HORMONI Definiia hormonilor ( etimologic a pune n micare) 1) Definiia clasic (Starling i Bayliss, 1904): Compus chimic elaborat de o celul

sau un grup de celule specializate (celule endocrine), secretat n sange i transportat prin sistemul circulator la o celul int, care rspunde printr-o modificare a funciei sale ORICE TIP DE ESUT PRODUCE I SECRET SUBSTANE CARE POT INFLUENA FUNCIILE ALTEI CELULE! Ex. inima, rinichii, esutul adipos 2) Definiia modern: Compus chimic elaborat i secretat de o celul care afecteaz activitatea altei celule Sistemul nervos versus sistemul endocrin Comunicarea neuronal se face numai la distane mici

Comunicarea hormonal se paote face i la distan, ntre celula secretoare i celula int putind s nu existe vreo relaie structural Sistemul nervos este responsabil mai ales pentru reglarea pe termen scurt a situaiilor de criz, managementul urgenelor (milisecunde) Sistemul endocrin este responsabil mai ales pentru reglarea metabolic pe termen lung (secunde, ore) Asemnari - ambele sisteme opereaz cu ajutorul moleculelor semnal - unele molecule semnal sunt comune att sistemului nervos, ct i sstemului endocrin - mecanismele de transducie a semnaleleor extracelulare - nervoase sau hormonale- sunt comune - se influeneaz reciproc (direct sau indirect) - creierul produce hormoni peptidici (v. neuroendocrinologia) Sistemul endocrin versus sistemul imun Sistemul endocrin i sistemul imun sunt strns mpletite Ex. cortizolul este un imunodepresor puternic Citokinele i intreleukinele au un efect puternic pe funciile glandelor endocrine

Bolile endocrine autoimune (DZ tip I, tiroidita autoimun) sunt cauzate de dereglarea mecanismelor de toleran i supraveghere imun Clasificarea hormonilor 1

Dup sediul sintezei i aciunii 1) Hormoni endocrini- ajung de la celula productoare la celula int prin snge 2) Hormoni paracrini- acioneaz pe celule nvecinate celulei int fr a ajunge n circulaia sangvin 3) Hormoni autocrini- secretai de o celul n spaiul extracelular i acioneaz ca moleule semnal pentru celula care i-a produs (celula secretoare i celula int sunt identice)

OBS. Un hormon poate aciona endocrin fa de un esut i paracrin fa de altul ex. Somatostatina Dup natura chimic 1) derivai din aminoacizi (Tyr-dopamina, catecolaminele, hh. tiroidieni i Trp- melatonina) 2) peptide i proteine mici (sub 200 aa): GnRH, TRH, vasopresina, ocitocina, PTH, leptina etc. 3) glicoproteine mari: insulina, TSH, LH, FSH, eritropoetina 4) derivai dintr-un nucleu steroidic (hh. steroizi): glucocorticoizi, mineralocorticoizi, sexuali 5) derivai vitaminici: retinoizii, calcitriol (pseudosteroizi) 6) derivai din acidul arahidonic: prostaglandine, tromboxani, leucotriene, lipoxine Dup solubilitate 1) hormoni liposolubili (steroizi, pseudosteroizi, tiroidieni, retinoizi) 2)hormoni hidrosolubili (catecolamine, peptide, proteine) Hh. liposolubili versus hh. hidrosolubili hh. liposolubili hh. Hidrosolubili

- au receptori intracelulari (nucleari sau - au receptori membranari (la sup. citoplasmatici) celulelor) - Nu necesit mesageri secunzi necesit mesageri secunzi

- mec.: moduleaz exprimarea genelor i - mecanism: moduleaz activitatea sinteza proteinelor unor proteine - exercit o reglare cantitativ a concentraiei de proteine - aciune mai lent DE CE? exercit o reglare calitativ ( a activitii proteinelor) aciune mai rapid

- stingerea semnalului hormonal este lent stingerea semnalului (ore) hormonal este rapid (sec, min) - circul transportai de proteine circul liber n snge

Organizarea ierarhic a sistemului endocrin Trei nivele Hipotalamusul hipofiza glande endocrine periferice organe tinta

Reglarea secreiei endocrine Bioritmuri: ex. secreie maxim de cortizol nainte de trezire, privarea de somn produce o uoar rezisten la insulin i HTA Reglarea nervoas- transductori neuroendocrini - transfom infomaia nervoas n mesaj hormonal Reglarea de tip feed-back (-) sau mai rar (+) Reglarea de tip feed back are la baz organizarea ierarhic a sistemului endocrin

Mecanismul de aciune al hormonilor hidrosolubili R) Familii de receptori de membran Receptori cuplai cu proteinele G Receptori cuplai cu canale ionice Receptori tirozin kinazici (cu activitate enzimatic intrinsec) Receptori serin kinazici Receptori pentru citokine cuplai cu kinaze (activitate enzimatic extrinsec) Familia receptorilor cuplai cu proteinele G 7 domenii transmembranare -helix Domeniul extracelular reprezint zona major de legare pentru hh. mari Domeniile intramembranare: buzunar hidrofob- zona de legare pentru hh. mici Receptorii (R)- GP oligomere, multidomeniale , membranare, cu specificitate mare hormoni - AGONIST-compus care se leag de R i declaeaz un rspuns hormonal - ANTAGONIST- compus care se leag de R dar nu declaeaz un rspuns hormonal (blocheaz

 Legarea hormonului produce modificri conformaionale ale R, care vor fi transmise n zona intracelular care prezint un situs de cuplare cu proteina G i ulterior unui sistem efector

Proteinele G Leag nucleotide guaninice (GTP, GDP) Localizare: partea citosolic a mb

Tipuri: Gs- stimuleaz adenilat ciclaza (AC) Gi- inhib adenilat ciclaza (pt. 2, SS, angiotensina II) Gq- stimuleaz fosfolipaza C (PLC) Gt (transducina)- activeaz GMPc-fosfodiesteraza Alctuire: complex heterotrimer Subunitatea : leag GTP/GDP Subunitatea : inhib activitatea subunitii Formele proteinei G Proteina G are dou forme: Forma activ (-GTP): - leag GTP i este disociat de (prezint activitate GTP-hidrolazic- autocatalitic) Forma inactiv (-GDP): - Heterotrimerul leag GDP SISTEME EFECTOARE GENERATOARE DE MESAGERI SECUNZI Mesagerii secunzi- poart informaia de la mesagerul prim (hormonul) in interiorul celulei i modific activitatea unor proteine intracelulare Tipuri: Sistemul adenilat ciclazei Sistemul guanilat ciclazei Sistemul fosfolipazei C Sistemul tirozin kinazei Sistemul adenilat ciclazei (Sistemul mesagerial secund tip A) Alctuire: R, Prot G, AC, protein kinaza AMPc-dep, FDE (fosfodiesteraza), fosfoproteinfosfataza Mesager secund: AMPc Adenilat ciclaza: 4

enzim integral membranar Activat de Gs i inhibat de Gi Catalizeaz reacia: ATP AMPc Fosfodiesteraza:

Enzim citoplasmatic Activat de Ca2+, insulin, i inhibat de metilxantine (cofein, teofilin), hh. tiroidieni, steroizi Catalizeaz reacia: AMPc AMP SISTEMUL EFECTOR AL ADENILAT CICLAZEI - AMPc activeaz PKA (sau se leag de un HRE de pe ADN) Protein Kinaza A (AMPc dep) - Tetramer R2C2 inactiv - Legarea AMPc la R produce disocierea tetramerului, cu eliberarea celor 2 subuniti catalitice active: R2C2 + 4AMPc 2C + 2 R(AMPc)2 Catalizeaz fosforilri ale Ser Thr din proteine

STINGEREA MESAJULUI HORMONAL N SISTEMUL ADENILAT CICLAZEI 1) PKA fosforileaz R i i inactiveaz 2) Fosfodiesteraza scade conc. intracelular de AMPc 3) Fosfoprotein fosfatazele defosforileaz Ser i Thr din proteine Sistemul fosfolipazei C (Sistemul mesagerial secund tip C) Alctuire: R, Prot Gq, PLC, protein kinaza C (DAG-dep sau Ca2+-CAM dep), fosfoprotein-fosfataza Mesagerii secunzi: inozitol 1,4,5-trifosfat (IP3) i diacilglicerolul (DAG) Hormoni: CA via 1, ocitocina, GnRH, gastrina, eicosanoide ( Fosfolipaza C (PLC): enzim membranar Activat de Gq Catalizeaz reacia: PIP2 IP3 + DAG unde fosfatidil inozitol 4,5-difosfatul sau PIP2 este un fosfolipid membranar) SISTEMUL FOSFOLIPAZEI C IP3 e hidrosolubil, difuzeaz n citosol unde prin deschiderea unor canale ionice determin eliberarea Ca2+ din RE n citoplasm. [Ca2+] cito: 10-7 pina la 10-6M [Ca2+] extracelular: 10-3M 5

Calmodulina protein 148 aa, ubicuitar Fixeaz 4 Ca2+/molecul Complexul Ca2+CAM activeaz PKC-Ca2+/CAM dep, pompa de Ca2+ din mb. Sistemul guanilat ciclazei Alctuire: R, Prot G, GC, protein kinaza GMPc-dep, FDE (fosfodiesteraza), fosfoproteinfosfataza Mesager secund: GMPc Hormoni sau mesageri primi: factorul atrial natriuretic (FAN), NO Guanilat ciclaza: 2 izoforme: membranar (pt FAN), citoplasmatic (pt NO) Catalizeaz reacia: GTP GMPc Sistemul tirozin kinazei Alctuire: R cu activitate enzimatic intrinsec 4 clase de receptori Hormoni sau mesageri primi: insulina, factori de cretere (cu specificitate tisular redus insulin like GF sau IGF, EGF, PDGF- , cu specificitate tisular crescut- NGF, eritropoetina, limfokine ) Receptorul insulinei Alctuire: 2 subuniti i 2 subuniti unite prin S-S; insulina se leag la Mecanism: legarea insulinei la R modificare conformaional cu activarea Tyr kinazei autofosforilare fosforilarea de ctre a altor proteine intracelulare RECEPTORII NUCLEARI (pt hormonii liposolubili) tip I - pt steroizi tip II - pt hh tiroidieni, vitamina D, retinoizi

exist n citoplasm i dup legarea exist permanent n nucleu (ex. R pt hh ligandului transloc n nucleu (ex. R pt tiroidieni) glucocorticoizi) - Se leag de ADN ca homodimeri - Se leag de ADN ca heterodimeri (jumtile de recunoatere ale ADN sunt palindromice)

Domeniile carboxiterminale mediaz controlul transcripiei Mecanismul de aciune al hh. Steroizi Receptori intracelulari cu 2 situsuri 1) Pt H- legare necovalent 2) Pt o poriune de ADN (HRE)- legare prin leg.ionice (via Arg, Lys)Const n 2 domenii Zn finger (bog.n Cys, His) Recptorul steroidic este complexat n citoplasm cu alte proteine, ex. HSP care mascheaz sarcinile + din situsul de legare al ADN . nainte de translocare, HSP disociaz i expune situsul de legare la ADN. Mecanismul de aciune al hh. Tiroidieni -la nivel nuclear (activeaz transcripie gene: ATP-aza Na+/K+ i GH) - la nivel mitocondrial ( activeaz respiraia mitocondrial) - la nivel membranar ( activeaz ptrundere aa hidrofobi) Funciile hormonilor Creterea Meninerea homeostaziei Reproducerea Contracia