Curs 9 SISTEMUL APUD SISTEMUL APUD= Amine Precursor Uptake and Decarboxy ation !

capta "i decarboxi a precursori aminici# $ teoria c asic%& ce ' pancr' endo "i exocrin(au ori)'endoderma % comun% $Pearce!*9+9# ce ' insu are (deri,% din creasta neura % !neuroectoderm# a %turi de nr' a te ce ' endocrine ( r%sp' -n muc' tract' )astrointestina (nr' .one din S/C $toate aceste ce u e (a c' sistemu endocrin di0u.= APUD $1ormonii secretai de ce u e e pancreatice din APUD sunt& somatostatina po ipeptidu pancreatic 0actorii de cre"tere Somatostatina iniia considerat de ori)ine 1ipota amic% denumit = 234I3 5e0' in1ibitoare puternice asupra e ib' somatotropinei ST3 u terior 6e,ideniat "i -n pancreas7 tractu )i7 creier este sinteti.at% ca precursor !preprosomatostatina# cu )reutate mo ' mare sub aciune atripsinei sau protea.e or endo)ene ( 0ra)mente peptidice cu )m 8somatostatinei este un tetrapeptid cic ic (are min' 9 0orme acti,e cu 9: "i resp'*; resturi AA Efectele somatostatinei in1ib% secreia&) uca)onu ui insu inei unor 1ormoni )i& secretina co ecistoc1inina 2IP !)astric in1ibitory po ypeptide = po ipeptid in1ibitor )astric# do,e.i imp icarea -n D< insu ino dependent unii cercet%tori (are 0uncii de neurotransmi%tor a ni,e u creieru ui Polipetidul pancreatic (PP) po ipeptid cu =+ resturi AA experimenta (-n do.e 0i.io o)ice& nu are e0ecte )astrice "i metabo ice in1ib% secreia pancreatic% "i excreia bi iar% importana PP -n pato o)ie nu este -nc% bine preci.at% Factorii de cretere Cre"terea se rea i.ea.% prin& mu tip icarea ce u ar%7 m%rirea ,o umu ui corpu ui ce u ar >sinte.ei subst' interce u are7 >pro i0er%ri or carti a)inoase "i osoase r' anabo ice predomin% 0a% de r' catabo ice& =? -n p an (mor0o o)ic cre"terea -n% imii "i )reut%ii (metabo ic o ba an% po.iti,% a a.otu ui7 apei "i e ectro ii or contro ea.% de.,' or)anismu ui -n di0erite momente din ,iaa ce u e or =denum' 0act de cre"t' sau de de.,o tare7 de pro i0erare7 de di0ereniere orice substan% ce stimu ea.% di,i.iunea sau@"i cre"tere ,o ' ce u ar ACT3 "i TS3 stim' pro i0erarea ce u e or CS4 "i respecti, tiroidiene nr' or -n continu% expansiune denumirea este -n 0uncie de& propriet%i e speci0ice tipu ce u ar !esut# unde a 0ost descoperit tipu ce u ar a esutu ui int% unii 0actori au dou% @ABCdenumiri (i.o ai independent de ABC cercet%tori Ex' 0actoru de cre"t' a 0ibrob a"ti or = 0act' de cre"t' a adipocite or !ce ' ce 0ormea.% esutu adipos#

=0act' de cre"t' e)at de 1eparin% !anticoa)u ant# =0act' de cre"t' a macro0a)e or !ce 'mare in)er% "i distru)e ce ' e.ate sau b%trDne7 bacterii 6 prin 0acocito.%# =0act' de cre"t' a prostatei =0act' de cre"t' deri,at din retin% = 0act' de an)io)ene.% tumora % =0act' de cre"t' ) ia % !ce 'din sist'ner,os care creea.% spaiu extrace u ar# Iniia au 0ost e,ideniai in ,itro= ca in)rediente natura e pt' sup imentarea medii or de cu tur% !pt' supra,ie' "i mu tip icarea ce u e or# U terior in ,i,o = acionea.% -ncepDnd din ,iaa embrionar%7 a,Dnd importan% crucia % pentru toate esuturi e or)anismu ui Mecanismele de aciune a e 0actori or de cre"tere se suprapun peste mecanisme e de aciune a e 1ormoni or& unii 1ormoni sunt asimi ai ca 0actori de cre"tere sunt recunoscui de receptorii membranari sisteme e ce u are e0ectoare sunt comune cu a e a tor mesa)eri extrace u ari C asi0icare(0ami ii dup%& simi itudinea structura % tipu ce u e or int% mecanismu de aciune Familia factorilor de cretere ai epidermului Este repre.entat% -n principa de& a# ECE !0actoru de cre"tere a epidermu ui7 0actoru de epidermi.are# b# ETC !0actorii de trans0ormare sau 0actorii de trans0ormare a cre"terii# a# ECE are struct' po ipeptidic% conine F= resturi AA pro,ine dintrun precursor7 preproECE7 sinteti.at de ce u e di0erite ca ori)ine receptorii ECE = ) icoprot' de membran%distribuite di0u. pe ce u e cu ori)ini embrionare di0erite& o,ar7 tumori de ) and% mamar%7 tumori cerebra e de ori)ine nonneurona % receptoru acti,at are acti,itate proteinkina.ic% 6 speci0ic%= mani0estat% prin auto0os0ori area receptoru ui "i 0os0ori area unor prot' din citop asm% FCE acioneaz: predominant asupra ce u e or de ori)ine ectodermic% mai puin asupra ce u e or de ori)ine me.odermic% Evideniat: n conc. mare -n ic1idu amniotic (-n ,iaa intrauterin% a,Dnd e0ect de pro i0erare "i di0ereniere ce u ar% -n co ostru !secreie a ) 'mamare dup% na"tere 6 prima 1ran% a noun%scutu ui#(aciune de maturare a epite iu ui di)esti, -n ,iaa neonata % -n ) anda sa i,ar% (de unde a 0ost i.o at -n rinic1i b# ETC !0actorii de trans0ormare a cre"terii# po ipeptide care determin% trans0ormarea tipu ui ce u ar C asi0icare dup% mecanismu de aciune& c asa G!I#inc ude& ( ETC ce se 0ixea.% pe receptoru ECE sau (a i 0actori ce se 0ixea.% pe ace a"i receptor c asa H!II# cuprinde 0actori care nu se 0ixea.% pe receptoru ECE dar sunt dependeni de pre.ena ECE pt' a determina trans0ormarea 0enotipu ui c asa I!III#conine0actori ce nu se 0ixea.% pe receptori ECE "i nu depind de ECE pt' trans0ormarea 0enotipu ui F C !": conine FJ resturi AA este sinteti.at dintrun precursor K ce ar putea interaciona cu receptoru ECE de pe membran% sau ar putea 0i e -nsu"i receptor de membran% produs de une e ce u e norma e din sistemu ner,os7 pie e sau ce u e tumora e are e0ecte 8 cu a e ECE7 a %turi de care inter,ine -n de.,o tarea 0eta %

identi0icat -n cantit%i re ati, mari -n pie ea bo na,i or de psoria.is !boa % dermato o)ic% 6 p %ci te)umentare -n)ro"ate7 a bicioase# F C #: are e0ecte stimu atoare@ in1ibitoare (asupra cre"terii norma e@tumora e a ce u e or epite ia e 0uncie de tipu ce u ar e0ectu bi0unciona este 0' imp' -n de.,' embrionu ui -n 0a.e e timpurii = se mani0est% ca mito)en !determin% o ce u % s% se di,id%# -n 0a.e e tardi,e = acionea.% ca antipro i0erati, se ecti, Cuprinde = 0actori& ETCH*7 ETCH97 ETCH= sinteti.ai de c%tre ce u e e norma e "i depo.itai& K -n specia -n trombocite -n urina unor pacieni cu tumori ma i)ne (a 0ost e,ideniat un ni,e >a 0actori or de cre"tere Factorul de cretere al fi$ro$latilor (FCF) este repre.entat de peptide -nrudite7 speci0icate de peste L )ene are e0ect de cre"tere asupra mai mu tor inii ce u are pre.int% dou% 0orme maMore& una cu caracter ba.ic !pi = 97+# sinteti.at% de mai mu te de es' de ori)ine me.odermic% una cu caracter acid !pi = ;7F# sinteti.at% numai -n esutu ner,os "i retin% Familia factorilor de cretere eli$erai de plac%ete (FCEP) dimeru ECEP ( pro,ine dintrun precursor a c' din dou% anuri peptidice (A "i N ( e)' printro punte disu 0iric% se pre.int% sub trei i.o0orme AA7 AN "i NN este sinteti.at -n me)akariocite !ce 'responsabi e de producerea trombocite orcare produc coa)u area# (este concentrat -n )ranu e e G (e iberat prin de)ranu are -n cursu coa)u %rii receptorii ECEP = ) icoproteine de membran% distribuii a ni,' ce u e or me.enc1ima e receptor = un dimer a c' din subunit%i G "i H Ce e = i.o0orme a e ECEP au a0init%i di0erite pt' receptorii membranari speci0ici7 ceea ce det' un nr' mare de posib' de a inter,eni -n mu tip icarea ce u e or receptorii acti,ai au acti,itate proteinkina.ic% tiro.in speci0ic% ECEP& re) ea.% di,i.iunea ce u ar% are un puternic e0ect c1emotactic pentru macro0a)e are e0ect pro i0erati, pt' 0ibrob a"ti "i ce u e e endote ia e are importan% maMor% -n cicatri.area p %)i or e0ectu c1emotactic "i pro i0erati, asupra ce u e or muscu are netede (contribuie a 0ormarea p %ci or de aterom Factorul de cretere al nervilor (FC&)dimer 6 a c' din = subunit%i& G7 H "i I receptorii pt' EC/ se )%sesc -n& creier7 )) ' ner,' simpatici "i a te or)ane e0ectu principa = stimu ea.% cre"terea )) ' simpatici "i a ner,i or sen.iti,i(dem' a mami0ere "i p%s%ri 6-n perioada di,i.iunii neurob astu ui !ce 'ner,oas% embrionar%# cercet%ri recente pe "obo ani au e,ideniat (ro u EC/&asupra precursori or esutu ui ner,os asupra neuronu ui din perioada postnata % administrarea EC/ a "obo anu nou n%scut&nu pre,ine O0i.io ' a nr' de neuroni -n prima un% de ,ia% "i nici u terior -n cursu ,ieii pt' a te tipuri ce u are 6EC/& nu are e0ect mito)en are e0ect c1emotactic asupra eucocite or neutro0i e Familia factorilor de cretere insulinli'e (()F* somatomedine)Somatomedine e !Sm# sunt sinteti.ate& -n specia -n 0icat dar "i -n rinic1i7 sp in%7 carti aMu de cre"tere7 endometru7 )onade7 ) ande suprarena e "i a te esuturi

este a c' din 0actorii po ipeptidici& I2EI "i I2EII I2EI&LJ resturi AA are caracter ba.ic !pi = :7* :7F# simi itudine important% cu proinsu ina I2EII& +L resturi AA are caracter neutru are un )rad oarecare de asem%nare cu I2EI "i insu ina I2E6 circu % -n p asm% e)' de o prot' speci0ic% I2ENP !insu in ike )roPt1 0actorbindin) protein# sinte.a "i secreia I2ENP !ca "i a I2E# sunt contro ate de& 23 starea de nutriie a or)anismu ui Sinte.a I2ENP& O-n& de0icitu de 23 inaniie > a& ado esceni acrome)a i Mecanismul de aciune se mani0est% prin e)area a dou% tipuri de rec' membranari speci0ici& Tipu Itetramer G9H9 are mare asem%nare structura % cu receptoru insu inei este pre.ent -n toate esuturi e ea)% -n principa I2EI -n m%sur% mai mic% I2EII "i insu ina receptoru I2EI acti,at !8 cu a insu inei# pre.int% acti,it' proteinkina.ic% tiro.inspeci0ic% !PQTS# Tipu II 6a c' dintrun sin)ur an po ipeptidic ea)% -n principa I2EII -n m%sur% mai mic% I2EI nu pre.int% acti,itate PQTS insu ina7 de"i nu se 0ixea.% pe tipu II determin% o e)are de 9= ori mai puternic% a I2EII a ace"ti receptori datorit% cre"terii nr' or receptoru I2EII este identic cu receptoru de e)are a unor prot' ) ico.i ate =receptor M2P 6 matrix ) a protein de a rest' de mano.%+0os0at a e prot' ) ico.i ate ce asi)ur% e)area situsuri e de e)are pe receptori a I2EII "i a prot' ) ico.i ate sunt di0erite datorit% ro u ui de receptor M2P (receptoru I2EII are ro de transportor transce u ar a 1ormonu ui Sinte.a somatomedine or 23 contro ea.% sinte.a Sm ( care modu ea.% aciuni e 23 este contro at% de& 23 estro)en -n endometru !mucoasa care c%ptu"e"te uteru # ACT3 "i an)iotensina II -n suprarena e )onadotropine -n )onade I2E& are receptorii distribuii -n tot or)anismu -nc% din ,iaa embrionar% pDn% a o ,Drst% -naintat% deine ro uri imp' -n cre"tere "i de.,o tare& stimu ea.% trans0ormarea pro inei -n 1idroxipro in% a ni,' carti aMu ui de cre"tere acionea.% ca 0actor mito)en -n cu turi ce u are are e0ect 8insu inei -n es'adipos "i muscu ar stimu ea.% di0erenierea ce u e or "i sinte.a unor comp' speci0ici Familia de factori ce stimuleaz formarea de colonii (CSF)+co ony stimu atin) 0actor( stimu ea.% pro i0erarea seriei a be !seria eucocitar%# sunt indenti0icai indirect prin 0ormarea de co onii pe a)ar ( dup% inoc' de m%du,% osoas% "i incubare principa a surs% de CSE sunt& im0ocite e T !ce 'a e sist'imunitar# stimu ate cu anti)en !subst'care det'o r'imun%# monocite e7 0ibrob a"tii7 ce ' endote ia e Cuprinde = 0actori ce stimu ea.% pro i0erarea "i di0erenierea ce u e or stem 1ematopoetice& CS3P !CS3# -n& )ranu ocite ! eucocite cu mai mu i nuc ei# macro0a)e iniia un a ; ea 0actor a 0ost inc us -n 0ami ie ca mu tiCSE (-n pre.ent 0actoru este asimi at IL=

(nterleu'inele ((,) un )rup de *J peptide ce modu ea.% cre"terea "i di0erenierea im0ocite or sunt sinteti.ate de im0ocite7 dar "i de a te ce u e denumirea anterioar% de im0okine nu mai corespunde -n pre.ent ( i sau descoperit e0ecte "i -n a0ara sistemu ui imun (,- pre.int% dou% i.o0orme& G(*F9 resturi AA H( *F= resturi AA este produs% de mai mu te tipuri ce u are de monocite de macro0a)e este principa u mediator a in0 amaiei (determinDnd reacii& oca e !in0i traie7 edem# sistemice !0ebr%7 r%spuns de 0a.% acut% a 0icatu ui# induce mediatorii secundari ca PD2E!p atedderi,ed)roPt10actor#7 IL+7 T/E !tumor necrosis 0actor#7 CSE!0actori ce stimu ea.% 0ormarea de co onii# (,.& are e0ecte imuno o)ice importante iniia.% pro i0erarea im0ocite or T acti,ate stimu ea.% acti,itatea cito itic% a im0ocite or citotoxice !Qi er# receptorii pt' IL9& apar a cDte,a ore dup% acti,area ce u e or T prin expansiune c ona % sunt abseni a ce u e e -n repaus (,/ !iniia mu tiCSE#& stim' pro i0erarea "i de.,' ce u e or precursoare eritroide7 me)akariocitare7 )ranu ocitare "i macro0a)e determin% re-nnoirea ce u e or stem mu tipotente (,0 !iniia 0actoru * stimu ator a im0ocite or N#& este 0actoru de cre"tere a LN acti,ate prin 0ixarea anti)enu ui stimu ea.% LT-n repaus intensi0ic% citotoxicitatea LTki er (,1 este produs% de LT1! im0ocite eT 1e per# stimu ea.% acti,itatea LN cre"te producia de I)A acionea.% siner)ic cu IL; (stimu Dnd pro i0erarea precursori or eo.ino0i ici are aciune "i asupra LT (,2: este sinteti.at% de numeroase ce u e receptorii s%i sunt reparti.ai pe membrane e mai mu tor tipuri ce u are stim' sinte.a 1epatic% a unor prot' de 0a.% acut%& G* ) icoproteina acid%7 0raciunea C=7 1apto) obina7 G9 macro) obu ina7 G*antiprotea.a stim' di0erenierea7 nu "i pro i0erarea LN are aciune antipro i0erati,% asupra unor ce u e tumora e e iberat% -mpreun% cu IL* "i T/E !tumor necrosis 0actor#&( induce r%spunsu de 0a.% acut% !caracteri.at prin 0ebr%# ( sinte.a prot' de 0a.% acut% (,3& a 0ost decoperit% -n *9:9' Are ro & -n inducerea di0erenierii ce u e or stem im0oide -n precursorii im0ocite or N -n intensi0icarea expresiei IL9 "i a receptori or pe ce u e e LTconcomitent cu pro i0erarea LT este produs% de ce u e e stroma e a e m%du,ei osoase (,4: este produs% de un nr' 0 ? de tipuri ce u are& epite ia 7 endote ia 7 0ibrob astic7 condrocitar7 keratinocitar7 monocitar7 macro0a)ic orice es' a or)anismu ui -n condiii de isc1emie7 traumatism7 in0ecie asociate cu e iber%ri >de IL* "i T/E det' e iberarea IL: receptorii pt' IL: = FJ'JJJ LJ'JJJ per ce u % ce u e e int% = neutro0i e e asupra c%rora determin%& acti,area sistemu ui contracti 7 cu aderarea neutro0i e or a ce u e e endote ia e "i mi)rarea or

exocito.a )ranu e or "i ,e.icu e or secretorii cu e iberarea en.ime or proteo itice!e asta.%# "i a proteine or ade.i,e >acti,it%ii /ADP3oxida.ei "i a producerii de S4R !specii reacti,e a e oxi)enu ui# are e0ecte asupra neutro0i e orca "i PAE !0actoru acti,ator a p ac1ete or# sau eucotriene or N; (cu meniunea c% e0ecte e de c1emoatracie "i recrutare a e neutro0i e or sunt de durat% mai un)% (,5& este produs% de anumite c one a e LT1! im0ocite T 1e per# determin% pro i0erarea LT-n absena anti)enu ui "i cre"terea mastocite or (,-6& este produs% tot de c one a e LT1!subc asa 9# are ro -n supresia produciei de citokine de c%tre a te c one a e LT1!subc asa *# &F&!tumor necrosis 0actor= 0actoru necro.at a tumori or# este produs de numeroase ce u e7 -n primu rDnd macro0a)e e acti,ate are dou% i.o0orme& T/EG !ca"exina# T/EH ! im0otoxina# care uti i.' ace a"i receptor "i au aciune asem%n%toare aciunea se exercit% asupra ce u e or din sistemu imun "i din a0ara ui e0ectu maMor a T/E este medierea r' in0 amatorii oca e "i sistemice ( a %turi de IL* "i IL+ denumirea pro,ine de a re)resia tumori or exp icat% prin in0 uena asupra ,ascu ari.aiei locale