă compuși lipostabili direct în apă prin toată suprafața
corporală. La organismele terestre însă transformarea este indispensabilă,căci substanțele liposolubile sunt
reabsorbite la nivelul tubular,renal și deaceea fără metabolizare ar persista in organism zile și chiar ani (de
exemplu etanolul ar necesita pentru eliminare 24 de zile).

Metabolizarea are loc în mod obișnuit în două faze.

În faza I sau reacțiile din faza II constau în introducerea în moleculă a grupărilor reactive cu polaritate
crescută: -OH,-NH2,-COOH,-SH.

Sediul principal al metabolizării există în afară de ficat,în organele care facilitează intrarea și ieșirea din
organism.

Enzimele „biochimice”catalizează biotransformarea substanțelor endogene, precum și substanțelor

metaboliților (care prezintă asemănări structurale cu substanțele endogene).

Enzime ca: alcooldehidrogenaza , aldehidrogenaza. Do PA – decarboxilaza , monoamonooxidaza,

colinesterazele, xantinooxidaza degradează deopotrivă substanțele naturale și pe cele străine, dar similare ca
structură.

Enzimele “xenobiotice” catalizează biotransformarea majorității xenobioticelor (substanțe chimice

industriale, poluanți, medicamente, cancerogeni).Aceste enzime au sediul în microzomi și realizează în
special oxidările.

În 1955 Alxerod a pus în evidență un sistem de enzime necesitînd NADPH și oxigen molecular, sînt
oxidazele cu funcții mixte microsomale (OГММ).

Metabolizarea microsomală include: oxidări, reduceri, și hidrolize.

Consecințele metabolizării din faza I sunt importante din punct de vedere toxicologic,deoarece :

Aparitia metabolitilor mai toxici explică faptul, că unele xenobiotice sînt inactive in vitro, dar active in vivo,
ca Paration glicozizii cianogenetici, cloralhidratul, fenacetina.

Reacțiile din faza a II-a constau din combinarea grupării reactive preexistente sau formate în faza I cu un
compus endogen – agent de conjugare , realizîndu-se o conjugare (sinteză).Reacțiile din faza a II-a sînt:
glucuronoconjugarea, sulfoconjugarea, acetilarea, glicoconjugarea, glutaminconjugarea, metilarea,
mercaptarea, sulfurizarea.

La baza acestei discipline stau două ştiinţe

Toxicologia şi Chimia
Toxicologia-(grec.toxicon-otravă şi logos-ştiinţă) este ştiinţa care studiază proprietăţile chimice, fizice,
biologice, modalităţi de acţiune, izolare, identificare, dozare, măsuri de combatere a acţiunilor nocive

Chimia toxicologică –ştiinţa despre acţiunea mecanismelor fiziologice şi moleculare a compuşilor toxici şi
produşilor metabolismului, metodelor chimice de izolare identificareşi determinare cantitativă în diferite
probe.(materialul biologic,apa, aerul,produsele alimentare, medicamentele,corpurile delicte de la locul
incidentului).

Chimia toxicologică se prezintă ca un complex de discipline chimice şi medico-biologice.

Metodele de analiză şi nivelul biologic:-toxico-epidemiologice la nivel de populaţie; clinice(medicamente)

La nivel de pacienţi, voluntari; fiziologice la nivel de animale,ţesuturi,organe; chimice,biologice-
celule,molecule.
 Asemănarea între toxic şi medicament a fost observată încă din antichitate. Concepţia arabă despre
aliment, medicament şi otravă este expusă de Al-Biruni în "Cartea drogurilor: ,,Tot ceea ce se
absoarbe se împarte în alimente şi otrăvuri, iar între aceste două categorii se situează
medicamentele ..., ele sunt vătămătoare în comparaţie cu alimentele şi curative în comparaţie cu
otrăvurile, iar acţiunea lor curativă se manifestă numai atunci, când sunt utilizate de un medic
priceput şi perseverent. De aceea, între medicamente şi alimente există aşa numitele alimente
medicamentoase, iar între medicamente şi otrăvuri - aşa numitele medicamente toxice’’.

 Deci sensul larg al noţiunii de toxic şi medicament se poate defini astfel:

 - toxic - orice factor, ce are tendinţa să rupă echilibrul între un individ şi mediul înconjurător, factor
ce poate fi de natură chimică, fizică sau chiar psihică;

 - medicamente – substanţă sau amestecuri de substanţe autorizate în modul stabilit,spre

fabricare, import, export şi utilizare pentru a trata, atenua, preveni, diagnostica o boală, o stare
fizică sau psihică anormală ori simptomele lor la om sau animal,precum şi pentru a restabili,corija şi
modifica funcţiile organice ale acestora.
  În literatură lipsesc date exacte despre apariţia chimiei toxicologice ca ştiintă.Dar se cunosc
informaţii, conform cărora primele cercetări chimice cu caracter juridic au avut loc în Rusia
sec.XV.Savanţii nu dispuneau de laboratoare chimice pentru analiza toxicilor.Cercetările chimico-
judiciare purtau caracter voluntar şi se efectuau în farmacii .

 În prezent este imposibil de a-ţi imagina vreo formă de activitate umană,în cadrul căreia organismul
n-ar contacta direct sau indirect cu toxine de origine minerală,vegetală,animală sau de
sinteză,organice sau anorganice.

TOXICOLOGIA BIOCHIMICĂ

Partea componentă a Chimiei toxicologice în care se studiază legităţile proceselor toxicodinamice şi

toxicocinetice în prezenţa xenobioticelor.

Toxicodinamica-studiază mecanismele de formare a efectelor toxice în diferite nivele de organizare a

biosistemelor-de la moleculare pînă la organisme la etapa de pătrundere,
repartizare ,metabolizare(biotransformare) şi eliminarea compuşilor toxici din organism.Formarea
efectului toxic include 4 etape: pătrundera toxicantului în organ; interacţiunea cu moleculele endogene
şi alţi receptori; iniţiera dereglării structurale şi funcţionării celulelor; reabilitarea proceselor la nivel
molecular,celular,şi de ţesut.Atunci cînd disfuncţiile provocate de toxicant prevalează procesele de
reabilitare,apare intoxicaţia.În rolul toxicantului poate fi atît compusul iniţial pătruns în organism,cît şi
metaboliţii săi .Biotransformarea xenobioticelor cu formarea produselor toxice sew numeşte activaţie
metabolică ori sinteză letală.Biotransformarea însoţită de micşorarea conţinutului de toxicant în
organism se numeşte detoxicaţie. Înrudirea toxicantului cu receptorii se apreciază după numărul
receptorilor ocupaţi de toxicant( N ocup / Ntot ).

Interacțiunea Toxicant -receptor

 Tox + R Tox –R

Alipirea toxicantului cu receptorii se datortează legăturilor chimice stabile şi cantitativ poate fi

determinat după energiea legăturilor chimice,ori prin mărimea constantei de echilibru K a
complexului format Tox-R: Tox+R  Tox-R K= Tox-R/ [Tox ] *
[R]Există 3 clase de toxicanţi : antagonişti,(blochiază acţiunea substratului nativ) agonişti
( activează substratul dîndu-i efect toxic); parţial agonişti

K-constanta de echilibru

 [Tox - R]

 K = ---------------
  [Tox]  [R]

 [Tox] – concentraţia toxicantului (molecule, ioni, radicali)

 [R] – concentraţia receptorului (molecular, celular)

 [Tox - R] – concentraţia echilibrată a produsului de interacţiune. Cea mai stabilă e lgătura covalentă
care se formează pe baza orbitelor atomilor moleculei de Tox şi receptor R. Energia legaturii
covalente variază între 400-450 kDg/mol.

Legături covalente de exemplu se formează între Arseniu şi carbon As-C la detoxicarea compuşilor
de arseniu prin alchilare

Interacțiunea intre toxicant și molecula țintă

 Practic – toţi compuşi endogeni sunt ţinte pentru toxici. De obicei rolul ţintei în acţiunea toxică
joacă macromolecule, care se găsesc la suprafaţă, ori în interiorul unor celule, deseori fiind fermenţi
intracelulari. Acizii nucleinici (DNK), proteinele şi membranele celulare sunt centri principali
toxicologici.

 La nivel molecular toxicitatea se determină de interacţiune chimică între toxicant şi molecula-ţintă.

Procesele biochimice secundare care au loc duc la disfuncţie şi distrugerea sistemelor la diferite
nivele biologice: molecule, celule, ţesuturi, organe şi organism în întregime.

 Totodată interacţiunea xenobioticului cu ţinta nu totdeauna e însoţită de efect toxic. De exemplu:

Legarea covalentă a metalotioninei cu proteinele se prezintă ca un proces de dezintoxicaţie.

 Dezoxicaţia are loc la nivel intracelular (produse lipofile alchilate M(Alk)n) ori reducerea ionilor
metalelor cu ajutorul reducătorilor rndogeni până la o formă mai puţin toxică M0.

În acelaşi timp acuminarea toxicului într-un oarecare organ ori ţesut nu ne vorbeşte despre prezenţa
moleculei ţintă. De exemplu: mai mult de 90 % glicozide se acumulează în suprarenale, dar ţinta de
toxicitate este miocardul, unde conţinutul lor este neînsemnat

Toxicocinetica –studiază legităţile cinetice ale proceselor de pătrundere,repartizare,metabolizare şi

eliminare a compuşilor toxici din organism.

Model toxicocinetic compartimental

 Cel mai simplu model toxicocinetic al xenobioticului este cel de un compartiment fără absorbţie. Aşa
model corespunde, de exemplu introducerii introvenoase a toxicantului în sânge. Rolul de cameră în
acest model este sângele. Când xenobioticul nimereşte direct în sistemul sanguin, stadia de
absorbţie lipseşte (Model toxicocinetic fără absorbţie). La patrunderea xenobioticului pe altă cale,
se cercetează modelul care include absorbţia, care presupune stadia de absorbţie a xenobioticului în
sistemul sanguin.
  Pentru studiul toxicocinetic (după injecţie intravenoasă) colectăm probă şi determinăm concentraţia
xenobioticului în plasmă. Dacă coordinatele semilogaritmice lg C – t se obţine o linie dreaptă, atunci
cinetica xenobioticului poate fi descrisă de modelul compartimental şi corespunde gradului I.

În cazul pătrunderii xenobioticului pe oricare altă cale în afată de cea i/v – are loc absorbţia. Pe care orală
toxicul se repartizează între conţinutul stomacal, sânge şi urină

 Modelul bicompartimental demonstrează repartizarea toxicului între camera centrală şi

periferică.

 În stadia de repartizare concentraţia a toxicantului în plasma sanguină se micşorează repede. Pentru

stabilirea echilibrului concentraţiei este nevoie de timp. Stadia repartizării dozei de o singură dată
poate dură minute, ore, zile. După repartizare, micşorarea concentraţiei încetinează şi se
caracterizează prin constanta vitezei . Constanta vitezei  corespunde cu Kel din modelul
monocameră.

 Exemplu real de Model toxicocinetic biocompartimental (biocameră) poate fi expusă: sânge şi ţesut
osos. Acumularea toxicantului în ţesutul osos (depo) creşte cu vârsta şi depinde de factorii
ecologice. Pe parcursul vieţii echilibrul schimbului de ioni Pb2+ între ambele camere – ţesut osos şi
sânge se deplasează intr-o parte ori alta în dependenţa de prezenţa xenobioticului în mediul
înconjurător.

 C ţesut osos (Pb2+)  Csânge (Pb2+)

Difuzia pasivă

 Constă in trecerea moleculei fără consum de energie dintru-n compartiment cu concentraţie mare
într-un compartiment cu concentraţie mică,deci în sensul gradientuluide concentraţie,se bazează pe
difuzia substanţei prin stratul lipidic bimolecular.Transportul pasiv depinde de:

 gradient de concentraţie

 liposolubilitate

 forma neionizată

 Compuşii ionizaţi nu vor difuza uşor prin membrană deoarece ei au o solubilitate redusă în lipide,iar
pe de altă parte pot determina interacţiuni ionice între xenobiotice,lipide şi proteinele din
membrane.Multe substanţe chimice de interes toxicologic sunt acizii sau baze slabe,care în soluţii
sunt ionizate şi au o solubilitate reedusă.

 Doar compuşii lipofili neionizaţi pot participa la difuzia pasivă în situaţia existenţei unui gradient de
concentraţie

 Viteza de difuzie prin membrană este definită prin Legea lui Fick:

 Viteza de transport=[KS(C2-C1)/]g unde:

  K- coef.de difuzie,S- suprafaţa membranei, C2-concentraţia comp. la suprafaţa externă a
membranei,C1-conc.comp. la supraf.internă a membranei

 Coeficientul de difuzie depinde de liposolubilitatea compusului, mărimea şi forma

moleculei.Parametrii,care apreciază liposolubilitatea este coeficientul de partiţie lipide/apă, care
este cu atît mai mare cu cît compusul este mai lipofil.pH-ul, la care un acid sau o bază organică
slabă este ionizat 50% poartă numele de pKa sau pKb-grad de ionizare.Pentru acizi:pKa-
pH=log([forma neionizată] / [forma ionizată]) Pentru baze: pKb-pH=log([forma ionizată] / [forma
neionizată]).

Transportul activ

 Compusul se deplasează împotriva gradientului de concentraţie

 Se realizează cu consum de energie metabolică

 Poate fi inhibat de substanţele toxice ,care interferează cumetabolismul celular

 Sistemul de transport este saturat de concentraţii mari desubstrat

 Sistemele de transport sunt cuplate cu sistemele ce produc energie

 Sistemul nervoscentral are două sisteme,care elimină compuşii din lichidul cefalorahidian,un sistem
pentru acizi mşi unul pentru bazele organice,rinichiul are două sisteme de transport ,iar ficatul –cel
puţin patru

Căile de pătrundere

• Naturale: digestivă,respiratorie, cutanată, mucoase,seroase

• Artificiale ( parenterale): intraperitonială, i/p, i/v, i/m, s/c.,i/m.

• Calea de p[trundere poate s[ influenţeze:

• Efectul toxic final al unui compus

• Distribuţia ulterioară a substanţelor

• Metabolismul prin primul pasaj hepatic

• Absorbţia la nivelul cavităţii bucale timpul de contact este foarte scurt:

alcooli ,aldehide ,cianuri,nitroglicerina ,hormonii estrogeni,nicotina.cocaina.

Reacții de faza I

• Reacţii de reducere

• Cu ajutorul enzimelor (reductazelor) se reduc nitrocompuşii în amine:

• Sub acţiunea enzimelor corespunzătoare în organism are loc reducerea aldehidelor în

alcooli
• a acidului hidroxamic în amidă

• a disulfurilor în sulfhidrol

• Compuşii arsenului cu gradul de oxidare +5 se reduc în compuşii arsenului cu gradul de

oxidare +3: As+5 → As+3.

• Reacţii de hidroliză

• Cu ajutorul enzimelor ce se găsesc în ficat şi în plasma sangvină se hidrolizează esterii şi

amidele.

• Reacţiile din faza a II-a sunt reacţii de conjugare

• Reacţiile de conjugare constau din combinarea grupării reactive preexistente sau formate în
faza I cu un compus endogen – agent de conjugare.

• Reacţiile din faza a II-a sunt: glucuronoconjugarea, sulfoconjugarea, acetilarea,

glicocolconjugarea, glutaminconjugarea, metilarea, mercaptarea, sulfurizarea.

• Aducem câteva exemple de reacţii de conjugare:

• Glucuronoconjugarea

• Sulfoconjugarea

• Acetilarea

• Sursă de grupe acetil e coenzima acetil-CoA.

• Glicocolconjugarea

• Glutaminconjugarea

• Metilarea

• O-metilarea xenobioticelor are loc la compuşii cu grupe fenolice sub acţiunea enzimelor (O-
metiltransferaze).

• S-metilarea xenobioticelor are loc sub acţiunea enzimelor (S-metiltransferaze).

• N-metilarea xenobioticelor are loc sub acţiunea enzimelor (N-metiltransferaze).

• Conjugarea cu glutation – o tripeptidă naturală compusă. Sub acţiunea enzimelor glutation-S-aril-

transferaza benzenul, naftalina, antracenul formează acizi mercapturici.

• Sulfurizarea este o adevărată detoxifiere, fiindcă sulfocianura e puţin toxică.

• Conjugarea dublă

• Unele xenobiotice pot avea câteva grupe funcţionale şi pot da produşi conjugaţi cu acid glucuronic şi
cu glutation ori cu acid glucuronic şi sulfaţi.

• În urma reacţiilor de conjugare rezultă de obicei, compuşi hidrosolubili, mai puţin toxici
decât metabolitul din faza I. Dar sunt şi excepţii.

• Sinteza letală este procesul prin care o substanţă exogenă netoxică este transformată în organism
într-o substanţă toxică.

• Aşa în organism din acid fluoracetic netoxic se sintetizează acidul fluorocitric foarte toxic: