Sunteți pe pagina 1din 39

HORMONI

Definiţia hormonilor
( etimologic „a pune în mişcare”)

1) Definiţia clasică (Starling şi Bayliss, 1904): Compus chimic


elaborat de o celulă sau un grup de celule specializate (celule
endocrine), secretat în sange şi transportat prin sistemul circulator
la o celulă ţintă, care răspunde printr-o modificare a funcţiei sale

ORICE TIP DE ŢESUT PRODUCE ŞI SECRETĂ


SUBSTANŢE CARE POT INFLUENŢA FUNCŢIILE ALTEI
CELULE! Ex. inima, rinichii, ţesutul adipos
SISTEMUL ENDOCRIN
Definiţia hormonilor

2) Definiţia modernă: Compus chimic


elaborat şi secretat de o celulă care
afectează activitatea altei celule
Sistemul nervos versus sistemul endocrin

• Comunicarea neuronală se face numai la


distanţe mici

• Comunicarea hormonală se paote face şi la


distanţă, între celula secretoare şi celula
ţintă putind să nu existe vreo relaţie
structurală
Sistemul nervos versus sistemul endocrin

• Sistemul nervos este responsabil mai ales pentru


reglarea pe termen scurt a situaţiilor de criză,
managementul urgenţelor (milisecunde)

• Sistemul endocrin este responsabil mai ales pentru


reglarea metabolică pe termen lung (secunde,
ore)
Sistemul nervos versus sistemul endocrin

• Asemănari
- ambele sisteme operează cu ajutorul moleculelor semnal

- unele molecule semnal sunt comune atăt sistemului nervos, cît şi


sstemului endocrin

- mecanismele de transducţie a semnaleleor extracelulare -


nervoase sau hormonale- sunt comune

- se influenţează reciproc (direct sau indirect)

- creierul produce hormoni peptidici (v. neuroendocrinologia)


Sistemul nervos versus sistemul imun

• Sistemul nervos şi sistemul imun sunt strîns împletite

• Ex. cortizolul este un imunodepresor puternic

• Citokinele şi intreleukinele au un efect puternic pe


funcţiile glandelor endocrine

• Bolile endocrine autoimune (DZ tip I, tiroidita


autoimună) sunt cauzate de dereglarea mecanismelor
de toleranţă şi supraveghere imună
Clasificarea hormonilor
• După sediul sintezei şi acţiunii
1) Hormoni endocrini- ajung de la celula producătoare la celula
ţintă prin sînge

2) Hormoni paracrini- acţionează pe celule învecinate celulei


ţintă fără a ajunge în circulaţia sangvină

3) Hormoni autocrini- secretaţi de o celulă în spaţiul extracelular


şi acţionează ca moleule semnal pentru celula care i-a produs
(celula secretoare şi celula ţintă sunt identice)

OBS. Un hormon poate acţiona endocrin faţă de un ţesut şi paracrin


faţă de altul ex. somatostatina
Clasificarea hormonilor
• După natura chimică
1) derivaţi din aminoacizi (Tyr-dopamina, catecolaminele,
hh. tiroidieni şi Trp- melatonina)

2) peptide şi proteine mici (sub 200 aa): GnRH, TRH, SS,


vasopresina, ocitocina, PTH, leptina etc.

3) glicoproteine mari: insulina, TSH, LH, FSH, eritropoetina

4) derivaţi dintr-un nucleu steroidic (hh. steroizi):


glucocorticoizi, mineralocorticoizi, sexuali

5) derivaţi vitaminici: retinoizii, calcitriol (pseudosteroizi)

6) derivaţi din acidul arahidonic: prostaglandine,


tromboxani, leucotriene, lipoxine
Clasificarea hormonilor
• După solubilitate
1) hormoni liposolubili (steroizi,
pseudosteroizi, tiroidieni, retinoizi)

2) hormoni hidrosolubili (catecolamine,


peptide, proteine)
Hh. liposolubili versus hh. hidrosolubili
hh. liposolubili hh. Hidrosolubili
- au receptori intracelulari - au receptori membranari (la
(nucleari sau citoplasmatici) sup. celulelor)
- Nu necesită mesageri secunzi - necesită mesageri secunzi

- mec.: modulează exprimarea - mecanism: modulează


genelor şi sinteza proteinelor activitatea unor proteine
- exercită o reglare cantitativă a - exercită o reglare calitativă
concentraţiei de proteine ( a activităţii proteinelor)
- acţiune mai lentă DE CE? - acţiune mai rapidă
- stingerea semnalului hormonal este - stingerea semnalului hormonal
lentă (ore) este rapidă (sec, min)

- circulă transportaţi de proteine - circulă liber în sînge


Organizarea
ierarhică a sistemului
endocrin

• Trei nivele
Hipotalamusul
RH
Hipofiza
trofine
Glande endocrine periferice

Organe ţintă
Reglarea secreţiei endocrine
• Bioritmuri: ex. secreţie maximă de cortizol
înainte de trezire, privarea de somn produce
o uşoară rezistenţă la insulină şi HTA
• Reglarea de tip feed-back (-) sau mai rar (+)
Reglarea de tip feed back are
la bază organizarea ierarhică
a sistemului endocrin

Sistem nervos central

Hipotalamusul
RH
Hipofiza
trofine
Glande endocrine periferice
hh
Organe ţintă
Mecanismul de acţiune al hormonilor
hidrosolubili
• Receptorii (R)- GP oligomere, multidomeniale , membranare, cu
specificitate mare hormoni
- AGONIST-compus care se leagă de R şi declaşează un răspuns
hormonal
- ANTAGONIST- compus care se leagă de R dar nu declaşează
un răspuns hormonal (blochează R)

• Familii de receptori de membrană


- Receptori cuplaţi cu proteinele G
- Receptori cuplaţi cu canale ionice
- Receptori tirozin kinazici (cu activitate enzimatică intrinsecă)
- Receptori serin kinazici
- Receptori pentru citokine cuplaţi cu kinaze (activitate enzimatică
extrinsecă)
Receptori membranari
receptori hormoni
Receptori cuplaţi cu proteinele G Catecolamine
ACTH, MSH, LH, FSH, TSH
GHRH, CRH, TRH, GnRH, SS
Glucagon
PTH

Receptori cuplaţi cu canale ionice Ach


Receptori tirozin kinazici Insulină, IGF-1
EGF, NGF
Receptori serin kinazici TGF-β
Kinaze cuplate cu receptori pentru GH, PRL
citokine
Tipuri de receptori
Familia receptorilor cuplaţi cu
proteinele G
• 7 domenii transmembranare α-helix

• Domeniul extracelular reprezintă zona majoră de legare


pentru hh. mari
• Domeniile intramembranare: „buzunar hidrofob”- zona
de legare pentru hh. mici

• Legarea hormonului produce modificări conformaţionale


ale R, care vor fi transmise în zona intracelulară care
prezintă un situs de cuplare cu proteina G şi ulterior unui
sistem efector
Proteinele G
• Leagă nucleotide guaninice (GTP, GDP)
• Localizare: partea citosolică a mb

• Tipuri:
Gs- stimulează adenilat ciclaza (AC)
Gi- inhibă adenilat ciclaza (pt. α2, SS, angiotensina II)
Gq- stimulează fosfolipaza C (PLC)
Gt (transducina)- activează GMPc-fosfodiesteraza

• Alcătuire: complex heterotrimer αβγ


- Subunitatea α: leagă GTP/GDP
- Subunitatea β: inhibă activitatea subunităţii α
Formele proteinei G
• Proteina G are două forme:
• Forma activă (α-GTP):
- α leagă GTP şi este disociată de βγ (prezintă
activitate GTP-hidrolazică- autocatalitică)
• Forma inactivă (αβγ-GDP):
- Heterotrimerul leagă GDP
SISTEME EFECTOARE GENERATOARE DE
MESAGERI SECUNZI

• Mesagerii secunzi- poartă informaţia de la


mesagerul prim (hormonul) in interiorul celulei şi
modifică activitatea unor proteine intracelulare
• Tipuri:
- Sistemul adenilat ciclazei
- Sistemul guanilat ciclazei
- Sistemul fosfolipazei C
- Sistemul tirozin kinazei
Sistemul adenilat ciclazei
(Sistemul mesagerial secund tip A)
• Alcătuire: R, Prot G, AC, protein kinaza AMPc-dep,
FDE (fosfodiesteraza), fosfoprotein-fosfataza
• Mesager secund: AMPc

Adenilat ciclaza:
- enzimă integral membranară
- Activată de Gs şi inhibată de Gi
- Catalizează reacţia: ATP AMPc

Fosfodiesteraza:
- Enzimă citoplasmatică
- Activată de Ca2+, insulină, PG şi inhibată de
metilxantine (cofeină, teofilină), hh. tiroidieni, steroizi
- Catalizează reacţia: AMPc AMP
Protein Kinaza A (AMPc dep)
-Tetramer R2C2 inactiv
-Legarea AMPc la R produce
SISTEMUL disocierea tetramerului, cu
EFECTOR AL eliberarea celor 2 subunităţi
ADENILAT catalitice active:
CICLAZEI
R2C2 + 4AMPc

AMPc activează
PKA (sau se leagă 2C + 2 R(AMPc)2
de un HRE de pe
ADN) -Catalizează fosforilări ale Ser
Thr din proteine
Sistemul mesagerial secund A
STINGEREA MESAJULUI
HORMONAL ÎN SISTEMUL
ADENILAT CICLAZEI

1) PKA fosforilează R şi
îi inactivează
2) Fosfodiesteraza scade conc.
intracelulară de AMPc
3) Fosfoprotein fosfatazele
defosforilează Ser şi Thr din
proteine
Amplificarea
prin mesagerul
secund
Sistemul fosfolipazei C
(Sistemul mesagerial secund tip C)
• Alcătuire: R, Prot Gq, PLC, protein kinaza C (DAG-dep sau
Ca2+-CAM dep), fosfoprotein-fosfataza
• Mesagerii secunzi: inozitol 1,4,5-trifosfat (IP3) şi
diacilglicerolul (DAG)
• Hormoni: CA via α1, ocitocina, GnRH, CCK, gastrina,
eicosanoide

Fosfolipaza C (PLC):
- enzimă membranară
- Activată de Gq
- Catalizează reacţia: PIP2 IP3 + DAG
( unde fosfatidil inozitol 4,5-difosfatul sau PIP2 este un
fosfolipid membranar)
SISTEMUL FOSFOLIPAZEI C

IP3 e hidrosolubil, difuzează în citosol


unde prin deschiderea unor canale
ionice determină eliberarea Ca2+ din
RE în citoplasmă.

[Ca2+] cito: 10-7 pina la 10-6M


[Ca2+] extracelular: 10-3M

Calmodulina
– proteină 148 aa, ubicuitară
-Fixează 4 Ca2+/moleculă
-Complexul Ca2+CAM activează
PKC-Ca2+/CAM dep, pompa de Ca2+
din mb.
Sistemul guanilat ciclazei

• Alcătuire: R, Prot G, GC, protein kinaza GMPc-dep,


FDE (fosfodiesteraza), fosfoprotein-fosfataza
• Mesager secund: GMPc
• Hormoni sau mesageri primi: factorul atrial natriuretic
(FAN), NO

Guanilat ciclaza:
- 2 izoforme: membranară (pt FAN), citoplasmatică (pt
NO)
- Catalizează reacţia: GTP GMPc
Sistemul tirozin kinazei

• Alcătuire: R cu activitate enzimatică intrinsecă


• 4 clase de receptori:
tip 1: pt EGF
tip 2: pt insulină
tip 3: pt PDGF
tip 4: pt FGF

• Hormoni sau mesageri primi: insulina, factori de creştere


(cu specificitate tisulară redusă –insulin like GF sau IGF,
EGF, PDGF, FGF- , cu specificitate tisulară crescută- NGF,
eritropoetina, limfokine )
Receptorii de tip Tyr kinaza
Receptorul insulinei
• Alcătuire: 2 subunităţi α şi 2 subunităţi β unite prin S-S;
insulina se leagă la α

• Mecanism: legarea insulinei la R

modificare conformaţională cu activarea Tyr kinazei

autofosforilare β

fosforilarea de către β a altor proteine intracelulare


RECEPTORII NUCLEARI
(pt hormonii liposolubili)
RECEPTORII NUCLEARI
(pt hormonii liposolubili)
tip I tip II
- pt steroizi (GR, MR, AR, ER, PR) - pt hh tiroidieni, vitamina D,
retinoizi (TR, VDR, RAR, PPAR)

există în citoplasmă şi după legarea există permanent în nucleu (ex. R


ligandului translocă în nucleu (ex. pt hh tiroidieni)
R pt glucocorticoizi)

- Se leagă de ADN ca homodimeri - Se leagă de ADN ca heterodimeri


(jumătăţile de recunoaştere ale
ADN sunt palindromice)

Domeniile carboxiterminale mediază controlul transcripţiei.


Mecanismul de acţiune
al hh. steroizi
ceptori intracelulari cu 2 situsuri
Pt H- legare necovalentă
Pt o porţiune de ADN (HRE)-
are prin leg.ionice (via Arg, Lys)
nstă în 2 domenii Zn finger (bog.
Cys, His)

cptorul steroidic este complexat în


oplasmă cu alte proteine, ex. HSP
e maschează sarcinile + din situsul
legare al ADN .
ainte de translocare, HSP disociază
expune situsul de legare al ADN.
Mecanismul de acţiune al hh.
tiroidieni

- la nivel nuclear (activează


transcripţie gene: ATP-aza
Na+/K+ şi GH)

- la nivel mitocondrial ( activează


respiraţia mitocondrială)

- la nivel membranar ( activează


pătrundere aa hidrofobi)
Funcţiile hormonilor
• Creşterea
• Menţinerea homeostaziei
• Reproducerea
• Contracţia