CUPRINS

Introducere în endocrinologie ----------------------------------------------------5

Prof. Dr. Cătălina Poiană

Hipotalamusul endocrin şi diabetul insipid ---------------------------------- 10

Șef lucrări Dr. Șerban Radian

Hipofiza ----------------------------------------------------------------------------- 19
Conf. Dr. Mădălina Mușat

Pubertatea normală și patologică ---------------------------------------------- 40

Asist. Univ. Dr. Mădălina Boboc

Creșterea și tulburările de creștere-------------------------------------------- 46

Conf. Dr. Monica Gheorghiu

Tiroida ------------------------------------------------------------------------------ 60
Șef lucrări Dr. Sorina Martin

Patologia tiroidiană iod-indusă ------------------------------------------------ 92

Prof. Dr. Corin Badiu

Glandele paratiroide ------------------------------------------------------------102

Conf. Dr. Daniel Grigorie

Osteoporoza ----------------------------------------------------------------------119
Conf. Dr. Carmen Barbu

Corticosuprarenala --------------------------------------------------------------130
Conf. Dr. Diana Păun

Medulosuprarenala --------------------------------------------------------------156
Șef lucrări Dr. Dan Niculescu

Hipertensiunea secundară endocrină ----------------------------------------166

Șef lucrări Dr. Raluca Trifănescu

Hipoglicemia ----------------------------------------------------------------------178
Asist. Univ. Dr. Aura Reghină

3
Obezitatea -------------------------------------------------------------------------185
Șef Lucrări Dr. Anca Sârbu

Diabetul zaharat----------------------------------------------------------------- 193

Șef lucrări Dr. Sorin Ioacără

Tulburările diferențierii sexuale ----------------------------------------------204

Șef lucrări Dr. Aurelian Ranetti

Ovarul -----------------------------------------------------------------------------213
Asist. Univ. Dr. Simona Găloiu

Testiculul --------------------------------------------------------------------------224
Asist. Univ. Dr. Constantin Cucu

Contracepția hormonală--------------------------------------------------------232
Șef lucrări Dr. Mara Carșote

Infertilitatea cuplului------------------------------------------------------------239
Asist. Univ. Dr. Nicoleta Baculescu

Menopauza ------------------------------------------------------------------------245
Prof. Dr. Cătălina Poiană

Sindroame poliglandulare autoimune ---------------------------------------252

Șef lucrări Dr. Cristina Căpățînă

Sindroamele de neoplazie endocrină multiplă (MEN) --------------------258

Asist. Univ. Dr. Ionela Baciu

Tumori neuroendocrine --------------------------------------------------------266

Prof. Dr. Simona Fica

Urgențele endocrine -------------------------------------------------------------275

Asist. Univ. Dr. Sabina Oros

Investigațiile în endocrinologie ------------------------------------------------282

Asist. Univ. Dr. Alice Albu

4
 INTRODUCERE ÎN ENDOCRINOLOGIE

Cătălina Poiană

Comunicarea între celule este esențială pentru supraviețuirea unui organism. La om,
există trei sisteme majore de reglare și comunicare intercelulară:
1. Sistemul nervos central, care transmite semnale electrochimice de la creier către
țesuturile periferice, cu răspuns imediat.
2. Sistemul endocrin, care eliberează în circulație mediatori chimici (hormoni), cu efecte
mai lente și de lungă durată. El este implicat în creșterea și dezvoltarea organismului,
reproducere, homeostazie şi răspunsul la modificările mediului.
3. Sistemul imun, care asigură protecția față de agresiunile externe (bacterii, virusuri,
fungi) sau interne (malignități).
Modul de comunicare între celule poate fi:
 endocrin (între organe, prin circulația sistemică)
 paracrin (între celule adiacente)
 autocrin (efect asupra aceleiași celule care a secretat substanța), intracrin (în
înteriorul celulei)
 neuroendocrin (între neuroni și organe la distanță)
 prin neurotransmițători (între neuroni)
Endocrinologia este acea ramură a științelor biologice care studiază hormonii, acțiunile,
organele în care se sintetizează hormonii (glande endocrine) şi manifestările clinice ale
disfuncțiilor hormonale.
Hormonii sunt substanțe biologic active, secretate de celule specializate, care ajung prin
circulație (hormonii clasici) la celulele țintă, exercitându-și efectele asupra acestor celule prin
intermediul receptorilor.
Din punct de vedere biochimic, hormonii pot avea structură peptidică, glicoproteică,
steroidică sau pot fi amine (Tabelul 1). In cazul polipeptidelor, stimularea celulei induce
transcripția din ADN către ARN mesager specific, care este translatat sub forma unui
precursor (prohormon), de multe ori inactiv biologic. Eliberarea hormonului din veziculele
secretorii se poate produce constant sau în urma unui stimul (proces intracelular dependent de
Ca2+).

Tabelul 1. Structura chimică a pricipalilor hormoni

Amine biogene Hormoni steroizi Peptide și proteine
Epinefrina Estradiol Insulina
Norepinefrină Progesteron Glucagon
Dopamină Testosteron Hormon de creștere (GH)
Triiodotironină Cortizol Somatostatina
Tiroxină Aldosteron Gonadoliberina (GnRH)
Vitamina D FSH, LH
Hormon de stimulare a tiroidei (TSH)
Hormon de stimulare a adrenocorticalei
(ACTH)
Prolactina
Parathormon
Calcitonina
Oxitocina

5
 Cei mai mulți hormoni sunt secretați în circulația sistemică; hormonii hipotalamici sunt
eliberați în sistemul port hipofizar. În circulație, mulți hormoni sunt legați de proteine de
legare specifice (ex. TBG – thyroid binding globulin, SHBG –sex hormone binding globulin)
sau nespecifice (albumina); de obicei fracția liberă, nelegată de proteine este activă biologic.
Hormonii acționează prin legare de receptori specifici din celulele țintă. Aceștia au de
obicei structură proteică, cu două funcții:
 abilitatea de a recunoaște un anumit hormon și de a-l lega de situsurile de legare.
 capacitatea de a transmite informația, pentru a iniția răspunsul celular.
Receptorii pot fi:
1. membranari (situați la suprafața celulei):
a. receptori cuplați cu proteina G (catecolamine, ACTH, glucagon, PTH, TSH, LH),
având 7 domenii transmembranare, domeniul extracelular prin care leagă hormonii
și activează complexul proteina G-domeniul intracelular
→ activează AMPc → kinaze → fosforilarea proteinelor
→ activează fosfolipaza C → inozitol fosfat 3 →Ca intracelular→ fosforilare
→ diacilglicerol → fosfokinaza C → fosforilare
b. receptori dimerici, citokinici (pentru GH, PRL) leagă hormonul cu componenta
extracelulară și determină prin componenta intracelulară fosforilarea mesagerilor
intracelulari
c. receptori cu activitate intrinsecă enzimatică, tirozin-kinazică, reglată de cuplarea cu
ligandul (insulina), cu un singur domeniu transmembranar
d. receptori de tip transporteri – deschid un canal pentru fluxul ionic
2. nucleari – leagă hormonii liposolubili fie în interiorul citoplasmei (steroizi:
glucocorticoizi, mineralocorticoizi, androgeni, progesteron), fie la nivel nuclear
(hormonii tiroidieni, estrogeni, vitamina D) → translocarea complexului hormon-
receptor în nucleu → se leagă de ADN intranuclear →transcripția anumitor gene.
Receptorii nucleari au o structură formată din trei domenii (Figura 1):
a. amino-terminal –mediază transcripția
b. de legare a ADN-ului-mediază recunoașterea elementului responsiv hormonal, o
regiune specifică din ADN și dimerizarea
c. carboxi-terminal, mediază legarea de ligand, dimerizarea și efectele la nivelul
transcripției

Figura 1. Structura schematică a unui receptor nuclear

În funcție de tipul de acțiune declanșată, liganzii receptorilor pot fi: agoniști (legarea de
receptori determină un răspuns similar cu al hormonului pentru care funcționează receptorul)
sau antagoniști (legarea de receptori blochează legarea agoniștilor de receptori, prevenind
acțiunea specifică hormonului receptorului). Unele substanțe au efecte diferite pe receptori, în
funcție de țesuturile țintă, de exemplu modulatorii selectivi ai receptorilor de estrogeni sunt
agoniști pe receptorul de estrogeni la nivelul osului și uterului și antagoniști pe receptorii de
estrogeni din sân, putând fi folosiți pentru tratamentul cancerului de sân, dar au și efecte
benefice pe masa osoasă.
Efectele hormonilor sunt complexe. Un hormon poate avea mai multe acțiuni, de
exemplu testosteronul induce diferențierea masculină a embrionului, asigură dezvoltarea
tractului urogenital masculin, gametogeneza, pilozitatea corporală, glandele sebacee şi

6
stimulează anabolismul proteic. Totodată, aceeași funcție poate fi îndeplinită de hormoni
multipli, de exemplu efectul hiperglicemiant este determinat de glucagon, epinefrină,
norepinefrină, cortizolul și hormonul de creștere, iar efectul hipoglicemiant de insulină.

Mecanisme de control și feedback

Hormonii sunt sintetizați și eliberați ca răspuns la diferite semnale interne din circulație
sau prin sistemul nervos sau semnale din mediul extern organismului.
1. Cei mai mulți hormoni sunt reglați printr-un sistem de feedback negativ, fie la
nivelul axei hipotalamo-hipofizare (Figura 2), fie la nivelul parametrului biochimic pe care îl
reglează, pentru a proteja organismul de variația unui hormon într-un anumit sens. De
exemplu, CRH (corticotrophin releasing hormone) este secretat în hipotalamus, ajunge în
hipofiza anterioară prin sistemul port hipofizar și stimulează celulele corticotrope să
sintetizeze și să elibereze ACTH. Acesta este secretat în circulația sistemică și stimulează
celulele fasciculate ale corticosuprarenalei să producă glucocorticoizi (cortizol). Cortizolul
ajunge prin circulație la nivelul celulelor țintă, se leagă de receptorii citoplasmatici pentru
cortizol, complexul hormon receptor dimerizează și intră în nucleu, unde declanșează
transcripția genelor responsabile de efectele cortizolului. Un nivel plasmatic al cortizolului
crescut este sesizat de receptorii de cortizol din hipotalamus și hipofiză, care supresează
secreția de CRH și ACTH, scăzând în felul acesta sinteza de cortizol până la normal.

Figura 2. Reglarea prin feedback negativ a axei hipotalamo-hipofizo-

corticosuprarenaliene: HT-hpotalamus, HF-hipofiza, CRH –corticoliberina, ACTH –
hormonul adrenocorticotrop

2. Există și câteva sisteme de feed-back pozitiv, mai puține, în care efectele secreției
hormonale crescute amplifică sinteza și secreția hormonului respectiv până la obținerea unui
efect exploziv, de exemplu declanșarea ovulației. Sinteza în creștere de estrogeni are până la
un anumit nivel efect de feedback negativ asupra LH, dar la un anumit nivel al secreției la
mijlocul ciclului menstrual, estradiolul stimulează secreția de LH, ceea ce duce la apariția
ovulației.
3. Secreția hormonală poate fi continuă (de exemplu pentru hormonii tiroidieni), sau
pulsatilă, în funcție de anumite ritmuri biologice interne ale organismului, numite bioritmuri:
 ritmul circadian (perioada de 24 ore) determinat de expunerea la lumină, generat în
nucleii suprachiasmatici. În funcție de acest ritm se secretă cortizolul, care este
maximal în primele ore ale dimineții, imediat înainte de trezire și este minim la
miezul nopții, hormonul de creștere (GH), care este maxim în timpul somnului.

7
  ritmul ultradian (perioada mai mică de 24 ore) guvernează secreția gonadotropilor
determinată de GnRH, care are pulsuri la fiecare 90 de minute.
 secreția pulsatilă a gonadotropilor depinde și de perioada ciclului mestrual, care este
un bioritm mai complex, circatrigintan, cu durata de aproximativ 28 zile.
4. Semnalele nervoase reglează de asemenea producția hormonală. De exemplu,
expunerea la stress stimulează prin intermediul sistemului nervos central secreția de CRH și
prin sistemul nervos periferic sinteza de norepinefrină şi epinefrină din medulosuprarenală.
Senzația de foame stimulează secreția de insulină, în timp ce secreția de GH și testosteron
scad după ingestia de alimente.
5. Reglarea secreției de hormoni se poate produce și la nivelul receptorilor, în funcție
de sensibilitatea țesuturilor țintă. Această sensibilitate depinde de numărul de receptori,
afinitatea acestora pentru hormoni, capacitatea de amplificare a răspunsului postreceptor. De
exemplu, unii hormoni au un mecanism de reglare negativă (down-regulation), prin care
expunerea repetată a receptorilor la anumite concentrații de hormoni determină internalizarea
receptorilor, cu dispariția efectului.

Diagnosticul bolilor endocrine

Etiologia bolilor endocrine:

1. Secreție deficitară hormonală (insuficiența). Insuficiența unei glande poate fi primară,
când este afectată glanda țintă (exemplu tiroida, corticosuprarenala, gonadele) sau
secundară, când este afectată glanda la nivelul căreia se face feedback-ul (exemplu,
hipofiza)
2. Secreție excesivă hormonală (hipersecreție)
3. Producția unor hormoni anormali
4. Afecțiuni ale receptorilor
5. Anomalii ale transportului /metabolizării hormonilor
6. Tumori ale glandelor endocrine
7. Sindroame care asociază anomalii ale mai multor glande: sindroamele pluriglandulare
autoimune, neoplazii endocrine multiple
Diagnosticul se poate face în urma unor acțiuni de screening la persoane asimptomatice
sau pe baza anamnezei (Tabelul 2) și tabloului clinic și este susținut prin teste paraclinice.

Tabelul 2. Anamneza unui pacient cu boală endocrină

Simptome generale
Antecedente heredocolaterale
Antecedente personale
fiziologice
Antecedente personale
patologice
Fatigabilitate, slăbiciune musculară
Neliniște, agitație, insomnie
Scădere în greutate cu/fără apetit crescut
Creștere în greutate
Modificări ale apetitului, setei, toleranței la căldură
Boli autoimune
Tumori
Boli cardiovasculare la vârstă tânără
Fracturi de șold la părinți
Creșterea și dezvoltarea în copilărie
Menarha, semne de pubertate
Ritmicitatea ciclurilor menstruale
Numărul de sarcini, dorința de fertilitate
Funcția sexuală
Boli endocrine, tumori, boli autoimune
Medicamente cu efect asupra glandelor endocrine

8
 Chirurgie, iradiere a glandelor endocrine
Fracturi
Semne Modificarea formei corpului
Modificări ale tegumentelor, pilozității
Modificarea tensiunii arteriale

Investigațiile endocrinologice pot fi:

1. Determinarea concentrației hormonilor
a. Bazale –măsurarea hormonilor în plasmă sau ser, urina/24 ore (cortizolul liber
urinar, metanefrine, normatanefrine) sau salivă
b. Dinamice –teste de stimulare când suspectăm o insuficiență sau teste de inhibiție
când suspectăm hipersecreția unei glande
2. Investigații imagistice: ex IRM pentru vizualizarea tumorilor hipofizare, CT
abdominal pentru determinarea tumorilor suprarenale, scintigrafia cu I131 pentru
vizulizarea nodulului autonom tiroidian, scintigrafia cu Tc sestamibi pentru
diagnosticarea imagistică a tumorilor paratiroidiene, ecografia uteroovariană pentru
vizualizarea ovarului. În general, este util să diagnosticăm întâi boala din punct de
vedere biochimic, și apoi să o confirmăm imagistic.
3. Examenul histopatologic pune diagnosticul de certitudine al tumorilor endocrine,
susținut de anumite colorații specifice şi teste imunohistochimice. Puncția biopsie cu ac
fin orientează diagnosticul nodulilor tiroidieni.
4. Testarea genetică susține etiologia unei anumite boli și ajută la diagnosticarea precoce
a unor boli la descendenți.

Bibliografie
1. Endocrinologie pentru studenți și rezidenți sub redacția Cătălina Poiană, Simona Fica,
Editura Universitară Carol Davila, 2015
2. Kumar și Clark Medicină clinică, Adam Feather, David Randall, Mona Waterhouse;
Leonard Azamfirei, Anca Dana Buzoianu, Dan Ionuţ Gheonea – coordonatorii ediţiei în
limba română, Ediția a 10-a, Editura Hipocrate, București, 2021

9
 HIPOTALAMUSUL ENDOCRIN ȘI DIABETUL INSIPID

Șerban Radian

Hipotalamusul are ca funcție reglarea coordonată a unor funcții fiziologice esențiale de

tip homeostatic: echilibru hidro-osmotic, apetit, termoreglare, ciclu somn-veghe dar și a unor
procese biologice integrate: metabolismul, creșterea și reproducerea. Pentru aceasta,
mecanismele endocrine și nervoase vegetative sunt coordonate cu comportamente complexe.

Anatomie și fiziologie

Hipotalamusul se află la baza creierului, delimitat superior de ventriculul III, superior și

lateral de șanțul hipotalamic ce îl separă de talamus, anterior de către comisura anterioară
interemisferică, lamina terminalis și chiasma optică, posterior de corpii mamilari și comisura
posterioară. Hipotalamusul constituie planșeul ventricului III, ce se prelungește inferior și
anterior formând infundibulul, continuat cu tija hipofizară. Corpii neuronilor hipotalamici sunt
grupați în nuclei, ce primesc aferențe nervoase de la structuri variate, inclusiv alți nuclei
hipotalamici și trimit eferențe către hipotalamus, cortex și alte structuri nervoase. Neuronii
hipotalamici neurosecretori produc neurohormoni (Tabelul 1): arginin vasopresina (AVP),
oxitocina (OXT) și hormonii de eliberare sau de inhibare a eliberării hormonilor
adenohipofizari. Aceștia din urmă sunt eliberați din axoni la nivelul eminenței mediane
hipotalamice situate la baza infundibulului, fiind transportați prin sistemul port hipotalamo-
hipofizar la adenohipofiză (Figura 1).

Figura 1. Conexiunile hipotalamo-hipofizare.

Neurohormonii hipotalamici sunt eliberați pulsatil, determinând ritmul secretor al

hormonilor adenohipofizari, cu ciclicitate specifică ultradiană, circadiană sau lunară. Reglarea
secreției neurohormonale este complexă, prin feedback al hormonilor periferici, alte influențe

10
endocrine (leptina, Ghrelina, etc.) și nervoase (de ex. aferențe retiniene, via nucleul
suprachiasmatic, implicat în ritmurile secretorii circadiene). Axonii neuronilor magnocelulari
ai nucleilor paraventricular și supraoptic constituie tractul hipotalamo-hipofizar, ce se termină
în hipofiza posterioară, transportând și eliberând AVP și OXT. Hipotalamusul și hipofiza
constituie o unitate anatomo-funcțională, grație conexiunilor vasculare și nervoase.

Tabelul 1. Neurohormonii hipotalamici

Abrv. Nume Nucleu de origine Structura Functie
TRH Thyrotropin Nc. paraventricular - tripeptid stimularea secreției
releasing h. neuronii mediali (pyro)Glu-His- TSH
Pro-NH2
SS Somatostatin Nc. ventromedial Peptid 14 / 28 inhibarea secreției GH
GHRH Growth- Nc. arcuat Peptid 44 aa. stimularea secreției
hormone GH
releasing h.
GnRH Gonadotropin- Aria preoptica Peptid 10 aa. stimularea secreției
releasing h. hipotalamică LH și FSH
GnIH Gonadotropin- Aria hipotalamică Peptid RF- inhibarea secreției LH
inhibiting h. dorso-medială amidic 12 aa. și FSH
DA Dopamina Nc. arcuat Monoamină inhibarea secreției
PRL
CRH Corticotropin- Nc. paraventricular Peptid 41 aa. stimularea secreției
releasing h. ACTH
AVP Arginin Nc. paraventricular – Peptid ciclic 9 stimularea secreției
vasopresina neuronii aa. ACTH
parvocelulari
Nc. paraventricular reabsorbția renală a
și supraoptic – apei, după eliberarea
neuronii din hipofiza
magnocelulari posterioară
OXT Oxitocina Nc. paraventricular Peptid ciclic 9 contracția miometrului
și supraoptic – aa. și a celulelor
neuronii mioepiteliale ale
magnocelulari canalelor galactofore
(ejecția laptelui)

Patologia hipotalamică este caracterizată de relația strânsă anatomo-funcțională cu

hipofiza. Tumorile hipofizare extinse suprasellar pot comprima sau invada tija hipofizară și
hipotalamusul, producând manifestări endocrine: diabet insipid (DI), hiperprolactinemie,
insuficiență hipofizară și generale: sindromul hipotalamic. Acesta include tulburări ale
termoreglării (hiper- sau hipotermie), somnolență, hipersomnie, letargie și tulburarea stării de
conștiență, hiperfagie și obezitate extremă, hipodipsie sau adipsie (reducerea / absența setei).
Adipsia duce la deshidratare, uneori severă, în special când se asociază cu DI – diabetul insipid
adipsic. Dintre tumorile regiunii hipotalamo-hipofizare, craniofaringiomul este frecvent
asociat cu afectarea hipotalamică, atât prin compresia și invazia tumorală cât și secundar
tratamentului chirurgical și radioterapiei. Tumorile hipotalamice primare, precum
astrocitomul pilocitic, hamartomul, sunt rare, predominând la copii, față de adulți.
Managementul pacienților cu tumori hipotalamice este complex și dificil, combinând
radioterapia cu chimioterapie și chirurgia, mai rar utilizată, datorită riscului crescut de
complicații.

11
Reglarea echilibrului hidro-osmotic

Hipotalamusul menține homeostazia apei prin secreția hormonului antidiuretic – AVP

și prin mecanismul setei. Ambele sunt declanșate de creșterea osmolalității1 plasmatice
(Figura 2), percepută de către neuroni specializați osmoreceptori, situați în hipotalamusul
anterior, în organum vasculosum laminae terminalis (OVLT), ce nu are barieră hemato-
encefalică. Pragul osmotic al setei și al secreției de AVP este în medie 285 mOsm/Kg.

Figura 2. Relația dintre Osmser, nivelul seric al AVP (A) și senzația de sete (B). Ariile
hașurate reprezintă intervalele de normalitate pentru un grup de indivizi sănătoși
(după Ball, S (Ball, 2017))

AVP este un nonapeptidic ciclic, sintetizat sub forma unui preprohormon, codificat de
gena AVP (cromozomul 20p13). OXT are structură și biosinteză similară celei a AVP (Figura
3).

Figura 3. Structura AVP și OXT. Aminoacizii diferiți sunt subliniați.

AVP este sintetizat în neuronii magnocelulari ai nucleilor supraoptic și paraventricular,

fiind împachetat în vezicule de secreție transportate activ prin axonii tractului hipotalamo-
hipofizar și stocate în hipofiza posterioară, de unde se eliberează în urma stimulării osmotice
sau non-osmotice (barostimulare în hipotensiune și hipovolemia severă sau neurogen,
secundar senzației de greață). Concomitent cu stimularea secreției AVP, creșterea
osmolalității plasmatice declanșează setea și comportamentul de ingestie de apă, corectând
deshidratarea și inhibând setea și secreția AVP.

1
Osmolalitate = nr de molecule active osmotic, în mmoli pe kg de solvent (apă), măsurată direct, cu osmometrul;
unit. de măsură este mOsm/Kg. Osmolaritatea = nr de molecule active osmotic, în mmoli pe L de soluție;
măsurată în mOsm/L, poate fi calculată (estimată). Pentru plasmă cele două mărimi sunt practic egale.

12
 Prepro-AVP este constituit dintr-un peptid semnal, AVP, neurofizina 2 - cu rol de
protejare a AVP în veziculele secretorii și un glicopeptid C-terminal – copeptina (Figura 4).

Figura 4. Structura precursorilor proteici ai AVP și OXT și corespondența cu

structura genelor lor (Chr. 20p13). SP = peptid semnal, NP = neurofizina, GP =
glicopeptid C-terminal – copeptina

AVP are timp de înjumătățire plasmatic scurt (5-15 minute), neurofizina și copeptina
sunt inactive hormonal, eliberate în cantitati echimolare cu AVP. Copeptina, mai stabilă decât
AVP, se măsoară prin imunodozare, ca surogat al secreției AVP. AVP circulant acționează
asupra țesuturilor țintă prin receptori membranari cuplaţi cu proteine G (GPCRs), producând
efecte specifice (Tabelul 2).

Tabelul 2. Receptorii vasopresinei și efectele lor

Rec. Gena Cale de Localizare receptori (efecte)
(cromozom) semnalizare
V1A AVPR1A, proteina Gq și muşchi neted vascular (vasoconstricție), trombocite
(chr. 12) fosfolipaza C (agregare trombocitară), miometru (contracție
(PLC) uterină)
V1B AVPR1B proteina Gq și hipofiza anterioară (eliberarea ACTH)
(chr. 1) PLC
V2 AVPR2 proteina Gs și celulele epiteliale tubi renali (reabsorbția apei),
(chr. X) adenilat-ciclaza endoteliu (eliberarea fact von Willebrand), m. neted
vascular (vasodilatație)

În rinichi, AVP stimulează reabsorbția apei în tubul contort distal și tubul colector. AVP
activează receptorii V2 ai celulelor epiteliale tubulare, și stimulează adenilat-ciclaza (AC),
prin proteina Gs, crescând concentrația intracelulară a AMPc. Acesta activează protein-kinaza
AMPc-dependentă (PKA), care fosforilează homotetramerii de aquaporină 2 (AQP2),
determinând translocarea lor în membrana apicală (Figura 5A). AQP2 este un canal de apă ce
permite absorbția apei din urină, ce trece apoi în interstitiul renal medular, prin AQP3 și
AQP4, exprimate constitutiv în membrana bazală, independent de AVP2. Apa se reabsoarbe
prin gradientul osmotic dintre lumenul tubular și interstițiul medular, care prezintă fiziologic
osmolalitate de până la 1200 mOsm/Kg, permițând concentrarea urinii la 800-1200 mOsm/Kg
sub acțiunea AVP (Figura 5B).

13
 Figura 5. Acțiunea renală a AVP: A) Etapele mecanismului molecular al acţiunii
AVP2 (AVPR2 – receptorul AVP tip 2, AQP2/3/4 – aquaporina 2/3/4, cAMP – AMP
ciclic, PKA – protein-kinaza A), B) Efectul asupra concentrației urinii (Ball, 2017).
Osmolalitatea urinară este corelată cu nivelul AVP circulant (curba neagră), cu
variații interindividuale la indivizii sănătoși (aria hașurată).

DIABETUL INSIPID

DI este o afecțiune rară, definită ca eliminarea unei cantități crescute de urină (poliurie),
diluată (hipotonă), însoțită de ingestia crescută a unor cantități echivalente de apă (polidipsie).
Clasificarea fiziopatologică a DI include: 1) DI hipotalamic, datorat deficitului AVP, 2) DI
nefrogen, datorat lipsei de răspuns renal la AVP, 3) DI gestațional, prin degradarea excesivă
a AVP de către vasopresinaza placentară și 4) DI dipsogenic, prin aport hidric crescut,
secundar senzației inadecvate de sete, în ciuda osmolalității plasmatice normale (polidipsie
primară, frecvent însoțind afecțiuni psihice afective) sau secundar ingestiei voluntare de fluide
(potomania, de ex. potomania de bere). Aportul hidric crescut inhibă secreția AVP, ducând la
poliurie (Ball, 2017). În funcție de severitatea simptomelor, ce corespunde gradului de afectare
a secreției / acțiunii AVP, DI se clasifică în sever (complet) și parțial.
Cauze de DI central:
- leziuni ale hipotalamusului și tijei hipofizare: a) tumori - craniofaringiomul,
tumorile tijei hipofizare, metastaze, rar adenoamele hipofizare voluminoase, b)
leziuni infiltrative și inflamatorii - histiocitoza cu celule Langerhans, sarcoidoza,
hipofizita limfocitară, leucemii și limfoame), c) iatrogene – chirurgia hipofizară (DI
potențial reversibil - tranzitor), d) traumatisme
- idiopatic (frecvent autoimun, sunt prezenţi anticorpi anti-neuroni magnocelulari)
- DI hipotalamic familial (genetic, foarte rar, Tabelul 3)

Tabelul 3. Cauze genetice de diabet insipid (Babey, Kopp, & Robertson, 2011)
Afecțiune Transmitere Gena Cromozom
DI hipotalamic familial Autosomal AVP chr. 20
dominantă
DI nefrogen familial X-linkată AVPR2 chr. X
DI nefrogen familial Autosomal AQP2 chr. 12
dominantă
Sindromul Wolfram tip 1* Autosomal recesivă WFS1 chr. 4
(Wolframin)
* Sd DIDMOAD: diabet insipid (DI), diabet zaharat (DM), atrofie optică (OA),
surditate (D - deafness)

14
 Cauze de DI nefrogen:
- dobândite: boli renale (afectează funcția tubulară și gradientul osmotic medular, de
ex. boala polichistică renală), medicamente (litiul, afectează reversibil funcția
tubulară), hipokaliemia (ex. hiperaldosteronismul primar, afectează sinteza AQP2
și reduce osmolalitatea medulară)
- congenitale: DI nefrogen familial (genetic, Tabelul 3)
Diagnostic: Suspiciunea este clinică, bazată pe poliurie și polidipsie. Anamneza și
examenul clinic detaliat pot releva în antecedente sau actual: tumori maligne, traumatisme,
tumori hipotalamice / hipofizare, boli infiltrative, istoric familial de DI, vârsta la debut (DI
nefrogenic familial – de la naștere, DI hipotalamic familial – din copilărie, DI idiopatic – mai
frecvent la adulți față de copii).
Semne și simptome: 1) poliurie și polidipsie, 2) în funcţie de etiologie: a) în tumorile
hipotalamo-hipofizare: insuficiență hipofizară, scăderea câmpului vizual și acuității vizuale,
cefalee, b) în bolile sistemice (sarcoidoză, histiocitoză cu celule Langerhans, leucemii): febră,
astenie, scădere ponderală, adenopatii, disfagie, simptome respiratorii.
Evaluare paraclinică: a) Confirmarea poliuriei și excluderea unor cauze de poliurie:
Inițial se colectează urina/24ore, pentru confirmarea poliuriei: > 3000 mL/24 ore la adult sau
80mL/Kgc/24 ore la copil). Se testează concentrarea urinară spontană dimineața, fără aport
hidric nocturn, dacă pacientul tolerează: în DI urina este hipo-osmolală (< 300mOsm/Kg,
echivalent cu densitate < 1010). Concomitent, se măsoară osmolalitatea serică cu osmometrul
(normal 280-295 mOsm/Kg) și natremia (135-145 mmol/L), pentru evaluarea prezenței (în DI
sever) sau absenței deshidratării (în DI dipsogen). Sodiul, principalul cation plasmatic, este
un contribuitor major la osmolalitatea plasmatică, natremia putând fi folosită ca surogat al
osmolalității. Formula de calcul este: Osmser (mOsm/L)= 2 x [Na] (mmol/L) + [Glucoza]
(mg/dL)/18. Poliuria osmotică (diabetul zaharat cu glicozurie, hipercalcemia cu
hipercalciurie, sd. nefrotic cu proteinurie) și hiperaldosteronismul primar se exclud dozând
glicemia, glicozuria, calcemia și calciuria, proteinuria, kaliemia, aldosteronul și renina
plasmatică.
b) Confirmarea DI și precizarea formei fiziopatologice se face prin testul de deshidratare
(privare de apă), măsurând vasopresina sau copeptina (testul direct) și concentrarea urinii,
precum și răspunsul la desmopresină (testul indirect). O alternativă la privarea de apă este
perfuzia cu soluție de NaCl hipertonă (3%), până la atingerea Osmser care stimulează maximal
AVP (natremie 145-150 mmol/L). Imunodozarea AVP este dificilă tehnic și disponibilă în
putine laboratoare, în prezent fiind practic înlocuită cu dozarea copeptinei. Principiul testului
constă în stimularea osmotică a secreției AVP, prin oprirea ingestiei de lichide sau perfuzia
de NaCl, măsurând concentrația copeptinei (Fenske, și alții, 2018) și răspunsul renal la AVP.
Creșterea concentrației AVP duce fiziologic la reabsorbția renală a apei, cu concentrarea urinii
(creșterea Osmur > 500-700 mOsm/Kg), reducerea diurezei și prevenirea deshidratării. Acest
răspuns este observat la persoanele sănătoase și la pacienții cu diabet insipid dipsogen, care
au un defect primar al setei și nu un defect al secreției sau acțiunii AVP. În prezența DI
hipotalamic sau nefrogen, răspunsul renal este absent (persistența Osmur <300 mOsm/Kg și a
diurezei inadecvat crescute), în ciuda deshidratării (Osmser > 300 mOsm/Kg sau scădere
ponderală >3-5% din G inițială, însoțită de sete intensă și semne clinice de deshidratare).
În DI parțial, Osmur crește insuficient (sub 500-700 mOsm/Kg), în ciuda deshidratării.
Concret, paciențiii încetează ingestia de lichide și alimente dimineața, golesc vezica
urinară și sunt cântăriți. Ulterior vor urina și vor fi cântăriți orar, pentru monitorizarea diurezei,
a Osmur și a complianței (scăderea ponderală este paralelă cu diureza). Se monitorizează
Osmser și natremia, inițial și când deshidratarea devine vizibilă clinic sau greutatea scade
semnificativ. Se dozează copeptina inițial și când Na > 145 mmol/L. La pacienții care nu
concentrează urina și se deshidratează se administrează desmopresina (120 ug sublingual –

15
Minirin Melt sau 20 ug - doua pufuri intranazal Minirin spray), observând Osmur la 1, 2, 4 ore.
În DI hipotalamic răspunsul renal este normal, Osmur crește progresiv, cu peste 100% față de
Osmur pre-desmopresină, la valori > 500-700 mOsm/Kg. În DI nefrogen răspunsul este absent,
Osmur crește <10%.

Tabelul 4. Interpretarea testului de deshidratare

Privarea de apă Osm urinară după Concentrează Copeptina
duce la deshidratare urina după după
deshidratare ddAVP deshidratare
DI Da Scăzută (< 300 Da Scăzută
hipotalamic mOsm/Kg)
DI Da Scăzută (< 300 Nu Crescută
nefrogen mOsm/Kg)
DI Nu Crescută (> 300 - nu se Crescută
dipsogen mOsm/Kg) administrează
(polidipsia
primară)

Testul de deshidratare este neechivoc în formele severe de diabet insipid, dar imprecis
în diferenţierea formelor parţiale de diabet insipid. În formele parțiale de DI, creșterea Osmur
este circa 10-100%, existând o suprapunere a răspunsului în DI hipotalamic și nefrogen.
Valorile prag menționate pentru răspunsul Osmur la ddAVP sunt orientative, rezultatul testului
de deshidratare fiind interpretat împreună cu restul datelor clinice și de laborator.
Imunodozarea copeptinei ajută în diferențierea formelor parțiale de DI: în DI hipotalamic
parţial, AVP (copeptina) se stimulează insuficient, pe când în DI nefrogen AVP se stimulează
maximal) (Refardt, Winzeler, & Christ-Crain, 2020).
La pacienții cu boli severe, diselectrolitemii, convulsii, la gravide și la copii, testul de
deshidratare este contraindicat, diagnosticul bazându-se pe celelalte semne de laborator și pe
proba terapeutică.
Proba terapeutică: Atunci când testul de deshidratare este neconcludent sau nu se poate
efectua, se admistrează desmopresina, în doză mică, crescută cu precauție, monitorizând atent
ingestia de fluide și natremia, pentru a evita intoxicația cu apă. Aceasta reprezintă o stare hipo-
osmolară cu hiponatremie severă, ce duce la edem cerebral, potențial letal.
În DI hipotalamic, este obligatorie explorarea etiologică, după confirmarea DI. Deși
simptomele sunt corectate prompt de substituția cu desmopresină, nu trebuie intârziat
diagnosticul și tratamentul leziunilor cauzale în formele secundare de DI:
- Imagistica hipotalamo-hipofizară se face de elecție prin RMN cu contrast i.v. În
secvența T1, hipofiza posterioară apare hiperintensă spontan (pituitary bright spot,
absent in DI hipotalamic).
- Imagistica non-hipofizară, de ex. CT torace și mediastin pentru sarcoidoză, torace-
abdomen-pelvis în limfoame, scintigrama osoasă în bolile infiltrative (histiocitoză).
- Examen histopatologic: biopsia ganglionară, în limfoame și sarcoidoză, biopsia
osoasă a leziunilor infiltrative, biopsia tumorilor primare sau a metastazelor
accesibile (DI hipotalamic secundar metastazelor). Biopsia tijei hipofizare sau a
tumorilor hipotalamice este riscantă și este practicată în cazuri selecționate, atunci
nu există alte leziuni accesibile și rezultatul examenului ar schimba atitudinea
terapeutică (ex. radioterapie sau chimioterapie pentru tumorile germinomatoase).
- Examene hematologice, incl. biopsia medulară osoasă, în leucemii.
- Diagnostic genetic molecular în formele familiale de DI (Tabelul 2), pentru pacienți
și rudele la risc, după consilierea genetică pretestare. Permite identificarea

16
 simptomelor și tratamentul precoce al copiilor purtători de mutații patogene,
evitându-se deshidratarea severă, cu risc vital și de tulburări secundare ale creșterii.
Copiii negativi pentru defectul genetic sunt scutiți de stresul asociat cu screening-
ul clinic și de laborator.
Tratament: DI hipotalamic se tratează substitutiv cu desmopresină (ddAVP – un analog
AVP cu acțiune agonistă V2-specifică și stabilitate plasmatică crescută), administrată oral /
sublingual (de ex. Minirin Melt cp sublinguale de 60-120 micrograme, 1 cp de 2-3 ori pe zi)
sau intranazal. Doza se titrează progresiv, folosindu-se doza minimă eficientă, pentru evitarea
intoxicației cu apă. Pacientul trebuie instruit în privința aportului hidric adecvat și a evitării
hiperhidratării. În DI secundar trebuie tratată și cauza: chirurgie și radioterapie pentru tumori
și metastaze hipotalamo-hipofizare, chimioterapie pentru leucemii și limfoame, corticoterapie
în bolile infiltrative și inflamatorii. Insuficienţa hipofizară se tratează substitutiv, când este
prezentă.
În DI nefrogenic tratamentul este mai puțin eficient: administrarea cronică de a) AINS
(indometacin), cu efect hemodinamic asupra arteriolelor renale și / sau b) diuretice tiazidice
(hidroclorotiazidă), care reduce volumul efectiv circulant și deci ultrafiltrarea renală (urina
primară), reduc poliuria moderat, dar semnificativ. DI nefrogen cu rezistență parțială la AVP
răspunde uneori la doze mari de desmopresină. În DI nefrogen indus medicamentos se
întrerupe medicamentul cauzator atunci când este posibil.
DI dipsogenic se tratează prin restricție lichidiană, pentru menținerea diurezei normale,
dar este dificil de urmat și supravegheat. Se asociază tratamentul psihiatric al tulburărilor
asociate, precum și consiliere pentru dependența de alcool, în caz de potomanie.
Desmopresina este contraindicată, din cauza riscului de intoxicație cu apă.
Urmărirea se face periodic, pentru ajustarea medicației și pentru diagnosticarea
eventualelor simptome noi, ce ar putea dezvălui etiologia în unele cazuri aparent idiopatice.
Este necesară repetarea imagisticii pentru monitorizarea leziunilor inițiale și suprinderea
apariției de leziuni nedetectabile la examenul inițial. În DI secundar (tumori, leziuni
infiltrative), se monitorizează răspunsul la tratament, recidiva, intervalele depinzând de boala
cauzală și tratamentul efectuat. Formele genetice de DI genetic nu au tratament etiologic, se
tratează similar celor sporadice.
Oxitocina, stocată și eliberată la nivelul hipofizei posterioare, are rol în parturiție și în
ejecția laptelui. La om nu s-au descris mutații ale oxitocinei sau receptorului său. Șoarecii KO
pentru OXT sau OXT-R (receptorului) sunt viabili și fertili, dar puii mor din cauza
imposibilității ejecției laptelui. OXT și analogi sintetici sunt utilizați în inducerea și
menținerea travaliului. Atosiban-ul este un antagonist OXT-R, folosit ca tocolitic, în
tratamentul travaliului prematur. Ca neurotransmițător și neuromodulator, OXT are rol în
integrarea funcțiilor olfactive și reproductive la rozătoare, influențând interacțiunile sociale și
de familie, inclusiv la om (legătura mamă-copil și între parteneri), dar și procese cognitive și
comportamente complexe, precum încrederea între indivizi. Acțiunile OXT în creier sunt
studiate terapeutic în afectiunile psihice, fiind în curs câteva studii clinice.

SINDROMUL DE ANTIDIUREZĂ INADECVATĂ (SIAD)

Este caracterizat de secreția AVP în circulație în ciuda hipo-osmolalității serice.

Simptomele și semnele clinice apar secundar hiponatremiei și hipo-osmolalității și sunt
neurologice, însă nespecifice și variază cu severitatea și viteza instalării hiponatremiei. În
hiponatremia ușoară (131-134 mmol/L) și moderată (126-130 mmol/L), instalate lent
(>48hrs), apar tulburări de mers, senzație de amețeală, disfuncție cognitivă. În hiponatremia
severă (<125mEq/L) instalată brusc apar alterarea conștienței și convulsii, secundare

17
edemului cerebral și hipertensiunii intracraniene, conducând la coma și deces în lipsa
tratamentului adecvat.
Mecanismele și cauzele SIAD includ:
- secreția ectopică a AVP: carcinoame cu celulă mică, pulmonare sau extra-
pulmonare.
- mecanisme complexe: disfuncția osmorecepției și barorecepției, răspuns renal
crescut la AVP, în neurosarcoidoza hipotalamică, hemoragia subarahnoidă,
sindromul Guillain-Barre, secundar medicamentelor citostatice (vincristina,
vinblastina), clorpropamidei, carbamazepinei, acidului valproic, antidepresivelor
(SSRI și amitriptilină, morfină) și drogurilor (MDMA - Ecstasy).
Diagnosticul se bazează pe demonstrarea hiponatremiei (Na < 135 mmol/L) și
hipoosmolalității serice (<280 mOsm/Kg), concomitent cu osmolalitate urinară inadecvată
(>100mOsm/Kg). SIAD este o doar una dintre cauzele de hiponatremie, fiind necesar
diagnosticul diferențial cu celelalte cauze de hiponatremie, tratamentul diferind în funcţie de
etiologie.
Tratament: Prioritatea este corectarea natremiei în cazurile severe, simptomatice și
acute. Se administrează soluție salină hipertonă (NaCl 3%), țintind o creștere a natremiei de
0.5 mmol/L pe oră, însă nu mai mult de 10 mmol/L/24 ore. Corecția prea rapidă duce la
demielinizare osmotică (sindromul de mielinoliză pontină centrală), cu consecinţe neurologice
grave și ireversibile: dizartrie, tulburări oculomotorii şi diplopie, ataxie, tulburări de mers,
alterarea conștienței, paralizie acută, paralizie respiratorie, comă și deces. După
managementul acut, scopul este restabilirea balanței apei, prin restricție hidrică cronică: aport
controlat de lichide între 0,5-1,5 L/zi. În SIAD prin secreția AVP paraneoplazică, tratamentul
tumorii poate vindeca sindromul. Antagoniștii AVP-R2 (tolvaptanul și conivaptanul) se
folosesc în tratamentul SIAD primar și secundar, administrați cronic la nevoie.

Bibliografie
1. Babey, M., Kopp, P., & Robertson, G. L. (2011). Familial forms of diabetes insipidus:
clinical and molecular characteristics. Nature Reviews, Endocrinology, 701-14.
2. Ball, S. G. (2017). The Neurohypophysis: Endocrinology of Vasopressin and Oxytocin.
În Endotext. South Dartmouth (MA).
3. Fenske, W., Refardt, J., Chifu, I., Schnyder, I., Winzeler, B., Drummond, J., și alții.
(2018). A Copeptin-Based Approach in the Diagnosis of Diabetes Insipidus. NEJM, 428-
39.
4. Refardt, J., Winzeler, B., & Christ-Crain, M. (2020). Diabetes Insipidus: An Update.
Endocrinology and metabolism clinics of North America, 517-31.

18
 HIPOFIZA

Mădălina Muşat

Hipofiza sau glanda pituitară este considerată glanda dispecer a sistemului endocrin,
deoarece împreună cu hipotalamusul realizează coordonarea activităţii altor glande endocrine.

Anatomie

Hipofiza este situată la baza craniului în fosa pituitară (şaua turcească) a osului sfenoid,
tapetată de dura mater. În porțiunea superioară a fosei pituitare, dura mater se reflectă pe tija
pituitară care o străbate, generând diaphragma sellae. Hipofiza este conectată cu
hipotalamusul prin tija hipofizară constituită din vasele sistemului port hipotalamo-hipofizar,
tractul hipotalamo-neurohipofizar (terminaţii nervoase care ajung în lobul posterior) şi ţesut
conjunctiv de susţinere.
Hipofiza este un organ ovalar, cuprinzând lobul anterior (numit și adenohipofiza, de
origine ectodermală, derivată din punga lui Rathke) și lobul posterior (sau neurohipofiza de
origine neuroectodermală), cu dimensiuni de 13 mm transversal, 9 mm anteroposterior şi 6
mm vertical, care cresc în sarcina şi la pubertate. Lateral de şaua turcică sunt situate sinusurile
cavernoase prin care trec arterele carotide interne şi nervii cranieni III, IV, VI şi ramurile
oftalmică si maxilară din nervul V. Inferior de fosa pituitară se află sinusul sfenoid, iar superior
chiasma optică (Figura 1). Leziuni ale acestor structuri se pot întâlni în patologia tumorală
hipofizară.

Figura 1. IRM hipofizar: aspect normal (a secțiune sagitală, b secțiune coronală) și

patologic, tumoral (c)

Histologie

Adenohipofiza este compusă din acini conţinând celule specializate în secreţia

hormonală. Diferenţierea specifică a diferitelor tipuri de celule secretorii (Figura 2) are loc
sub acțiunea unor factori de transcripție ce intervin în timpul vieții intrauterine.

19
Fiziologie

Hipotalamusul endocrin și hipofiza formează o unitate funcțională: neuronii

hipotalamici secretă hormoni eliberatori și factori inhibitori care circulă prin sistemul port
hipotalamo-hipofizar și afectează sinteza și secreția hormonilor adenohipofizari. Majoritatea
hormonilor adenohipofizari sunt sub control pozitiv al liberinelor hipotalamice, cu excepția
prolactinei care se află sub control tonic inhibitor al dopaminei.
Se poate vorbi despre 5 axe majore: axa somatotropă, axa hipotalamo-hipofizo-adrenală,
axa hipotalamo-hipofizo-tiroidiană, axa hipotalamo-hipofizo-gonadală și prolactina.
Neurohipofiza este mai mult un organ depozit pentru neurohormonii hipotalamici (ADH
și Oxitocina) care sunt transportați de axonii neuronilor secretori ce străbat tija pituitară și sunt
stocați și eliberați din lobul posterior hipofizar. De obicei leziunile tijei hipofizare sau ale
hipofizei anterioare nu afectează sinteza și eliberarea ADH și oxitocinei.
Hormonii secretaţi de adenohipofiză sunt:
• hormoni peptidici: hormonul de creştere (GH - growth hormone) şi prolactina (PRL),
derivaţii de proopiomelanocortină (POMC): hormonul corticotrop (ACTH), beta lipotrop,
melanocitostimulator – MSH şi endorfine.
• hormoni glicoproteici: gonadotropi (LH - hormon luteinizant și FSH - hormon
foliculostimulant) şi tireotrop (TSH).

Figura 2. Hormonii hipotalamici și hipofizari şi celulele secretorii adenohipofizare

(adaptat după Kumar and Clark's Clinical Medicine, 10th Edition Elsevier, 2020 (1))

GH uman este un peptid cu 191 de aminoacizi secretat de celulele somatotrofe.

Acţionează prin intermediul receptorului de membrană GHR, receptor din familia receptorilor
pentru citokine.
Efectele GH sunt metabolice şi de stimulare a creşterii lineare. Acţiunea de stimulare a
creşterii este mediată de factori de creştere ‘insulin-like’, o familie de oligopeptide
asemănătoare cu proinsulina, cu afinitate slabă pentru receptorul insulinic. Dintre acestea, cel
mai important este IGF-1 sau somatomedina C, sintetizată în ficat şi la nivelul ţesuturilor
periferice ca răspuns la acţiunea GH-ului.

20
 Acţiunile metabolice ale GH-ului sunt: stimularea sintezei proteice, mobilizarea
grăsimilor din depozite în scopul furnizării energiei necesare sintezei proteice; creşterea
rezistenţei periferice la insulină printr-un efect de postreceptor (efect hiperglicemiant); retenţie
hidrosalină, stimulează α-hidroxilarea renală a vitaminei D (efect hipercalcemiant slab).

Reglarea secreţiei de GH
Secreţia GH este pulsatilă, observându-se creşteri ale valorii plasmatice la fiecare 2-4
ore, în rest, nivelul GH fiind foarte scăzut/ nedetectabil (2). Acest ritm ultradian este rezultatul
interacţiunii dintre doi neurohormoni hipotalamici: somatoliberina (growth hormone releasing
hormone /GHRH) cu efect stimulator și somatostatina cu efect inhibitor.
Un alt hormon stimulator al GH este ghrelina, secretat primar în stomac, dar și în nucleul
arcuat al hipotalamusului care stimulează secreția de GH atât prin intermediul receptorilor de
ghrelină de pe celula somatotrofă, cât și indirect, prin declanşarea secreţiei de GHRH (3, 4).
În afara efectului de stimulare asupra GH, ghrelina are și efect de stimulare a apetitului, a
secreţiei de insulină şi a eliberării de ACTH și PRL.
Secreția de GH crește la pubertate și scade pe parcursul vieții, la vârsta mijlocie fiind la
nivel de 15% față de pubertate (5).
O serie de alţi factori neurologici și metabolici sunt de asemenea implicaţi în reglarea
secreţiei GH (vezi Tabelul 1).

Tabelul 1. Reglarea secreției de GH după Endocrinologie clinică D. Grigorie, 2008

Factori Stimulatori Inhibitori
NEUROGENI Somnul (fazele III, IV cu maximum de Somnul (REM)
secreție la aprox. 3-4 ore de la instalarea Deprivarea emoţională
somnului) Agonişti beta-adrenergici
Stres-ul (intervenții chirurgicale,
traume, efort fizic intens, sepsis);
Agoniști α-adrenergici
Antagoniști β-adrenergici
Agoniști dopaminergici
METABOLICI Hipoglicemia Obezitatea
Scăderea concentraţiei plasmatice de Hiperglicemia
AG liberi Creşterea concentraţiei
Aminoacizii (L-Arg) plasmatice de AG liberi
Malnutriţia/Anorexia
HORMONALI GHRH Somatostatina
Ghrelina IGF I
Estrogeni Deficitul/excesul de
Glucagon hormoni tiroidieni
Glucocorticoizi efect acut Glucocorticoizi in exces
cronic
Calcitonina

Prolactina, polipeptid cu 198 de aminoacizi și structură similară cu GH in proporţie de

16 % este sintetizată și secretată de celulele lactotrofe hipofizare. Acţiunile prolactinei se
exercită în principal la nivelul ţesutului mamar: alături de estrogeni, progesteron, hormonul

21
lactogen placentar, insulină, cortizol și hormoni tiroidieni, PRL stimulează dezvoltarea sânului
în timpul sarcinii; postpartum, iniţiază lactaţia care apoi este menţinută reflex, prin alăptare.
Nivelul seric bazal al prolactinei este de aproximativ 10-25 ng/ml la femei și 10-20
ng/ml la bărbați.
Reglarea secreţiei:
Prolactina are un ritm de secreţie ultradian, înregistrând în jur de 14 pulsuri în 24 ore.
Prolactina este unică între hormonii adenohipofizei prin faptul că se află predominant sub
control inhibitor hipotalamic prin dopamină ce inhibă secreţia de PRL prin legare de receptorii
D2 de pe celulele lactotrofe hipofizare. Întreruperea tijei pituitare (sd. de izolare hipofizară)
și antagoniștii dopaminergici stimulează eliberarea de prolactină. GABA este un alt inhibitor
al secreţiei de prolactină.
Estrogenii, excesul de TRH, VIP și serotonină cresc sinteza sau eliberarea de PRL ca și
iritaţia peretelui toracic, suptul, stress-ul, somnul și actul sexual.
Excesul cronic al PRL, atât cel fiziologic din sarcină, cât și cel patologic, inhibă axa
hipotalamo-hipofizo-gonadală, atât prin inhibiţia directă a secreţiei pulsatile a GnRH la
nivelul hipotalamusului, cât și prin efect direct inhibitor al PRL asupra celulelor gonadotrofe
hipofizare, dar și prin blocarea efectului gonadotropilor la nivel gonadal (5).

Hormonul corticotrop (ACTH). ACTH-ul este sintetizat în celulele corticotrofe ca parte

a unei molecule-precursor, proopiomelanocortina (POMC), care este clivată enzimatic în
ACTH (39 de aminoacizi), beta lipotropină (b-LPH 91 de aminoacizi) și alte molecule MSH-
like.
Acţiunile ACTH-ului:
ACTH acționează prin intermediul receptorului melanocortinic 2 (MC2R, receptor
transmembranar cuplat cu proteina G), exprimat la nivelul cortexului adrenal și stimulează
steroidogeneza în corticosuprarenală, rezultând în creșterea secreţiei de cortizol și androgeni;
stimularea cronică cu ACTH induce hipertrofia corticosuprarenalei. De asemenea, ACTH
realizează și pigmentarea tegumentelor și acțiuni antiinflamatorii prin legare de MC1R (7).
Reglarea secreţiei de ACTH are urmatoarele caracteristici:
• ritm circadian dependent atât de ritmul somn-veghe cât și de ciclul luminii cu un vârf
al secreţiei între 6 și 9 a.m. după care secreţia scade până la minim la orele 23-2, în timpul
somnului. Ritmul circadian de secreţie al ACTH/cortizol suferă perturbări la persoanele care
lucrează în schimburi de noapte sau călătoresc frecvent între zone cu fus orar foarte diferit.
• ritm ultradian cu vârfuri corespunzătoare de cortizol, stimulate de efort fizic,
hipoglicemie, ADH.
• este stimulată de stress (inclusiv de puncţia venoasă), prin intermediul CRH și ADH.
CRH stimulează secreţia pulsatilă de ACTH și sinteza POMC. Arginin vasopresina
(AVP sau ADH) este un stimulator slab, dar potenţează acţiunile CRH-ului.
GHRH si Ghrelina stimulează eliberarea de ACTH ca raspuns la hipoglicemia indusă.
 Cortizolul și glucocorticoizii sintetici realizează feedback negativ specific prin
inhibarea transcripţiei genei POMC.
 Citokine proinflamatorii ca interleukine (IL-1, IL6 și IL-2) s.a. stimulează
transcripţia genei POMC, sinergic cu CRH. Probabil că aceasta reprezintă o cale de feedback
între sistemul imunitar și axa hipofizo - CSR.
 Opiaceele și peptidele opioide endogene reprimă eliberarea de ACTH prin
intermediul receptorului canabinoid.

Hormonii glicoproteici ai adenohipofizei sunt hormonul tireotrop (TSH) și

gonadotropii LH (hormon luteinizant) şi FSH (hormonul foliculostimulant). Acești
hormoni sunt alcătuiţi din două subunităţi proteice, alfa şi beta, legate printr-o legătură

22
necovalentă. Subunitatea alfa are structură identică în toți hormonii glicoproteici (TSH, FSH,
LH și hCG); subunitatea beta diferă la fiecare hormon, conferindu-le specificitatea biologică.
Acţiunile TSH-ului sunt mediate de legarea de TSHR - receptor membranar cuplat cu
proteina G de la nivelul celulei tiroidiene:
• stimularea captării iodului din circulaţia sanguină în celulele foliculare tiroidiene
împotriva gradientului de concentrație;
• creşterea activităţii tiroperoxidazei cu stimularea iodinării tiroglobulinei;
• stimularea hidrolizei tiroglobulinei cu eliberarea consecutivă de hormoni tiroidieni;
• creşterea volumului și vascularizaţiei glandei tiroide prin stimularea sintezei ARNm și
proteinelor.
Reglarea secreţiei TSH.
• Secreţia hipofizară de TSH este stimulată de hipotalamus prin TRH și inhibată de
somatostatină și dopamină.
• Hormonii tiroidieni reglează prin feedback negativ secreția de TSH.
• Glucocorticoizii în exces afectează sensibilitatea hipofizei la acţiunea TRH-ului,
scăzând secreţia de TSH. Estrogenii cresc sensibilitatea celulelor tirotrofe la TRH: femeile au
un răspuns al TSH-ului la TRH mai mare decât bărbaţii.
Gonadotropinele: LH si FSH sunt hormoni glicoproteici care stimulează funcţiile
gonadelor, atât pe cea endocrină cât şi gametogeneza.
Acţiunile gonadotropinelor hipofizare sunt mediate de legarea de receptori membranari
cuplați cu proteine G de la nivelul ovarelor și testiculelor.
În testicul, FSH-ul inițiază spermatogeneza prin stimularea secreţiei de factor anti-
mullerian și androgen binding globulin de la nivelul celulelor Sertoli, iar LH-ul stimulează
secreţia de testosteron de la nivelul celulelor Leydig și menţine spermatogeneza.
În ovar, FSH-ul stimulează dezvoltarea foliculară, dar și secreţia de estrogeni. LH-ul
stimulează secreţia ovariană de androgeni, precursori ai estrogenilor și secreția de progesteron,
iar la mijlocul ciclului menstrual vârful secretor al LH determină ovulaţia.
Nivelul plasmatic bazal al FSH și LH variază cu vârsta: este crescut în timpul vieții
intrauterine, apoi scade după naștere, în copilărie secreția de gonadotropine este redusă prin
inhibiția pulsațiilor de GnRH hipotalamic care se deblochează în pubertate. În timpul vieții
adulte secreția de gonadotropine este ciclică la femei, iar în postmenopauză crește la nivel
maximal, fără variații ciclice, din cauza deficitului hormonilor ovarieni din această perioadă.
În timpul ciclului menstrual valorile serice ale FSH și LH variază. FSH-ul creşte lent în
prima parte a fazei foliculare, are un maxim în momentul ovulaţiei, concordant cu vârful de
LH și scade în faza luteală. În faza foliculară, LH creşte lent până la jumătatea ciclului când
are loc o creştere bruscă, stimulată de estradiol, atingând un nivel de vârf care declanşează
ovulaţia; nivelul plasmatic scade apoi în faza luteală.
Reglarea secreţiei de gonadotropi este dependentă de eliberarea pulsatilă a GnRH
hipotalamic. Infuzia continuă cu GnRH duce în timp la abolirea secreţiei de LH și FSH prin
fenomen de desensibilizare, realizând o veritabilă castrare chimică.
Steroizii sexuali circulanţi exercită influenţe asupra secreţiei de GnRH și LH/FSH atât
prin mecanism de feedback negativ cât și prin feedback pozitiv.
• Feedback-ul pozitiv: este o particularitate întâlnită doar la femei, la mijlocul ciclului
menstrual, când acumularea de estrogeni peste o anumită concentraţie stimulează secreţia de
gonadotropi preovulator.
• Feedback-ul negativ: steroizii sexuali inhibă secreţia de gonadotropi. În faza foliculară
precoce, dar și în faza luteală a ciclului menstrual, estrogenii și respectiv progesteronul
exercită un feedback negativ asupra gonadotropilor. Acelaşi efect îl exercită și testosteronul.
În afara steroizilor sexuali, mai există însă un inhibitor puternic al secreţiei de FSH: inhibina.

23
Inhibina este un polipeptid secretat de celulele Sertoli, respectiv celulele granuloase ovariene
care exercită un puternic efect de feedback negativ asupra secreţiei de FSH.
Patologia hipofizară se poate manifesta cu exces sau deficit hormonal și/sau efect
compresiv asupra structurilor învecinate.
Tumorile hipofizare neuroendocrine reprezintă 10-15% din tumorile intracraniene la
adult. Incidenţa anuală a acestora este de circa 2 cazuri noi la 100 000 de locuitori. La copii
patologia hipotalamo-hipofizară se datorează mai cu seamă craniofaringioamelor și altor
tumori hipotalamice.
Tumorile hipofizare neuroendocrine sunt în marea majoritate a cazurilor adenoame,
adenocarcinoamele hipofizare fiind mai degrabă o excepţie și sunt clasificate astfel doar în
prezenţa metastazelor în afara SNC.
Clasificarea clasică a adenoamelor hipofizare ținea cont de caracteristicile
histopatologice, imunohistochimia hormonală și caracterele ultrastructurale celulare, astfel
erau numite prolactinoame (30%), somatotropinoame (20%), corticotropinoame (10%),
tireotropinoame, gonadotropinoame. Noua clasificare OMS din 2017 ține cont în principal de
linia celulară din care derivă aceste tumori și factorii de transcripție care intervin în
diferențierea celulară a adenohipofizei. Acești factori de transcripție sunt esențiali pentru
diferențierea și maturarea celulelor neuroendocrine din punga lui Rathke: Pit1 diferențiere
celulară somatotrofă, lactotrofă și tireotrofă, T-PIT diferențiere corticotrofă, SF-1, GATA2,
ERα diferențiere gonadotrofă.
Adenoamele clinic nesecretante - sunt reprezentate de fapt de o diversitate imuno-
histochimică: adenoame care secretă gonadotrofine, subunităţi alfa, ori GH sau ACTH, fără
efect biologic sau adenoame nule.
Din perspectiva dimensiunilor deosebim:
Microadenoame cu diametrul < 1 cm, au in general manifestări clinice legate de
hipersecreţia endocrină și nu produc insuficiență hipofizară multiplă sau sindrom compresiv
tumoral.
Macroadenoamele au diametrul > 1 cm și dacă se extind în afara limitelor şeii turceşti
produc modificări sellare și tulburări de câmp vizual, precum şi grade variate de insuficienţe
hormonale, direct proporţionale cu dimensiunile tumorii.

Etiopatogenie

Adenoamele hipofizare în marea lor majoritate apar sporadic. Studiile de biologie

moleculară au arătat că majoritatea adenoamelor sunt monoclonale. Tumorigeneza hipofizară
este un proces multifactorial în care intervin mecanisme genetice (mutații activatoare ale unor
oncogene sau mutații inactivatoare ale unor gene supresor tumorale - tabelul 2) și epigenetice
(metilarea ADN, acetilare, metilare, citrulinarea histonelor, interferențe ale ARN non-codant)
în celula de origine și ar putea fi responsabile de apariția unei clone celulare cu proprietăți
proliferative excesive.

Tabelul 2. Cele mai frecvente gene mutante în tumorile hipofizare

Fenotip tumoral Mutație somatică Mutație germinală
T. somatotrofe sporadice GNAS
T. corticotrofe sporadice USP8 şi USP48
Prolactinoame SF3B1

24
MEN1 multiple endocrine neoplasia 1 MEN1

MEN 4 CDKNIB
Sindromul Carney PRKAR1A si PRKACB
FIPA (Familial isolated pituitary tumors) AIP
Duplicație GPR101
Sindromul McCune Albright GNAS

Clinica tumorilor hipofizare

Se exprimă clinic prin:
• Semne legate de masa tumorală (sindromul tumoral).
• Semne specifice unui exces hormonal.
• Semne ale unor insuficienţe hormonale cauzate de compresia țesutului hipofizar
normal peritumoral sau a tijei pituitare.
➢ Sindromul tumoral se manifestă prin:
• Cefalee frontală/retroorbitală/parietală, uneori cu caracter migrenos din cauza
tensionării durei mater (diafragmul selar) sau, mai rar, hipertensiunii intracraniene.
• Sindromul optochiasmatic se datorează extensiei supraselare a tumorii și compresiei
la nivelul chiasmei optice. Modificarea specifică dată de adenoamele hipofizare este
hemianopsia bitemporală.
• Pareza nervilor cranieni III, IV și VI apare prin invazia sinusului cavernos în tumorile
hipofizare extinse paraselar și se manifestă prin ptoza palpebrală și diplopie, strabism sau
afectarea lobului temporal cu epilepsie temporală.
• Rinoree cu LCR manifestată în mod specific la flexia capului și trunchiului, datorată
extensiei inferioare a tumorii în sinusul sfenoid ce creează o soluţie de continuitate cu spaţiul
subarahnoidian.
• Compresia structurilor hipotalamice generate de extensia unei tumori hipofizare
gigante se întalnește rar, de obicei manifestându-se prin diabet insipid sau obezitate
hipotalamică. Mai rar, în alte tipuri de tumori sellare pot apărea tulburări de termoreglare,
tulburări ale apetitului sau mecanismului setei, tulburări de somn, de comportament, disfuncții
vegetative.
• Rarisim, extensia unei tumori sellare în masa cerebrală poate fi însoțită de afectarea
lobului frontal (anosmie, tulburări de personalitate) ori a altor centrii nervoși (demență,
psihoză, crize epileptice gelastice).
Evaluarea sindromului tumoral hipofizar se face prin investigaţii imagistice de înaltă
rezoluție (IRM, CT hipofizar cu substanță de contrast - Figura 1) și examen oftalmologic
(câmp vizual, acuitate vizuală, ex. fund de ochi). IRM este superior față de CT și poate detecta
microadenoame hipofizare chiar și întamplător la un examen pentru alte scopuri - așa numitele
incidentaloame.
➢ Hiperfuncţia hipofizară.
Secreția excesivă a unuia dintre hormonii adenohipofizari se întalnește în 60-70% din
tumorile hipofizare și se manifestă prin semne specifice hiperprolactinemiei sau hipersecreţiei
de GH/ ACTH/TSH sau gonadotropi (Tabelul 3).
➢ Insuficienţa adenohipofizară totală sau parţială poate coexista cu macroadenoame
hipofizare funcţionale sau nefuncţionale sau poate avea o etiologie distinctă de cea tumorală.
Se manifestă prin retard de creștere la copii, paloare, astenie fizică, pubertate întârziată,
tulburări de dinamică sexuală, de ciclu menstrual, infertilitate; uneori clinic poate avea doar

25
semne nespecifice și necesită teste funcționale specifice (Tabelul 6).

Tabelul 3. Caracteristicile comune ale tumorilor hipofizare adaptat după Gleeson H, Redy
N., Levy MJ, Chapter 21 Endocrinology 584-650 în Kumar and Clark's Clinical Medicine,
10th Edition Elsevier,2020
Tumora/ Dimensiuni uzuale Forme uzuale de prezentare
Afecțiune clinică
Prolactinom < 10 mm (microprolactinoame) Galactoree, amenoree, hipogonadism,
> 10 mm (macroprolactinoame) disfuncție erectilă

Acromegalie De la câțiva mm la câțiva cm Modificări faciale, defecte de câmp

vizual și hipopituitarism
Boala Cushing În general mici: câțiva mm Obezitate centrală, aspect cushingoid
(uneori hiperplazie ) (simptome asociate efectului tumoral
- rar)
Sindrom Nelson De obicei mari > 10 mm Post-adrenalectomie bilaterală,
hiperpigmentare, uneori simptome
locale (efect de masă)
Tumori De obicei mari > 10 mm Defecte de câmp vizual;
nefuncționale hipopituitarism

Craniofaringiom De obicei foarte mari și chistice Cefalee, defecte de câmp vizual,

(radiografie craniană anormală retard al creșterii la copil (50% apar
>50% din cazuri; calcificări) sub 20 ani, 15% intrasellare)

Tratament
1. Tratamentul chirurgical este tratamentul de primă intenţie în cazul adenoamelor
hipofizare funcţionale, cu excepţia prolactinoamelor, procedura de elecție fiind
adenomectomia selectivă transsfenoidală. Complicaţiile postoperatorii: hipopituitarism (5%-
10%), rinoree cu LCR (2-3%), meningită, hemoragii postoperatorii, amputarea câmpului
vizual, leziuni carotidiene mult mai rar. Diabetul insipid tranzitoriu poate apărea între ziua 2-
14 post operator la 10-15% din cazuri. La 10% din cazuri apare SIADH cu hiponatremie
simptomatică între ziua 5-14 post operator și necesită monitorizarea natremiei și posibil
restricție de fluide.
2. Radioterapia hipofizei este în prezent terapia de rezervă adresată tumorilor recurente
după chirurgie sau celor care nu răspund la terapia medicamentoasă.
• radioterapia cu surse de energie inaltă (accelerator linear) doza totală de iradiere 45-
50 Gy (25 ședințe), 3 câmpuri: frontal și temporale; instalarea lentă a răspunsului (în 2 ani);
incidenţa hipopituitarismului atinge 50-60% la 5-10 ani.
Efecte adverse acute: greaţă, stare generală de rău, otită medie seroasă; cronice:
hipopituitarism, leziuni ale nervilor optici, comiţialitate, posibilitatea apariţiei unor tumori
secundare, radionecroza ţesutului cerebral.
• Radioterapia stereotactică utilizează fie accelerator linear, fie multiple surse de cobalt
(Gamma-knife - radiaţie gamma - 60Co); are localizare foarte precisă, permiţând iradierea
tumorilor hipofizare cu minimă iradiere a structurilor înconjurătoare;
3. Tratamentul farmacologic este individualizat în funcţie de tipul adenomului.

26
 Urmărirea după tratament:
La 4-6 săptămâni după intervenţia chirurgicală pacienţii vor fi reevaluaţi pe toate liniile
de secreție hormonală, imagistica hipofizară va fi reevaluată la 3-6 luni, apoi anual.
Evoluţia naturală a adenoamelor hipofizare este lentă, insidioasă, grevată de complicaţii,
rar existând posibilitatea remisiei spontane prin necroza adenomului. Uneori infarctizarea
adenoamelor poate îmbrăca un tablou clinic acut (Coma hipofizare vezi Capitolul Urgenţe
endocrine).

HIPERPROLACTINEMIA

Este cea mai frecventă hipersecreție hormonală hipofizară. Poate fi de origine tumorală
(prolactinom) sau reactivă, indusă de diverși stimuli ai lactotrofelor normale.
Prolactinomul este cea mai frecventă tumoră funcţională hipofizară și se dezvoltă din
celulele lactotrofe. Poate apărea sporadic sau în 20% din cazurile cu MEN1.
Clinica hiperprolactinemiei variază în funcţie de vârstă și sex, durata
hiperprolactinemiei și dimensiunile tumorii (când aceasta există).
Hipogonadismul indus de excesul de PRL poate îmbrăca aspecte diferite în funcţie de
vârsta de instalare:
• Pubertate intârziată la adolescent.
• Sdr. amenoree secundară - galactoree - infertilitate la femeia matură.
• Tulburări de dinamică sexuală și infertilitate la bărbatul adult
Femeile la menopauză și bărbatii cu prolactinom au de obicei sindrom tumoral în
momentul diagnosticului, cu cefalee și hemianopsie bitemporală, aceste manifestări fiind
dependente de dimensiunile tumorii care variază de la micro- la macroadenoame.
Diagnosticul pozitiv este pus pe:
• clinica hiperprolactinemiei;
• paraclinic: dozarea bazală de PRL. În prezenţa unui macroadenom hipofizar o valoare
a prolactinei de peste 200 ng/ml este diagnostică pentru prolactinom. Atunci când există o
discrepanţă importantă între o valoare uşor crescută a prolactinei în prezenţa unui
macroadenom hipofizar e necesară redozarea prolactinei după diluţia serului. Rezultate fals
negative pot apărea la concentraţii foarte mari ale prolactinei de peste 1000 ng/ml din cauza
saturării situsurilor de legare ale anticorpilor diagnostici (efect hook). Rezultate fals pozitive
ale dozării de prolactină se pot datora formelor polimere în care PRL circulă legată de IgG
(macroprolactinemia). Precipitarea prealabilă a serului cu polietilenglicol înlătură aceste
forme.
• Evaluarea statusului GH - IGF1 este importantă la pacienţii cu hiperprolactinemie
pentru eventualitatea unei tumori secretante de GH şi PRL, având în vedere că 50% dintre
pacienţii cu acromegalie au și hiperprolactinemie.
• Evaluarea neuro-oftalmologică.
• Imagistică: IRM /CT hipofizar

Diagnosticul diferenţial al prolactinomului se face cu alte cauze de

Hiperprolactinemie (Tabelul 4).

27
 Tabelul 4. Cauze de hiperprolactinemie după Grigorie 2008
Fiziologice
Somn
Exercițiu fizic
Stress psihic
Act sexual
Sarcină
Lactația
Afecţiuni hipotalamice:
Tumori (metastaze, craniofaringioame, germinoame, chisturi, glioame, hamartoame)
Boli infiltrative ca sarcoidoza, tuberculoza, histiocitoza X, granulomatoze
Pseudotumor cerebri
Iradiere craniană
Afecţiuni hipofizare
Prolactinom
Acromegalie
Boala Cushing
Adenoamele nesecretante/secretante de gonadotropi, Hipofizită limfocitară
Secţionarea tijei hipofizare
Alte afecţiuni cu compresia tijei hipofizare
Sd. empty sella
Alte tumori: metastaze intraselare, meningioame, germinoamele intraselare
Boli infiltrative
Medicamente
Antagonişti dopaminergici (neuroleptice, medicație psihotropă, inclusiv antidepresive,
metoclopramid)
Antihipertensive (metildopa, rezerpină, verapamil, labetalol)
Estrogenii
Opiaceele: apomorfină, heroină, metadonă, morfină
Cimetidină
Anticonvulsivante (fenitoină)
Anestezice
Agoniști colinergici
Alte situații patologice
Hipotiroidismul primar
Insuficienţă renală cronică
Ciroză hepatică
Leziuni ale peretelui toracic, herpes zoster, etc
Sindromul ovarelor polichistice
Crize epileptice
Macroprolactinemia

Tratament
Obiectivele terapeutice sunt:
• corectarea hiperprolactinemiei;
• normalizarea funcţiei gonadale;

28
 • înlăturarea sau reducerea adenomului hipofizar;
Tratamentul de primă alegere în prolactinoamele simptomatice este cel cu agonişti
dopaminergici. Pentru cazurile rezistente la agonişti dopaminergici se indică terapia
chirurgicală, radioterapia sau terapie oncologică.
A. Tratamentul medical
Agoniştii dopaminergici: bromocriptina și cabergolina acţionează prin legarea de
receptorii D2 de pe membrana celulelor lactotrofe, ceea ce inhibă sinteza și secreţia PRL
precum și proliferarea celulelor lactotrofe, urmată de reinstalarea menstrelor ovulatorii și
dispariţia galactoreei după 1-3 luni de tratament. La bărbaţi, libidoul, potenţa și spermograma
sunt restabilite prompt în majoritatea cazurilor. Reducerea volumului tumoral se realizează în
70-90% din cazuri. Aproximativ 20% din pacienți sunt rezistenți la tratamentul cu agoniști
dopaminergici, mai ales bărbații.
Cabergolina este un derivat natural de ergot, cu acţiune lungă. Este de obicei
administrată în doză de 0,25-1 mg de două ori pe săptămână, care poate fi crescută până la 4-
8 mg/săptămână în cazurile mai puțin sensibile. Studiile asupra pacienților cu boala Parkinson
în tratament cu cabergolină în doze >3 mg/săptămână au identificat un risc crescut de
insuficiență tricuspidiană, de aceea dozele mari de agonişti dopaminergici pe termen lung
necesită supraveghere ecocardiografică.
Bromocriptina se administrează zilnic, în una sau două prize, între 2,5 mg – 20 mg.
Reacții adverse: hipotensiune ortostatică, greață, vărsături.
Temozolomid sau alți agenți chimioterapici se utilizează doar la pacienții cu tumori
hipofizare agresive/maligne și doar sub supravegherea unui oncolog.

B. Tratamentul chirurgical
Are indicație în prolactinoamele rezistente la agonişti dopaminergici sau în prezența
compresiei optochiasmatice ce nu se ameliorează după tratamentul medical, ori în cazul
efectelor secundare severe la agoniști dopaminergici. Un procent variabil între 7 și 50% din
prolactinoamele rezecate chirurgical recidivează.
C. Radioterapia hipofizară - este în general limitată la o minoritate de pacienţi cu
macroadenoame rezistente sau maligne. Normalizarea prolactinei apare la o treime din
pacienţi, iar efectul de reducere tumorală poate apărea uneori chiar şi la 20 ani după terapie.

Prolactinomul și sarcina
La iniţierea tratamentului cu agonişti dopaminergici se recomandă contracepție
mecanică timp de cel puţin 3 luni. Deşi agoniştii dopaminergici nu au fost demonstraţi că ar
avea efect teratogen sau advers asupra evoluţiei sarcinii, având în vedere că traversează
placenta, se opreşte adminstrarea de agonişti dopaminergici în momentul diagnosticului
sarcinii. Riscul expansiunii tumorale este mai mic de 5% în microprolactinoame, dar este
semnificativ mai mare de 15-30% în macroadenoame care nu au avut rezecţie chirurgicală sau
radioterapie anterior sarcinii.
Pe toată durata sarcinii este necesară monitorizarea clinică, iar daca apar cefalee și
afectarea câmpului vizual, se vor efectua campimetrie computerizată și IRM hipofizar fără
substanță de contrast în trimestrul al 2-lea de sarcină. În situaţia unei creşteri tumorale
semnificative se poate opta între reinstituirea terapiei cu agonist dopaminergic, naştere
prematură sau întrerupere de sarcină, în funcţie de vârsta sarcinii la momentrul evoluţiei
tumorale.

ACROMEGALIA ȘI GIGANTISMUL

Acromegalia este o boală rară, având o prevalenţă de 6 cazuri la 100.000 și o incidenţă

anuală de 3-4 cazuri noi la 1 milion. Tabloul clinic este consecinţa excesului de GH care, dacă
se instalează în copilărie va da naştere la gigantism, iar dacă boala apare după închiderea

29
cartilajelor de creştere va rezulta mărirea extremităţilor - acromegalie. Pe lângă modificările
scheletice, excesul de GH produce tulburări metabolice și viscerale cu un impact major asupra
morbidităţii şi mortalităţii pacienţilor.

Etiologie

Acromegalia și gigantismul sunt aproape întotdeauna consecinţa unor adenoame

hipofizare secretante de GH (99% din cazuri) și doar rareori datorate hiperplaziei somatotrofe
netumorale generată de stimulare excesivă prin GHRH ectopic (produs în tumori neuro-
endocrine bronșice, gastrointestinale/pancreatice).
Adenoamele secretante de GH sunt de obicei macroadenoame în momentul
diagnosticului şi foarte puţine (20%) sunt diagnosticate ca microadenoame. Aproximativ 25%
secretă atât GH cât și PRL: somatomamotropinoame, adenoame cu originea în celule stem
acidofile sau tumori mixte plurihormonale, secretante de GH, ACTH, TSH sau subunități alfa.

Fiziopatologie

Acromegalia e caracterizată de: secreție autonomă de GH cu dinamică anormală: nu

răspunde la elementele de feedback negativ fiziologic (hiperglicemie, IGF-1 plasmatic).
Hipersecreţia de GH stimulează producţia de IGF-1 cu creşterea nivelului său
plasmatic. Excesul de IGF-1 promovează creşterea și proliferarea (sinteza proteică, ADN,
ARN) cu deformarea caracteristică a oaselor, cartilajelor și ţesuturilor moi, totodată cu
visceromegalie. Acţiunile directe ale GH asupra metabolismelor intermediare produc
perturbări ale acestora (hiperglicemie, hipertrigliceridemie, hipercalcemie), la rândul lor
generatoare de complicații: diabet zaharat, ateroscleroză, boală cardiacă ischemică, litiază
renală.

Clinica
În formele sporadice vârsta la debutul bolii este în jurul a 40 ani, iar evoluţia până la
diagnostic e de 5-10 ani. În formele familiale vârsta medie la debut este de 25 de ani. Incidenţa
pe sexe este aproximativ egală. Manifestările clinice din acromegalie sunt cuprise în Tabelul
5.

Tabelul 5. Manifestări clinice în acromegalie după Grigorie 2008

Tegumente Groase, „cărnoase”, hiperhidroză, seboree, pliuri

tegumentare îngroşate, acantosis nigricans
Musculoscheletal Lăţirea extremităţilor, artralgii, artroze, cifoză, malocluzie
dentară, deformări toracice, exostoze, miopatie proximală

Respirator Apnee de somn

Cardiovascular HTA, cardiomiopatie, HVS, boală cardiacă ischemică

Digestiv Macroglosie, macrocheilie, hepato-splenomegalie, polipi

colonici
Renal Litiază renală
Reproductiv Impotență, amenoree, infertilitate

30
 Neurologic Sindrom de canal carpian
Endocrin Guşă, galactoree, hipopituitarism
Metabolic Diabet zaharat sau toleranţă alterată la glucoză
Hipertrigliceridemie
Hipercalcemie/hipercalciurie
Sdr. compresiv tumoral Cefalee
Defecte de câmp vizual
Pareze de nervi cranieni
Deformarea pereților șeii turcice

Simptomatologia se instalează insidios, nespecific: cefalee, astenie fizică până la

letargie, poliartralgii, transpirații, acroparestezii, sindrom de canal carpian, scăderea
libidoului, oligo-amenoree. Afectarea oaselor și a ţesuturilor moi produce modificări
fizionomice (faciesul acromegalic): bose frontale proeminente, lărgirea piramidei nazale,
prognatism mandibular, macrocheilie, astfel încât pacienţii ajung în timp să semene “mai mult
între ei decât cu propria familie” (Figura 3). Faciesul tipic alături de anamneza care relevă
schimbarea numărului la pantofi/inele/mănuși sunt cele mai reprezentative pentru diagnosticul
acromegaliei. Uneori, boala evoluează nediagnosticată până în momentul apariţiei
complicaţiilor.

Figura 3. Evoluția aspectului facial în acromegalie

Complicaţii

Dacă excesul de GH nu este controlat terapeutic, speranța de viață a pacienților se reduce

cu circa 10 ani. Mortalitatea creşte de 3 ori în acromegalia netratată prin complicațiile
cardiovasculare și cerebrovasculare, boli respiratorii și neoplasme.
Complicaţii cardiovasculare:
• Hipertensiune arterială secundară;
• Boala cardiacă ischemică;
• Cardiomiopatie hipertrofică, cu disfuncție diastolică;
• Aritmii, insuficiențe valvulare;
• Insuficiență cardiacă;
• Boli cerebro-vasculare;

31
 Complicaţii endocrino-metabolice:
• Rezistenţa la insulină cu scăderea toleranţei la glucoză;
• Diabet zaharat secundar apare la 25% din pacienți;
• Hipertrigliceridemie;
• Hipogonadism hipogonadotrop;
• Insuficiența tiroidiană și corticotropă se întalnesc mai rar;
• Asocieri MEN 1: hiperparatiroidism, tumori pancreatice;
Complicaţii respiratorii:
• Sindromul apneei de somn obstructivă și centrală apare la 60% din pacienți.
Complicaţii ale metabolismul calcic și osos:
• Hipercalcemie prin creşterea absorbţiei calciului și eliminării lui urinare ca urmare a
stimulării 1 alfa-hidroxilazei renale cu creşterea consecutivă a calcitriolului.
• Artropatii cu pirofosfat datorate creşterii reabsorbţiei tubulare a fosfaţilor.
• Artropatii degenerative;
• Discopatii calcificate;
Complicaţii neuromusculare
• Miopatie;
• Compresia rădăcinilor nervilor spinali cu sindrom amiotrofic consecutiv, sindrom de
tunel carpian;
Complicaţii neoplazice: polipoză colonică și incidență crescută a neoplaziilor colonice,
sân, tiroidiene, s.a. Urmărirea colonoscopică a acestor pacienţi trebuie începută la vârsta de
40 ani.
Laborator
- glicemie crescută a jeun/postprandial, insulină crescută; fosfor seric crescut;
- posibil hipercalcemie cu calciurie crescută.
Diagnosticul hormonal:
Test de screening: IGF-1 plasmatic valori crescute pentru vârstă și sex.
Testul de supresie a GH la hiperglicemia provocată de administrarea a 75g glucoză: la
normal hiperglicemia supresează secreţia de GH < 0,4 ng/ml, supresie care nu se produce în
acromegalie.
Dozarea GH bazal sub 0,4 ng/ml în prezenţa IGF-1 normal exclude acromegalia.
Profilul de GH pe 24 de ore (5 probe în 12 ore) poate înlocui testul de supresie la
pacienţii diabetici. O medie a valorilor de GH peste 2,5 ng/ml este definitorie pentru
acromegalia activă.
Rareori este necesară dozarea de GHRH, doar atunci când nu se evidențiază imagistic
adenom hipofizar.
Imagistica:
IRM/CT hipofizar cu substanţă de contrast evidenţiază tumora (cel mai adesea
macroadenom) şi descrie raporturile anatomice cu ţesuturile învecinate (Figura 1) .
Radiografiile osoase (craniu, membre, coloană) pot evidenția modificările generate de
hipertrofia osoasă: prognatismul, lărgirea sinusurilor frontale și maxilare, hiperostoză frontală,
deformarea în mănunchi a vârfurilor falangelor, modificări chistice ale oaselor distale
carpiene, precum și consecințe ale prezenței unui macroadenom hipofizar: lărgirea șeii turcice,
eroziuni ale pereților osoși ai acesteia.
Diagnostic diferenţial
Diagnosticul diferenţial constă în diagnosticul formei etiopatogenice. Secreţia ectopică
de GH sau GHRH se întâlneşte foarte rar și este suspectată atunci când nu se poate demonstra
imagistic un adenom hipofizar sau histologia hipofizară evidenţiază hiperplazie în absenţa
unui adenom. Dozarea de GHRH împreună cu imagistica toraco-abdominală pot identifica
drept cauză secreţia ectopică dintr-o tumoră pulmonară sau pancreatică.

32
 Tratament
Obiective: - rezecția completă/scăderea dimensiunii tumorale;
- controlul secreţiei de GH;
- menţinerea funcţiei hipofizare normale;
- scăderea incidenţei complicaţiilor și a mortalităţii;
Criteriu de control al bolii postoperator este GH seric a jeun mai mic de 1 ng/ml (la 1-2
zile postop) și IGF-1 normal pentru vârstă și sex și/sau GH< 0,4 ng/ml la testul de supresie în
hiperglicemie provocată. Atunci când există discrepanţe între IGF-1 și GH, o valoare medie a
unei curbe de GH obţinută la 4-5 determinări în cursul a 24 de ore mai mică de 2,5 ng/ml este
considerată normală.
Tratamentul chirurgical transsfenoidal este de primă alegere atunci când există un
neurochirurg experimentat. Rata vindecării variază foarte mult în funcţie de experienţa
centrelor, fiind între 40-90% pentru microadenoame, respectiv sub 50% pentru macro-
adenoame.
Tratament medical este de a 2-a intenţie după chirurgie, dar poate fi și de primă
intenţie, atunci când pacientul refuză intervenţia sau prezintă contraindicaţii operatorii.
Analogii de somatostatină: Octreotid – acetat LAR 20-40 mg/lună, Lanreotid
Autogel 60-120 mg /lună, Pasireotid 40-60 mg /lună se administrează injectabil și au
demonstrat reducerea nivelelor de GH și IGF-1 până la 70% din cazuri și reducerea volumului
tumoral în grade variabile până la 80% dintre pacienţi, efect care devine aparent după primele
3 luni de tratament.
Tratamentul este scump şi trebuie administrat cronic; prezintă reacții adverse ca litiaza
biliară, alterarea tranzitului intestinal, prelungirea intervalului QT, agravarea diabetului
zaharat (mai cu seamă la pasireotid).
Agoniştii dopaminergici sunt mai puţin eficace în acromegalie decât în prolactinoame,
dar pot fi utilizaţi cu succes la pacienţi cu IGF-1 <2,5x valoarea normală sau în prezenţa unei
tumori cu secreţie mixtă de GH și PRL sau în asociere cu analog de somatostatină/blocant de
receptor de GH. Dozele sunt 1,5-3,5 mg/săptămână cabergolină.
Antagonist de receptor pentru GH (pegvisomant) blochează legarea GH de receptorii
periferici și îi antagonizează acțiunea, normalizând valorile de IGF-1 la peste 90% din cazuri,
dar nu scade secreția tumorală de GH. Are indicaţie terapeutică în formele rezistente la
agoniştii de somatostatină și la pacienții cu diabet zaharat preexistent. Necesită prudenţă în
monitorizarea funcţiei hepatice și a dimensiunii tumorii. Se poate utiliza și în combinație cu
analogii de somatostatină și cabergolină.
Radioterapia clasică sau stereotactică este considerată tratament adjuvant în
acromegalie.
Răspunsul la tratament se apreciază prin reducerea cefaleei, a ţesuturilor moi, a
hipersudoraţiei, a intoleranţei la căldură și ameliorarea/dispariţia apneei de somn. Metabolic,
se ameliorează toleranţa la glucoză, hiperinsulinemia și hipercalcemia. Prognosticul este
marcat de eficiența tratamentului, demonstrându-se reducerea mortalității la nivelul celei din
populația generală la pacienții vindecați.

Adenoame secretante de ACTH sunt cel mai adesea microadenoame, frecvent cauza
bolii Cushing, (care va fi discutată în capitolul Corticosuprarenală); alteori
corticotropinoamele pot fi silenţioase clinic (tablou de adenom nefuncțional/agresiv;
diagnosticul diferențial fiind imunohistochimic).

Adenoame secretante de TSH sunt foarte rare. Se manifestă clinic prin hipertiroidism
cu guşă în prezența unui TSH crescut, asociind variabil sindrom compresiv tumoral hipofizar
și hipopituitarism. Pot cosecreta și GH sau prolactină, dar clinica determinată de

33
hiperprolactinemie sau acromegalie nu este dominantă.
Diagnostic paraclinic - fT4 și TSH crescute;
- creşterea raportului subunităţii alfa/ TSH>1;
- IRM/CT hipofizar.
Tratamentul este chirurgical în principal, dar rezecţia completă este rareori posibilă,
deoarece majoritatea acestor adenoame sunt mari și invazive. La 66% din pacienți după
chirurgie se normalizează valorile hormonilor tiroidieni. La restul, normalizarea TSH-ului se
obține după tratamentul cu octreotid acetat cu ameliorarea simultană a tulburărilor de câmp
vizual și reducerea adenomului hipofizar la 50% dintre pacienți.
Iradierea postoperatorie este de asemenea folosită pentru tratamentul tumorilor
reziduale/agresive. Dacă hipertiroidismul persistă, este necesar tratamentul cu antitiroidiene
de sinteză, ablativ tiroidian cu I131 sau tiroidectomia.

Adenoamele secretante de gonadotropi se prezintă cel mai adesea sub formă de

adenoame clinic nesecretante, cu manifestări de tip sindromul compresiv tumoral şi
insuficienţă hipofizară, fiind imunohistochimic pozitive pentru subunităţi alfa şi beta ale
gonadotropilor. Rareori adenoame secretante de FSH pot genera fenomene de hiperstimulare
ovariană sau macroorhitism la bărbaţi. Paraclinic, se detectează ocazional FSH crescut în
plasmă, subunități alfa și beta FSH, rar beta LH. Testul la TRH stimulează nivelul
gonadotropinelor și subunităților alfa secretate aberant. Tratamentul este chirurgical.

Adenoamele clinic nesecretante se manifestă în principal prin sindrom tumoral și

insuficienţă hipofizară, fiind adesea macroadenoame.
Investigațiile de laborator în tumorile nesecretante se efectuează în scopul
diagnosticului diferențial al tipului tumoral și pentru identificarea hipopituitarismului (Tabelul
6). Valorile normale ale IGF-1 exclud secreția aberantă de GH, valori ale PRL <100 ng/ml fac
improbabil un prolactinom, iar boala Cushing se poate exclude printr-un test de supresie la
dexametazonă 1 mg overnight.
Tratamentul este în principal chirurgical la macroadenoame și, deși cel mai adesea nu
se reușește excizia completă a adenomului, la 70% din cazuri se ameliorează câmpul vizual și
hipopituitarismul prezent preoperator. Chiar după o rezecție completă, la 15% din cazuri apar
recidive la 5-6 ani postoperator. Radioterapia este rezervată cazurilor cu resturi tumorale
postoperatorii care cresc progresiv. Tratamentul cu agoniști dopaminergici are eficacitate
redusă, la mai puțin de 10% din pacienți.
Incidentaloamele hipofizare sunt tumori obişnuit benigne, detectate întâmplător, în
cadrul unor explorări imagistice craniocerebrale și de obicei nu afectează funcţia hipofizară.
Studii necroptice au arătat că 10-20% dintre persoanele decedate fără suspiciune de tumoră
hipofizară pot avea astfel de tumori. Clinic, pacienții sunt asimptomatici, iar examenul clinic
și de laborator se cere pentru a exclude hipersecreţie/insuficienţă hormonală la debut (ex.
Cushing sau acromegalie). Investigaţiile paraclinice includ: dozare de PRL, IGF-1, cortizol
liber urinar, teste funcţionale tiroidiene, o evaluare neurooftalmologică şi repetarea IRM/CT
hipofizar la 6 luni, 1, 2 și 5 ani.
Carcinoamele hipofizare sunt tumori foarte rare care se definesc ca maligne doar în
prezenţa metastazelor la distanţă sau în sistemul nervos central. Carcinoamele hipofizare se
prezintă iniţial ca macroadenoame invazive, recurente, care ulterior metastazează la nivel
hepatic, ganglionar, pulmonar, osos și, mai rar, cerebro-spinal. O treime din acestea secretă
PRL sau sunt clinic nefuncţionale și, mai puțin de o treime sunt secretante de ACTH, iar circa
2% produc GH.
Craniofaringioamele sunt tumori disembrioplazice cu originea în resturi celulare
epiteliale ale pungii lui Rathke. Pot fi localizate intra- sau supraselar și prezintă invazie locală.

34
Caracteristic asociază calcificări și chisturi, ceea ce le conferă un aspect caracteristic la ex.
radiologic/CT. În peste 50% din cazuri diagnosticul se pune în copilărie sau adolescenţă,
modul de prezentare fiind cu cefalee, vărsături, hidrocefalie, tulburări de creştere, pubertate
întârziată. Circa 90% din pacienți prezintă hipopituitarism, jumătate dintre copii având retard
de creștere, iar 10% prezintă și diabet insipid central. Tratamentul constă în rezecţia
chirurgicală a tumorii care este foarte aderentă de țesuturile înconjuratoare şi de obicei nu
poate fi rezecată complet, ceea ce face necesară asocierea radioterapiei pentru tumora
reziduală. Deşi sunt tumori benigne, recidivează frecvent, la 75% din cazuri în absenţa
radioterapiei. Aceasta din urmă îmbunătăţește supraviețuirea la 10 ani până la 70-90%, cu
riscul unor tumori maligne cerebrale secundare. Tratamentul medical de substituţie al
insuficienţei hipofizare este necesar toată viaţa în majoritatea cazurilor.

INSUFICIENŢA HIPOFIZARĂ

Hipopituitarismul reprezintă diminuarea în grade variabile a unuia sau mai multor

hormoni hipofizari. Poate fi congenital sau dobândit în urma unei afecţiuni
adenohipofizare/hipotalamice.
Panhipopituitarismul (insuficienţa hipofizară totală) se instalează insidios prin pierderea
progresivă a secreţiei hormonale într-o cronologie specifică: GH, gonadotropii, TSH, ACTH.
Se manifestă clinic la o reducere a funcţiei hipofizare de 75%.
Etiologie:
• Defecte congenitale: mutaţii ale factorilor de transcripție implicați în diferențierea
celulară adenohipofizară, hipo-/aplazia hipofizară, displazia septo-optică, sdr. „empty sella”
primar, afecțiuni hipotalamice congenitale (sdr. Prader Willi, sdr. Kallman, sdr. Laurence –
Moon-Biedel), tumori congenitale de SNC, encefalocel.
• Afecţiuni vasculare: infarctul hipofizar apare în context tumoral, al utilizării de
anticoagulante sau consecutiv hipovolemiei ori tulburărilor de coagulare legate de o
complicaţie hemoragică în sarcină (Sindrom Sheehan). Poate avea manifestări acute mai ales
în cazul unui infarct tumoral cu apariţia comei hipofizare. Alte cauze vasculare: vasculite,
siclemie.
• Invazivă: macroadenoame hipofizare, craniofaringioame, tumori paraselare, chist
Rathke, limfoame și leucemii, metastaze hipofizare.
• Iatrogen: insuficienţa hipofizară este o complicaţie cronică relativ frecventă a terapiei
chirurgicale, dar mai ales radioterapiei adenoamelor hipofizare.
• Boli infiltrative ce interesează tija pituitară: sarcoidoza, hemocromatoza, histiocitoza
X.
• Autoimună: hipofizita limfocitară apare mai ales la femei în sarcină și se asociază
(50%) cu alte afecţiuni endocrine autoimune. Poate da deficit izolat de ACTH, PRL.
• Traumatisme craniocerebrale.
• Infecţii: tuberculoză, sifilis, pneumocystis carinii, micoze (histoplasmoză), parazitoze
(toxoplasmoză).
• Izolată: această categorie include deficite izolate ale hormonilor hipofizari. Poate avea
cauze genetice sau idiopatice.
Patogenie si clinică
• Deficitul de GH la nou-născut se manifestă prin hipoglicemie agravată de coexistenţa
altor deficite hipofizare. Deficitul instalat în copilărie se manifestă prin nanism armonic
(Figura 3). Deficitul de GH la adulţi produce modificări ale compoziţiei corporale cu:
creşterea masei de ţesut gras cu dispoziţie centripetă, scăderea masei musculare și a raportului
ţesut muscular/ adipos, tulburări metabolice cu risc cardiovascular crescut, masă osoasă
scăzută cu risc de fracturi, tulburări afective cu scăderea consecutivă a tonusului psihic și

35
calităţii vieţii și mortalitate sporită.
• Deficitul de gonadotropi instalat în perioada copilăriei va genera pubertate întârziată
(Figura 4), iar dacă apare postpubertar se manifestă cu oligo-amenoree, infertilitate, scăderea
libidoului, dispareunie și osteopenie la femei, respectiv scăderea libidoului și disfuncţie
erectilă la bărbaţi. Menţinerea hipogonadismului timp îndelungat poate de asemenea produce
osteopenie/osteoporoză și regresia caracterelor sexuale secundare la bărbat.

Figura 4. Nanism hipofizar (H 134cm) și hipogonadism hipogonadotrop asociat cu

hipoplazie hipofizară și incisiv central unic (din colecția dr. M. Mușat)

• Deficitul de TSH induce hipotiroidismul secundar, rareori izolat, întâlnindu-se de

obicei în cadrul panhipopituitarismului. Este caracterizat de absenţa guşii, intoleranţă la frig,
astenie, constipaţie, creştere moderată în greutate, tegumente uscate, palme carotenice,
bradicardie, bradipsihie și alte semne de deficit al hormonilor tiroidieni. Dacă se instalează la
copil se asociază cu deficit statural.
• Deficitul de ACTH induce insuficienţă CSR secundară cu prezervarea secreției de
mineralocorticoizi. Apare cel mai frecvent în cadrul panhipopituitarismului, rareori fiind o
manifestare izolată de insuficienţă hipofizară. Tabloul clinic este dominat de deficitul de
glucocorticoizi: astenie, anorexie, greaţă, vărsături, scădere ponderală. Paloarea tegumentelor
exprimă deficitul de ACTH și MSH. Deficitul sever de cortizol poate duce la hipoglicemie
severă, mai ales în absenţa GH. Deficitul de androgeni de origine CSR asociat se exprimă la
femei prin regresia părului axilar şi pubian și diminuarea libidoului.
• Deficitul de PRL se obiectivează prin agalactia postpartum.
Teste de laborator:
• Hemoleucograma poate evidenția anemie în deficitul sever de hormoni tiroidieni,
androgeni și cortizol.
• Hipoglicemia exprimă un deficit plurihormonal (GH, ACTH/cortizol, TSH/h.
tiroidieni)
• Hiponatremie poate apărea ca urmare a hipotiroidismului asociat hipocortizolismului.
• Testele hormonale pentru diagnosticul insuficienței hipofizare sunt bazale şi dinamice.
Testele bazale sunt măsurate dimineața la ora 09:00 într-o singură probă de sânge, la evaluarea
inițială a funcției hipofizare (Tabelul 6).

36
Tabelul 6. Teste bazale și dinamice în insuficiența hipofizară (adaptat după Gleeson H, Redy
N., Levy MJ, Chapter 21 Endocrinology 584-650 în Kumar and Clark's Clinical Medicine,
10th Edition Elsevier, 2020)
Axa Investigații bazale Teste dinamice Alte teste
uzuale
Hormoni Hormonii glandelor
hipofizari țintă
Hipofiza anterioară

HP-ovariană LH Estradiol Ecografie

FSH Progesteron (ziua 21 a ovariană
CM) Test la LHRH
HP- LH Testosteron Spermogramă
testiculară FSH Test la LHRH
Somatotropă GH IGF-1 Test de toleranță la Răspunsul
IGF-BP3 insulină GH la infuzie
Test la glucagon de arginină
Test la
GHRH
Prolactina Prolactina

HP-tiroidiană TSH Free T4, T3 Test la TRH

HP-adrenală Cortizol Test de toleranță la Test la

insulina glucagon
Testul scurt de Test la CRH
stimulare cu ACTH Test la
sintetic(tetracosactide) Metyraponă
Hipofiza posterioară

Sete și Osmolaritate Testul deprivării de Infuzie de

osmoreglare plasmatică/osmolaritate apă (test de soluție salină
urinară deshidratare) hipertonă

Investigaţii etiologice
• Dozarea enzimei de conversie a angiotensinei în ser și LCR (neurosarcoidoză), feritină
serică (hemocromatoză), teste bacteriologice în leziuni hipotalamo-hipofizare infiltrative,
IgG4, hCG.
• IRM hipofizar.
• Biopsia hipofizară este necesară ocazional, când se suspectează hipofizita limfocitară.
Tratament (Tabelul7)
Pentru tratamentul de substituţie al insuficienţei hipofizare se folosesc hormonii
glandelor ţintă, nu hormonii tropi hipofizari. Excepţia de la această regulă este tratamentul cu
GH și tratamentul cu gonadotropi pentru infertilitate. Cronologia substituţiei este inversă cu
cea a instalării deficitelor: se corectează iniţial insuficienţa CSR, apoi cea tiroidiană, deficitul
de GH la copil, apoi deficitul de hormoni sexuali, iar deficitul de GH la adulţi se tratează doar

37
dacă întrunesc scoruri de severitate importante, atunci când este dublat de o patologie
hipofizară majoră şi după substituirea celorlalte linii hormonale. Nu se substituie în practica
medicală curentă deficitul de PRL.

Tabelul 7. Tratamentul insuficienței hipofizare (adaptat după Gleeson H, Redy N., Levy
MJ, Chapter 21 Endocrinology 584-650 în Kumar and Clark's Clinical Medicine, 10th
Edition Elsevier,2020)
Axa Terapii de substituție uzuale

HP- Adrenală Hidrocortizon 15-25 mg/ zi (doza inițială 10 mg dimineața la trezire/5

mg la prânz/ 5 mg după amiaza)* sau
Prednison 5 mg /zi în priză unică dimineața*
HP- Tiroidiană Levothyoxina 100-150 μg / zi

HP-Gonadală
Bărbat Testosteron intramuscular, oral, transdermic sau implant

Femeie Estroprogestative ciclice oral sau patch-uri

Fertilitate HCG plus FSH (purificat sau recombinant) sau GnRH pulsatil pentru
creștere testiculară, spermatogeneză sau ovulație
Somatotropă GH uman recombinant pentru a obține creștere normală la copil
De asemenea recomandat pentru terapie substitutivă la adulți, pentru
masă musculară și stare de bine
Diabetul Desmopresină 10-20 μg 1-3 ori / zi spray nazal sau oral 100-200 μg de 3
insipid ori pe zi
Carbamazepină, diuretice tiazidice și clopropamidă utilizate ocazional în
formele ușoare de diabet insipid

* în situaţii de stress acut (boala acută febrilă, intervenţii invazive, etc.) doza de
glucocorticoid se creşte de 2-3 ori cu revenire progresivă la doza bazală; în caz de vărsături
sau diaree se indică terapie parenterală cu hidrocortizon hemisuccinat (HHC) 100 mg i.m. În
intervenţii chirurgicale cu anestezie generală se impune terapia parenterală cu 50-100 mg
HHC la fiecare 6 ore timp de 72 ore în intervenţii majore sau 24 ore în intervenţii minore.
Monitorizarea terapiei se face clinic și, în cazul administrării de hidrocortizon, obiectivele
sunt menţinerea unor nivele normale de cortizol liber urinar, respectiv curba de cortizol
plasmatic obţinută prin dozări seriate în mai multe momente ale zilei.

Măsuri de siguranţă.
Pacienţii cu insuficienţă hipofizară trebuie să poarte permanent asupra lor un card cu
menţiunea insuficienţei corticosuprarenale şi/sau a diabetului insipid şi indicaţii terapeutice.
De asemenea, să aibă la domiciliu hidrocortizon hemisuccinat pentru administrare injectabilă
la nevoie.

38
Bibliografie
1. Gleeson H, Redy N., Levy MJ, Chapter 21 Endocrinology 584-650 in Kumar and Clark's
Clinical Medicine, 10th Edition Elsevier,2020
2. Tannenbaum GS, Martin JB. Evidence for an endogenous ultradian rhythm governing
growth hormone secretion in the rat. Endocrinology 1976; 98(3):562-570.
3. Kojima M, Hosoda H, Date Y, Nakazato M, Matsuo H, Kangawa K. Ghrelin is a growth-
hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature 1999; 402(6762):656-660.
4. Muccioli G, Tschop M, Papotti M, Deghenghi R, Heiman M, Ghigo E. Neuroendocrine
and peripheral activities of ghrelin: implications in metabolism and obesity. Eur J Pharmacol
2002; 440(2-3):235-254.
5. Melmed S, Jameson J. Afectiunile adenohipofizei si ale hipotalamusului. In: Longo DL,
Kasper DL, Jameson JL, FAuci AS, Hauser SL, oscalzo J, editors. Harrison Endocrinologie.
Bucuresti: ALL, 2014: 16-49.
6. Grigorie D, Musat M. HIPOFIZA. In: Grigorie D, editor. Endocrinologie Clinica.
Bucuresti: Editura Universitara Carol Davila, 2008: 33-71.
7. Moscowitz AE, Asif H, Lindenmaier LB, Calzadilla A, Zhang C, Mirsaeidi M The
Importance of Melanocortin Receptors and Their Agonists in Pulmonary Disease.Front Med
(Lausanne). 2019 Jun 27;6:145. doi: 10.3389/fmed.2019.00145. eCollection 2019
8. Dunlap JC. Molecular bases for circadian clocks. Cell 1999; 96(2):271-290.
9. Cota D, Steiner MA, Marsicano G et al. Requirement of cannabinoid receptor type 1 for
the basal modulation of hypothalamic-pituitary-adrenal axis function. Endocrinology 2007;
148(4):1574-1581.
10. Asa SL, Ezzat S. Molecular determinants of pituitary cytodifferentiation. Pituitary 1999;
1(3-4):159-168.
11. Lopes MBS. The 2017 World Health Organization classification of tumors of
the pituitary gland: a summary . Acta Neuropathol. 2017 Oct;134(4):521-535. doi:
10.1007/s00401-017-1769-8.
12. Srirangam Nadhamuni V, Korbonits M. Novel Insights into Pituitary Tumorigenesis:
Genetic and Epigenetic Mechanisms.Endocr Rev. 2020 Dec 1;41(6):821-46. doi:
10.1210/endrev/bnaa006.
13. Brada M, Jankowska P. Radiotherapy for pituitary adenomas. Endocrinol Metab Clin
North Am 2008; 37(1):263-75, xi.
14. Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR et al. Diagnosis and treatment of
hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab
2011; 96(2):273-288.
15. Whitelaw BC. How and when to use temozolomide to treat aggressive pituitary
tumours. Endocr Relat Cancer. 2019;26(9): R545–52. 10.1530/ERC-19-0083
16. Giustina A, Barkhoudarian G, Beckers A, Ben-Shlomo A, Biermasz N, Biller B,
Boguszewski C, Bolanowski M, Bollerslev J, Bonert V, Bronstein MD, Buchfelder M,
Casanueva F, Chanson P, Clemmons D, Fleseriu M, Formenti AM, Freda P, Gadelha M, Geer
E, Gurnell M, Heaney AP, Ho KKY, Ioachimescu AG, Lamberts S, Laws E, Losa M, Maffei
P, Mamelak A, Mercado M, Molitch M, Mortini P, Pereira AM, Petersenn S, Post K, Puig-
Domingo M, Salvatori R, Samson SL, Shimon I, Strasburger C, Swearingen B, Trainer P,
Vance ML, Wass J, Wierman ME, Yuen KCJ, Zatelli MC, Melmed S. Multidisciplinary
management of acromegaly: A consensus. Rev Endocr Metab Disord. 2020 Dec;21(4):667-
678. doi: 10.1007/s11154-020-09588-z.
17. Colao A, Bronstein MD, Freda P et al. Pasireotide versus octreotide in acromegaly: a
head-to-head superiority study. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99(3):791-799.

39
 PUBERTATEA NORMALĂ ȘI PATOLOGICĂ

Mădălina Boboc

Definiții

Pubertatea reprezintă procesul schimbărilor fizice și fiziologice ce determină

maturizarea sexuală a individului, cu atingerea funcționalității organelor de reproducere.
Adrenarha reprezintă activarea producției adrenale de androgeni (DHEAS, androstendion),
cu ~2 ani înaintea debutului pubertar; de obicei nu are expresie clinică. Androgenii adrenali
au rol în apariția părului pubian - pubarha (împreună cu androgenii gonadali), a părului axilar,
mirosului apocrin axilar și acneei; nu au un rol decisiv în apariția pubertății. Gonadarha - se
referă la activarea producției de steroizi sexuali din gonade, sub acțiunea FSH şi LH. Telarha:
debutul dezvoltării sânilor. Menarha: debutul ciclurilor menstruale. Spermarha: debutul
producerii de spermă (apariția spermatozoizilor în urină).
Vârsta la debutul pubertății este între 8-14 ani, în medie 11 ani la fete, 12 ani la băieți,
cu variații considerabile între indivizi; influențată de factori genetici, sociali, starea de sănătate
și starea de nutriție a individului. Fetele supraponderale pot avea pubertate apărută mai
timpuriu, în timp ce fetele cu indice de masă corporală scăzut pot avea pubertate întârziată.

Fiziologia pubertății

În prepubertate, secreția GnRH din neuronii hipotalamici este inhibată prin sistemul
inhibitor GABA-ergic, predominant în această perioadă. La pubertate scade tonusul inhibitor
GABA-ergic, crește tonusul neuronal stimulator (kisspeptina, neurokinina B, glutamat) 
activarea neuronilor hipotalamici  secreție pulsatilă de GnRH  secreției pulsatilă de LH
și FSH hipofizar  stimulează gametogeneza și producerea steroizilor sexuali din gonade 
dezvoltarea caracterelelor sexuale secundare (CSS). Axul hipotalamo-hipofizo-gonadal este
reglat prin mecanisme de feed-back negativ.
Modificările fizice în pubertate
Primul semn vizibil de pubertate îl reprezintă creșterea sânilor la fete și creșterea
volumului testicular la băieți. Pubertatea progresează în 5 stadii de maturizare (Tanner);
stadializarea presupune evaluarea dezvoltării sânilor (B-“breast”) la fete și a organelor
genitale externe (G-“genitals”) la băieți, precum și a pilozității pubiene (P-“pubic hair”) la
ambele sexe. Volumul testicular poate fi estimat cu orhidometrul Prader.
Saltul de creștere pubertar. Creșterea nivelului de estrogeni, atât la fete cât și la băieți,
determină creșterea secreției de GH. Steroizii sexuali, GH, IGF-1 au efect sinergic,
determinând saltul de creștere staturală în stadiul Tanner 2-3 la fete și 3-4 la băieți. Există
circa 2 ani diferență de vârstă între sexe la vârful vitezei de creștere, ceea ce permite un câștig
de talie de circa 10 cm la băieți înaintea saltului de creștere pubertar. In plus, acesta are
amploare mai mare la băieți. La vârsta adultă bărbații sunt mai înalți față de femei cu 12,5-14
cm.
Creşterea osoasă este accelerată în pubertate iniţial ca lungime a oaselor, fiind urmată
de creşterea conţinutului mineral osos şi a densităţii osoase. Au loc modificări ale
compoziţiei corporale, diferite între sexe: băieţii au o creştere mai mare a masei slabe, în
special în a doua jumătate a pubertăţii iar fetele au adipozitate mai mare, cu redistribuţie
ginoidă a ţesutului adipos.

40
 Repere în dezvoltarea pubertară - timingul pubertar
La fete: vârsta de debut 8-13 ani, durata medie 3-4 ani. Ordinea evenimentelor:
gonadarha → telarha (în medie 10,6 ani) și accelerarea vitezei de creștere → pubarha → vârful
vitezei de creștere în medie la 11-12 ani, aproximativ 8 cm/an (stadiu Tanner 2-3)→ menarha
în medie la 12,8 ani (stadiu Tanner 4). După menarhă viteza de creștere staturală scade,
câştigul de talie post-menarhă fiind ~ 6 cm; talia finală este atinsă la aproximativ 2 ani post-
menarhă. Concomitent are loc creşterea organelor genitale interne.
La băieți: vârsta de debut 9-14 ani, durata medie 3 ani. Ordinea evenimentelor:
gonadarha → stadiu G3 în medie la 12,4 ani → pubarha şi vârful vitezei de creștere în medie
la 13,5 ani, aproximativ 9,5 cm/an, la volum testicular 10-12 mL → spermarha în medie la 14
ani → vocea adultă în medie la 14,5 ani.

Stadiul 1: prepubertar
Stadiul 2: mugure mamar,
proeminență areolară
Stadiul 3: creşterea sânului şi
areolei, fără separarea conturului
areolar
Stadiul 4: mamelonul și areola
formează contur separat față de
restul sânului
Stadiul 5: sân matur, proemină
doar mamelonul, areola intră în
conturul sânului.

Figura 1. Stadiile Tanner de maturizare a sânilor (B). Ilustrație de Michał

Komorniczak, sub licența Creative Commons 3.0

41
 Stadiul 1: scrot, testiculi și penis de aspect
prepubertar
Stadiul 2: creşterea testiculilor ≥ 4 ml,
laxitate scrotală, penis de aspect prepuber
Stadiul 3: continuă creşterea testiculilor,
creşterea penisului în special în lungime
Stadiul 4: penisul creşte în lungime și
grosime, formarea glandului, testiculi 12-
15 mL, pielea scrotului mai închisă la
culoare
Stadiul 5: configurație adultă, volum
testicular 15-25 mL

Figura 2. Stadiile Tanner de maturizare a organelor genitale externe masculine

(G) Ilustrație de Michał Komorniczak, sub licența Creative Commons 3.0

Stadiile Tanner de maturizare a pilozității pubiene (P) la ambele sexe (Figura 1 și Figura
2):
P1: prepubertar (pilozitate similară cu cea de la nivelul peretelui abdominal)
P2: fire de păr rare, lungi, ușor pigmentate, drepte sau ușor ondulate de-a lungul labiilor/ la
baza penisului
P3: fire de păr închise la culoare, mai groase și mai ondulate, extinse la nivelul pubelui
P4: pilozitate de tip adult cu arie de distribuţie mai mică (nu depășește linia medială a
coapselor)
P 5: pilozitate tip adult, extinsă pe faţa internă a coapselor

PUBERTATEA PRECOCE

Definiție: debutul pubertății la vârsta <8 ani la fete și <9 ani la băieți.
Clasificare / cauze:
1) Pubertate precoce gonadotropin-dependentă (centrală, adevărată) – activarea precoce a
secreției pulsatile de GnRH de la nivel hipotalamic. Cresc LH, FSH, steroizii sexuali.
Modificările fizice progresează ca în pubertatea normală (consonantă), caracterele sexuale
corespund sexului copilului (pubertate izosexuală). Cauze:
- idiopatică – majoritatea (circa 80% din cazuri), predominant la fete
- genetică / familială- ex. mutații activatoare ale genei kisspetinei sau receptorului
kisspeptinei
- leziuni intracraniene: tumori, hidrocefalie, traumatisme cerebrale, post-iradiere
cerebrală, etc.
-expunere îndelungată la steroizi sexuali din sursa periferică (ex. hiperplazie adrenală
congenitală inadecvat tratată) sau externă, cu efect de priming asupra neuronilor GnRH

42
2) Pubertate precoce gonadotropin-independentă (periferică, pseudopubertate precoce)
-prin exces de hormoni sexuali din gonade, adrenale, surse externe sau producție
ectopică de hCG din tumori cu celule germinale; axul hipotalamo-hipofizar nu este activat.
Steroizii sexuali sunt crescuţi, LH și FSH sunt supresați. Poate fi izosexuală sau heterosexuală
(virilizare la fete și feminizare la băieți). Cauze:
-chisturi autonome de ovar (funcționale)
-tumori ovariene: ale granuloasei (induc pubertare izosexuală); arrenoblastom,
gonadoblastom – cu secreție de androgeni (determină virilizare)
-tumori cu celule Leydig
-tumori ale celulelor germinale, ce secretă hCG
-testotoxicoza – mutații activatoare ale genei receptorului LH
-estrogeni exogeni din alimente contaminate cu estrogeni sau din creme, uleiuri,
cosmetice
-patologie adrenală: tumori adrenale secretante de androgeni și/ sau estrogeni; defecte
enzimatice în sinteza steroizilor adrenali (hiperplazia adrenală congenitală)
-sindromul McCune Albright (pseudopubertate prin activare autonomă a foliculior
ovarieni, cu formare de chiste ovariene/ a celulelor Leydig)
3) Pubertate precoce incompletă (pot fi variante ale pubertății normale):
-telarhă precoce la fete, uni- sau bilaterală, frecvent asimetrică, de regulă în perioada
de sugar sau la vârsta preșcolară. Poate regresa sau persista până la vârsta normală de
pubertate. Maturizarea osoasă şi talia finală nu sunt afectate.
-adrenarhă precoce - pilozitate pubiană și/ sau axilară, acnee, miros de transpirație tip
adult atât la fete cât și la băieți prin creșterea prematură a androgenilor adrenali. Trebuie
distinsă de alte cauze de virilizare: hiperplazia adrenală congenitală, tumori adrenale/
gonadale virilizante
-menarha precoce - apariția sângerării menstruale prematur, izolate.

La fete, pubertatea precoce este mai probabil idiopatică sau familială, în timp ce băieții
cu pubertate precoce au risc mai mare de patologie organică.

Evaluare

-istoric familial de pubertate precoce; vârsta apariţiei CSS, ordinea de apariție; istoric
de patologie SNC, iradiere SNC, expunere la steroizi sexuali externi; accelerarea vitezei
de creştere
-stadiul Tanner, talia şi viteza de creştere, elemente de virilizare (ex.clitoromegalie),
pielea (pete café au lait, neurofibroame), examinare neurologică (câmp vizual, fund de
ochi).
-radiografie pumn pentru vârsta osoasă - avansată față de cea cronologică; estimarea
taliei finale
-steroizii sexuali (estradiol/ testosteron) - crescuți
- FSH și LH cu profil pubertar bazal şi/sau în test de stimulare cu agonist GnRH
(triptorelin) în forma centrală; supresați în cea periferică
- androgenii adrenali - DHEA-S, androstendion și 17 OH progesteron (în suspiciunea
de hiperplazie adrenală congenitală)
- ecografie pelvină – poate arăta aspect utero-ovarian puber / tumoră de ovar / chist
ovarian

43
 - alte investigaţii etiologice: βHCG, alfa-fetoproteina (markeri de tumori germinale);
ecografie testiculară (testiculii asimetrici - suspiciune de tumoră testiculară);
ecografie/CT glande adrenale; CT/ RMN cerebral.

Tratament

Are ca scopuri: prevenirea reducerii taliei finale prin maturizarea osoasă și fuzionarea
precoce a epifizelor; reducerea impactului psihosocial pentru copil si familie; întârzierea
menarhei.
În pubertatea precoce centrală: agoniștii superactivi de GnRH (ex. triptorelin,
leuprolid - intramuscular, cu administrare variabilă la 4-12 săptămâni) determină supresia
reversibilă a eliberării de gonadotropi prin down-reglarea receptorilor GnRH. Terapia se
oprește la vârsta cronologică de 10-11 ani sau vârsta osoasă 12 ani.
În pubertatea precoce periferică- în funcție de cauză se folosesc inhibitori de
aromatază (testolactonă, anastrozol, letrozol), antiandrogeni (de receptor- spironolactona,
flutamida; inhibitor de 5α reductază –finasterid); modulator selectiv al receptorului estrogenic
(tamoxifen), inhibitori ai steroidogenezei; tratament chirurgical /radioterapie /chimioterapie
în tumori de testicul, ovar, adrenală; în hiperplazia adrenală congenitală – tratament cu
corticosteroizi.

PUBERTATEA ÎNTÂRZIATĂ

Definiție: absența apariției CSS până la vârsta de 13 ani la fete și 14 ani la băieți.
Mai frecvent, băieții se prezintă cu pubertate întârziată, comparativ cu fetele.
Clasificare / cauze:
1. Hipogonadism hipogonadotrop (secundar; pubertate întârziată de cauză centrală)-
pubertate întârziată cu steroizi sexuali scăzuți și gonadotropi scăzuți
-reversibil: a. întârziere constituțională a creşterii şi pubertăţii (pubertate întârziată
auto-limitată); b. hipogonadism hipogonadotrop funcțional: malnutriție, efort fizic
intens, boli cronice sistemice, boli endocrine (hiperprolactinemie, deficit de GH,
sindrom Cushing)
-permanent: a. congenital: deficit GnRH izolat - sindrom Kallman (asociază anosmie);
deficite hipofizare izolate LH/FSH sau multiple (mutații PROP1, HESX1); sindromic
(ex. Prader-Willi, Bardet-Biedl, deficit de leptină); b. dobândit: tumori cerebrale, boli
infiltrative, traumatisme cerebrale, infecții SNC, chimioterapie, radioterapie

2. Hipogonadism hipergonadotrop (primar, pubertate întârziată de cauză periferică) -

pubertate întârziată cu steroizi sexuali scăzuți şi gonadotropi crescuți
a. congenital: anomalii cromozomiale (sd. Turner, sd. Klinefelter); alte disgenezii gonadale;
tulburări în sinteza și acțiunea hormonilor sexuali (ex. rezistență la acțiunea androgenilor)
b. dobândit: ooforite/ orhite autoimune (ex. insuficiența ovariană autoimună izolată sau
asociată în sindroame poliglandulare autoimune); leziuni gonadale: infecții (ex orhita urliană),
chimioterapie, radioterapie.

Evaluare

-istoric familial de pubertate întârziată, istoric de boli cronice/chimio-, radioterapie,

anosmie, prezenţa de trăsături dismorfice, exerciţiu fizic intens, anorexie

44
 -talia, talia midparentală, viteza de creştere, proporţiile corporale (ex. aspect eunucoid),
indice de masă corporală, stadializarea Tanner, (istoric de) criptorhidism, semne
neurologice
-screening pentru boli cronice sistemice (ex. testare pentru boala celiacă)
-radiografia de pumn pentru vârsta osoasă – aprecierea prognosticului de creștere
-testosteron /estradiol plasmatic
-FSH, LH bazal- valori crescute bazal în prezența hormonilor steroizi sexuali scăzuți
indică hipogonadism hipergonadotrop
-LH, FSH, testosteron / estradiol în test de stimulare cu agonist GnRH (triptorelin):
răspuns de tip puber (creşterea valorilor) în pubertatea întârziată auto-limitată; absența
răspunsului în hipogonadismul hipogonadotrop
-măsurarea androgenilor în test la hCG (la băieți cu gonadotropii bazali scăzuți) - arată
prezența de țesut testicular funcţional
-alte dozări hormonale: prolactina, TSH, FT4, IGF-1, ± screening sd Cushing
-cariotip - excluderea sd. Turner sau Klinefelter în hipogonadismul hipergonadotrop
-ecografie pelvină - pentru determinarea morfologiei ovarelor și prezenței derivatelor
mulleriene
-ecografie/RMN la băieți pentru detectarea testiculilor intra-abdominali
-CT/ RMN cerebral- tumori, absența bulbilor olfactivi

Tratament

-tratamentul bolilor care pot asocia hipogonadism hipogonadotrop funcțional

-în pubertatea întârziată auto-limitată: monitorizare sau se pot administra 1-2 cure de
steroizi sexuali (în funcție de impactul psihologic), la băieții cu vârsta peste 14 ani
(testosteron enantat, cipionat, propionat) / fetele cu vârsta peste 13 ani (etinilestradiol),
cu evaluare ulterioară a apariţiei şi progresiei CSS.
-în hipogonadismul permanent- tratament cu steroizi sexuali în doze crescătoare, pentru
inducerea și menținerea CSS: la băieți – testosteron injectabil; la fete etinilestradiol, la
care se asociază progesteron după 12-18 luni de estrogen, pentru inducerea menstruației.
-în hipogonadismul hipogonadotrop permanent -se poate administra GnRH pulsatil cu
pompă la vârsta adultă, pentru fertilitate.

Bibliografie
1. Procopiuc C. Pubertatea normală şi patologică. În: Cătălina Poiană, Simona Fica.
Endocrinologie pentru studenţi şi rezidenţi, Bucureşti, Editura Universitară "Carol Davila",
2015: 65 - 86
2. G. Butler, J. Kirl. Puberty and its disorders. In Paediatric Endocrinology and Diabetes,
Oxford University Press 2011: 43 - 69
3. Howard SR, de Roux N, Leger J, Carel JC, Dunkel L. Puberty and Its Disorders. In Dattani
M, Brook C, editors. Brook’s Clinical Pediatric Endocrinology, 7th ed, Hoboken, NJ : Wiley-
Blackwell, 2020: 235-289

45
 CREȘTEREA ȘI TULBURĂRILE DE CREȘTERE

Monica Livia Gheorghiu

Creșterea este un proces complex și dinamic, care se desfășoară în 4 etape de-a

lungul vieții, reglate în mod specific de factori genetici, hormonali, nutriționali și de mediu
(psiho-sociali); creșterea constă în modificarea staturii, a compoziției corporale și a
proporțiilor segmentelor corpului, procese care implică hiperplazie, hipertrofie și apoptoză
celulară. La adultul din grupul etnic caucazian, statura normală este în general mai mare de
150-153 cm la femei şi 165 cm la bărbaţi.
Etapele creșterii și factorii care le influențează sunt prezentate în Tabelul 1.

Tabelul 1. Etapele creșterii

Etapa Perioadă Principalii factori Viteza de creștere (cm/an)
creșterii reglatori
Fetală Intrauterină  Dieta și starea de sănătate Întârzierea creşterii
a mamei (vârsta mamei, intrauterine (IUGR) (se
talia, nutriţia, consumul de evidenţiază prin ecografie
alcool, tutun, fetală)
medicamente, boli cronice) Copil mic pentru vârsta
 Transportul placentar gestaţională (SGA): greutate la
adecvat de nutrienţi naştere < 2500 g (la termen);
 Factori genetici (genele circa 90% din ei recuperează
homeobox*, factorii de greutatea și înălțimea până la 2
creștere fibroblastic, ani, prin creștere compensatorie
epidermal, ș.a.)
 IGF-2, IGF-1, insulina** Copil macrosom: greutate la
naştere peste 4000 g
Infantilă Naștere – 2 Nutriția copilului, Maximă în primul an (25
ani hormonii tiroidieni cm/an), apoi scade
Copilărie 2 ani - GH, IGF-1, hormonii 7-4 cm/an
pubertate tiroidieni
Pubertate Apariția Hormonii steroizi sexuali și Accelerarea creșterii (saltul
pubertății - GH pubertar)
adult La fete: debutează odată cu
apariția mugurilor mamari
(stadiul B2); viteza scade mult
după apariția menstrei;
La băieți: cu circa 2 ani mai
tîrziu ca la fete, în stadiul
pubertar G2-3 (volum testicular
10-12 ml)
Legendă: IGF-1 = factorul de creştere similar insulinei; GH = hormonul de creştere
* Genele homeobox = determină expresia unor gene implicate în dezvoltarea
scheletului axial, membrelor, sistemul nervos și craniofacial ș.a. (Tabel 2).
** Defectul genei sau receptorului pentru IGF-1 determină o creştere redusă
intrauterin; supra-expresia genei IGF-2 determină creştere intrauterină exagerată; gravidele
cu diabet zaharat tratat cu insulină pot avea copii macrosomi.

46
 Deprivarea emoțională (carența afecțiunii materne), factori psihosociali (mediul familial
inadecvat, sărăcia) pot afecta creșterea postnatală prin mecanisme complexe, care probabil
implică scăderea temporară a secreției GH.

Tabelul 2. Mutaţii ale genelor homeobox care produc tulburări de creştere la om

Gena Boala
SHOX Statura mică în sindromul Turner ș.a.
HESX-1 Displazia septo-optică familială (absenţă totală/ parţială a septului
pellucidum, hipoplazie de nerv optic, disfuncţie hipotalamo-hipofizară cu
deficit statural)
PIT-1 (POUF- Deficit combinat de TSH, GH şi PRL (statură mică)
1)
PROP-1 Hipopituitarism congenital

FIZIOLOGIE

Creşterea oaselor lungi ale scheletului contribuie major la creșterea în înălțime:

pornind de la un model cartilaginos al viitorului os, diafiza începe să se formeze în viața
intrauterină, epifizele apar după naștere; între diafiză şi epifize se găsesc cartilajele de
creştere, care asigură continuarea creşterii oaselor lungi, prin diviziunea si deplasarea
condrocitelor dinspre epifiză către diafiză, până la vârsta de 18–25 de ani. La pubertate nivelul
crescut de estrogeni stimulează, la ambele sexe, apoptoza condrocitelor din cartilajul de
creştere, astfel încetează formarea de ţesut osos nou, se produce osificarea completă a
cartilajului şi oprirea creşterii în lungime.

Rolul hormonilor asupra creșterii

 Hormonul de creştere (GH)
 hormon peptidic secretat pulsatil din hipofiză, în special în prima parte a nopţii, în
somnul cu unde lente (non-REM) (vezi cap Hipofiza);
 stimulat de GHRH, hipoglicemie, aminoacizi, ghrelină, exerciţiu fizic, stres.
 inhibat de somatostatină, IGF-1 (prin feedback), hiperglicemie, obezitate,
hipotiroidism, excesul de glucocorticoizi; stresul psihosocial ar scădea tranzitor secreția GH.
 acțiune: prin receptor transmembranar (vezi cap Hipofiza); are acțiuni metabolice
directe, iar asupra osului acționează prin intermediul IGF-1
 IGF-1 (factorul de creștere similar insulinei)
o sintetizat în ficat sub acțiunea GH, şi în multiple ţesuturi ţintă (ex., oase); creşte la
debutul pubertăţii, ulterior scade progresiv cu vârsta
o acțiune: prin receptor propriu; IGF-1 este transportat la nivelul osului legat într-un
complex ternar cu proteina plasmatică IGFBP-3 și o subunitate acid-labilă (Figura 1).

47
 Figura 1. Fiziologia axului GH-IGF-1
GH=hormon de creștere; GHRH= hormonul stimulator al eliberării GH; IGFBP-3 =
proteina 3 de legare a IGF-1; ALS – subunitatea acid-labilă; un defect la oricare nivel
determină statură mică, prin deficit de GH (deasupra receptorului pentru GH) sau
rezistență la GH/deficit primar de IGF-1 (începând cu receptorul pentru GH)

Efectele GH-IGF-1 asupra creșterii: - stimulează proliferarea condrocitelor din

cartilajul de creștere și maturizarea lor; cresc sinteza de colagen și proteine; stimulează
reținerea calciului, fosforului și azotului, necesare pentru anabolism. Deficitul de GH/IGF-1
 nanism, excesul  hiperstatural;
 Hormonii tiroidieni promovează creșterea postnatală și dezvoltarea sistemului
nervos central;
 Hormonii sexuali, în special estrogeni (secretaţi direct, la fete, sau produşi prin
aromatizarea testosteronului, la băieți), au efecte directe asupra cartilajului de creștere și
efecte indirecte prin creşterea amplitudinii secreţiei de GH, contribuie la saltul de creștere
pubertar, dar și la osificarea cartilajelor de creştere ale oaselor lungi, cu oprirea creșterii.

TULBURĂRILE DE CREȘTERE - EVALUARE INIȚIALĂ

Copilul cu statura mică (hipostatural) este un caz frecvent, adesea fără o etiologie
identificabilă. Creșterea exagerată (hiperstaturalitate) este mult mai rară. Evaluarea începe cu
o anamneză riguroasă a mamei și examenul clinic al copilului (Tabelul 3), urmate de explorări
suplimentare specifice.

Tabelul 3. Anamneza și semnele fizice urmărite în tulburările de creștere

Anamneza Semne fizice
Istoricul sarcinii (boli/medicamente/nutriția Înălțimea (talia)a, greutatea
mamei, vârsta gestaţională, greutatea şi lungimea Viteza de creștereb
la naştere, traumatisme perinatale-forceps, Aspectul feței, corpului (semne de
travaliu prelungit, asfixie etc) dismorfie)
Dezvoltarea psihomotorie Proporțiile segmentelor (semne de
Istoricul creșterii (viteza de creștere) dizarmonie corporală)c

48
 Compararea cu frații sau copiii de aceeași vârstă
la grădiniță/ școală
Istoric nutriţional
Boli cronice în antecedente
Circumstanţe sociale, tulburări psihologice /
emoționale
Dezvoltarea intelectuală (în funcţie de vârstă,
educaţie şi mediu social)
Consangvinitatea, talia părinților, patternul de
creștere și de apariție a pubertății la părinți
Stadiul dezvoltării pubertare (se
corelează cu creșterea în înalțime)
Semne clinice de boală sistemică
(cronică sau acută) – în
hipostaturalitate
Semne clinice sugestive pentru tumoră
hipofizară (cefalee, hipertensiune
intracraniană, tulburări de câmp vizual,
atrofie optică sau edem papilar la
fundoscopie)
Semne clinice de acromegalie sau
hipertiroidism – în hiperstaturalitate

a) Înălțimea (talia) copilului se măsoară în ortostatism, cu ajutorul unui stadiometru la

copiii cu vîrsta peste 2 ani și în poziție culcată la cei sub 2 ani. Talia măsurată se compară cu
valorile normale în populaţia de referință, corespunzătoare vârstei cronologice a copilului,
reprezentate pe hărți de creștere în deviaţii standard (DS) sau în percentile (pentru România,
vezi ref. 5; standardele OMS 2005 - 2007) (Figura 2).
Talia țintă genetic (sau talia adultă estimată) = ½ x (înălțimea tatălui + a mamei), cu
o corecţie de 6,5 cm (+ pentru băieţi şi – pentru fete). Talia finală normală se situează de
regulă în intervalul dintre percentila 3 și 97 (aproximativ ± 2 DS). Copilul normal intră în
primii 2 ani de viaţă pe canalul potențialului genetic de creștere, pe care se menține.
Talia (cm)

DS

rhGH + E2

rhGH
CH; RXT

Vârsta (ani)

Figura 2. Graficul creşterii staturale, înainte și după tratament cu hormon de creştere,

la o fetiță cu nanism hipofizar pluritrop secundar unui ependimom intrasellar, operat.
Legenda: CH = chirurgie transfrontală; RXT = radioterapie hipofizară supravoltată;
rhGH = tratament cu hormon de creştere uman recombinant; E2 = tratament de
substituţie cu estradiol; DS = deviaţii standard.

b) Ritmul (viteza) creşterii (cm/an) se apreciază prin măsurători seriate, lunar la nou-
născut, apoi la minim 3 luni, optim la 6 luni interval.
c) Evaluarea proporțiilor corporale
- Raportul distanţei vertex-pubis/ pubis-sol variază cu vârsta; supraunitar la copilul
mic (1,7 la nou-născut) şi sub 1 la copiii >10 ani. Un raport corespunzător vârstei cronologice
definește o statură armonică.
- Anvergura brațelor raportată la talie (la naștere este de obicei mai mică decât
lungimea, la pubertate depășește de regulă înălțimea cu 0-5 cm) (raport normal < 1,05).
Se mai pot măsura perimetrul cranian, toracic, diametrul biacromial, bitrohanterian ş.a.

49
 STATURA MICĂ (NANISMUL)

Definiţie: o înălţime cu mai mult de 2 deviaţii standard (DS) sub valoarea medie pentru
vârstă şi sex în populația de aceeași rasă. Se recomandă investigații specializate la copiii cu
înălțime ≤ -3 DS (percentila 0,3), dar și ≤ -2,5 DS când este cu mai mult de 1,5 DS sub talia
țintă genetic sau asociată cu scădere persistentă a vitezei de creștere.
Cauze: non-endocrine (mai frecvente) sau endocrine (la circa 5-10% din pacienţii cu
deficit statural important) (vezi Tabelul 4 și 5).

Tabel 4. Cauze de statură mică și caracteristici clinice

Cauze Caracteristici clinice
A. Tulburări primare ale creşterii - Sunt determinate de un defect intrinsec al
1. Displazii scheletale osului sau al ţesutului conjunctiv (datorate unui
(osteocondrodisplazii) (Figura 3) defect genetic sau al unei agresiuni prenatale)
2. Anomalii cromozomiale* - Au statură mică disproporţionată și / sau
(sindromul Turner, sindrom Down, trăsături dismorfice
sindromul Silver-Russel, Prader-Willi)
sau genetice (sindrom Noonan)
3. Retardul creşterii intrauterine
(IUGR, SGA)
B. Tulburări secundare ale creşterii - Greutatea corporală:
1. Malnutriţia (starvare cronică, diete  Scăzută (în boli sistemice, malnutriție,
restrictive, anorexia nervoasă) cauze psiho-sociale)
2. Boli sistemice cronice*  Adecvată taliei/relativ supraponderal
3. Boli endocrine (Tabel 5) (în boli endocrine);
4. Cauze iatrogene (corticoterapia NB. La copilul normal, obezitatea se
cronică, radioterapia craniană sau/și asociază cu hiperstaturalitate; de aceea, un
spinală etc) copil obez cu statură mică necesită evaluare.
5. Cauze psihologice (nanismul - În general au statură proporționată (excepții:
psihosocial) rahitismul hipofosfatemic,
pseudohipoparatiroidismul,
mucopolizaharidoze)
C. Statura mică idiopatică - Este frecventă și considerată o variantă de
a) Întârzierea constituțională a creșterii normal
şi pubertății - Greutate şi lungime normale la naştere,
b) Statura mică genetică (familială) statură mică proporţionată, fără tulburări
endocrine sau organice, fără probleme
psihosociale, nutriție normală (Tabelul 7)
*Boli sistemice asociate cu statură mică: gastro-intestinale (boala celiacă, boala Crohn,
parazitoze intestinale); cardiace (malformaţii, valvulopatii); pulmonare (fibroza chistică,
astmul bronşic); renale (insuficienţa renală cronică, acidoza tubulară); hematologice
(anemii, leucemii, limfoame); musculoscheletale (artrita reumatoidă juvenilă,
colagenoze); metabolice (mucopolizaharidoze); neurologice (tumori); infecţii cronice
(HIV, TBC).

50
 Tabelul 5. Cauze endocrine de statură mică
 Tulburari ale axului GH-IGF1
o Deficitul de GH izolat
o Panhipopituitarismul
o Rezistența la GH
 Hipotiroidismul
 Hipercorticismul (endogen sau exogen)
 Tulburări ale metabolismului vitaminei D (rahitismul)
 Pseudohipoparatiroidismul (rezistența la PTH)
 Diabetul zaharat tip 1 (cu control slab)
 Pubertatea precoce netratată (statura finală este mică)

Figura 3. Nanism dizarmonic acondroplazic.

Boală genetică datorată unor anomalii intrinseci ale osului şi cartilajului (de ex.,
mutaţia genei receptorului pentru factorul de creştere fibroblastic FGF3), care
determină alterări ale formei şi dimensiunii oaselor lungi, vertebrelor şi cutiei
craniene. Nu are tratament eficient.

Investigaţii la copilul cu statură mică (Figura 5):

1) Măsurarea taliei (înălţimii) și a ritmului creşterii (cm/ an); un copil cu ritm de creștere
normal este puțin probabil să aibă o boală endocrină semnificativă, cel mai adesea este statură
mică familială sau întârziere constituțională. Persistența unei viteze de creștere și a unei staturi
scăzute, în absența unei boli sistemice concomitente, impune evaluare suplimentară (inclusiv
endocrină completă).
2) Analize uzuale (hematologie, VSH, biochimie, electroliţi- calciu, fosfor, fosfatază
alcalină, probe urinare, examen coproparazitologic); anticorpi antitransglutaminază, eventual
biopsie de mucoasă jejunală (în suspiciunea de celiachie);
3) Dozare TSH și hormoni tiroidieni (FT4) la toți copiii cu statură mică ;
4) Vârsta osoasă (VO) = vârsta medie la care copiii sănătoși ating anumite etape de
maturizare osoasă, evidențiate radiologic la nivelul carpului și, la copii peste 16 ani, a
genunchiului: apariţia nucleilor de osificare, modificarea formei oaselor şi ulterior închiderea
cartilajelor de creştere – Figura 4). VO este întârziată (cu >2DS faţă de cea corespunzătoare
vârstei cronologice) în hipotiroidism, nanismul hipofizar, întârzierea constituțională a
creșterii, boli sistemice, și este avansată în sexualizarea precoce.

51
Figura 4. Vârsta osoasă. Radiografia mâinii unui copil de 10 ani (stânga) şi cronologia
apariţiei nucleilor de osificare (dreapta)

5) cariotip la toate fetele cu statură joasă fără o cauză evidentă (pentru detecția
sindromului Turner).
6) GH seric în teste de stimulare (nu este util GH bazal) – indicat la copii cu faliment
cronic al creșterii neexplicat prin altă cauză;
a) testul hipoglicemiei induse prin administrarea iv de insulină rapidă 0,1 - 0,15 UI/
kg corp, cu dozarea GH şi a glicemiei la interval de 15-30 minute, timp de 90 minute. În
insuficiența hipofizară, GH în cursul hipoglicemiei insulinice ramâne de regulă <7 ng/ mL.
La normali GH stimulat creşte de regulă peste 10 ng/ mL. Excepție: în rezistenţa la GH, GH
bazal şi provocat este detectabil sau crescut, iar peak-urile nocturne sunt de ordinul zecilor
sau sutelor de ng/ml;
b) alte teste de stimulare a secreţiei de GH: arginină (în pev), preferabil asociată cu
GHRH, clonidină (p.o.), levodopa, glucagon-propranolol, exerciţiu fizic sau măsurarea GH la
2 ore de la debutul somnului sunt utilizate când testul la insulină este incert sau contraindicat
(de ex., comiţialitate).
NB. Se recomandă efectuarea a două teste de stimulare pentru confirmarea deficitului,
deoarece există o rată crescută de teste fals-pozitive (falsă deficiență). La copii aflați în
apropierea pubertății se poate efectua un pre-tratament cu doze mici de hormoni sexuali
înainte de testare, care stimulează GH.
7. IGF-1 seric bazal (eventual şi IGFBP-3): de regulă scăzute în nanismul hipofizar faţă
de normalul corespunzător vârstei şi sexului. Valorile IGF-1 depind şi de nutriţie. Pot fi
scăzute la circa 1/3 din copiii cu statură mică genetică. Testul de generare a IGF-1 (indicat în
suspiciunea de rezistență la GH): creşterea IGF-1 şi IGFBP-3 după administrarea de GH
biosintetic timp de 3-5 zile exclude formele severe de rezistenţă la GH.
8. Evaluarea completă a funcției hipofizare, când se suspectează deficite pluritrope
hipofizare.
9. RMN sau CT hipotalamo-hipofizar şi cerebral în insuficiența de GH (poate evidenția
aplazie hipofizară, hipofiză posterioară ectopică, tijă întreruptă, tumori ș.a)

Nanismul hipofizar (deficitul de GH)

Definiţie: Hipotrofie staturo-ponderală armonică, determinată de un deficit de

GHRH/GH (cu deficit secundar de IGF-1), izolat sau cu deficit hipofizar multiplu. Incidenţă:
aproximativ 1 la 4.000 de copii. Etiopatogenia este prezentată în Tabelul 6.
Cea mai frecventă formă de nanism hipofizar este cea idiopatică, majoritar determinată
prin defect de sinteză sau secreţie a GHRH. Cea mai frecventă cauză organică dobândită este
reprezentată de tumori, în primul rând craniofaringiomul. Histiocitoza X se prezintă clasic cu
diabet insipid, uneori şi cu deficit adenohipofizar. Deficitul genetic de GH este rar. Tipul IA
se caracterizează prin defect al genei GH, cu GH circulant nedetectabil; tratamentul cu GH
biosintetic este ineficient, se formează rapid anticorpi antiGH cu efect neutralizant.

52
Tabelul 6. Etiopatogenia deficitului de GH la copil
IDIOPATIC (70-80%)
CONGENITAL DOBÂNDIT
Deficit izolat de GH (defectul genei GH, Tumori hipotalamo-hipofizare
receptorului GHRH, GH bioinactiv) (craniofaringiom, germinom, tumori SNC,
Deficit pluritrop hipofizar (defecte ale adenom)
factorilor de transcripţie POU1F1 (Pit-1), Boli infiltrative (histiocitoza X)
PROP-1 ș.a.) Infecţii (meningită, encefalită)
Asociat cu defecte structurale ale Traumatisme (perinatale/postnatale)
creierului (aplazia hipofizară, displazia Iradiere craniană / craniospinală
septo-optică, hidrocefalia) Deprivare emoţională (nanism
Asociat cu defecte faciale de linie mediană psihosocial)
(incisiv unic central)

Figura 5. Algoritm de evaluare a staturii mici

Legenda: TTG = talia – țintă genetic; GHBP = proteina de legare a GH; CT =
tomografie computerizată; RMN = rezonanţă magnetică nucleară, # TSH, FT4 se vor
măsura la toți copiii cu hipostatură; * se efectuează în cazuri selecţionate pe baza
tabloului clinico-biologic

53
 Clinic (Figura 2): nanism armonic, supraponderal, cu greutate şi lungime la naştere
normale, VO moderat întârziată (>2 ani), tegumente subțiri, fin ridate, facies infantosenescent,
voce subțire, inteligenţă normală, ± deficit al tropilor hipofizari (neonatal hipoglicemie
neonatală, icter prelungit, micropenis); semne ale cauzei (tumorale): modificări de câmp
vizual, cefalee.
Diagnostic pozitiv: nanism armonic, mental normal, cu deficit de GH şi IGF-1.
Diagnostic diferential: cu toate celelalte hipostaturalităţi armonice, în special cu statura mică
idiopatică (Tabelul 7), hipotiroidismul și boala intestinului subțire (în ultima copilul fiind mai
des subponderal, cu VO și pubertate întârziată).

Tabelul 7. Variante ale staturii mici idiopatice

Statură mică genetică (familială) Întârzierea constituţională a creşterii şi
pubertății
(mai frecventă la băieți)
Parinți scunzi Istoric familial de întârziere a creşterii ±
VO normală (conformă cu vârsta sexualizarii
cronologică) VO ușor întârziată (cu 2-4 ani), conformă cu
Debut pubertar normal vârsta taliei
Statura finală mică (conformă cu Debut pubertar întârziat, se va instala spontan
înalțimea midparentală) Durata creșterii mai lungă
GH și IGF-1 de regulă normale Statura finală cvasinormală (în talia țintă
Tratamentul cu GH* : uneori creşte talia genetic)
finală GH și IGF-1 de regulă normale
Tratamentul cu GH*: uneori crește talia finală
* indicat în formele severe (talie sub - 2,5 DS, VO întârziată, IGF-1 normal/ scăzut)

Tratamentul are ca obiectiv obţinerea unei staturi finale conform prognosticului

populaţiei sănătoase din acelaşi grup etnic și a înălțimii midparentale.
Principii: cu cât se începe mai devreme tratamentul, cu atât prognosticul taliei finale
este mai bun; în insuficienţă hipofizară pluritropă, substituţia se începe cu hormoni tiroidieni
(au efect permisiv pentru acţiunea tisulară a GH) şi corticosuprarenali. Dacă există un deficit
asociat de hormoni sexuali, substituţia gonadică se poate întârzia (dar nu peste 15 ani, în
general), pentru a nu accelera închiderea cartilajelor de creştere.
Metode:
1.etiologic (ex: chirurgical pentru craniofaringiom, tumori hipofizare).
2.substitutiv hormonal, cu GH biosintetic uman (Somatropin), preparat prin inginerie
genetică, în doză de 25-35 µg/kg/zi s.c., zilnic, seara, cu monitorizare la 3-6 luni a ratei
creşterii pentru ajustarea dozei, nivelul IGF-1 trebuie menţinut în jumătatea superioară a
intervalului normal pentru vârstă. Se urmăresc periodic nivelul glicemiei și insulinei,
hormonii tiroidieni (care pot scădea după inițierea GH). Răspunsul scade după primii 2-3 ani;
Tratamentul se opreşte, de regulă, la inchiderea cartilajelor de creştere sau dacă viteza
de creştere este sub 2 cm/ an. El poate fi continuat la pacienţii cu deficit persistent de GH,
pentru efectele favorabile metabolice, asupra funcţiei gonadale şi a densităţii minerale osoase.
Pentru aceasta se recomandă re-testarea după pubertate a pacienţilor cu deficit izolat de
GH diagnosticat în copilărie, deoarece la peste 40% dintre aceştia nu se mai confirmă
diagnosticul după adolescenţă.
Efecte adverse: pseudotumor cerebri (hipertensiune intracraniană idiopatică), luxaţia
epifizei capului femural, rar ginecomastie pubertară, agravarea scoliozei/cifozei, hipertrofie
amigdaliană şi adenoidiană, apnee de somn. Nu induce recurenţa tumorilor SNC (de ex.

54
craniofaringioame), dar se recomandă evaluarea imagistică periodică a acestor pacienţi,
datorita riscului intrinsec de recidivă a tumorii. Este contraindicat la pacienţi cu boli severe
acute sau neoplazii.
Prognostic: qd vitam depinde de etiologie (în general este bun); qd functionem depinde
de precocitatea tratamentului şi de folosirea de cantităţi adecvate de rhGH. În general nu se
atinge înălţimea genetic aşteptată pentru individul respectiv.

Rezistența la GH (nanismul Laron)

Definiție: Pacienți cu fenotip similar nanismului hipofizar (statura mică, -4 – 5 DS,

armonică, uneori sclere albastre), asociat cu nivele serice normale sau crescute ale GH și
scăzute ale IGF-1, IGFBP-3. Testul de generare al IGF-1 după administrarea de GH exogen 5
zile este negativ.
Clasificarea rezistenței la GH: 1) primară (genetică) - mutații ale receptorului GH
(nanism Laron), anomalii postreceptor, defecte primare ale sintezei, transportului sau acțiunii
IGF-1 – foarte rare; 2) secundară (dobândită, mai frecventă), produsă de malnutriție, boli
hepatice și renale cronice, anticorpi antiGH sau antireceptor GH, tratament cronic cu steroizi
în doză antiinflamatoare.
Tratament: IGF-1 uman recombinant în rezistenţa primară la GH (cu excepția
rezistenței la acțiunea IGF-1), la copii cu hipostatură severă. Se administrează de 2 ori/zi s.c.,
înainte sau după masă. Efectul este mai redus comparativ cu efectul GH în insuficiența GH.
Efecte adverse (temporare): hipoglicemie, hipokalemie, hipertensiune benignă intracraniană,
uneori lipohipertrofie la locul injectării. Este contraindicat în neoplazii.

Alte nanisme tratabile cu hormon de creştere

Copiii cu retard al creșterii intrauterine care nu au recuperat înălțimea după 2-4 ani de
viață, sindromul Turner, sindromul Prader-Willi, insuficiența renală cronică și copiii cu
hipostatură idiopatică severă.
a) Nanismul din sindromul Turner. Disgenezie gonadală 45 XO sau mozaicism, care
asociază un deficit statural sever, dizarmonic, la peste 95% din paciente, cu o statură finală
estimată de 142-146 cm, asociată cu absenţa maturizării sexuale şi diverse modificări
fenotipice (vezi cap Ovarul). Este incriminată haploinsuficienţa genei SHOX. Diagnostic:
cariotip, de efectuat la toate fetele cu retard statural comparativ cu înălţimea midparentală.
GH, IGF-1 şi VO sunt normale. Tratament: GH uman recombinant, în doză mai mare decât
la cei cu deficit de GH, asociat sau nu cu oxandrolon p.o.; efectul este mai redus ca în nanismul
hipofizar. Pubertatea se induce la vârsta de 13-15 ani cu doze mici de estrogeni.
b) Sindromul Prader-Willi. Afecţiune genetică la ambele sexe, caracterizată prin:
hipotonie fetală şi infantilă, retard al creşterii, foame insaţiabilă, obezitate (cu statură mică),
dismorfie facială (ochi migdalaţi), hipogonadism, micropenis şi criptorhidie la băiat, retard
mintal uşor/moderat, labilitate emoţională. Se complică în timp cu intoleranţă la glucoză,
sindrom metabolic, insuficienţă respiratorie, apnee de somn. Etiopatogenie. Defecte la
nivelul cromozomului 15 patern. Posibilă disfuncţie hipotalamică. Laborator: valorile GH
seric, răspunsul GH la stimulare şi IGF-1 sunt scăzute, cariotipul stabilește diagnosticul bolii.
Diagnostic diferenţial: hipotiroidism, obezitate. Tratament: GH crește înălţimea finală,
scade adipozitatea.

55
Nanismul hipotiroidian

Definiţie. Retardul statural asociat cu întârziere mentală (mai ales în hipotiroidismul

congenital) şi o întârziere marcată în osteogeneză, datorate insuficienţei de hormoni tiroidieni.
Incidenţă: 1/ 2500 – 1/ 4000 nou-născuţi.
Etiologie. Hipotiroidismul congenital, de regulă primar, este cea mai frecventă cauză
(vezi subcap. „Hipotiroidismul”). Mai rar apare prin insuficienţă hipotalamo-hipofizară, în
general pluritropă. La copiii mai mari este de regulă secundar unui hipotiroidism dobândit,
deseori autoimun (tiroidita cronică Hashimoto).
Fiziopatologie. Deficitul de hormoni tiroidieni întârzie creşterea postnatală, maturarea
scheletului şi a sistemului nervos central, determinând, în formele severe, instalate precoce şi
netratate, nanism şi retard mental.
Clinic. Greutate și lungime la naștere normale (datorită pasajului transplacentar de T4
de la mamă), apoi viteza de creștere mult scăzută, nanism dizarmonic. Simptomatologia
sugestivă apare abia după câteva săptămâni (edeme faciale, somnolenţă, hipotonie musculară,
plâns „răguşit”, constipaţie, hernie ombilicală, icter prelungit). Poate exista un exces ponderal,
de regulă moderat. Dacă nu este tratat precoce (în primele 2-4 săptămâni după naştere), apar
modificări psihomotorii şi cognitive ireversibile. Se poate asocia cu întârziere pubertară, dar
şi cu pubertate precoce. Hipotiroidismul instalat la copii mai mari produce retard al creşterii,
tulburări cognitive mai ușoare, reversibile.
Diagnostic. Hipotiroidismul congenital se identifică prin screening neonatal (de obicei
măsurare TSH, în alte țări T4) din sângele total în ziua 3-5 după naştere (recoltat prin înțeparea
călcîiului). Acesta permite depistarea şi tratarea precoce a bolii, cu atingerea unei staturi finale
normale. T4, fT4 sunt scăzute, TSH este crescut în leziunile primare tiroidiene sau scăzut în
formele centrale. VO este mult întârziată faţă de vârsta taliei. În condiţiile carenţei de iod
poate apărea hipotiroidism neonatal tranzitor, care impune un diagnostic diferenţial.
Tratament: L-tiroxină zilnic, iniţial 10-15 µg/kg/zi (circa 50 µg/ zi la nou-născutul la
termen), ulterior cu ajustarea dozelor în funcţie de TSH și fT4 pentru menţinerea eutiroidiei.

Sindromul Cushing (excesul exogen sau endogen de glucocorticoizi)

Etiopatogenie. Forma iatrogenă, secundară corticoterapiei sistemice sau locale (de ex.,
în astmul bronşic sau boli dermatologice) este frecventă la copil. Cauze endogene: a) tumora
suprarenaliană secretantă de cortizol - mai frecventă la copilul mic, în circa 50% din cazuri
este malignă; b) boala Cushing prin adenom hipofizar secretant de ACTH, apare mai des la
copilul mare şi adolescent; Clinic: copil obez cu statură mică (vezi Capitolul Sindromul
Cushing). Patogenie. Excesul de glucocorticoizi inhibă creşterea lineară prin efect direct
asupra osului. Tratament. Înlăturarea hipercortizolismului poate determina reluarea creșterii.

Nanismul din pseudohipoparatiroidism (osteodistrofia ereditară Albright)

Definiţie. Retard statural dizarmonic cu fenotip caracteristic, asociat cu rezistenţă la

acţiunea parathormonului (PTH). Etiopatogenie. Boală ereditară datorată unei mutaţii
inactivatoare a subunităţii α a proteinei G stimulatoare (GNAS1) din receptorul pentru PTH.
Se poate asocia şi cu rezistenţă la hormonii tiroidieni, gonadotropi.
Clinic: statură mică dizarmonică, cu faţă rotundă, metacarpiene IV şi V scurtate, retard
mental, tetanie, calcificări ectopice subcutanate sau intracraniene. Diagnostic: calcemie
scăzută, fosfatemie crescută (sugestive pentru hipoparatiroidism, dar PTH plasmatic normal/
crescut (rezistenţă periferică la PTH). Tratament: vitamina D hidroxilată (alfa D3 sau
calcitriol), calciu, chelatori ai fosfatului p.o. Nanismul nu are tratament.

56
 Rahitismul. Insuficiența vitaminei D determină mineralizare osoasă deficitară și
modificări ale cartilajelor de creștere. Etiopatogenie: 1. Forma calcipenică: aport alimentar
insuficient de vitamină D (cel mai frecvent) sau insuficiența acțiunii acesteia, dobândită sau
ereditară (defecte de hidroxilare sau de receptor al vitaminei D); 2. Forma fosfopenică
(asociată cu pierdere renală de fosfat); severă, mai adesea la băieţi, cu nanism dizarmonic.
Cauze: rahitismul hipofosfatemic X-linkat (XLH, afecţiune genetică rară, transmisă
dominant, cauzată de reabsorbţia renală redusă a fosfaţilor datorată unor mutaţii ale genei
endopeptidazei care reglează fosfatul, PHEX); boli renale ca sindromul Fanconi şi acidoza
tubulară renală.
Clinic: hipostaturalitate, viteză de creştere redusă, slăbiciune musculară şi dureri la mers
în membrele inferioare, care se curbează – aspect mai sever și dizarmonic în formele
fosfopenice, și alte semne caracteristice rahitismului. Paraclinic: hipocalcemie,
hipofosfatemie (ca urmare a creşterii reactive a PTH), fosfatază alcalină crescută, 25 OH
vitamina D scăzută; în rahitismul hipofosfatemic fosfat urinar crescut, FGF 23 seric crescut,
testare genetică.
Tratament: vitamina D3 oral în formele simple; vitamina D3 hidroxilată (1 alfa D3 sau
calcitriol) în formele cu rezistenţă la vitamina D, în XLH fiind asociată cu fosfaţi și
burosumab (anticorp monoclonal antiproteină FGF23).

Diabetul zaharat insulino-dependent, insuficient echilibrat cronic. Scăderea vitezei

de creştere se datorează tulburărilor metabolice complexe şi unui grad de rezistenţă la GH .
Hipostaturalitatea se poate asocia cu hepato- şi splenomegalie, prin depunere excesivă de
glicogen (sindromul Mauriac). Asociere cu hipotiroidismul din tiroidita Hashimoto (în cadrul
sindroamelor autoimune endocrine).

EXCESUL STATURAL (GIGANTISMUL)

Definiţie: talie cu peste 2 DS peste valoarea medie pentru vârstă şi sex, sau cu peste 2
DS față de talia țintă genetic. Este mult mai rar decât nanismul.

Tabelul 8. Clasificarea etiopatogenică a staturii înalte

Cauza Pattern de creștere, Vârsta Observații
aspect clinic osoasă
Statura înaltă Variantă de normal, Normală Uneori are caracter familial
constituţională cu ritm de creștere Statură finală corespunzătoare
normal, aspect taliei medii parentale
armonic.
Obezitatea Ritm de creștere Normală/ Pubertatea apare în primii ani
normal, uneori spre ușor avansată ai intervalului normal (datorită
limita superioară. supraproducţiei de leptină),
Aspect armonic statura finală este normală.
Sindroame - Macrosomia de la Normală/ Sunt afectați factori implicați
genetice naştere, cu retard întârziată în reglarea globală a expresiei
mental şi dismorfism; dacă există genice, controlul ciclului
(sindrom Beckwith - hipogonadism celular și creșterea cartilajului
Wiedemann, asociat (ex. sd de crestere. În sd Marfan:
gigantism cerebral) Klinefelter) arahnodactilie, hiperlaxitate
ligamentară, pectus excavatum

57
 - Creştere postnatală / carinatum, scolioză, platfus,
în exces (sindrom complicații cardiace
Marfan, sindrom (insuficienţă mitrală/aortică,
Klinefelter, dilataţie a rădăcinii aortice cu
homocistinuria), cu risc de disecţie) și oculare
membre excesiv de (miopie, subluxaţie de
lungi (disproporții) cristalin), pubertate normală,
GH și IGF-1 normali
Cauze endocrine
Hipertiroidism Ritm de creștere Normală Creșterea se normalizează
accelerat, gușă, după echilibrarea hipertiroidiei
tremor, deseori
exoftalmie
Excesul de GH Ritm de creștere Normală/ Produs în general de un
accelerat, aspect întârziată somatotropinom, sporadic sau
inițial armonic, apoi dacă există familial, eventual asociat cu
cu trăsături hipogonadism sindrom de neoplazie
acromegaloide după asociat endocrină multiplă; mai rar,
maturizarea osoasă sindromul McCune-Albright.
(giganto- GH și IGF-1 crescute
acromegalie); pot
exista semne ale unei
tumori hipofizare
Pubertatea Ritm de creștere Avansată Dacă este incomplet
precoce accelerat, apariția controlată, statura finală
prematură a semnelor rămâne mică datorită închiderii
pubertare; precoce a cartilajelor de
creştere (vezi Capitolul
Pubertatea)

Tratamentul staturii înalte

În forma familială sau constituțională, consilierea familiei este în general suficientă. La
copii (mai ales fete) cu statura prognozată inacceptabil de înaltă, opțional: a) tratament
medicamentos (inducerea mai precoce a sexualizării pubertare cu 3-4 ani înainte de fuziunea
epifizară; iniţierea terapiei în cursul saltului de creştere pubertar are efecte foarte reduse;
rezultatele sunt deseori slabe, iar efectele secundare pot fi importante; b) tratamente
chirurgicale ortopedice (epifiziodeza tibiei și femurului, rareori utilizată).
Cauzele sindromice nu au tratament eficace.
În gigantismul hipofizar, tratamentul este similar cu al adultului (vezi cap.
Acromegalia), cu mențiunea că tumorile la copil sunt adesea agresive: de elecție chirurgia
transfenoidală, precedată sau/și urmată de analogi de somatostatină; radioterapia hipofizară
se utilizează ca linia 3, deoarece poate produce iatrogen hipopituitarism.
Tratamentul sexualizării precoce – vezi Capitolul Pubertatea

58
Bibliografie
1. Murray P.G., Clayton P.E. Disorders of Growth In: Dattani MT, Brook CGD (editori)
Brook’s Clinical Pediatric Endocrinology, ed 7, Wiley-Blackwell, Hoboken, NJ, 2020: 199-
234
2. Kumar și Clark Medicină clinică, Adam Feather, David Randall, Mona Waterhouse;
Leonard Azamfirei, Anca Dana Buzoianu, Dan Ionuţ Gheonea – coordonatorii ediţiei în limba
română, Ediția a 10-a, Editura Hipocrate, București, 2021
3. Poiana C, Fica S (red), Endocrinologie pentru studenti si rezidenti, Editura Universitara
Carol Davila, 2015

4. Pediatric Endocrinology, New M., Stratakis C.A., Sperling M.A. (editori),

www.endotext.org
a. Pascanu I, Pop R, Barbu CG, Dumitrescu CP, Gherlan I, Marginean O, Preda C,
Procopiuc C, Vulpoi C, Hermanussen M. Development of Synthetic Growth Charts for
Romanian Population. Acta Endocrinologica (Buc), 2016, 12 (3): 309-318
5. Standardele OMS de creștere și greutate, who.int/tools/child-growth-standards/standards,
2005-2007
6. Gheorghiu M.L, Procopiuc C et al, Tulburări de creștere la copil, în Păun DL (coord) Ghid
de bune practici pentru personalul medical privind depistarea precoce, diagnosticul și
tratamentul bolilor endocrine, Ed. Sigma, București, 2021; 162-183
7. Consensus Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Growth Hormone (GH)
Deficiency in Childhood and Adolescence: Summary Statement of the GH Research Society,
JCEM, 2000; 85 (11): 3990-3993.
8. Wilson TA, Rose SR, Cohen P, Rogol AD, Backeljauw P, Brown R, Hardin DS, Kemp
SF, Lawson M, Radovick S, Rosenthal SM, Silverman L, Speiser P, The Lawson Wilkins
Pediatric Endocrinology Society Drug and Therapeutics Committee 2003 Update of
guidelines for the use of growth hormone in children: the Lawson Wilkins Pediatric
Endocrinology Society Drug and Therapeutics Committee. J Pediatr. 2003; 143:415-421.
9. Critical evaluation of the safety of recombinant human growth hormone administration:
statement from the Growth Hormone Research Society. J Clin Endocrinol Metab 2011; 86:
1868
10. Grigorie D, Creșterea, în Endocrinologie Clinică, Ed Universitară Carol Davila, 2006, 73-
88

59
 TIROIDA

Carmen Sorina Martin

Anatomie

Glanda tiroidă este situată în regiunea cervicală anterioară, în loja tiroidiană, imediat
caudal de laringe, înconjoară porțiunea anterolaterală a traheei și este mărginită de trahee și
esofag medial, teaca carotidei lateral și mușchii sternocleidomastoidieni, sternohioizi și
sternotiroizi anterior și lateral (Figura 1). Capsula posterioară a tiroidei este aderentă de fascia
pretraheală, ceea ce face ca tiroida să fie mobilă cu deglutiția. Tiroida este formată din 2 lobi
uniți prin istmul tiroidian. În 55% din cazuri există și un al treilea lob, lobul piramidal
Lalouette, care se extinde superior de istm. Lobii tiroidieni măsoară aproximativ 4- 4,8 cm
lungime, 1-1,8 cm lățime și 0,8- 1,6 cm grosime, cu un volum mediu de 7-10 ml. Greutatea
glandei depinde de aportul iodat, vârstă şi greutate corporală, fiind la adult în medie de 10-20
g.
Vascularizaţia bogată este asigurată de arterele tiroidiene superioare, ramuri ale
carotidei externe, şi tiroidiene inferioare, ramuri din trunchiul tireocervical. Drenajul venos
se face pe traseul: vene tiroidiene - vena jugulară externă - trunchiul venos tireo-linguo-facial.
Limfaticele drenează predominant în ganglionii limfatici jugulari interni.
Nervii laringei recurenţi trec medial de faţa profundă a lobilor tiroidieni și inervează
senzitiv și motor laringele. Aceștia asigură funcția motorie a corzilor vocale.
Tiroida are relaţii antomice importante cu traheea și esofagul, structuri care, alături de
nervii laringei, pot fi comprimate în cazul hipertrofiei tiroidiene, invadate în malignităţile
tiroidiene sau lezate în cursul chirurgiei tiroidiene.

Embriologie

Primordiul tiroidian poate fi evidenţiat începând din săptămâna 3, iar în săptămâna 14

de gestație tiroida este un organ constituit. Tiroida se dezvoltă ca o prelungire mezodermală
pornită de la baza limbii, la nivelul foramen caecum, care se va continua cu ductul tireoglos.
Anomaliile de migrare explică existenţa de tiroide ectopice (ex. tiroida linguală), iar
anomaliile de disoluţie formarea de chiste de duct tireoglos. Concentrarea şi organificarea
iodului încep în săptămânile 10-12 de gestaţie. Corpul ultimobranhial dă naştere celulelor
parafoliculare (celulele C).

60
 Figura 1. Raporturile anatomice ale tiroidei

Histologie

Tiroida este împărțită în lobuli prin septuri care coboară de la nivelul capsulei. Lobulii conțin
20-40 de foliculi care reprezintă unitatea morfofuncţională a tiroidei. Aceștia sunt sferici, iar
peretele lor este alcătuit din celule cuboidale epiteliale, polarizate: un pol bazo-lateral către capilarele
sangvine şi un pol apical, către coloidul intrafolicular. Celulele C parafoliculare sunt derivate din
celulele crestei neurale, sintetizează, depozitează și secretă calcitonină, și se găsesc răspândite în
părțile superioare și laterale ale lobilor tiroidieni. (Figura 2)

Figura 2. A. Foliculi tiroidieni și celule parafoliculare HE 40X.

B. Celule parafoliculare ACE pozitive IHC 40X (săgeata).
Prin amabilitatea dr. D. Terzea

Sinteza și secreția hormonilor tiroidieni (Figura 3)

A. Etapele biosintezei hormonilor tiroidieni:

1. Captarea activă a iodului. Iodul reprezintă 66% din T4 şi 58% din T3. Necesarul
mediu zilnic de iod este 100-150 µg, crescând în sarcină și lactaţie la 250 µg. Există
un depozit de iod intratiroidian (5-10 mg/glandă). Iodul este concentrat în tiroidă, în
raport 30:1 faţă de ser, printr-un mecanism activ de captare utilizând pompa sodiu-iod
(NIS), care se găsește în tireocite, glandele salivare, mucoasa gastrică, rinichi, placentă,
ovare şi glandele mamare. Activitatea NIS este stimulată de TSH și de anticorpii anti-
receptor pentru TSH (TRAb) din boala Graves. Transportorul este saturabil de către
cantităţi mari de iod și este inhibat de perclorat, tiocianat. Tiroida concentrează și
foloseşte numai o parte din iodul disponibil pentru hormonogeneză, restul se întoarce

61
 în pool-ul din lichidul extracelular. Astfel, captarea normală, fracţionată, a iodului, care
poate fi cuantificată prin radioiodocaptare (RIC), este 10-30% la 24 h. Iodul este
ulterior transportat transcelular către polul apical, unde va avea loc sinteza hormonală.
Efluxul de iod din tireocit are loc la polul apical, cu ajutorul altui transportor, numit
pendrină.
2. Sinteza tiroglobulinei. Tiroglobulina (Tg) este o glicoproteină dimerică sintetizată
de celula foliculară tiroidiană, conține resturi de tirozină și este componentă majoră a
coloidului folicular. TSH-ul stimulează transcripţia genei tiroglobulinei, în timp ce
terapia cu T3 o reduce. La nivelul polului apical al celulei foliculare reziduurile de
tirozină din tiroglobulină sunt iodinate şi depozitate în coloid.
3. Oxidarea iodului de la iod mineral (I-) la iod atomic sub acţiunea enzimei
tiroidperoxidază (TPO). Această etapă este afectată de scăderea activității enzimei, în
deficitul de seleniu sau în tiroidita Hashimoto, prin anticorpii antiTPO.
4. Organificarea iodului sub acţiunea tiroidperoxidazei și iodarea reziduurilor de
tirozină din tiroglobulină; se formează mono-iodotirozina (MIT) şi di-iodotirozina
(DIT). Organificarea este inhibată de antitiroidienele de sinteză (metimazol şi
propiltiouracil), prin inhibarea TPO.
5. Cuplarea. Pentru sinteza hormonilor tiroidieni este necesară cuplarea reziduurilor
de MIT şi DIT din structura Tg: MIT+DIT=T3; DIT+DIT=T4.

Figura 3. Sinteza şi secreţia hormonilor tiroidieni la nivelul foliculului tiroidian

B. Secreţia hormonilor tiroidieni

Tiroida este singura glandă endocrină care posedă depozite hormonale importante,
stocate în coloidul folicular, putând asigura necesarul hormonal pe 2 luni. Picături de coloid
pătrund prin pinocitoză în tireocit, se cuplează cu lizozomi şi prin proteoliză apar: T3, T4,
iodotirozine, fragmente de tiroglobulină. Hormonii tiroidieni sunt eliberaţi în capilarele
sanguine perifoliculare, iar iodotirozinele sunt dehalogenate la nivelul tireocitelor, cu
reutilizarea ulterioară a iodului.

Hormonologia (Figura 4)

Tiroxina (T4, 3,5,3’,5’ tetraiodotironina) este principalul hormon sintetizat de tiroidă.

Este un hormon iodat derivat din aminoacidul esenţial tirozină. Nivelul sanguin este
aproximativ 8 µg/dL (5-12) pentru tiroxina totală (TT4) şi 0,7-1,8 ng/dL pentru forma liberă
(free T4, FT4), activă. T1/2=7 zile, rata secreţiei (RS) =100 µg/zi.

62
Tiroxina, prin acțiunea unor enzime specifice numite deiodinaze, este transformată în
ţesuturile periferice în forma activă, T3, sau este inactivată la rT3.
Triiodotironina (T3, 3,5,3’ triiodotironina) este parţial sintetizată de tireocit, restul
fiind un produs al conversiei T4 în T3 prin 5’monodeiodare în anumite țesuturi periferice
(ficat, rinichi, mușchi). T3 acționează la nivelul receptorului specific nuclear şi are o activitate
mai intensă şi mai scurtă faţă de T4. Nivelul sanguin este aproximativ 140 ng/dL pentru T3
total (TT3) şi foarte mic pentru T3 liber (free T3, FT3) 7-17 pg/mL. T1/2 =1 zi, RS = 6 µg/zi.
Revers T3 (rT3, 3,3',5' triiodotironina) este forma fără activitate biologică, ce apare
în inaniţie, stres prin 3’monodeiodinare periferică.
Hormonii tiroidieni (T4 şi T3) circulă în sânge predominant (>99%) sub forma legată
de proteine de legare: TBG (thyroxin binding globulin), TBPA (thyroxin binding
prealbumin) şi albumină. Numai 0,04% din T4 total şi 0,4% din T3 total circulă liberi,
reprezentând fracţiunea cu activitate biologică. Modificarea concentraţiei proteinelor de
legare determină modificarea nivelului hormonilor tiroidieni totali, deşi fracţiunea liberă,
activă, rămâne în limite normale. Sarcina și administrarea de estrogeni, prin creșterea TBG,
disproteinemiile din hepatita acută virală și hepatită cronică activă, excesul familial de TBG
– X linkat duc la creșterea hormonilor tiroidieni totali. Corticosteroizii, antiinflamatoarele
nesteroidiene, androgenii, carbamazepina, fenitoina, sindromul nefrotic şi malnutriţia scad
cantitatea de proteine de legare şi determină rezultate fals scăzute la dozarea nivelului
plasmatic al T3 şi T4 totali. Se preferă astfel dozarea tiroxinei libere.
Calcitonina, produsă de celulele C parafoliculare, este un polipeptid cu 32 aminoacizi,
cu activitate hipocalcemiantă, prin inhibarea activităţii osteoclastelor și a resorbției osoase.
Totuşi, efectul este tranzitoriu, iar acţiunea precisă fiziologică la om este discutabilă.

Figura 4. Structura chimică a hormonilor tiroidieni (tironine) şi a precursorilor lor,

MIT şi DIT (tirozine)

Metabolizarea hormonilor tiroidieni

T4 şi T3 sunt inactivaţi fie prin deiodarea în rT3, fie prin metabolizare hepatică
(glucuronoconjugare sau sulfatoconjugare). Rinichiul excretă iodul, T4 şi T3 neutilizaţi.

Acțiunile hormonilor tiroidieni

Efectul tisular al T4 necesită transportul acesteia până la celulele ţintă, intrarea, cu

transportor specific, în celulă, deiodinarea T4 în T3 prin acţiunea deiodinazelor şi legarea T3
de receptori nucleari specifici (receptorii tiroidieni alfa și beta, TRα, β), urmată de
modificarea expresiei genice (Figura 5). Sunt descrise şi efecte nongenomice, mai puţin

63
clarificate, mediate de interacţiunea T4 şi T3 cu anumite enzime, transportori de glucoză şi
proteine mitocondriale.

Figura 5. Receptorul nuclear al T3

Efectele hormonilor tiroidieni

 controlează metabolismele la nivel celular

 cresc consumul de oxigen şi producerea de căldură, cu efect calorigen
 stimulează diferenţierea/ proliferarea ţesuturilor (nervos, osos)
 stimulează sinteza de ARN şi proteine
 cresc gluconeogeneza, glicogenoliza și absorbția intestinală de glucoză
 stimulează lipoliza, cresc sinteza și degradarea colesterolului
 la nivelul sistemelor și organelor: cresc frecvența cardiacă și debitul cardiac,
turnoverul și resorbția osoasă, este menținut răspunsul respirator la hipoxie și
hipercapnie, cresc motilitatea intestinală, oxigenarea tisulară, forța de contracție
musculară, sensibilitatea la catecolamine.

Dezvoltarea și funcția glandei tiroide sunt controlate de axa hipotalamo-hipofizo-tiroidiană și

prin autoreglare de către iod:

A. Reglarea secreției de hormoni la nivelul axei hipotalamo-hipofizo-tirodiene

(Figura 6)
● Dezvoltarea tiroidei, biosinteza și secreția de T4 și T3 sunt reglate de către tirotropină
(hormonul stimulator al tiroidei [TSH]) care acționează la nivelul receptorilor
transmembranari pentru TSH cuplați cu proteinele G. Secreția de TSH este inhibată prin feed-
back negativ de T4 și T3 și este stimulată de hormonul care eliberează tirotropina (TRH).
● conversia extratiroidiană a T4 în T3 este reglată prin factori nutriționali, hormonali și
boli, fiind inhibată în starvare, afecțiuni sistemice grave și farmacologic de către: amiodaronă,
propiltiouracil, dexametazonă, propranolol, substanțele de contrast iodate. Sindromul “T3
scăzut” sau „euthyroid sick syndrome” apare în condiții de stres, înfometare, anorexia
nervosa, precum şi în boli sistemice acute sau cronice grave, care duc la scăderea conversiei
T4 la T3, cu menținerea T4 în limite normale, scăderea nivelurilor circulante de T3 și creşterea
rT3.

64
 Figura 6. Reglarea secreției hormonale la nivelul axei hipotalamo-hipofizo-tiroidiene

B. Efectele iodului asupra sintezei de hormoni tiroidieni

Deși iodul este un substrat esențial pentru biosinteza hormonilor tiroidieni, excesul
inhibă trei etape importante: captarea iodului, iodarea tiroglobulinei și eliberarea hormonilor
tiroidieni (efectul Wolff-Chaikoff). Aceste acțiuni sunt tranzitorii, iar glanda tiroidă normală
scapă de sub efectul inhibitor după 10- 14 zile. Dacă tiroida este afectată de tiroidită autoimună
sau de anumite forme moștenite de dishormonogeneză, poate fi incapabilă să scape de
inhibarea susținută și se poate dezvolta hipotiroidismul. Pe de altă parte, o cantitate mare de
iod poate induce și hipertiroidism (efect Iod-Basedow) la unii pacienți cu gușă multinodulară,
boală Graves și, rar, chiar la persoanele cu tiroide normale. Efectul inhibitor al iodului este
util în pregătirea preoperatorie a pacienţilor cu hipertiroidism prin boala Graves, terapia crizei
tireotoxice şi pentru a preveni efectele iodului radioactiv (I 131) eliberat în timpul accidentelor
nucleare.

TIREOTOXICOZA ȘI HIPERTIROIDISMUL

Definiţie: Tireotoxicoza este sindromul clinic determinat de expunerea țesuturilor la niveluri

excesive de hormoni tiroidieni. În majoritatea cazurilor este datorat unei producții hormonale
tiroidiene excesive (ex. boala Graves, gușa polinodulară toxică sau nodulul autonom), adică
hipertiroidism. Alteori, tireotoxicoza apare în contextul distrucției tisulare tiroidiene (ex.
tiroidita subacută), după administrarea excesivă de hormoni tiroidieni (tireotoxicoza
iatrogenă, factiția) sau prin producție ectopică de hormoni tiroidieni (metastaze de carcinom
tiroidian folicular, struma ovarii).
Evaluarea funcțională, prin radioiodocaptarea tiroidiană a I123 (RIC), permite
clasificarea formelor clinice de tireotoxicoză în forme cu RIC normală sau crescută și forme
cu captare scăzută, blocată.

65
Etiologie și clasificare

1. Hiperproducţia susţinută de hormoni tiroidieni (hipertiroidismul):

 TSH supresat, RIC crescută:

o Boala Graves
o Adenomul toxic (nodulul autonom)
o Gușa polinodulară toxică
o Hipertiroidismul indus de gonadotropina corionică umană (hCG) (hipertiroidismul
fiziologic de sarcină, boala trofoblastică, coriocarcinomul)
o Hipertiroidismul familial nonautoimun

 TSH supresat, RIC scăzută:

o Hipertiroidismul iod– indus (efect iod-Basedow)
o Hipertiroidismul indus de amiodaronă, datorat eliberării de iod
o Struma ovarii
o Carcinomul tiroidian folicular metastatic funcțional

 TSH normal sau crescut:

o Adenomul hipofizar secretant de TSH

2. Excesul tranzitoriu de hormoni tiroidieni (tireotoxicoza):

 TSH supresat, RIC scăzută:

o Tiroidite (acută, subacută, silențioasă)
o Tiroidita indusă de medicamente (amiodaronă, litiu, interferon-α, interleukina-2,
imunoterapia antineoplazică)
o Tireotoxicoza iatrogenă
o Tireotoxicoza factiția

Manifestări clinice

● Semne şi simptome datorate excesului de hormoni tiroidieni, prezente în toate formele

etiologice de tireotoxicoză: scădere ponderală cu apetit păstrat sau crescut, intoleranţă la
căldură, tahicardie sinusală permanentă sau fibrilaţie atrială, hipertensiune arterială sistolică,
tremor al extremităţilor, astenie fizică cu miopatie proximală, reflex ahilean viu, tegumente
subţiri, calde, umede, defecaţie frecventă, labilitate psihoafectivă, insomnii.
● Semne clinice specifice fiecărei forme de tireotoxicoză (ex. oftalmopatia în boala
Graves)

Investigaţii pentru confirmarea tireotoxicozei şi încadrare funcţională

● Test screening -TSH (ultrasensibil) este supresat < 0,1 mUI/L. Asocierea
tireotoxicozei cu un nivel crescut de TSH este foarte rară și sugerează un adenom hipofizar
secretant de TSH.
● FT4 plasmatic crescut
● Aproximativ 5% din pacienţi prezintă niveluri normale de FT4, dar un nivel ridicat de
T3, situaţie definită ca tireotoxicoză prin T3.
● Hormonii tiroidieni pot fi măsurați în orice moment al zilei, variațiile circadiene fiind
minime

66
 ● Forma ușoară de boală, care se caracterizează prin niveluri de FT4 şi T3 în limitele
normale și TSH supresat este denumită tireotoxicoză subclinică.
● Testul la TRH- rar utilizat în prezent. TRH (protirelina) este utilizată ocazional, în
contextul în care atât TSH cât și FT4 sunt crescute, pentru diagnosticul diferențial dintre
rezistența la hormoni tiroidieni și adenomul hipofizar secretant de TSH (tireotropinom).
De obicei, după administrarea TRH, există o creștere a TSH în sindromul de rezistență la
hormoni tiroidieni, în timp ce în tireotropinom nu apare această creștere din cauza
secreției continue, autonome, de TSH.
● Autoanticorpii tiroidieni- anti-tiroperoxidaza (ATPO) și anti-tiroglobulina (anti-Tg)
sunt, de obicei, pozitivi în boala Graves.
● Autoanticorpii anti- receptor pentru TSH (TRAb) sunt specific prezenți în boala
Graves
● Ecografia tiroidiană- pune în evidență gușa difuză, hipoecogenă, în boala Graves, sau
un parenchim neomogen, cu fibroză, noduli solizi și transformare chistică în gușile
polinodulare. Nodulul autonom este, de obicei, solid ecografic, cu atrofia parenchimului
extranodular. Examenul Doppler vascular este util în diferențierea formelor de
hipertiroidie cu circulație accentuată față de tiroiditele distructive în care circulația este
redusă.
● Scintigrafia cu I 123 și technetium Tc99m pertecnetat (la pacienții alergici la iod) este
utilă pentru evaluarea morfologiei și activității tiroidiene. Se administrează oral 200-300
μCi I123 și după 8-24 h se obține, cu ajutorul unei camere gamma, o imagine a tiroidei.
Furnizează informații despre localizarea, dimensiunea, forma tiroidei și intensitatea
captării. Poate releva: o tiroidă mărită global, omogen hipercaptantă, în boala Graves, un
nodul cald izolat și restul parenchimului tiroidian necaptant în adenomul toxic și noduli
multipli, cu diferite grade de captare, în gușa polinodulară. Este contraindicată în sarcină
și alăptare.
● Radioiodocaptarea (RIC). Se face obișnuit în același timp cu scintigrafia. Este o
evaluare funcțională cuantificând cantitatea de iod radioactiv preluată de tiroidă într-o
periodă standard de timp. Relevă o captare ridicată tipic în boala Graves. Este utilă în
diagnosticul diferențial cu alte forme de tireotoxicoză: tiroidita subacută, tireotoxicoza
factiţia sau la pacienţii încărcaţi cu iod, situaţii în care captarea iodului este scăzută sau
absentă.
● Ecografia, CT, RMN orbitar- diagnosticul oftalmopatiei Graves.
● Alte investigații necesare: hemograma (leucocitoză cu neutrofilie în tiroidita acută;
agranulocitoză la antitiroidienele de sinteză), VSH (crescut în tiroidita acută, subacută),
glicemia (tireotoxicoza modifică homeostazia glicemică, mai ales la pacientul diabetic),
transaminazele, fosfataza alcalină, γ GT, bilirubina (citoliză/ colestază la antitiroidienele
de sinteză), profil lipidic (scad valorile colesterolului şi trigliceridelor), EKG (ischemie,
tulburări de ritm).
Diagnosticul pozitiv este suspectat clinic și stabilit prin dozarea TSH-ului și a hormonilor
tiroidieni FT4 şi T3. Diagnosticul diferențial se face între diferitele forme etiologice de
tireotoxicoză (Figura 7) dar și cu alte afecțiuni precum tulburările anxioase sau bolile
consumptive.

67
 Figura 7. Algoritm de diagnostic în tireotoxicoză.
Adaptat după Cooper & Landeson, 2018

Tratamentul hipertiroidiei

Măsuri medicale adjuvante: odihnă și nutriţie corespunzătoare, renunțare la fumat,

contracepție eficientă la femei.

A. Tratamentul medicamentos
1. Antitiroidienele de sinteză (ATS)- metimazolul (de elecție, reacții adverse mai puține,
durata de acțiune mai lungă), carbimazolul (precursor de metimazol) și propiltiouracilul
(PTU) inhibă sinteza T4 şi T3 și reprezintă tratamentul de primă intenţie în majoritatea
formelor de hipertiroidie. Spre deosebire de metimazol, PTU blochează și conversia periferică
de la T4 la T3, efect util mai ales la pacienții cu tireotoxicoză severă. PTU este preferat la
pacienții alergici la metimazol, în primul trimestru de sarcină și în criza tireotoxică. ATS pot
avea și efecte imunosupresoare, implicate în remisia bolii Graves. Se administrează în regim
de „titrare a dozei”:
 iniţial în doze mari, de atac (metimazol 20-30 mg/zi), scăzute progresiv, urmărind
normalizarea concentraţiei hormonilor tiroidieni şi regresia simptomatologiei (câteva
săptămâni),
 apoi în doze mai mici, de întreținere (metimazol 5-10 mg/zi), urmărind menţinerea
eutiroidiei până la obținerea remisiei (ex. boala Graves), respectiv până la tratamentul
radical chirurgical sau cu iod radioactiv (ex. boala Graves, gușa polinodulară toxică
sau nodulul autonom).
Reacţii adverse: erupţii alergice (5%); rareori: agranulocitoză (1/1000 pacienți, de
obicei în primele 3 luni de tratament) icter colestatic la metimazol, hepatotoxicitate şi vasculită
la PTU, artrită acută. Rareori, metimazolul poate determina, în primele 12 săptămâni de

68
sarcină, efecte teratogene severe (aplasia cutis și embriopatia la metimazol cu atrezie coanală,
fistule traheoesofagiene și alte defecte).
Efecte secundare: hipotiroidism, creşterea în volum a guşii.
2. Blocantele beta-adrenergice- controlează simptomele adrenergice: tahicardia,
hipertensiunea arterială; Propranolol 10-40 mg la 6h (inhibă şi conversia T4 - T3), sau alte β
blocante cardio-selective: atenolol, metoprolol, etc.
3. Sedativele şi hipnoticele

B.Tratamentul chirurgical- necesită un chirurg experimentat și se efectuează adaptat fiecărei

forme etiologice (tiroidectomie totală în boala Graves și gușile polinodulare hipertiroidizate,
lobectomie în nodulul autonom). Se indică în gușile voluminoase sau nodulare, la recidive sau
pentru a scurta durata tratamentului medicamentos în boala Graves. Se practică numai după
obținerea eutiroidiei cu ATS și stabilizarea oftalmopatiei în cazul bolii Graves. În boala
Graves, cu 10-14 zile preoperator se administrează soluţie Lugol (soluție saturată de iodură
de potasiu) 10-15 pic/zi care scade vascularizația și pierderea de sânge intraoperator.
Postoperator imediat se iniţiază tratament substitutiv cu levotiroxină.
Complicaţii: hipotiroidism, hipoparatiroidism, pareza de nervi laringei recurenți.

C. Tratamentul cu iod radioactiv (I 131), administrat în doză unică, sub forma unei capsule
orale, reprezintă o opțiune terapeutică în cazul pacienţilor de peste 21 de ani, cu guşi difuze
mici şi medii, la pacienţii vârstnici, cu complicaţii cardiace sau taraţi. Tratamentul se
efectuează, de obicei, după atingerea eutiroidiei cu ATS. Doza se stabileşte în funcţie de
volumul guşii şi RIC (în medie 5 mCi). Este contraindicat la femeile gravide sau care
alăptează. Oftalmopatia severă din cadrul bolii Graves reprezintă o altă contraindicaţie pentru
tratamentul cu iod radioactiv. Exacerbarea acesteia poate fi prevenită prin administrarea de
prednison 0,4 mg/kg/zi pentru 1-2 luni după tratamentul cu iod radioactiv. Hipotiroidia apare
după 6-12 luni la aproximativ 80% din pacienţi. Nivelurile serice TSH și FT4 trebuie
monitorizate la fiecare 6-8 săptămâni, iar când hipotiroidismul este detectat se instituie
tratament substitutiv cu T4. Studiile de urmărire pe termen lung au demonstrat că iodul
radioactiv nu provoacă infertilitate, defecte congenitale sau neoplazii.

Forme clinice de tireotoxicoză

BOALA GRAVES BASEDOW

Boala Graves este o boală tiroidiană autoimună care se manifestă clinic prin gușă difuză
și hipertiroidism, care pot fi însoțite la 25% din pacienți de oftalmopatie și rareori de mixedem
pretibial și acropatie. Este una dintre cele mai frecvente boli tiroidiene, reprezentând 50-80%
din cauzele de tireotoxicoză. Este de cinci ori mai frecventă la femei decât la bărbați și poate
apărea la orice vârstă, cu un vârf de incidenţă între 20 şi 40 de ani.

Paraclinic

● Confirmarea tireotoxicozei- TSH supresat, FT4, TT3 crescuți.

● TRAb- sunt imunoglobuline stimulatoare care se leagă specific de receptorul pentru
TSH și sunt prezente la majoritatea pacienților cu boală Graves. Reprezintă markerul
specific care confirmă diagnostic boala, factor de prognostic pentru evoluție/recidivă și
factor de risc independent pentru apariția oftalmopatiei Graves.
● ATPO și anticorpii anti-Tg pot fi și ei pozitivi.

69
 ● Ecografia tiroidiană- gușa difuză, neomogenă, hipoecogenă, cu circulație accentuată
la examenul Doppler vascular.
● Scintigrafia și RIC - guşă difuză cu captare omogenă, crescută; nu se utilizează de
rutină.
● Exoftalmometria- măsurarea proptozei oculare cu exoftalmometrul Hertel:
determinarea distanţei între unghiul extern al orbitei şi polul anterior ocular.
● CT, RMN sau ecografie de orbită- evidenţiază hipertrofia musculaturii extrinseci a
globului ocular, a grăsimii retrobulbare și, uneori, compresia nervului optic.

Oftalmopatia Graves poate fi clasificată în funcţie de gradul de activitate, severitate şi

structurile implicate (Tabelul 1).

Tabelul 1. Clasificarea NOSPECS a modificărilor oculare din boala Graves. Modificat

după Werner SC, 1969
Clasa Caracteristici
0 N Fără semne sau simptome
1 O Numai semne, fără simptome (semne limitate la retracţia pleoapei
superioare, privire fixă, "lid lag")
2 S Afectarea ţesuturilor moi (semne şi simptome)
3 P Proptoza
4 E Afectarea musculaturii extraoculare
5 C Afectarea corneei
6 S Pierderea vederii (afectarea nervului optic)

Diagnosticul pozitiv- suspiciunea clinică (gușă difuză, hipertiroidism și uneori oftalmopatie

Graves) este confirmată prin dozările hormonale care susțin hipertiroidismul, valorile crescute
ale TRAb și captarea intensă și omogenă la scintigrafie și RIC.
Oftalmopatia bilaterală și asociată cu hipertiroidie nu necesită diagnostic diferențial
cu exoftalmia de alte origini. Exoftalmia unilaterală necesită diagnostic diferențial cu boli
rare precum: neoplasme orbitare, fistule carotidă– sinus cavernos, tromboze de sinus cavernos,
boli infiltrative, pseudotumor orbitar. Exoftalmia ușoară bilaterală poate fi întâlnită și în:
obezitatea severă, sindromul Cushing, ciroză, uremie, boala pulmonară obstructivă, sindromul
de venă cavă superioară sau poate fi constituțională. CT-ul, RMN-ul sau ecografia orbitară
demonstrează edemul şi hipertrofia musculaturii extraoculare, iar titrul crescut al TRAb seric
susţine diagnosticul de oftalmopatie Graves.

Etiologie

Este o boală tiroidiană autoimună, multifactorială, determinată de efectele combinate

ale mai multor factori susceptibili, genetici (genele specifice tiroidiene- receptor pentru TSH,
Tg și genele imunoreglatorii- HLA, CTLA4) și de mediu (fumat, stres, iod, sarcină și perioada
postpartum, interferon, tratament antiretroviral). Se poate asocia cu alte boli autoimune
endocrine (ex. diabet zaharat, anemie pernicioasă, boală Addison) sau nonendocrine (ex.
vitiligo, psoriazis, boala celiacă etc).

Patogenie: scăderea limfocitelor (L) T supresor cu activarea LT helper şi diferenţierea LB în

plasmocite, care secretă TRAb. De regulă, imunoglobulinele TRAb stimulează tireocitele
(similar TSH) și determină hipertiroidie, dar există şi TRAb blocanţi (în mixedemul atrofic)
sau neutri. În patogenia oftalmopatiei Graves sunt implicate limfocitele și anticorpii citotoxici

70
orientați împotriva unui antigen comun- receptorul pentru TSH, care se găsește în fibroblaştii
orbitari, musculatura extrinsecă a globilor oculari și țesutul tiroidian. Apare astfel, activarea
și proliferarea fibroblaştilor oculari și a preadipocitelor, cu creșterea grăsimii retroorbitare,
infiltrarea cu glicozaminoglicani și hipertrofia musculaturii extrinseci a globilor oculari. Pe
măsură ce boala progresează, inflamația scade și musculatura se fibrozează.

Anatomie patologică: infiltrat limfoplasmocitar perifolicular; infiltrat cu mucopolizaharide

în muşchii extrinseci oculari şi în dermul pretibial.

Complicaţii: ale tireotoxicozei netratate: caşexie, insuficienţă cardiacă, criza tireotoxică.

Evoluţia bolii Graves, tratată cu ATS, se caracterizează prin perioade de remisiuni şi

exacerbări. Tratamentul în boala Graves se administrează 1-2 ani, după care se tentează
întreruperea pentru a verifica remisia bolii. Remisia apare la 20-50% din pacienţi, însă este
posibil ca aceasta să nu dureze toată viaţa. Factori de prognostic favorabil privind remisia pe
termen lung sunt: normalizarea dimensiunii glandei tiroide, controlul bolii cu o doză mică de
ATS, TRAb-uri nedetectabile la sfârșitul tratamentului. Pe de altă parte, deși unii din pacienții
tratați cu ATS rămân eutiroidieni pentru o perioadă îndelungată, 25% dezvoltă hipotiroidie.
Aşadar, pacienţii cu boală Graves necesită monitorizare toată viața. Oftalmopatia Graves are
o evoluţie autolimitată (3-4 ani), independent de evoluţia hipertiroidiei sau a guşii.

Tratament

1. Tratamentul hipertiroidiei:
● cu ATS:
o regim clasic „de titrare a dozei”, descris anterior, sau, ca alternativă:
o regimul “block and replace”, în care pacientul este tratat cu metimazol până la
obținerea eutiroidiei (3-6 luni), însă, în loc să se scadă treptat doza de metimazol, se
asociază tratament cu levotiroxină în doza de 100 μg/zi. Pacientul va primi combinația de
ATS cu levotiroxină pentru 12-24 luni, când se poate tenta întreruperea tratamentului.
Terapia combinată are avantajul dezvoltării mai rare a hipotiroidismului iatrogen, însă
rata de recidivă este similară în ambele regimuri. Acest regim este mai scump și grevat
mai frecvent de apariția reacțiilor adverse față de regimul clasic, fiind astfel nerecomandat
majorității pacienților.
● În cazul recidivei se indică tratamentul radical cu iod radioactiv sau chirurgical.

2. Tratamentul oftalmopatiei:
● evitarea frigului, luminii puternice (purtarea de ochelari fumurii) şi a poziţiei declive
a capului în somn
● picături cu propranolol 2% sau metilceluloză („lacrimi artificiale”) pentru umectarea
corneei; protecție oculară nocturnă
● în formele ușoare- seleniu 200 µg/zi 6 luni
● în formele moderate și severe-corticoterapie sistemică:
o este un tratament patogenic, cu efect imunosupresor, antiinflamator dar şi de inhibare
a conversiei T4-T3
o se poate efectua cu prednison oral 0,5-1 mg/kgcorp/zi sau, de preferat, cu doze mari
de metilprednisolon (250-500 mg/zi) administrate în puls terapie, intermitent, intravenos,
în 6 maxim 12 cure la interval de zile/ săptămâni.
● radioterapia orbitară, normovoltată, în doze mici, antiinflamatorii, în cazuri mai severe
sau în caz de contraindicaţii la corticoterapie.

71
 ● decomprimarea orbitară chirurgicală, chirurgia strabismului, chirurgia estetică a
pleoapelor
● blefarorafie în caz de lagoftalmie severă

Tireotoxicoza în sarcină este rară. Nivelurile serice de TSH pot fi, fiziologic, tranzitor,
subnormale la sfârşitul primului trimestru de sarcină la aproximativ 20% dintre femeile
sănătoase. Această situație apare din cauza nivelurilor crescute de hCG, care activează
receptorii pentru TSH. Pacientele cu boală Graves însărcinate sunt tratate cu ATS; în primul
trimestru de sarcină se preferă PTU. Dozele de antitiroidiene se reduc progresiv, către minimul
necesar pentru controlul simptomatologiei și menținerea FT4 la limita superioară a
normalului, deoarece atât metimazolul cât şi PTU traversează placenta şi pot afecta funcţia
tiroidei fetale. Iodul radioactiv reprezintă o contraindicaţie absolută. Nivelurile serice de
TRAb trebuie măsurate în trimestrul 3 de sarcină, întrucât un titru înalt se poate asocia cu
boală Graves neonatală. Boala Graves neonatală apare datorită trecerii transplacentare a
TRAb, este autolimitată şi se remite după 4-12 săptămâni, moment ce coincide cu scăderea
nivelului de TRAb. Terapia pentru copil cuprinde: nutriție adecvată, antitiroidiene, soluţie
Lugol și propranolol. Alăptatul este permis cu oricare dintre antitiroidiene în doze mici.

GUȘA MULTINODULARĂ TOXICĂ (HIPERTIROIDIZATĂ)

Definiţie: formă de tireotoxicoză care apare la pacienții mai vârstnici, cu guși polinodulare
vechi și care provin adesea din zone cu deficit endemic de iod.

Clinic: semne de tireotoxicoză + guşa neomogenă, polinodulară, de mărime variabilă, apărută

cu mulţi ani înaintea semnelor de tireotoxicoză.

Paraclinic
● TSH supresat, FT4, T3 crescuți.
● Scintigrafia tiroidiană: captare neomogenă, cu zone hipercaptante (noduli autonomi)
alternând cu zone hipocaptante.
●Ecografia: parenchim neomogen, cu fibroză, noduli solizi și transformare chistică.

Etiopatogenie: guşa polinodulară veche în care o parte din noduli capătă autonomie
funcțională, independentă de TSH. Aportul exogen de iod (substanţă de contrast,
expectorante, amiodaronă) poate fi un factor precipitant al hipertiroidiei.

Tratament: ATS pentru restabilirea eutiroidiei, care poate fi urmat de tratament radical
chirurgical (Figura 8) sau cu radioiod, pentru că nu există reversibilitatea leziunilor
morfologice. Tratamentul cu I131 este de ales în cazul guşilor mici-medii, la persoane peste 40
ani, la cei care prezintă risc anestezic şi chirurgical crescut. Intervenţia chirurgicală este de
elecţie pentru pacienţii cu guşi retrosternale, voluminoase, cu efecte compresive, cu
suspiciune de malignitate, la tinerii sub 40 ani, sau când se doreşte un efect cosmetic rapid şi
durabil.

72
 Figura 8. Tiroidectomie totală pentru gușă polinodulară- piesa de rezecție și aspect
intraoperator. Prin amabilitatea dr. C. Giulea si prof. dr. A. Miron

NODULUL TIROIDIAN AUTONOM

Definiţie: formă de tireotoxicoză prin adenom tiroidian unic, cu secreţie autonomă, având ca
etiologie mutații activatoare la nivelul receptorului pentru TSH.

Histopatologic: sunt adenoame foliculare benigne, aproape niciodată maligne.

Clinic: pacient tipic >40 ani, nodul tiroidian unic + semne de tireotoxicoză.

Paraclinic
● TSH supresat, FT4, T3 crescuți; uneori hipertiroidie subclinică.
● Scintigrafia tiroidei: prezenţa unui nodul „cald”, hipercaptant. Restul tiroidei nu
captează, deoarece secreţia autonomă de hormoni tiroidieni de către adenom determină
supresia TSH-ului prin feedback negativ; în lipsa TSH-ului celula tiroidiană normală nu
mai captează iodul. (Figura 9)
● Ecografie tiroidiană: nodul solid, bogat vascularizat, cu diametrul de regulă peste 3
cm, cu atrofia parenchimului tiroidian din afara nodulului.

Figura 9. Nodul autonom aspect ecografic (stânga) și scintigrafic (dreapta)

73
Tratament

Dacă hipertiroidia este subclinică, nu sunt necesare ATS. Se administrează iod

radioactiv sau se practică ablaţia chirurgicală a adenomului. Tireotoxicoza necesită obținerea
eutiroidiei cu ATS şi apoi terapie radicală.

TIREOTOXICOZA INDUSĂ DE AMIODARONĂ

Amiodarona este un medicament antiaritmic bogat în iod, care se depozitează în ţesutul

adipos, miocard, ficat şi plămâni şi care are un timp de înjumătăţire de aproximativ 50 de zile.
Are un efect complex asupra tiroidei, 14-18% din pacienții tratați cu amiodaronă dezvoltând
hipotiroidie sau tireotoxicoză. Pacienții care primesc tratament cu amiodaronă trebuie evaluați
inițial cu examen clinic al tiroidiei, ecografie tiroidiană, TSH, TT4, FT4, TT3, FT3 și ATPO,
iar ulterior, la fiecare 6 luni sau mai devreme, în cazul apariției simptomelor sugestive pentru
hipo sau hipertiroidie.
Clasic există 2 forme de tireotoxicoză amiodaron indusă:
• tipul I - apare la pacienții cu patologie tiroidiană preexistentă și este datorat sintezei și
eliberării în exces de hormoni tiroidieni, iod induse.
• tipul II - este o tiroidită distructivă, cu importantă componentă inflamatorie, datorată
toxicității tiroidiene a amiodaronei, care duce la eliberarea din celulele foliculare tiroidiene
afectate a hormonilor tiroidieni preformați.
Au fost descrise și forme mixte în care sunt întâlnite caracteristici din ambele tipuri de
tireotoxicoză. Identificarea subtipului are importanță clinică și terapeutică. Ecografia cu
examen Doppler a circulaţiei tiroidiene poate fi folosită în a diferenția cele două forme de
tireotoxicoză: circulaţia este accentuată în cazul hipertiroidismului indus de iod şi diminuată
în cazul tiroiditei.
Tireotoxicoza indusă de iod se tratează cu metimazol, perclorat de potasiu şi ß-
blocante. Tiroidita, însă, răspunde la tratamentul cu glucocorticoizi și poate dura câteva luni.
Pacienţii cu formă mixtă pot răspunde la tratamentul combinat cu ATS și glucocorticoizi.
Tiroidectomia totală este curativă şi poate fi necesară în cazul pacienţilor non-responsivi la
tratamentul farmacologic.

TIROIDITELE

Tiroiditele reprezintă afecţiuni inflamatorii ale tiroidei, declanşate de un agent patogen

(virusuri, bacterii), agenți fizici (traumatisme, iradiere), medicamente sau prin mecanism
autoimun şi cu evoluţie cel mai frecvent subacută sau cronică, mai rar acută.

TIROIDITA SUBACUTĂ (DE QUERVAIN, GRANULOMATOASĂ)

Clinic

Afecțiune inflamatorie acută, mai frecventă vara, la femei. Apare după un episod de
infecţie virală (urlian, coxsackie, adenovirusuri), intercurentă, a căilor respiratorii superioare.
● febră/frison, stare de curbatură,
● creştere rapidă de volum a tiroidei, dureroasă spontan şi la palpare, uneori disfagie.
Durerea poate iradia retroauricular, la baza gâtului sau în umăr, punând probleme de

74
diagnostic diferenţial. Fără semne de inflamație la nivelul tegumentelor din regiunea cervicală
anterioară.
● tireotoxicoză prin distrucţia foliculilor şi eliberarea în circulaţie a hormonilor
tiroidieni.

Paraclinic

● VSH (>100 mm/h), proteina C reactivă- mult crescute- utile în diagnostic și

monitorizare
● valorile hormonilor tirodieni și ale TSH-ului variază odată cu evoluția bolii. La debut
FT4 și T3 sunt crescute, iar TSH-ul și RIC sunt foarte scăzute. Ulterior FT4 si T3 plasmatic
scad, TSH-ul crește și pot apărea simptome de hipotiroidie. RIC crește pe măsură ce tiroida
se reface după insulta inflamatorie. (Figura 10)
● Autoanticorpii antitiroidieni sunt obișnuit negativi.
● ecografic: aspect hipoecogen, neomogen, cu circulație diminuată la examenul Doppler

Figura 10. Modificările TSH, T4 și radioiodocaptarea la pacienții cu tiroidită subacută

Diagnostic pozitiv: clinica+ hipertiroidism biologic+ VSH crescut + RIC scăzut.

Diagnostic diferenţial: cu alte forme de tiroidită, tireotoxicoze, cu nodulii și cancerul

tiroidian.

Anatomie patologică: infiltrat cu celule gigante, polimorfonucleare şi macrofage, care

determină distrugerea foliculilor tiroidieni.

Evoluţie: rezoluție spontană în câteva săptămâni sau luni, rareori ani, însă pot surveni
recăderi. 90% din pacienți se vindecă cu restitutio ad integrum, însă 10% pot dezvolta
hipotiroidism permanent care necesită tratament substitutiv pe termen lung.

Tratament

● Tiroidita subacută se tratează simptomatic cu antiinflamatoare nesteroidiene, iar în

cazurile severe cu glucocorticoizi în doze antiinflamatorii (prednison 0,5 mg/kgc/zi), oral,
câteva luni.
● Simptomele de hipertirodism se remit sub tratament cu betablocante, anxiolitice.

75
 ● Antitiroidienele de sinteză nu sunt indicate.
● În timpul fazei de hipotiroidism se asociază tratament substitutiv cu levotiroxină

TIROIDITA ACUTĂ

Afecţiune tiroidiană extrem de rară, de etiologie microbiană (coci), mai rar fungică.
Apare la pacienți septici sau cu endocardită bacteriană.

Clinic: stare generală alterată, febră, durere la nivel cervical anterior, modificări tegumentare
supraiacente (edem, eritem, hipertermie) şi tendinţă la abcedare spontană.

Paraclinic: VSH crescut + leucocitoză cu neutrofilie.

Tratament: antibioterapie şi drenaj chirurgical.

TIROIDITA CRONICĂ (TIROIDITA LIMFOCITARĂ, HASHIMOTO)

Este cea mai frecventă formă de tiroidită. Apare la 3% din populaţia adultă (30-50 ani),
predominant la femei (raport 4:1). Prezintă adesea agregare familială, putând fi însoţită la
acelaşi pacient sau la rudele sale de alte afecţiuni autoimune.
Asocierea cu insuficiența corticosuprarenală primară de etiologie autoimună realizează
sindromul Schmidt.

Clinic: de obicei, pacienţii se prezintă cu guşă omogenă, fermă, nedureroasă, și eutiroidie sau
hipotiroidism ușor. Pacienții vârstnici pot prezenta hipotiroidism sever și o tiroidă mică,
atrofică. Rar, pe parcursul bolii, pot apărea semne de hipertiroidism (Hashitoxicoza) prin
distrucție foliculară- tiroidita silențioasă spontană sau postpartum.

Paraclinic: anticorpii antitiroidieni serici: ATPO și anti-Tg sunt prezenți în titruri mari la
majoritatea pacienților. Nivelul circulant al hormonilor tiroidieni este de obicei normal sau
scăzut și, dacă este scăzut, TSH-ul va fi crescut.

Diagnosticul pozitiv se suspicionează clinic şi se confirmă prin demonstrarea titrurilor mari

de anticorpi antitiroidieni. Un alt test diagnostic este citologia după puncția aspirativă cu ac
fin (FNAB), care relevă infiltrare limfoplasmocitară și prezența celulelor Hürthle.

Diagnosticul diferenţial se face cu alte forme etiologice de gușă și cu nodulul tiroidian.

Tratament: cand apare, hipotiroidia se tratează substitutiv cu levotiroxină, astfel încât să se

realizeze normalizarea TSH-ului și, eventual, regresia gușii.

Evoluţie: poate evolua către hipotiroidie și poate asocia și alte afecțiuni autoimune. Se
monitorizează periodic clinic și paraclinic cu TSH seric.

76
 TIROIDITA SILENŢIOASĂ ȘI TIROIDITA POSTPARTUM

Tiroidita silențioasă, nedureroasă, reprezintă aproximativ 0,5-5% din cazurile de

hipertiroidism și este considerată o variantă a tiroiditei cronice autoimune. Afectează femeile
mai des decât bărbații. Are debut subacut, cu hipertiroidism tranzitor, urmat uneori de
hipotiroidism și apoi remisie spontană în câteva săptămâni/luni. Rareori hipotiroidismul
persistă pe termen lung.
Tiroidita postpartum are evoluție similară și apare, în general, la femeile cu tiroidită
cronică autoimună, în maxim 1 an după naștere sau avort.

TIROIDITA RIEDEL

Tiroidita „lemnoasă”, fibrotică, este o formă rară de gușă care evoluează clinic cu
importante fenomene compresive. Fibroza poate cuprinde și organele învecinate: traheea,
esofagul, muşchii cervicali. Se poate asocia cu alte afecţiuni fibrozante idiopatice (fibroza
retroperitoneală, colangita sclerozantă, mediastinita fibroasă). Patogenia este încă discutată,
probabil autoimună. Necesită diagnostic diferențial cu cancerul tiroidian. În 1/3 din cazuri
apare hipotiroidia, iar anticorpi antitiroidieni sunt prezenţi la 2/3 din pacienţi. Ca tratament se
încerca corticoterapia în doze mari, tamoxifenul. Pot fi necesare rezecţia istmului sau
traheostomia.

HIPOTIROIDISMUL

Definiţie: este sindromul clinic determinat de scăderea cantităţii de hormoni tiroidieni sau
reducerea acţiunii hormonilor tiroidieni la nivelul ţesuturilor. MIXEDEMUL este o formă
severă de hipotiroidism, caracterizat prin infiltrarea tegumentelor, viscerelor şi seroaselor cu
glicozaminoglicani.

Etiologia hipotiroidismului

1. Insuficienţa tiroidiană primară (99% din cazurile de hipotiroidism)- apare prin

distrucţia permanentă a tiroidei.
2. Insuficienţa tiroidiană centrală (secundară sau terțiară)- apare prin stimularea
insuficientă a unei tiroide normale, în cazul unor afecţiuni hipotalamice, hipofizare sau defecte
ale moleculei de TSH.
3. Rezistența periferică la acțiunea hormonilor tiroidieni
Hipotiroidismul tranzitor se dezvoltă în evoluţia multifazică a tiroditei subacute, silenţioase
sau postpartum.

Clasificare

1. Hipotiroidismul primar
Dobândit:
● Tiroidita cronică autoimună (Hashimoto)
● Postablativ, iatrogen (iod radioactiv, chirurgical, radioterapie externă)
● Deficitul de iod (guşa endemică)

77
 ● Medicamente (litiu, sulfonamide, iod, interferon γ, interleukina 2, sunitinib)
● Goitrogeni (goitrina, tiocianat, perclorat, varza, soia etc)
● Boli infiltrative (amiloidoza, hemocromatoza, sarcoidoza, tiroidita Riedel)

Congenital:
 Defecte la nivelul transportului şi utilizării iodului (mutaţii NIS, pendrină= sindromul
Pendred, formă familială prin mutație la nivelul cromozomului 7, asociată cu surditate
senzorială)
● Defecte în organificarea iodului şi sinteza hormonilor tiroidieni
● Agenezia sau displazia tiroidiană

2. Hipotiroidismul central
Dobândit:
● De cauză hipofizară (deficitul de TSH, hipotiroidism secundar) sau hipotalamică
(deficitul de TRH, hipotiroidism terţiar)- tumori, afecţiuni infiltrative, traumatisme, iatrogen
post chirurgie sau radioterapie
● Tratament cu bexaroten, dopamină
● Boli severe

Clinic: debut insidios, predominanță feminină (5:1), frecvent în decada 5-6 de viață. Clinica
mixedemului sever este foarte sugestivă, însă poate fi foarte subtilă sau absentă în
hipotiroidismul ușor sau subclinic. Acest lucru a condus la instituirea unor programe de
screening în special în grupurile cu risc crescut, cum ar fi: la nou născut din cauza retardului
mental ireversibil asociat hipotiroidismului congenital netratat sau tratat tardiv; la femeile
gravide, unde hipotiroidismul netratat poate provoca consecințe severe la copil; la femeile în
vârstă unde prevalența este ridicată (până la 20% la femeile cu vârsta> 65 ani).
Simptome: astenie fizică, fatigabilitate, uscăciune tegumentară, intoleranţă la frig,
căderea părului, scăderea memoriei, dificultăţi de concentrare, constipaţie, creştere ponderală
cu inapetenţă, disfonie, tulburări de ciclu menstrual, scăderea libidoului, parestezii,
hipoacuzie, rigiditate, crampe şi dureri musculare.
Semne:
 facies şi extremităţi infiltrate (creşterea conţinutului dermului în glicozaminoglicani
care atrag apa → aspect mixedematos), edeme palpebrale, edeme gambiere care nu lasă godeu,
creștere ponderală, extremităţi reci, piele groasă, aspră, palidă (vasoconstricție periferică)/
portocalie (carotenodermie palmară şi plantară), alopecie difuză, rărirea treimii externe a
sprâncenelor, macroglosie cu prezenţa amprentelor dentare, bradicardie, HTA diastolică
(creșterea rezistenței vasculare periferice), efuziuni ale cavităţilor seroase (pericardită,
pleurezie, ascită), dispnee (scăderea frecvenţei respiratorii, scăderea răspunsului respirator la
hipoxie şi hipercapnie), apnee de somn, sindrom de tunel carpian, voce îngroșată, hipoacuzie,
bradipsihie, bradilalie, bradikinezie, reflexe osteotendinoase diminuate, constipație, ileus
paralitic, encefalopatie, rareori psihoză, ataxie cerebeloasă, amenoree/menometroragii, rar
galactoree, infertilitate şi creşterea incidenţei avorturilor, libidou redus, rar oftalmopatie
tiroidiană.
 guşa /atrofia tiroidiană sau cicatricea cervicală postoperatorie pot orienta diagnosticul.
 semnele clinice ale altor afecțiuni autoimune care însoțesc tiroidita Hashimoto.
Semnele clinice ale deficitului de hormoni tiroidieni sunt cu atât mai pregnante cu cât vârsta
la care apare este mai mică. La naştere, copilul cu mixedem congenital este deja infiltrat,
somnolent, ţipă răguşit, suge rar; macroglosia, hernia ombilicală şi abdomenul de batracian
sunt frecvente. Icterul neonatal este prelungit. Greutatea şi înălţimea sunt normale până la 3
luni, apoi se observă scăderea ritmului de creştere liniară, întârzierile psihomotorii (nu ridică

78
capul la 3 luni, nu stă în şezut la 6 luni, nu stă în picioare la un an), întârzierea osificării (nas
turtit, hipertelorism, disproporţii morfometrice).

Paraclinic

● FT4, TT4 scăzut; T3- de obicei, scăzut.

● TSH crescut (> 5mUI/L) = hipotiroidism primar; TSH este cel mai sensibil marker al
disfuncției tiroidiene.
● TSH scăzut (< 0,5 mUI/L) sau inadecvat normal (0,5- 5mUI/L) în contextul unor valori
scăzute ale T4= hipotiroidism secundar.
● La nou născut: T4< 6 μg/dL sau TSH>25 mUI/L sugerează hipotiroidism neonatal.
● Anticorpi antitiroidieni pozitivi în tiroidita Hashimoto.
● Hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie (scăderea catabolismului).
● Anemie normocromă, normocitară (scăderea sintezei de hemoglobină)/ feriprivă
(pierderi prin menoragii şi scăderea absorbţiei intestinale a fierului); anemie Biermer/
pernicioasă – anemie macrocitară autoimună prin deficit de vitamina B12.
● hiponatremie de diluţie- scăderea filtrării glomerulare şi a capacităţii de a excreta apa.
● creşterea creatinkinazei sau a altor enzime musculare şi hepatice.
● hiperprolactinemie moderată- în hipotiroidismul primar sever, secundar stimulării
prin TRH care este crescut.
● EKG - complexe QRS hipovoltate, unde T aplatizate sau inversate.
● Radiologie: cardiomegalie, poliserozite; Ecografie cardiacă-pericardită.

Diagnostic pozitiv: se suspicionează clinic și se susține pe baza unui nivel scăzut al FT4 seric.
Forma patogenică este stabilită prin dozarea TSH (TSH crescut – hipotiroidism primar, TSH
scăzut sau inadecvat normal – hipotiroidism secundar). Pentru formele subclinice de
hipotiroidism primar, dozarea TSH-ului are sensibilitate superioară, în timp ce pentru
diagnosticul formelor de hipotiroidism secundar, dozarea TSH-ului este insuficientă. (Figura
11)

Figura 11. Algoritm de diagnostic în hipotiroidism

Diagnostic diferenţial: sindromul nefrotic; euthyroid sick syndrome (pacient cu afecţiune

intercurentă severă, cu T3 scăzut, dar FT4 normal- nu necesită tratament substitutiv cu T4).

79
Fiziopatologie: Deficitul de hormoni tiroidieni afectează toate țesuturile. Caracteristic scade
metabolismul și crește acumularea de glicozaminoglicani hidrofili, în principal acid
hialuronic, ceea ce duce la edem interstițial în special în piele, miocard și mușchiul striat.

Evoluţie: lentă, în ani; netratat poate evolua la comă mixedematoasă.

Complicaţii:
● cronice: la copil- nanism, cretinism; la adult- boală aterosclerotică, demenţă
mixedematoasă;
● acute: coma mixedematoasă

Tratament

Principii:
● Se tratează substitutiv cu levotiroxină toți pacienții cu hipotiroidism primar cu TSH>
10mUI/L și pacienții cu hipotiroidism central, doza medie fiind aproximativ 100-150
µg/zi.
● Decizia de a trata pacienţii cu hipotiroidism primar subclinic (TSH între 4,5-10
mUI/L) trebuie individualizată (se tratează pacienţii ATPO pozitivi, cu gușă,
dislipidemie, insuficienţă cardiacă, femeile care doresc o sarcină). Dozele de
levotiroxină sunt de aproximativ 25-75 µg/zi.
● Necesarul de hormoni tiroidieni depinde de sex, vârstă şi greutate corporală, fiind mai
mare la copilul mic (10-15 µg/kgc/zi) decât la adult (1,6-1,7 µg/kgc/zi).
● La pacientele gravide cu hipotiroidism, evaluarea cu TSH și FT4 trebuie făcută imediat
după confirmarea sarcinii, întrucât hipotiroxinemia maternă are efecte nefavorabile
asupra dezvoltării neurologice a fătului, cresc riscul de avort, greutate mică la naştere,
HTA gestaţională, eclampsie. În sarcina cu hipotiroidism, necesarul de hormoni
tiroidieni este crescut şi trebuie suplimentat cu 20-30%; monitorizarea TSH, TT4 şi FT4
se face la 4 săptămâni în prima jumătate a sarcinii, apoi la 4-6 săptămâni; se vizează
menţinerea TSH< 2,5 mUI/L şi a FT4 în jumătatea superioară a intervalului de
normalitate. Postpartum se reduce doza la valorile anterioare sarcinii.
● Când se suspicionează asocierea hipotiroidismului primar cu o boală Addison
(sindromul Schmidt) sau asocierea hipotiroidismului secundar cu o insuficienţă
corticosuprarenală secundară (în cadrul unui panhipopituitarism), se iniţiază întâi terapia
de substituţie glucocorticoidă (hidrocortizon, prednison) și apoi terapia de substituţie
tiroidiană.

Mijloace:
● levotiroxină (LT4): de preferat; medicament ieftin și bine tolerat; tablete (Euthyrox)-
se administrează oral, în priză unică, matinală, pe stomacul gol, cu 30-60 minute înainte
de micul dejun, pentru a se maximiza absorbţia; soluție orală (Accu-Thyrox, de ex. 100
µg/5ml ), administrat dimineața, pe stomacul gol.
● preparate combinate T4 şi T3 (ex. Novothyral 100/20 µg)- nu au dovedit beneficii
suplimentare în studiile clinice
● triiodotironină - utilizat în tratamentul comei mixedematoase sau în cancerul tiroidian
diferențiat; are avantajul unui timp de înjumătățire mai scurt, dar dezavantajul unui efect
toxic cardiac mai mare
● Doze: la pacienţii< 60 ani şi fără boală coronariană se poate începe cu 50-100 µg/zi;

80
 La vârstnici şi/sau pacienţii cu boală coronariană tratamentul se începe cu doze mici
12,5-25 µg/zi, cu creşterea progresivă, foarte lentă a dozei, până se ajunge în 2-3 luni la
doza optimă de 100-150 µg/zi și la normalizarea TSH-ului plasmatic.

Monitorizarea terapiei:
● TSH în hipotiroidismul primar,
● FT4 în hipotiroidismul secundar,
● la 4-8 săptămâni de la începerea terapiei sau de la orice schimbare de doză/ preparat
● după normalizarea TSH/ FT4, monitorizarea se poate face la 6-12 luni

Reacţii adverse: supradozarea cu levotiroxină duce la supresia TSH-ului (tireotoxicoza

iatrogenă, factiția) şi creşterea riscului de fibrilaţie atrială şi osteoporoză.

NODULUL TIROIDIAN

Definiție: Nodulul tiroidian reprezintă o leziune în cadrul glandei tiroide, distinctă imagistic
față de restul parenchimul tiroidian.

Epidemiologie: Nodulii tiroidieni palpabili sunt prezenți la 5 % dintre femei și 1 % dintre

bărbați. În ultimele decenii, utilizarea pe scară largă a ultrasonografiei pentru evaluarea
tiroidei şi regiunii cervicale a determinat o creştere dramatică a prevalenţei nodulilor tiroidieni
clinic nepalpabili, estimată între 20- 76% în populaţia generală. Mai mult, 20-48% din
pacienţii cu un singur nodul tiroidian palpabil au noduli suplimentari la evaluarea ecografică,
fapt ce determină actual o epidemie de noduli tiroidieni, cu impact asupra practicii medicale.
Importanța clinică a nodulilor tiroidieni rezidă în necesitatea excluderii cancerului tiroidian
care apare la 7 -15% din noduli, prevalența fiind dependentă de vârstă, sex, expunerea la
radiații, istoricul familial și alți factori de risc.

Etiologia nodulilor tiroidieni benigni:

● Tiroidita focală acută, subacută, cronică autoimună
● Nodulul dominant într-o gușă polinodulară
● Adenoame benigne:
▪ Folicular
▪ Adenomul cu celule Hürthle
● Chiste de tiroidă, paratiroidă, chiste de duct tireoglos
● Adenoame de paratiroidă
● Agenezia unui lob tiroidian
● Hiperplazia țesutului chirurgical restant postoperator/ postradioiod
● Cauze rare: teratom, lipom, hemangiom, higroame chistice, anevrisme, bronhocel,
laringocel

Evaluarea nodulului tiroidian:

● În general, sunt evaluați nodulii> 1cm, dar și nodulii< 1cm asociați cu: adenopatie
cervicală, istoric de iradiere cervicală, istoric familial de cancer tiroidian la o rudă de
grad 1, caracteristici ecografice sugestive de malignitate
● Nodulii descoperiți incidental la 18FDG PET au risc de malignitate crescut (33%) și
necesită evaluare promptă

Suspiciunea de cancer tiroidian este crescută de următorii factori de risc:

● antecedente familiale de cancer tiroidian sau MEN2

81
 ● vârsta sub 20 sau peste 70 ani
● sexul masculin
● anamneza: radioterapie în doze antiinflamatorii la nivelul capului sau gâtului, în
copilărie sau adolescență
● nodul solitar, dur, cu contur neregulat, fixat de planurile profunde, necaptant, „rece”
pe scintigrafie
● creşterea recentă şi rapidă
● adenopatia satelită
● disfonia, disfagia recent instalate
● criterii ecografice sugestive de malignitate

Anamneza și examenul fizic atent urmăresc factorii de risc menționați. Nodulul tiroidian
poate fi solitar sau multiplu, în cadrul unei guși polinodulare. Nu există diferenţe semnificative
în ceea ce priveşte riscul de malignitate între nodulii hipofuncţionali solitari şi cei din guşile
polinodulare. Pot fi funcționali (nodul autonom) sau nefuncționali. Creşterea este, de regulă,
lentă. Durerea și creşterea rapidă pot fi consecinţa unei hemoragii intranodulare. Nodulii
benigni au consistenţă elastică şi sunt mobili cu deglutiția și pe planurile adiacente. Nodulii
mari pot determina fenomene compresive: disfagie, dispnee, disfonie.

Paraclinic
● Evaluarea funcției tiroidiene- TSH, freeT4- diagnosticul nodulului autonom
● ATPO, anticorpi anti-Tg- diagnostic diferențial cu tiroidita cronică autoimună.
● Calcitonina- marker de diagnostic și monitorizare în carcinomul medular tiroidian.
● Tiroglobulina- NU se determină de rutină în evaluarea inițială a nodulilor tiroidieni.
● Ecografia regiunii cervicale anterioare-localizează și descrie leziunea; selectează
nodulii cu criteriile ecografice sugestive de malignitate: noduli hipoecogeni, fără halou
periferic, cu margini neregulate, microcalcificări, hipervascularizație intranodulară la
ex. Doppler; ghidează puncţia cu ac fin; identifică adenopatiile satelite.
● Scintigrafia tiroidiană, preferabil cu I123- doar la pacienţii cu TSH supresat și în gușile
polinodulare; detectează prezenţa de noduli autonomi, „calzi”; un nodul cald,
hiperfuncţional, este aproape întotdeauna benign; nodulii reci pot fi atât benigni cât şi
maligni.
● Puncţia tiroidiană cu ac fin (FNAB), ideal ghidată ecografic, este standardul de aur în
evaluarea citologică a nodulilor „reci” > 1 cm şi cu criterii ecografice de suspiciune.
Aspectul celular poate fi insuficient pentru diagnostic (5%), benign (70%), malign (5%)
sau indeterminat (20%). În cazurile cu citologie indeterminată se poate: repeta FNAB,
efectua testare moleculară din specimenul de aspirație (mutații gene: BRAF, RAS, RET/
PTC, Pax8, PPARY) sau se efectuează tratament chirurgical. FNAB nu poate
diagnostica carcinomul folicular. Se poate efectua și în adenopatiile identificate
ecografic, unde, pe lângă examenul citologic, se poate doza și Tg în lichidul de spălătură
al aspiratului; prezența Tg certifică prezența celulelor foliculare tiroidiene și, deci, a
metastazelor ganglionare.
● Examenul histologic- diagnostic de certitudine postoperator.
● CT/ RMN/ 18FDG PET - nu sunt proceduri de rutină; se efectuează: în gușile plonjante
în mediastin, pentru evaluarea compresiei și a invaziei/ extensiei peritiroidiene sau la
distanță a metastazelor în cancerul tiroidian.
● Laringo-traheoscopia şi endoscopia esofagiană- utile în carcinoamele agresive cu
invazie extratiroidiană.
● Radiologia convenţională, pulmonară sau osoasă- poate localiza metastazele la
distanţă.

82
Diagnosticul diferenţial se face între formațiunile tiroidiene benigne și cu carcinoame
tiroidiene.

Tratamentul nodulilor tiroidieni benigni:

● medical- cu ATS în nodulul autonom.
● pentru majoritatea pacienților eutiroidieni cu gușă difuză sau nodulară NU este
recomandat tratamentul supresiv cu T4. La anumite categorii de pacienți (cu deficit de
iod, radioterapie în regiunea cervicală în copilărie, tineri cu gușă difuză sau nodulară în
creștere) se poate tenta tratament supresiv cu T4 care vizează supresia minimală a TSH-
ului. Terapia supresivă nu este utilă dacă TSH este deja subnormal (crește riscul de
fibrilație atrială și osteoporoză).
● chirurgical: nodul autonom, noduli mari cu fenomene compresive, noduli cu progresie
dimensională sau în prezența factorilor de risc pentru malignitate.
● evacuarea prin puncție aspirativă cu ac fin a chistelor benigne; poate fi urmată de
injectarea de substanțe sclerozante (alcool).
● metode ablative noi ale nodulilor benigni: ex. termoablația laser, cu radiofrecvență,
microunde, High-Intensity Focused Ultrasound (HIFU); necesită excluderea
malignității prin 2 FNAB
Monitorizarea patologiei benigne se face funcțional și ecografic la 6-12 luni.

CANCERUL TIROIDIAN

Epidemiologie. Cancerul tiroidian reprezintă 1% din totalul cancerelor, dar este cel mai
frecvent cancer endocrin (90%). Cancerul tiroidian diferențiat (CTD) reprezintă majoritatea
cancerelor tiroidiene (>90%). În ultimii ani, 25% din cancerele tiroidiene sunt diagnosticate
precoce ecografic, la dimensiuni<1 cm, iar rata supraviețuirii este în creștere.

Clasificare
I. Tumori primare epiteliale:
A. Tumori ale celulelor foliculare:
Benigne: Adenomul folicular
Maligne: carcinoame
Carcinoame diferențiate: papilar (70- 80%), folicular (10-15%)
Carcinom slab diferențiat
Carcinom nediferențiat/ anaplastic: 3%
B. Tumori ale celulelor C parafoliculare:
Carcinom medular tiroidian (5%)
C. Tumori ale celulelor foliculare și celulelor C parafoliculare:
Carcinoame mixte medular folicular
II. Tumori primare nonepiteliale: limfoame maligne, sarcoame tiroidiene
III. Tumori secundare (metastaze intratiroidiene ale altor tumori: pulmon, sân, rinichi)

CARCINOMUL TIROIDIAN DIFERENŢIAT

Carcinomul tiroidian papilar și folicular se dezvoltă din celula epitelială foliculară,

obișnuit răspund la TSH, secretă Tg, păstrează capacitatea de a concentra iod și sunt catalogate
ca și CTD.
Evaluarea paraclinică, tratamentul și monitorizarea sunt similare.

83
 CARCINOMUL PAPILAR

● Este cea mai frecventă formă de CTD, afectează preponderent femeile, incidență
maximă între 30- 50 de ani, majoritatea tumorilor având dimensiuni cuprinse între 1 și 4
cm, adesea cu afectare bilobară sau multifocală.
● Este un cancer înalt diferenţiat, cu evoluţie lentă, TSH-dependent.
● Este hipocaptant, „rece” pe scintigrafia cu I131. Totuși, celulele sale captează iodul în
proporţie mult mai mare decât alte celule nonfoliculare, astfel încât, după extirparea
tiroidei, poate fi evidenţiat scintigrafic, iar administrarea de iod radioactiv în doze mari
poate rezulta în concentrarea acestuia în resturile postchirurgicale/ recidivele de boală,
cu distrugerea lor.
● Ecografic apare dens, cu calcificări fine, uneori cu zone de ramolire sau hemoragie.
● Majoritatea CTD, papilare şi foliculare, secretă tiroglobulină, care este folosită ca
marker tumoral de monitorizare postoperator și după ablația cu iod radioactiv,
nivelurile serice crescute/ în creştere indicând recurența locală sau metastazarea.

Etiopatogenie
Procesul de oncogeneză se desfăşoară sub acţiunea unor factori iniţiatori şi, ulterior, este
facilitat de promotori. La om, în apariţia cancerului tiroidian radiaţiile ionizante au fost
dovedite ca factor iniţiator, iar ca promotor TSH-ul. O dovadă recentă o constituie accidentul
nuclear din 1986 de la Cernobîl, în urma căruia incidenţa cancerului tiroidian a crescut
dramatic. Cancerele papilare poartă frecvent mutații genice și rearanjări care duc la activarea
protein kinazei mitogene (MAPK) promovând astfel diviziunea celulară. Rearanjările RET și
NTRK1, mutațiile activatoare ale BRAF și RAS activează MAPK. Pierderea genei supresor
p53 este implicată în dediferențierea de la un carcinom papilar la unul nediferențiat sau
anaplazic.

Fiziopatologie
Diseminează intraglandular şi, precoce, pe cale limfatică, cu invazia ganglionilor locali;
mai rar, apar metastaze la distanţă în plămân, os, creier. Uneori, la pacienţii vârstnici, CTD se
pot dediferenția, devin agresive, cresc rapid și invadează local muşchii, traheea, esofagul.

Anatomie patologică
Tireocitele sunt așezate în structuri papiliforme, centrate de o tijă fibrovasculară, la
capătul căreia există frecvent mici sfere de calcificări laminare=corpii psammoma,
patognomonici. Celulele au nuclei veziculaţi, cu incluzii nucleolare caracteristice.

Evoluează foarte lent (mortalitate 5% la 15 ani).

CARCINOMUL FOLICULAR

● reprezintă 10-15% din cancerele tiroidiene în zonele nonendemice şi 30-40% în zonele

cu carenţă iodată, apare la 40-45 ani și se prezintă clinic similar cancerului papilar.
● diseminează predominant hematogen.
● este mai agresiv decât carcinomul papilar, dar are evoluție lentă şi dependentă de TSH
● secretă Tg, captează iodul radioactiv şi, uneori, poate chiar să sintetizeze T3 şi T4.

84
Etiopatogenie
Cancerele foliculare poartă frecvent mutații genetice (rearanjări PAX8/PPAR-gamma-
1 și mutații ale proto-oncogenelor HRAS, NRAS și KRAS) care duc la activarea căii protein
kinazei B (AKT).

Anatomie patologică
Deoarece carcinomul folicular păstrează structura foliculară tiroidiană normală
diagnosticul citologic după FNAB nu poate face distincția între benign și malign. Diagnosticul
de certitudine este susținut de examenul anatomopatologic după rezecția chirurgicală care
obiectivează invazia capsulară și vasculară.

Tratamentul CTD (papilar și folicular)

Obiective:
● înlăturarea masei tumorale primare
● corectarea hipotiroidiei iatrogene
● prevenirea și tratamentul recidivelor şi metastazării

Metode:
1. tratamentul chirurgical
2. terapia ablativă cu iod radioactiv
3. terapia supresivă cu tiroxină
4. radioterapia externă la nivel cervical sau mediastinal
5. chimioterapia
6. trialurile clinice

Stadializarea și stratificarea riscului-CTD se clasifică TNM în funcție de dimensiunea

tumorală, extensia peritiroidiană, prezența metastazelor în ganglionii locoregionali și la
distanță; clasificarea TNM și vârsta permit stadializarea prognostică. Deoarece majoritatea
pacienților cu CTD supraviețuiesc bolii, dar pot prezenta recurențe care pot necesita
reintervenții chirurgicale sau radioiod, Asociația Americană a Tiroidei a dezvoltat un sistem
stratificat de risc, în 3 categorii: risc scăzut, intermediar și crescut care este capabil să prezică
boala recurentă.
● Grup de risc scăzut: toată tumora a fost rezecată, fără invazie locoregională, fără
metastaze locale sau la distanță, fără histologie agresivă, fără captare în afara patului
tiroidian la prima scintigrafie de corp întreg (whole body scan–WBS) după administrarea
de I131.
● Grup de risc intermediar: invazie microscopică peritiroidiană, metastaze
limfoganglionare cervicale sau captare I131 în afara patului tiroidian la prima WBS după
administrarea de I131, histologie agresivă, invazie vasculară.
● Grup de risc crescut: invazie tumorală macroscopică, rezecție tumorală incompletă,
metastaze la distanță, tiroglobulină foarte crescută.

1. Tratamentul chirurgical
Constă în tiroidectomie totală sau cvasitotală, cu excepţia nodulilor solitari <1 cm, fără
metastaze la distanţă şi fără factori de risc, caz în care se poate practica lobectomia.
Tiroidectomia totală sau cvasitotală reduce rata recurenţelor locale şi facilitează ablaţia cu I131
a resturilor postoperatorii. În cazul tumorilor mari sau a metastazelor ganglionare se practică
disecţia compartimentală a ganglionilor limfatici locoregionali afectaţi/suspectaţi.

85
Complicaţiile chirurgiei: pareza de nervi laringei recurenți unilaterală (disfonie)/ bilaterală
(insuficiență respiratorie cu necesitatea traheostomei) și hipoparatiroidismul- sunt frecvent
tranzitorii, cu durată de până la 6 luni, și, mai rar, permanente (2%).

2. Ablaţia resturilor tiroidiene cu iod radioactiv

● Pentru unii pacienți cu risc scăzut, în special cei cu vârsta sub 45 de ani, cu metastaze
ganglionare mari sau numeroase, și toți pacienții cu risc ridicat, se recomandă ablația cu
iod radioactiv a ţesutului tiroidian normal sau patologic restant post tiroidectomie, ca
terapie adjuvantă în vederea scăderii recurenței bolii.
● Suplimentar, ablaţia cu I131 facilitează detecţia precoce a recurenţelor pe baza dozării
Tg şi permite efectuarea WBS cu I 131 pentru detectarea și localizarea metastazelor.
● Pentru a obține absorbția maximală de I131 în țesutul tiroidian restant este necesară o
dietă săracă în iod pentru 1-2 săptămâni și stimularea/ creșterea TSH ≥ 30 mUI/l prin:
▪ întreruperea terapiei cu hormoni tiroidieni și inducerea unei hipotiroidii iatrogene
tranzitorii: se întrerupe tratamentul cu T4 timp de 4–5 săptămâni anterior
administrării I131; alternativ se înlocuieşte T4 cu T3, care are timp de injumătățire
mai scurt, timp de 2-4 săptămâni şi apoi T3 se opreşte cu numai 2 săptămâni anterior
administrării I131, sau
▪ administrarea, în eutiroidie, de TSH uman recombinant (rhTSH) 0,9 mg/zi, 2 zile
consecutiv, intramuscular. I131 se administrează în ziua 3. Se recomandă pentru CTD
cu risc scăzut şi la pacienții care nu tolerează hipotiroida.
● După stimulare, se dozează Tg.
● Se recomandă efectuarea HLG și investigarea funcției renale anterior tratamentului.
● Se administrează oral, doze între 30 și 100 mCi I131 în funcție de grupul de risc; doza
se poate repeta la intervale de 6-12 luni.
● WBS postterapeutică cu/fără SPECT-CT, la 4-7 zile după administrarea dozei ablative
de I131, este recomandată pentru stadializare și documentarea radioiodocaptării.
● Pacientul va relua tratamentul cu levotiroxină.

Complicațiile radioiodoterapiei:
● precoce: tiroidita de iradiere la cei cu resturi tiroidiene mari (terapie profilactică cu
glucocorticoizi), greţuri, vărsături, hipoosmie, hipogeuzie, xerostomie, sialadenită;
expunerea vezicii urinare la I131 poate fi redusă prin hidratare intensă.
● tardive: la doze de I131 de peste 600 mCi există riscul de leucemie şi cancere secundare;
la doze mai mici riscul de a dezvolta o a doua malignitate primară este considerat mic
și nu necesită screening specific; la subiecţii cu metastaze pulmonare tratamentul cu I131
poate induce fibroză.
Recomandări privind sarcina, lactația și funcția gonadică:
● În cazul femeilor de vârstă fertilă: test de sarcină anterior terapiei + contraindicația de
sarcină pentru 6-12 luni posttratament.
● NU se administrează femeilor care alăptează! Se amână până când perioada de alăptare
s-a încheiat de cel puțin 3 luni.
● Pacienții de sex masculin care au primit doze cumulative > 400 mCi au indicație de
investigare a funcției gonadice.

3. Terapia supresivă cu hormoni tiroidieni- de elecție levotiroxina în doze mari 2,2

μg/kg
Obiective:
●corectarea hipotiroidismului
●inhibarea creşterii TSH–dependente a celulelor tumorale reziduale

86
 În primul an, pacienții sunt menținuți pe doze de T4 care supresează adecvat TSH-ul
seric.
În general, pacienții cu risc înalt necesită supresia TSH<0,1 mUI/L, iar cei cu risc
intermediar TSH= 0,1-0,5 mUI/L. La pacienţii cu risc scăzut, la vârstnici şi la cei cu boli
cardiace preexistente, TSH-ul trebuie menţinut între 0,5- 2 mUI/L.
Dupa ce pacientul este declarat liber de boală (Tg serică stimulată < 1 ng/ml și WBS
negativă) doza de T4 poate fi scăzută pentru a permite un TSH seric în jumătatea inferioară a
intervalului de normalitate (0,3-2 mUI/L) pentru încă 3-5 ani.

Monitorizarea pacientului cu CTD- la 6-12 luni:

● Examen clinic
● TSH- verificarea supresiei
● Imagistică:
o WBS- după prima WBS post-tratament, pacienții cu risc scăzut sau intermediar și
răspuns excelent la tratament (Tg nedetectabilă, anticorpi anti-Tg negativi, ecografie
negativă) NU necesită monitorizare WBS de rutină. În cazul pacienților cu risc
intermediar și răspuns incomplet biochimic sau structural sau risc crescut de boală
persistentă, se recomandă efectuarea WBS la 6-12 luni după tratamentul cu I131 (fie
după întreruperea tratamentului cu T4, fie după administrarea de rhTSH).
o ecografia cervicală- identificarea recidivei locoregionale/ ganglionare; permite
evaluarea citologică prin FNAB şi detectarea Tg în fluidul aspirat.
● Tg serică- este un marker specific pentru prezenţa ţesutului tiroidian. Se recomandă
dozarea Tg și a anticorpilor anti-Tg (interferă cu dozarea Tg, producând rezultate fals
negative) la același laborator, utilizând aceeași metodă, cel mai devreme după 3 luni de
la tiroidectomie şi radioiodoterapie și apoi la 6-12 luni pentru pacienții cu risc înalt și la
12-24 luni pentru pacienții cu risc scăzut sau intermediar. Tg nedetectabilă, <0,2 ng/ml
sub tratament supresiv, sau <1 ng/ml după stimulare certifică absența tumorală.
Reapariţia Tg dozabile este semn de recidivă.
● Pacienții cu Tg în creștere și WBS negativă necesită investigarea cu alte metode
imagistice
● 18FDG PET CT- se recomandă pacienților cu risc înalt, cu Tg crescută (>10 ng/ml) și
WBS negativă
● CT cervical şi pulmonar şi RMN osos şi cerebral pot detecta metastaze.

Managementul pacienților cu boală persistentă/ recidivată

● Dacă Tg crește > 2 ng/ml și/sau WBS este pozitivă, este posibil ca pacientul să aibă
persistență sau recurență de boală; se administrează o nouă doză terapeutică de I131 şi
se repetă WBS la 3-5 zile după administrare (dacă nu a fost efectuată pretratament).
● Dacă recurența de boală este localizată din punct de vedere anatomic, poate fi necesară
o intervenție chirurgicală suplimentară.
● Dacă Tg stimulată este > 20 ng/ml și alte studii de imagistică anatomică sunt negative,
unii experți recomandă terapia empirică cu iod radioactiv din cauza suspiciunii mari de
boală reziduală care ar putea fi apoi vizualizată pe WBS post-tratament.
● Tratamentul metastazelor osoase și cerebrale- I131, radioterapie externă.
● La pacienții cu CTD refractar la radioiod (țesut metastatic ne-radioiodocaptant, țesut
tumoral ce a pierdut abilitatea de radioiodocaptare, metastaze ce evoluează în ciuda
radioidodoterapiei) nu se efectuează tratament cu I131.

87
 4. Radioterapia externă- foarte rar folosită, doar pentru pacienții vârstnici, cu forme
extinse tumorale, rezecție chirurgicală completă imposibilă, țesut tumoral ce nu captează
I131, metastaze osoase/ cerebrale.

5. Chimioterapia- tratamentul cu inhibitori de tirozin-kinază (sunitinib, sorafenib,

lenvatinib) este rezervat pacienților cu CTD refractar, metastazat, rapid progresiv,
simptomatic, în lipsa unui răspuns favorabil după utilizarea altor opțiuni terapeutice.

Supraviețuirea pe termen lung în CTD, cu tratament și management agresiv, este de 90%.

CARCINOMUL MEDULAR TIROIDIAN

Carcinomul medular tiroidian (CMT) este o tumoră neuroendocrină primară tiroidiană,

rară, cu originea în celule C parafoliculare, derivate din corpurile ultimobranhiale. Secretă în
mod caracteristic calcitonină, dar poate secreta și antigen carcinoembrionar (ACE),
prostaglandine, serotonină, kinine, VIP, ACTH și alte peptide. Calcitonina și ACE sunt
markeri de diagnostic și monitorizare.
CMT NU secretă tiroglobulină, NU captează iodul radioactiv, iar proliferarea lui NU
depinde de TSH.
În general, are o evoluție lentă în timp, însă un prognostic mai puțin favorabil decât
CTD în ceea ce privește persistența, recurența bolii, necesitatea reintervenției chirurgicale și
mortalitatea. Se extinde local în țesuturile peritiroidiene și la ganglionii limfatici cervicali.
Metastazează limfatic și hematogen predominant în plămâni, oase și ficat.
Prognosticul și riscul asociat sunt foarte variabile, în mare parte determinate de tipul
mutației moleculare detectate.

Epidemiologie
Reprezintă mai puțin de 5% din tumorile tiroidiene maligne și este în 80% din cazuri
sporadic (izolat) şi 20% familial: CMT familial izolat sau ca parte a sindroamelor MEN 2
(MEN 2A: CMT, feocromocitom și hiperparatiroidism primar; MEN 2B: CMT,
feocromocitom, neurinoame mucoase multiple, ganglioneuromatoză intestinală). Aceste
sindroame familiale, cu transmitere autozomal dominantă, se datorează mutațiilor germinale
ale protooncogenei RET, cel mai frecvent în exonii 10, 11 sau 16 (vezi sindroamele MEN).
În cazul CMT familial există o strânsă corelație genotip- fenotip. CMT este cel mai agresiv la
pacienții cu MEN 2B, mai puțin agresiv la tipul sporadic și cel mai puțin agresiv la MEN 2A
și CMT familial izolat.

Clinic:
 în forma sporadică, prezentarea este tipic în decada 4-6 de viață
 boala ereditară tinde să apară la vârste mai tinere, poate avea caracter multifocal și
localizare bilaterală
 nodul tiroidian dur, obișnuit localizat în 2/3 superioare ale lobilor tiroidieni
(respectând localizarea anatomică a celulelor C parafoliculare), uneori dureros
 poate asocia fenomene compresive (disfonie, disfagie, dispnee)
 adenopatii laterocervicale palpabile
 sindrom Cushing- secreţie paraneoplazică de ACTH, în boala avansată
 flush, diaree apoasă, scădere ponderală- secreţie de prostaglandine, kinine, serotonină,
VIP
 secreţia de calcitonină NU determină hipocalcemie

88
  lichen amiloidoza cutanată la pacienții cu MEN 2A se manifestă ca papule lichenoide
multiple, pruriginoase, hiperpigmentate, localizate în zona scapulară a spatelui
 habitus marfanoid cu neurinoame mucoase la pacienții cu MEN2B
 HTA labilă la pacienții cu feocromocitom asociat

Paraclinic:
 calcitonina serică, marker de diagnostic și monitorizare, inclus în algoritmul de
diagnostic al nodulilor tiroidieni, este crescută
 valorile calcitoninei se corelează cu volumul tumoral
 are sensibilitate mare dar specificitate mică pentru CMT, crescând și în alte situații
fiziologice sau patologice precum: insuficienţa renală, tumorile neuroendocrine,
hipercalcemie, hipergastrinemie, tiroidita Hashimoto.
 alţi markeri serici: ACE, cromogranina A (CgA)- susţinerea diagnosticului și
monitorizare
 ecografia regiunii cervicale anterioare- detectează și descrie leziunea, extensia și
metastazarea locoregională
 CT/ RMN, cateterizarea venoasă selectivă cu recoltare de calcitonină bazală sau după
stimularea cu pentagastrină, 18FDG PET, scintigrafia receptorilor de somatostatin
(Octreoscan), scintigrafia osoasă cu Techneţiu sestamibi - identificarea metastazelor
locoregionale și sistemice
 puncţia biopsie cu ac fin+ dozarea calcitoninei în lichidul de aspirație
 examenul histologic: celule cu morfologii și distribuție variată, separate de o stromă
bogată în amiloid, evidențiat prin colorația roșu Congo; în formele familiale există o
progresie de la hiperplazie primară de celule C la microcarcinom şi ulterior
macrocarcinom medular.
 imunohistochimia pozitivă pentru markeri neuroendocrini: calcitonină, ACE, Cg A
 screening pentru feocromocitom (metanefrine, normetanefrine plasmatice sau urinare)
şi hiperparatiroidism primar (calcemie, PTH). Pacienții diagnosticați cu feocromocitom
necesită tratament medical și radical chirurgical înainte de tratamentul chirurgical al
CMT.
 testarea genetică- în general, dacă un pacient este diagnosticat cu CMT este esențial
ca acesta să fie testat pentru mutații germinale în protooncogena RET. Dacă screeningul
este negativ, tumora este aproape sigur sporadică și nu este necesară nicio investigație
suplimentară asupra membrilor familiei. Dacă se găsește o mutație în linie germinală,
pacientul va fi investigat și monitorizat pentru afecțiunile asociate în cadrul
sindroamelor familiale, iar rudele de gradul 1 ar trebui să fie testate pentru acea mutație;
membrii familiei la care este decelată mutația germinală vor fi monitorizați periodic
pentru detectarea și tratamentul afecțiunilor asociate în cadrul sindromului familial
respectiv; de remarcat că 1-7% din pacienții cu CMT sporadic au mutații somatice ale
genei RET.

Tratament

 Din cauza riscului mare asociat, la purtătorii de mutații germinale ale genei RET se
efectuează tiroidectomie profilactică la o vârstă care este indicată de tipul mutației, de
ex. în primul an de viață pentru cei cu MEN2B și înainte de vârsta de 5 ani pentru cei cu
MEN2A purtători ai mutatiei RET 634 (cea mai frecventă)
 Tiroidectomia totală și disecția ganglionilor cervicali, cu rezecția chirurgicală a
întregii tumori aparente clinic din compartimentele central sau laterale ale gâtului,

89
 reprezintă cea mai bună terapie pentru CMT.
 Valoarea calcitoninei și ecografia regiunii cervicale anterioare efectuate preoperator
ghidează tipul și extensia intervenției chirurgicale.
 Hipotiroidismul postoperator se tratează cu levotiroxină în doze substitutive, NU
supresive.
 Postoperator pacientul se monitorizează cu calcitonină, ACE și imagistic (ecografie
cervicală anterioară, RMN hepatic, CT cervical, torace, abdomen și pelvis, RMN
coloană vertebrală, scintigrafie osoasă).
 Boala progresivă, metastazată este greu de controlat.
 Recidiva locoregională și metastazele sistemice pot beneficia de rezecție chirurgicală
sau terapii ablative locoregionale (ex chemoembolizarea metastazelor hepatice).
 Radioterapia externă- pentru recurențele locale inoperabile, metastazele osoase și
cerebrale.
 Chimioterapia cu inhibitori ai tirozin kinazei (vandetanib), este indicat în tratamentul
CMT agresiv, simptomatic, la pacienți cu boală local avansată, inoperabilă sau
metastaze.
 Nu poate fi tratat cu I131.

CARCINOMUL ANAPLAZIC

Cancerele tiroidiene slab diferențiate și anaplazice sunt cele mai agresive forme de
cancer tiroidian. Reprezintă 1-2% din cancerele tiroidiene, apar obișnuit după 60 de ani, cu
prognostic prost, numai 20% din pacienți supraviețuind la 1 an. Pot să apară prin
dediferențierea unor CTD.
Clinic:
 tumoră mare, neîncapsulată, cu creştere, extensie și invazie rapidă locoregională și
metastaze la distanță în plămân, ficat, os și creier.
 fenomene compresive locale severe.
 uneori durere locală și tiroidită neoplazică.

Tratament:
 intervenția chirurgicală- de cele mai multe ori rezecția curativă nu este posibilă;
chirurgia este utilizată pentru: stabilirea diagnosticului prin biopsie, reducţia volumului
tumoral și decompresia esofagiană sau traheală.
 recidivează rapid postoperator.
 tumora este radioiodorezistentă- NU se utilizează tratament cu iod radioactiv.
 radioterapia externă, radioterapia cu intensitate modulată (IMRT)
 chimioterapia cu antracicline, taxani, inhibitori BRAF kinaza sau MEK
 trialuri clinice.

90
Bibliografie
1. Alexander EK, Pearce EN, Brent GA et al. Guidelines of the ATA for the Diagnosis and
Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum. Thyroid 2017
Mar; 27(3):315-389
2. Badiu C si Martin S. Tiroida. In Poiana C si Fica S Endocrinologie pentru studenti si
rezidenti, Editura Universala Carol Davila, 2015; 116-159
3. Bartalena L, Baldeschi L, Boboridis K et al. European Group on Graves' Orbitopathy
(EUGOGO). The 2016 ETA/European Group on Graves' Orbitopathy Guidelines for the
Management of Graves' Orbitopathy. Eur Thyroid J 2016 Mar; 5(1):9-26
4. Bartalena L, Bogazzi F, Chiovato L et al. 2018 ETA Guidelines for the Management of
Amiodarone-Associated Thyroid Dysfunction. Eur Thyroid J. 2018 Mar; 7(2):55-66
5. Bible KC, Kebebew E, Brierley J et al. 2021 ATA Guidelines for Management of Patients
with Anaplastic Thyroid Cancer. Thyroid 2021 Mar; 31(3):337-386
6. Cooper DS, Landeson PW. The Thyroid gland. In Gardner DG, Shoback D, Greenspan’s
Basic and Clinical Endocrinology, 10th edition, The McGraw-Hill Companies, 2018, chapter
7, p 171- 237 and chapter 24, p 783- 789
7. Gleeson H, Reddy N, Levy MJ. Endocrinology. In Feather A, Randall D, Waterhouse M,
Kumar and Clark's Clinical Medicine, 10th Edition, 2020
8. Haugen BR, Alexander EK, Bible KC et al. ATA Management Guidelines for Adult
Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The ATA Guidelines
Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid 2016 Jan;
26(1):1-133
9. Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ et al. ATA Task Force on Thyroid Hormone
Replacement. Guidelines for the treatment of hypothyroidism: prepared by the ATA task
force on thyroid hormone replacement. Thyroid 2014 Dec; 24(12):1670-751
10. Mariotti S. Physiology of the Hypothalamic-Pituitary Thyroidal System.
http://www.thyroidmanager.org/chapter/physiology-of-the-hypothalmic-pituitary-
thyroidal-system/.
11. Melmed S, Koenig R, Rosen C et al. Williams Textbook of Endocrinology, 14th Edition,
Elsevier, 2019, chapters 11- 14, p 414- 593
12. Ross DS, Burch HB, Cooper DS et al. ATA Guidelines for Diagnosis and Management of
Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis. Thyroid 2016 Oct; 26(10):1343-
1421
13. Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H et al. ATA Guidelines Task Force on Medullary Thyroid
Carcinoma. Revised ATA guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma.
Thyroid 2015 Jun; 25(6):567-610
14. Werner SC. Classification of the eye changes of Graves' disease. J Clin Endocrinol Metab.
1969; 29:782 and 1977;44:203

91
 PATOLOGIA TIROIDIANĂ IOD-INDUSĂ

Corin Badiu

Iodul, halogen care face parte din structura hormonilor tiroidieni, este un oligoelement
concentrat de către algele marine, apa de mare având circa 50 μg iod/L. În regiunile muntoase,
concentrația de iod în apa freatică și în sol este mult mai mică, fapt ce determină carența
iodată: dacă 1 kg (greutate uscată) de plante din zone de suficiență iodată conțin 1 mg iod, în
regiunile de carență iodată iodul poate scădea la 10 μg/Kg. Acest deficit se propagă în lanțul
trofic, ducând la un deficit al funcției tiroidiene, exprimat clinic prin mai multe particularități,
cel mai adesea prin gușa endemică. Suplimentarea cu iod poate determina atenuarea sau
dispariția acestor fenomene, pe când o cantitate excesivă de iod duce la un alt grup de
afecțiuni. In cele ce urmează se va prezenta patologia tiroidiana indusă de carența sau excesul
de iod.

Iodul se găsește în diferite alimente în concentrație mică, doar cele provenite din
regiunile marine au o concentrație mai mare în iod. Absorbția se face pasiv în stomac și
duoden și activ, prin simporterul Na-I, la nivel intestinal. Acesta este o proteină
transmembranară care menține o concentrație de 20-50 ori mai mare în celulă față de
interstițiu. Cantitatea de iod recomandată (rația zilnică recomandată) variază pe grupe de
vârstă, necesarul mediu zilnic fiind corelat cu rata de absorbție și condiția fiziologică.

Tabelul 1. Aportul de iod recomandat pe grupe de vârstă

Grup Vârsta Necesarul mediu Rația zilnică OMS: Aport nutrițional/zi
zilnic (µg Iod) recomandată (µg Iod)
(µg Iod)
Prematuri nedefinit 30 µg /kg
Copii 0-12 luni nedefinit 110-130
1-8 ani 65 90 90
9-13 ani 70 120 120
Copii >14 ani 95 150 150
Adulţi
Sarcina 160 220 250
Lactaţie 200 290 250

Necesarul cel mai mare este la gravidă și pe parcursul alăptării. Producția de T4 matern
este crescută pentru a menține eutiroidismul. In primul trimestru, necesarul de hormoni fetali
provine de la mamă, iar în ultimul trimestru, tiroida fetală necesită iod pentru propria producție
de hormoni. Pe perioada lactației, zilnic o femeie transmite prin lapte circa 100 μg iod către
copil. Turn-overul iodului ingerat este de circa 12 h, dar devine mult mai scurt în carența
iodată și hipertiroidism. Majoritatea iodului ingerat se elimină prin urină, așadar ioduria
reprezintă un indicator suficient de fidel al aportului de iod.
In condițiile aportului de iod sub 100 μg/zi, adaptarea axei tireotrope implică o creștere
a producției de TSH, cu efecte funcționale și morfologice. Stimularea simporterului NaI va
duce la creșterea captării iodului din sânge, fapt evidențiat de radioiodocaptarea crescută (gușa
avidă de iod) la persoanele din zone de carență iodată. Scăderea aportului de iod sub 60 μg/zi
determină pe termen lung efecte morfologice. Deficitul de iod duce la mai multe afecțiuni
(Tabelul 2), cea mai importantă fiind gușa endemică, dar și creșterea susceptibilității tiroidiene

92
de a dezvolta cancer în condiții de iradiere, efect dovedit în cazul accidentului nuclear de la
Cernobîl.

Tabelul 2. Efectele carenţei iodate pe grupe de vârstă

Grup Efect al carenței iodate
Toate vârstele Gușa endemică
Creșterea susceptibilității tiroidiene la iradiere
Fetus Avort, nașteri premature, mortalitate perinatală
Nou născut Mortalitate perinatală
Cretinism endemic
Copii Afectare cognitivă, gușa
Adolescenți Intârzierea dezvoltării staturale
Adulţi Afectare cognitivă, scăderea productivității muncii
Gușa
Hipotiroidism în carența iodată moderat-severă
Gușa multinodulară și hipertiroidism în carența iodată ușoara și
moderată

Substanțe gușogene: În afara lipsei iodului, anumite substanțe naturale sau sintetice din
mediu pot determina gușă. Fumatul, prin tiocianați (SCN), determină gușa prin competiție cu
iodul la nivelul simporterului Na-I. Un număr de tiocianați naturali din brassicaceae (varza,
conopida, brocoli, napi, varza de Bruxelles, etc) determină gușă printr-un mecanism similar.
Soia conține flavonoide care afectează activitatea tiroid-peroxidazei, fenomen important la
copii, dar fără semnificație la adulți. Majoritatea substanțelor gușogene alimentare sunt
relevante clinic doar dacă aportul alimentar este intens și prelungit, în condițiile unei carențe
de iod. Deficitul de seleniu, fier și vitamina A exacerbează efectele deficitului de iod prin
limitarea activității peroxidazei.

Definiţie: Prin guşă se înţelege mărirea volumului tiroidei. Clinic, lobii sunt mai mari
decât falanga distală a policelui persoanei examinate. Iniţial gușa este omogenă, dar în evoluție
se poate ajunge la diagnosticul de gușă polinodulară.
Guşa endemică este tireomegalia ce apare într–o populaţie în care prevalenţa guşii
depăşeşte 5% din populaţie. Evaluarea epidemiologică se face la copii de vârstă școlară (7-14
ani). Această prevalenţă este atinsă în regiuni cu deficit geoclimatic de iod, în general regiuni
submontane şi montane. Excreţia urinară la majoritatea subiecţilor care locuiesc în această
zonă este sub 100 g/zi.
Organizaţia Mondială a Sănătăţii a stabilit câteva criterii pentru aprecierea gradului de
deficit iodat al unei zone: ioduria, prevalenţa gușii, nivelul TSH neonatal și tireoglobulina
(Tg). Ioduria reflectă aportul iodat recent (zile), Tg pe cel intermediar (1-2 luni) iar gușa pe
cel de lungă durată (ani). Ioduria se exprimă în μg iod/zi sau μg/L.
Clasificarea carenţei iodate se face după intensitatea deficitului în regiuni cu carenţă
iodată:
 uşoară (ioduria medie între 50 – 99 g/zi, prevalenţa guşii între 5 – 19,9% din copii)
 medie (ioduria medie între 20 – 49 g/zi, prevalenţa guşii la 20 – 29,9 % din copii)
 severă (ioduria medie sub 20 g/zi, prevalenţa guşii la >30 % din copii)
Nivelul TSH poate reflecta, prin valori crescute, carența iodată. Datorită variațiilor
acestuia, TSH nu este un indicator fidel al carenței iodate la adult. În schimb, la nou născut
nivelul crescut al TSH reflectă mult mai bine carența iodată. Dozarea TSH se face în cadrul
programului național de screening al hipotiroidsmului congenital, în zilele 3-4 de viață.

93
Proporția nou-născuților cu TSH crescut reprezintă un indicator al aportului de iod. Cu
excepția hipotiroidismului sever, nivelul hormonilor tiroideni T3, fT4 nu este un indicator al
carenței iodate.
Tireoglobulina este sintetizată doar de celulele tirodiene și reflectă masa totală de
tireocite, stimulată funcțional de TSH. In condițiile unui aport normal de iod, Tg este <13
μg/L. Creșterea sa arată o stimulare tiroidiană excesivă, iar aportul de iod normalizează nivelul
Tg în câteva luni.

Tabelul 3. Indicatori de prevalenţă ai deficitului de iod (IDD) - criterii pentru o problemă

importanta de sănătate publică
IDD
Normal IDD uşor IDD sever
moderat
Prevalenţa guşii
<5% 5– 19,9% 20 - 29,9% > 30%
(copii 7 - 14 ani)
Iodurie (μg/L) 100 - 299 50 – 99 20 – 49 < 20
TSH neonatal
<3% 3 – 19,9 20 - 39,9 > 40
> 5 mU/L (%)
Tireoglobulina
<13 13-19,9 20-39,9 >40
(μg/L)

Nomenclatura: Distrofie Endemică Tireopată (Milcu). IDD (iodine deficiency

disorders) = totalitatea manifestărilor clinice induse de deficitul iodat, incluzând guşa
endemică, afectarea producţiei hormonale (hipotiroidism sau hipertiroidism, prin generarea
de regiuni autonome în tiroidă), cretinismul endemic.

Clinic: se descriu mai multe forme:

I. Oligosimptomatică: guşa, neînsotiţă de secreţie hormonală anormală. Poate fi
stadializată (volumul glandei se evaluează în funcţie de raporturile cu marginea medială a
sternocleidomastoidianului SCM) comparativ cu mărimea falangei distale a policelui:
Clasificarea OMS a dimensiunilor guşii stabileşte urmatoarele grade:
Gradul 0. Fără gușă palpabilă sau vizibilă
Gradul 1. Tiroida mărită de volum se palpează, dar se vede numai la deglutiţie cu capul
în extensie (guşa mică). Prezenţa unui nodul tiroidian intră în această categorie
Gradul 2. Tiroida mărită de volum se observă în poziţia normală a capului, care
corespunde cu o tiroidă marită la palparea gâtului

Iniţial guşa este difuză, elastică (guşa hiperplastică, prin hiperplazia foliculilor).
Asigurarea unui aport adecvat de iod în această fază poate determină remisia guşii, iar dacă
aportul este la limita inferioară, poate determină apariţia guşii coloidale (moale, difuză).
Persistenţa deficitului iodat duce la guşa polinodulară, cu regiuni heterogene structurale şi
funcţionale, inclusiv cu funcţionare autonomă. Nodulii tiroidieni sunt proliferări monoclonale
iniţiate în copilărie, care cresc lent sub acţiunea facilitatorie a TSH crescut subliminal, în
condiţiile carenţei iodate. Nodulii au un grad de autonomie funcţională. Administrarea de iod
la cei cu guşă polinodulară poate induce hiperfuncţia regiunilor autonome, cu tireotoxicoză
clinică. De aceea, incidenţa hipertiroidismului iod-indus creşte la iniţierea programelor de
suplimentare iodată, în special la persoanele în vârstă cu guşă (Tasmania, 1977).

94
 Guşa mare poate determină fenomene de compresie:
 a esofagului - disfagie,
 traheei - dispnee,
 simpaticului cervical- sindrom Claude Bernard Horner,
 venelor jugulare - edem în pelerină, circulaţie colaterală,
 nervilor laringei recurenţi-disfonie la afectare unilaterală, pareza de coarde
vocale cu dispnee, la afectare bilaterală. De obicei acest semn este legat de invazia
recurenţială de către un proces neoplazic.
Acestea apar rar în guşa de etiologie benignă, care are tendinţa de a creşte predominant
anterior şi superior şi nu este infiltrativă; mai frecvent, astfel de fenomene de compresiune
apar în cazul guşilor plonjante, care evoluează retrosternal, în cazul cancerului tiroidian şi a
tiroiditei fibroase Riedl.

Figura 1. Guşă retrosternală cu devierea traheei

II.Endocrinopată: apar semne de hipo/ hipertiroidie.

 hipotiroidismul apare prin deficit sever de iod, necesar sintezei hormonilor
tiroidieni; T4 scade mai mult decât T3; decompensarea funcţiei tiroidiene poate fi
favorizată de coexistenţa unei afectări autoimune a tiroidei (tiroidita Hashimoto), de
perioadele fiziologice în care necesarul de iod este crescut (sarcina, pubertate).
 hipertiroidism – secundar generării într–o guşă veche a unor regiuni de
autonomie funcţională, care pot începe să funcţioneze în exces, mai ales dacă pacientul
este expus la iod (tratamente cu amiodaronă, expectorante cu iodură de potasiu, substanţe
de contrast iodate, etc)
III.Neuropată -reprezentând afectarea variabilă (depinzând de severitatea deficitului
iodat, dar şi de alţi factori intercurenţi, cum ar fi deficitul de seleniu, poluarea cu tiocianaţi şi
alţii) a dezvoltării psihointelectuale şi neurologice la un făt, nou născut sau copil mic (sub 2
ani), dintr–o zonă de carenţă iodată severă, a cărui mamă are guşă endemică. Forma extremă
este cretinismul endemic, definit ca modificări ireversibile ale dezvoltării mentale la copiii
născuţi în zone de guşă endemică, combinând câteva din următoarele caracteristici:
- sd. neurologic predominant (defecte auz, vorbire, tulburări de mers şi de postură)
- nanism dizarmonic
- deficit mintal
- semne (actuale sau sechelare) de hipotiroidism care nu pot fi explicate prin alte
etiologii

95
 Figura 2 Guşă retrosternală (examen CT)

Există două forme de cretinism endemic:

i. forma mixedematoasă: în care subiectul, având tulburări neurologice, este
hipotiroidian ;
ii. forma neuropată: în care subiectul are numai tulburări neurologice, dar nu mai
prezintă hipotiroidism; deficitul tiroidian a existat iniţial în cursul sarcinii, a determinat
tulburări neurologice definitive, iar ulterior s-a remis după naştere.

Tabelul 4. Forma mixedematoasă şi forma neurologică de cretinism endemic

Forma mixedematoasă Forma neurologică
Retardare mintală medie Retardare mintală severă
Deficit statural sever Majoritatea au statură cvasinormală

Guşa este absentă, de regulă Majoritatea au guşă nodulară

Surdomutism absent Surdomutismul apare frecvent sau prezintă
hipoacuzie cu dizartrie
Diplegie spastică absentă Diplegie spastică prezentă
ROT diminuate ROT exagerate
Disgenezie epifizară a capului femural Maturaţie osoasă normală
TSH mult crescut Clinic sunt normotiroidieni, dar cu
T4 mult scăzut (în plasmă) hipotiroidism subclinic (TSH uşor crescut cu
T4 liber normal)

Hormonii tiroidieni sunt indispensabili dezvoltării normale a creierului într-o perioadă

critică, cuprinsă între săptămâna 12 şi 2-3 ani postnatal. Prenatal, tiroxina provine din tiroida
fătului (care începe să funcţioneze din săptămâna 11 de viaţă intrauterină) şi prin transfer
placentar de la mamă, postnatal rămânând o singură sursă – tiroida copilului. Creierul, la
aceste vârste utilizează foarte eficient tiroxina circulantă, având cantităţi mari de deiodinază
de tip 2, cu generarea de cantităţi mari de triiodotironină local, care acţionează prin legare de
receptori nucleari, cu reglarea funcţionării genelor ce exprimă diverse proteine cu rol în
reglarea dezvoltării nervoase.
În lipsa tiroxinei este afectată dezvoltarea în general a creierului şi cu precădere
dezvoltarea unor regiuni specializate ale acestuia (cum ar fi sistemul cohleoauricular,
neocortexul sau nucleii bazali)  surdomutitate, deficit mintal, diplegie spastică,
bradikinezie, dizartrie.

96
 Aceste manifestări apar dacă:
 există un proces patologic ce afectează atât mama, cât şi fătul (carența iodată
severă, tratament în exces cu antitiroidiene de sinteză; anticorpi antitiroidieni ce trec
placenta), în acest caz afectarea ireversibilă a creierului apare înaintea naşterii.
 nou născutul cu hipotiroidism (secundar ageneziei tiroidiene, 1/5000 naşteri
sau altor tulburări înnăscute – agenezie pituitară, de exemplu), este protejat intrauterin prin
transferul transplacentar de hormoni tiroidieni de la mamă. Dacă nu este însă diagnosticat
la timp, postnatal va fi expus la o perioadă de hipotiroidism de durată variabilă, ce
determină un grad de afectare cerebrală, în funcţie de întârzierea iniţierii terapiei. Întrucât
numai 5% din nou născuţii cu hipotiroidism au simptome sugestive la naştere, singura
metodă de diagnostic precoce este screening-ul neonatal prin dozarea de TSH.

Examenul clinic al pacientului cu guşă urmăreşte:

 anamneză, inspecţie, palparea regiunii cervicale 
 este guşă? (formaţiunile prea lateral situate sunt de obicei adenopatii cervicale;
o formaţiune fermă pe linia mediană, situată deasupra cartilajului tiroidian este de
obicei chist de tireoglos)
 stadializare (guşile gigante se operează)
 are fenomene de compresiune? (senzaţia de “nod în gât” de obicei nu este
cauzată de guşă; existenţa unei compresiuni documentate pe structurile învecinate
indică intervenţia chirurgicală)
 evoluează retrosternal? (favorizează decizia de a interveni chirurgical, chiar în
lipsa simptomelor de compresiune.
 creşte în timp? creşterea este influenţată de medicaţie?
 prezintă noduli suspecţi de a fi cancer?
 evaluarea prin examen clinic general a statusului tiroidian
 evidenţierea eventualelor semne de mixedem congenital:
 la nou născut: fontanela posterioară mai mare de 1 cm, icter prelungit,
macroglosie, abdomen destins, hipotonie musculară, hernie ombilicală, guşă
 la copil / adult:
 semne neurologice?
 deficit intelectual? dificultăţi în dezvoltarea psihomotorie?
 creştere lentă şi nanism dizarmonic (cu membre scurte)
 pubertate întârziată / hipogonadism
 eventual guşă
 eventual semne de hipotiroidism actual (cretinism - forma
mixedematoasă)

97
 Figura 3. Pacient cu mixedem congenital

Laborator:
Radioiodocaptarea (RIC) este crescută moderat la 2h şi predominant la 24h la subiecţii
aflaţi în carenţă actuală de iod (tiroida este avidă de iod).
Scintigrama tirodiană: arată hipertrofie tiroidiană. În guşile vechi există imagini
neomogene (zone hiperactive şi zone hipoactive). Utilă în evidenţierea guşilor plonjante, a
ageneziilor sau disgeneziilor tiroidiene la copii cu hipotiroidism congenital
Ecografia tiroidiană - permite calculul volumului tiroidian, cu o definire a gradului de
tireomegalie şi a evoluţiei în timp a acesteia, superioară examenului clinic; caracterizează
eventualele chiste hemoragice în masa tiroidiană.
Ioduria/24h (recoltată în zona de endemie !):
> 100 g/g creatinină = normal
50 – 100 g/g creatinină = deficit uşor
20-50 g/g creatinină = deficit moderat
< 20 g/g creatinină = deficit sever, risc de cretinism endemic la copiii acestor femei.
Dozări hormonale:
 T3 şi T4 sanguin. Tiroida secretă mai mult T3 decât în cazul unui aport iodat suficient
astfel că adesea T3 seric poate rămâne în limite normale chiar dacă T4 este scăzut; se adaugă
şi efectul periferic de creştere a conversiei T4 în T3 prin stimularea deiodinazei tip I.
 TSH - utilă în diagnosticul formelor cu hipertiroidie (care vor primi metimazol) sau cu
hipotiroidism (care vor primi levotiroxină).
Diagnostic pozitiv: guşa + deficit geoclimatic de iod (ioduria scăzută la persoane cu
guşă, măsurată în zona endemică) + criteriul epidemiologic (guşă la > 5-10% din populaţia
din aceeaşi zonă geografică).
Diagnostic diferenţial
- guşa dishormonală (prin deficit enzimatic congenital), cu sau fără semne clinice de
insuficienţă tiroidiană, în care ioduria nu este scăzută şi RIC care este crescută, scade marcat
la administrarea de perclorat
- guşa de cauza autoimună (tiroidita Hashimoto) – în care se evidenţiază titruri mari de
autoanticorpi antitiroidieni (ATPO sau ATG); titruri moderat crescute ale acestor anticorpi
apar la un procent important de femei; dacă o astfel de persoană are guşă endemică

98
diagnosticul diferenţial poate fi dificil; eventual evidenţierea infiltrării limfocitare a tiroidei,
prin citologie după puncţie cu ac subţire (FNAB).
- cancer tiroidian –nodul tiroidian, unic sau dominant; Elemente clinice de suspiciune
care trebuie să conducă la efectuarea FNAB: caracterul dur, infiltrativ cu limitarea mobilității,
cu adenopatie, disfonie.

Tratamentul carenței iodate

Îmbunătăţirea aportului iodat în zonele care prezintă un deficit geoclimatic de iod se

face în marea majoritate a zonelor prin suplimentarea iodului din sare. Aportul de sare este
universal, relativ stabil de-a lungul anului, iar producţia de sare este de obicei concentrată în
unităţi industriale controlabile. În România, există regia autonomă a sării. Atât tehnologia de
iodare a sării cât şi monitorizarea cantităţii de iod pe parcursul lanţului de producţie şi utilizare
sunt simple şi eficiente, relativ ieftine. Recomandările OMS/ UNICEF / ICCIDD sunt pentru
o concentraţie de iod între 14-65 mg iod/Kg de sare. În România, începând cu 1962 a fost
realizată prin lege iodarea universală a sării, folosind iodatul de potasiu (KIO3) şi concentraţii
iniţial de 15-25 mg Iod/kg, actual nivelul reglementat prin HG din 2002 fiind de 35 mg iodat
de K/kg sare. Sarea iodată este folosită în industria alimentară, comerţ şi pentru uz semi-
industrial. Ca modalităţi suplimentare, se pot folosi administrarea săptămânală de tablete de
iodură de potasiu la copiii de vârstă şcolară, sau suplimente alimentare pe perioada sarcinii şi
alăptării. Soluţia Lugol conține 6 mg iod/ picătură şi reprezintă necesarul pentru 2 săptămâni.
O altă cale de administrare pe termen îndelungat este uleiul iodat în administrare orală – o
administrare de 400 mg iod anual.

Screening-ul pentru hipotiroidism congenital

Organizația Mondială a Sănătății a adoptat aceste criterii care continuă să servească
drept fundament pentru decizia programelor de screening.
1. Condiția medicală căutată ar trebui să fie o problemă importantă de sănătate.
2. Ar trebui să existe un tratament acceptat pentru pacienții cu boală recunoscută.
3. Trebuie să fie disponibile facilități pentru diagnosticare și tratament.
4. Ar trebui să existe o etapă recunoscută latentă sau simptomatică timpurie.
5. Ar trebui să existe un test sau o examinare adecvată pentru diagnostic precoce.
6. Testul trebuie să fie acceptabil pentru populație.
7. Istoria naturală a afecțiunii, inclusiv trecerea de la boala latentă la o boală
manifestă, trebuie bine cunoscută.
8. Să existe o decizie clară cu privire la cine să fie tratați ca pacienți cu boala
diagnosticată.
9. Costul constatării cazurilor (inclusiv diagnosticul și tratamentul pacienților
diagnosticați) ar trebui să fie echilibrat economic în raport cu eventualele cheltuieli pentru
îngrijirea medicală în ansamblu.
10. Găsirea cazurilor ar trebui să fie un proces continuu și nu un proiect "o dată
pentru totdeauna"

Aceste criterii sunt îndeplinite în totalitate pentru hipotiroidismul congenital, aplicat

alături de fenilcetonurie prin determinarea semicantitativă a nivelului TSH în sânge picătura
groasă, recoltată prin puncție în călcâiul nou născutului în zilele 3-5 de viață. Fluxul de
evenimente este descris în Figura 4. Recoltarea se face în maternitate, pe hârtie de filtru, iar
determinarea cazurilor se face în laboratorul special dotat din cadrul Institutului Național
pentru Sănătatea Mamei și a Copilului.

99
 3-5 zile

14 zile

20 - 40 zile

Figura 4. Metodologia de screening în hipotiroidismul congenital

Efectele excesului de iod

Tiroida posedă mecanisme de adaptare la variațiile aportului de iod. Creșterea acută a

aportului iodat blochează acțiunea simporterului Na-I și crește degradarea acestei proteine
membranare, ducând la o scădere a organificării iodului și sintezei hormonilor tiroidieni (efect
Wolff- Chaikoff). Acest efect este tranzitor, cu durata de 2-4 săptămani, și apare începând cu
500 μg iod/zi. Modificările funcționale sunt însoțite de o creștere a volumului tiroidian. Se
consideră aport iodat excesiv dacă ioduria depășește 300 μg/L. Aportul accidental de iod poate
fi alimentar (alge, carne care include ţesut tiroidian- tireotoxicoza “hamburger”), medical
(substanţe de contrast iodate), medicamente (amiodarona, expectorante, antiseptice).
Iodul în exces duce la creșterea gradului de iodare a tireoglobulinei, fapt care determină
o creștere a imunogenității acestei proteine din coloid. Efectul este o creștere a cazurilor de
tiroidită cronică autoimună Hashimoto și hipotiroidismului subclinic în populația de vârstă
medie (decadele 3-4), excesul de iod putând favoriza apariția hipotiroidismului la persoanele
care anterior aveau tiroidită cronică cu funcție tiroidiană normală. Administrarea excesivă de
iod la gravidă poate determină gușă la făt şi nou născut.

Tireotoxicoza iod-indusă

Administrarea iodului în exces poate determina tireotoxicoză la pacienți cu o patologie

tiroidiană preexistentă, efect cunoscut sub numele de fenomen Iod-Basedow. Introducerea
programelor de profilaxie a carenței iodate poate duce, la început, la apariția unui număr mare
de cazuri de hipertiroidism indus de iod, în special la vârstnici cu guși nodulare. Mecanismul
apariției tireotoxicozei se bazează pe autonomia zonelor nodulare din tiroidă, care captează
iodul și îl utilizează pentru producția hormonală, independent de nivelul TSH.
Hipertiroidismul indus de amiodaronă apare prin creșterea aportului de iod, (200 mg
amiodaronă conţin 75 mg iod), medicamentul fiind stocat în țesutul adipos și metabolizat lent,
cu T ½ de circa 100 de zile. Amiodarona inhibă activitatea deiodinazelor. Administrarea
amiodaronei trebuie facută cu precauție la cei cu patologie tiroidiană preexistentă, fiind
necesară determinarea TSH, fT4, T3, ATPO. Ulterior se recomandă evaluarea trimestrială a
nivelului TSH. Amiodarona poate determina tireotoxicoză prin două mecanisme: aportul
excesiv de iod (tip 1) sau tireotoxicoza de destrucție, prin tiroidită (tip 2). În tipul 1 se produc
excesiv hormoni tiroidieni, radioiodocaptarea este blocată, ecografia arată adesea gușa
nodulară, cu flux vascular crescut la examenul Doppler, iar tratamentul se face cu metimazol

100
și, eventual, perclorat de K. In tipul 2, se eliberează excesiv hormoni tiroidieni prin distrucție
foliculară, radioiodocaptarea este mică, tiroida este mică, hipoecogenă, cu flux vascular
scăzut, iar tratamentul se face cu glucocorticoizi.
Diagnosticul diferențial între cele două forme este important pentru decizia terapiei.
Uneori este necesară abordarea terapeutică radicală – tiroidectomie – la pacienții la care
menținerea terapiei antiaritmice cu amiodaronă este esențială.

Bibliografie
1. Endocrinologie Clinica de M. Coculescu, Note de curs , Editia a III-a, 1998 Ed Medicala
2. Deficitul si excesul de iod, cretinismul endemic, de Michael B. Zimmermann si Weiping
Teng – Cap 15 in Werner and Ingbars’s - The Thyroid, A fundamental and clinical text ed 11,
Lewis Braverman, David Cooper, Peter Kopp (Eds), 2021, Wolters Kluwer.
3. World Health Organization, United Nations Children’s Fund, International Council for the
Control of Iodine Deficiency Disorders. Assessment of Iodine Deficiency Disorders and
Monitoring Their Elimination. A Guide for Programme Managers. 3rd ed. Geneva: World
Health Organization; 2007.
4. Zimmermann MB. Iodine deficiency. Endocr Rev 2009;30(4):376–408.
5. Ghid diagnostic, terapeutic şi de monitorizare al afecţiunilor produse prin deficit iodat
(IDD) - anexa nr. 3; Monitorul Oficial, Partea I nr. 799 din 30/11/2010

101
 GLANDELE PARATIROIDE

Daniel Grigorie

Fiziologia umană este în mod esențial o fiziologie a calciului, pentru care organismul
uman este perfect adaptat:
- funcțiile calciului ca mesager secundar dar și primar ocupă aproape toată fiziologia;
- calciul este un nutrient esențial care are depozite extensive în schelet (2 kg la adult);
- homeostazia calciului este realizată prin glande endocrine dedicate, glandele
paratiroide, care nu se află sub reglarea centrală hipotalamo-hipofizară;
- parathormonul (PTH), hormonul homeostaziei minerale, reglează calcemia minut de
minut, pentru a împiedica scăderile acesteia.

Distribuția și rolul ionilor de calciu

Organismul uman adult conține 1-2 kg de calciu, din care peste 99% în schelet, sub
forma cristalelor de hidroxiapatită; restul de 1% se găsește în țesuturile moi și în lichidul
extracelular (LEC), inclusiv în sânge. Calciul extracelular este important pentru: mineralizarea
osoasă, funcția neuromusculară și multe alte procese fiziolgice (coagulare). Calciul
intracelular funcționează ca un mesager secundar pentru activarea neuronală, secrețiile
hormonale și contracția musculară.
La adult, concentrația calciului (Ca) seric total este de 8,5-10,2 mg/dl, cu 3 fracțiuni:
1. Ca ionizat reprezintă aprox 50% (5 mg/dl sau 1,2 mM); fracția ionizată este
responsabilă de acțiunile biologice și este supusă reglării homeostatice;
2. Ca legat de proteine în proporție semnificativă (40%) - modificarea concentrației
acestora va schimba nivelul calcemiei, deși concentrația Ca ionizat va fi aceeași. În această
situație se calculează „calciul seric corectat” după formula:
Ca seric corectat (mg/ dl)=Ca total (mg/ dl) + 0,8 (4 – albumina în g/dl).
Modificarea pH-ului sanguin alterează de asemenea raportul Ca ionizat/Ca legat de
proteine;
3. complex de Ca citrat și ioni fosfat (10%).
Calciul intră în LEC prin: absorbție intestinală, resorbție osoasă și reabsorbție tubulară
renală. Calciul iese din LEC prin: secreție intestinală (100-200mg/zi), excreție urinară (50-
300mg/zi), apoziție osoasă și transpirație (100mg/zi).

Biologia glandelor paratiroide

În mod obișnuit, indivizii au patru glande paratiroide, cu localizare variabilă, dar

previzibilă, dacă ținem cont de datele embriologice:
- glandele paratiroide superioare, cu origine în a patra pungă branhială, sunt localizate
posterior de polul superior al tiroidei;
- glandele paratiroide inferioare, derivă ca și timusul din a treia pungă branhială și
migrează caudal împreună cu acesta până la diferite nivele: intratiroidian, polul inferior al
tiroidei, mediastinal.
Celula paratiroidiană – mai exact celulele principale, secretă parathormonul (PTH),
principalul produs de secreție, care este reglat de concentrația Ca ionizat plasmatic printr-o
relație sigmoidală inversă (Figura 1). Feed-backul negativ, principalul mecanism de reglare al

102
secrețiilor hormonale, are loc între concentrația calciului ionizat plasmatic și secreția PTH.
Relația de tip curbă sigmoidală inversă nu permite hipocalcemia: la scăderi mici ale
concentrației calciului ionizat, secreția de PTH este maximală.
PTH este un peptid de 84 aminoacizi sintetizat sub forma unui precursor (preproPTH).
Regiunea aminoterminală (PTH 1-34) determină majoritatea acțiunilor biologice și prezintă o
mare omologie structurală cu PTHrP, un peptid înrudit, responsabil de hipercalcemia
paraneoplazică. Reglatorul major al secreției PTH este Ca ionic: hipocalcemia stimulează și
hipercalcemia inhibă secreția de PTH. Calcemia este detectată de un senzor de Ca (CaSR) de
pe celula paratiroidiană, care inhibă secreția de PTH.
Rata de secretie a PTH

6 8 10 12 14

Calcemie (mg/dl)
Figura 1. Reglarea secreţiei de PTH prin nivelul seric al calciului

Importanța funcțională a CaSR a fost stabilită prin:

- identificarea de mutații ce inactivează CaSR: în hipercalcemia hipocalciurică
familială;
- mutații ce activează CaSR: produc hipoparatiroidisme congenitale;
- au fost sintetizați activatori ai CaSR (denumiți calcimimetice, ex.cinacalcet): utilizați
în tratamentul hiperparatiroidismului primar.

Acțiunile PTH

PTH este un hormon hipercalcemiant prin acțiunile sale directe pe rinichi și os și

indirecte pe intestin (via calcitriol). Efectele sunt rezultatul legării PTH de receptorul PTHR1,
exprimat pe osteoblaste şi osteocite, care aparţine familiei receptorilor membranari cuplaţi cu
proteinele G şi activează căi mesagere multiple.
1. Acțiunile PTH pe rinichi:
PTH are trei acțiuni biologice majore care sunt esențiale pentru homeostazia minerală:
- stimularea reabsorbției Ca (tubi distali, ansa Henle);
- inhibiția reabsorbției fosfaților (tubi proximali);
- stimularea sintezei calcitriolului: ultima etapă în sinteza calcitriol (1-alfa hidroxilarea
25hidroxi-vitaminei D) (tubi proximali).
2. Acțiunile PTH pe os:
Clasic, PTH-ul este cunoscut ca un hormon resorbtiv. Date recente, experimentale și
terapeutice, demonstrează că administrarea PTH stimulează atât resorbția cât și formarea
osoasă, efectul dominant depinde de doză, calea și mai ales modul de administrare:
- administrat continuu: domină efectul resorbtiv, efect net de eliberare a Ca din oase și

103
reducerea masei osoase, mai ales corticale;
- administrat intermitent (doze mici subcutan zilnic) PTH este anabolic, determină
creștere netă a masei osoase și de aceea este utilizat în tratamentul multor forme de
osteoporoză.
Hipersecreția cronică de PTH stimulează resorbția osoasă prin creșterea raportului
RANKL/ OPG (vezi Capitolul Osteoporoza).

Sistemul endocrin al VITAMINEI D

Vitamina D este un hormon steroid și nu o vitamină, deoarece suplimentarea nutriționala

nu este necesară la om în prezența expunerii la soare și toate acțiunile sale sunt mediate de
1,25 (OH)2D3 = calcitriol.
Existã două vitamine D: ergocalciferolul (D2) – produs din ergosterolul iradiat din
plante; colecalciferolul (D3) – provine din iradierea cu UV a 7 dehidrocolesterolului în
tegumente.
Pentru a deveni activă, vitamina D suferă 2 hidroxilări:
- în ficat, sub acțiunea 25 hidroxilazei se obține 25OHD, care este un indicator al
depozitelor de vitamina D, dar care nu este biologic activă; concentrația serică a 25OHD este
considerată indicatorul cel mai fidel al statusului nutrițional al vitaminei D;
- în rinichi, sub acțiunea 1 alfa hidroxilazei se obține 1,25 (OH)2 D3, care are toate
acțiunile biologice dar nu reflectă depozitele de vitamina D. Enzima este strâns reglată
homeostatic: PTH și hipofosfatemia sunt stimulatorii majori, în timp ce Ca, calcitriolul și
FGF23 o inhibă. 1 alfa hidroxilaza este exprimată și în alte țesuturi, inclusiv în țesutul
granulomatos, fiind mediatorul hipercalcemiei din sarcoidoză, situație în care nu este reglată
homeostatic.
Mecanism de acțiune
Majoritatea acţiunilor vitaminei D implică un receptor specific nuclear (VDR)
aparţinând superfamiliei receptorilor steroizi si tiroidieni.
Acțiunile calcitriolului pe homeostazia minerală
1. Absorbția intestinală a Ca
În condițiile unui aport de 700-900 mg se absorb 30-35%; ținând cont de pierderile
intestinale, absorbția netă zilnică este de aprox 200 mg. Calciul se absoarbe pe 2 căi:
- o cale saturabilă transcelulară dependentă de calcitriol;
- o cale non-saturabilă paracelulară – stimulată, dar nu neaparat dependentă de calcitriol.
Acțiunea fiziologică majoră a vitaminei D este menținerea calcemiei la un nivel
fiziologic acceptabil necesar desfășurării unor variate funcții metabolice, semnalizării
intracelulare și activității neuromusculare. Această acțiune este consecința interacțiunii
calcitriolului cu receptorul său din intestinul subțire, având drept consecință stimularea
absorbției calciului (mai ales în duoden) și fosfaților (jejun și ileon).
În situația în care vitamina D este deficitară, absorbția netă a calciului este de 10-15%,
iar atunci când concentrația 25OHD este normală, absorbția calciului este de 30-40%.
Când aportul de calciu este scăzut, calcitriolul stimulează diferențierea pre-
osteoclastelor în osteoclaste mature (prin stimularea expresiei RANKL) care, prin acțiunea lor
resorbtivă, eliberează calciu în spațiul extracelular.
2. Acțiuni osoase
Calcitriolul este per global un hormon mai degrabă calcemic decât osteotrop, principala
intervenție fiind stimularea absorbției intestinale a Ca și fosfaților; cealaltă acțiune fiziologică
majoră a calcitriolului este menținerea unui produs calciu-fosfor în circulație suprasaturat în
condiții normale, ceea ce determină mineralizarea pasivă a osteoidului produs de osteoblaste.

104
 3. Acțiuni pe glandele paratiroide
Calcitriolul reduce transcripția genei PTH și inhibă proliferarea celulelor paratiroidiene.
Pe aceasta bază s-au dezvoltat analogi non-calcemici ai calcitriolului utilizați în tratamentul
hiperparatiroidismului secundar din insuficiența renală cronică.

Calcitonina

Calcitonina este un hormon peptidic secretat de celulele “C” ale tiroidei (derivate din
creasta neurală). Principala acțiune biologică este inhibiția resorbţiei osoase osteoclastice; în
consecință, calcitonina poate avea un efect hipocalcemiant, dar numai în situațiile în care turn-
overul osos este crescut. De asemenea calcitonina este marker seric al carcinomului medular
tiroidian.

FGF23 (Fibroblast growth factor 23)

FGF23 este un hormon produs de osteocit, reglează homeostazia fosfaților având efect
fosfaturic ca și PTH, dar spre deosebire de acesta inhibă sinteza calcitriolului (inhiba 1 alfa
hidroxilaza).

HIPERPARATIROIDISMUL PRIMAR (HPP)

1. DEFINIȚIE. Este un sindrom caracterizat prin hipersecreția de PTH în absența

stimulării anterioare prin hipocalcemie. Prin urmare, HPP este o hipercalcemie cu PTH crescut
sau nesupresat, cu expresie clinică ce merge de la o hipercalcemie asimptomatică până la
forme clinice severe (osteitis fibrosa chistica).
2. ETIOLOGIE
- adenom solitar (80%): este o colecție de celule principale înconjurată de o margine
de țesut normal;
- hiperplazia celor patru glande paratiroide (15-20%); poate fi sporadică sau o
componentă a sindroamelor de neoplazie endocrină multiplă 1 și 2;
- carcinom paratiroidian (1%) frecvent în unele forme familiale (mutații CDC73):
prezența mitozelor, a invaziei capsulare și vasculare nu sunt decisive pentru diagnostic,
certitudinea fiind dată de prezența metastazelor. Trebuie suspectat în prezența unei
tumori cervicale palpabile la un pacient cu hipercalcemie severă (>14 mg/dl) și
concentrații foarte mari (3-10 x) ale PTH seric.
3. EPIDEMIOLOGIE
HPP este o endocrinopatie frecventă, incidența fiind de 1%o la vârstnici; HPP este de 3-
4 ori mai frecvent la femei și adesea în postmenopauză. În urmă cu câteva decade prezentarea
clinică (fenotipul clinic) s-a schimbat de la o formă cu manifestări clinice evidente („osteitis
fibrosa chistica”) la forme asimptomatice, în special hipercalcemie ușoară-moderată (< 12
mg/dl) odată cu introducerea screeningului biochimic automat (măsurarea de rutina a
calcemiei). Astfel, în țările Europei de vest și SUA peste 90% din cazuri sunt asimptomatice,
în timp ce în țările mai puțin dezvoltate, în care screeningul se face rar sau deloc, proporția
formei asimptomatice variază, dar este mult mai mică. De aceea, în aceste țări încă domină
formele clinice, tumorile paratiroidiene sunt mai mari și afectarea osoasă poate fi severă cu
osteitis fibrosa chistica (OFC) și hungry bone syndrome postoperator. În țara noastră formele
asimptomatice reprezintă aproximativ o treime din cazuri. În ultima decadă s-a conturat o
formă clinică nouă, HPP normocalcemic.

105
 4. FORME CLINICE
Există trei forme clinice care coexistă în proporții diferite în toate țările:
HPP simptomatic – prezent în țările unde nu se face screening biochimic;
HPP asimptomatic – în țările în care screeningul este regulă;
HPP normocalcemic – identificat în centre medicale de excelență pentru bolile
metabolice osoase unde nivelul de PTH este măsurat și în cazurile cu valori normale ale
calcemiei.
HPP este denumit simptomatic dacă oricare din următoarele manifestări este prezentă:
- hipercalcemie simptomatică;
- osteitis fibrosa chistica;
- fracturi;
- boala cronică de rinichi;
- litiaza renală;
- nefrocalcinoza;
- miopatie proximală.

4.1. HIPERPARATIROIDISMUL PRIMAR CLASIC - hipercalcemie

simptomatică, afectare osoasă, renală

Simptomele HPP sever sunt consecința hipercalcemiei și afectării renale și osoase.

 Simptomele hipercalcemiei severe (>12 mg/dl) sunt: gastrointestinale, renale,
neurologice (astenie fizică, letargie, anorexie, greață, dureri abdominale, poliurie, polidipsie;
aritmiile cardiace pot fi prezente, de obicei bradiaritmii sau blocuri). Cel mai adesea pacienţii
devin simptomatici la calcemii mai mari de 12 mg/dl, deşi la cei cu hipercalcemii cronice
pragul ar putea fi mai ridicat.
 Afectarea osoasă clasică se numește osteitis fibrosa chistica (OFC) și este datorată
creșterii generalizate a resorbției osoase osteoclastice; deși rară astăzi, ea este expresia unui
HPP sever și prelungit. Aspectele radiografice includ:
- demineralizarea generalizată a osului cu îngroșarea patternului trabecular;
- resorbția subperiostală;
- chistele osoase (Figura 2) de obicei multiple, care respectă periostul;
- ostoclastoame sau “tumori brune” localizate frecvent la nivelul mandibulei;
- craniul prezintă leziuni osteolitice mici care realizează aspectul de “sare și piper” sau
“craniu mâncat de molii” (Figura 3).

Din punct de vedere clinic aceste modificări produc dureri, deformări osoase, fracturi.

106
 Figura 2. Osteitis fibrosa chistica: Figura 3. OFC leziuni osteolitice craniu
aspect radiologic (colecția Dr.
Grigorie)

 Manifestările renale includ: nefrolitiaza calcică, nefrocalcinoza (Figura 4).

Nefrolitiaza poate fi recidivantă și severă și atrage atenția pentru măsurarea calcemiei.
Pacienții au hipercalciurie ceea ce contribuie la apariția litiazei la o treime dintre ei. O cincime
din pacienți au reducerea funcției renale, manifestată ca IRC.
 Manifestări neuropsihiatrice se corelează slab cu nivelele calcemiei: fatigabilitate,
depresie astenie, apatie.
 Alte manifestări clasice de HPP sever sunt: calcificările conjunctivale, keratopatia în
bandă, hipertensiunea, simptomele gastrointestinale, ulcer, pancreatita acută sau cronică

Figura 4. Aspect ecografic de nefrocalcinoză în HPP (colecția Dr. Grigorie)

4.2. HIPERPARATIROIDISMUL PRIMAR ASIMPTOMATIC

Majoritatea pacienților sunt asimptomatici și au o hipercalcemie ușoară (80% au calcemii <
11 mg/dl) care nu progresează spre hipercalcemie severă sau alte complicații ale HPP clasic.
 Afectarea osoasă este mai subtilă decât în forma clasică, HPP fiind o cauză frecventă
de osteoporoză secundară. Osteoporoza este adesea relevată de examinarea densitometrică cu
raze X (DXA) ale cărei scoruri Z (pentru vârstă și sex) sunt scăzute la nivelul coloanei
lombare, șoldului și treimii distale a radiusului, situs specific pentru acțiunea excesului de
PTH asupra osului cortical. În HPP riscul de fracturi vertebrale și periferice este crescut; riscul
poate fi calculat folosind algoritmul FRAX, în care este bifată și căsuța referitoare la

107
osteoporozele secundare. Excesul de PTH afectează nu numai osul cortical, așa cum se știa
clasic, dar și osul trabecular (vertebre). Această precizare a fost posibilă cu ajutorul unei
tehnologii moderne de evaluare a microarhitecturii osoase (HRpQCT) și a unui soft (la DXA)
care estimează microarhitectura trabeculară numit TBS (trabecular bone score). Scorul TBS
este semnificativ mai mic la pacienții cu HPP și a devenit criteriu de paratiroidectomie.
 Afectarea renală: litiaza renală apare la numai 10-25% din pacienți și este indicație de
paratiroidectomie, care împiedică apariția de calculi noi dar nu și progresia nefrocalcinozei.

4.3. HIPERPARATIROIDISMUL PRIMAR NORMOCALCEMIC

Este o formă clinică recent conturată, rară, în care calcemia este la limita superioară a
normalului și PTH inadecvat crescut. Diagnosticul este dificil, adesea de excludere, în special
a deficitului de vitamina D. Ca și celelalte forme de HPP poate fi asimptomatic și simptomatic.
Diagnosticul presupune:
 Niveluri normale ale Ca total și ale Ca ionizat,
 PTH intact crescut (testare prin metode de a 2-a sau a 3-a generație) în cel puțin 2
prezentări pe parcursul a 3-6 luni,
 Cauzele de hiperparatiroidism secundar excluse:
– Deficit de 25OH vit D (25 OH D˂ 30 ng/ml)
– Insuficiența renală (eGFR˂ 60 ml/min)
– Medicamente (diuretice tiazidice, litiu)
– Hipercalciuria idiopatica

5. DIAGNOSTIC
5.1. Anamneza și examenul clinic sunt rareori sugestive pentru diagnostic, întrucât
hipercalcemiile sunt cel mai adesea moderate, iar simptomele specifice sunt puține, de aceea
diagnosticul se bazează pe teste de laborator.
5.2. Biochimic:
- Condițiile cheie sunt hipercalcemia și nivelurile crescute ale PTH.
- Fosforul seric este de obicei la limita inferioară a normalului sau net scăzut.
- Fosfataza alcalină este crescută la pacienții cu afectare osoasă importantă.
- Markerii biochimici ai turn-overului osos (C- telopeptidul, fosfataza alcalină osoasă,
osteocalcina, P1NP) sunt mult crescuți în formele clinice dar și în formele asimptomatice.
- Calciuria este crescută la 30-40% din pacienți.
- Concentrațiile 25OHD sunt adesea scăzute; deficitul de vitamina D este mai frecvent
decât în populația generală, se corelează cu un profil biochimic mai sever (PTH mai mare,
calcemia poate fi mai atenuată/mai mare) dar nu și cu severitatea clinică (fracturi, litiază
renală).
5.3. Radiologic:
- Densitometria osoasă (DXA) are un rol important, atât în examinarea coloanei lombare
și șoldului, cât și la nivelul treimii distale a radiusului;
- VFA (vertebral fracture assessment) – derivat din DXA (profil) permite evaluarea
prezenței fracturilor vertebrale, fără a mai fi nevoie de radiografii;
- TBS (trabecular bone score) este scăzut;
- Radiografii osoase.
5.4. Testarea genetică are un rol tot mai important în clinică pentru identificarea
formelor familiale (CDC 73, sindroame MEN). HPP este sporadic în majoritatea cazurilor dar
în 5% din cazuri este familial.

108
 5.5. Localizarea preoperatorie a țesutului paratiroidian anormal
Localizarea paratiroidiană preoperatorie este benefică pentru succesul intervenției
chirurgicale, mai ales că paratiroidectomia minim invazivă a devenit foarte populară. Deși un
chirurg experimentat găsește paratiroidele anormale mai frecvent (peste 95%) decât
mijloacele imagistice, acestea se practică de rutină chiar și înainte de prima intervenție.
În cele mai multe clinici se preferă inițial combinația dintre ecografie și scintigrafia cu
sestamibi cu rezultate bune atunci cand paratiroidele sunt localizate cervical și eutopice. Toate
mijloacele imagistice sunt puțin eficace în afectarea multiglandulară.
Mijloacele de localizare sunt obligatorii după ce prima explorare chirurgicală a fost
ineficientă și atunci când se planifică o paratiroidectomie minim invazivă.
- Ecografie de înaltă rezolutie (sensibilitate 60-70%) în localizările cervicale (Figura 5);
- Scintigrama cu Tc 99 m sestamibi (Figura 6); există mai multe protocoale cu acest
trasor, dar se preferă imagistica SPECT (single photon emission CT) și SPECT-CT pentru
vizualizarea adenoamelor localizate inferior și posterior precum și în locații ectopice, cum este
mediastinul (Figura 7);
- CT 4D: este tot mai utilizată pentru detaliile anatomice și funcționale pe care le oferă
în localizările traheoesofagiene și mediastinale, dar este o metodă iradiantă și scumpă;
- Intraoperator – PTH seric rapid, orientează asupra numărului de paratiroide anormale,
care trebuie scoase;
- PET/CT cu Fluorocholina 18F este o investigație promițătoare aflată în curs de evaluare
a sensibilitații diagnostice;

Fig. 5 - Ecografie de regiune cervicală Fig. 6 - Scintigrama cu Technetiu 99m

anterioară – adenom paratiroidă stg sestamibi - adenom paratiroidian
superioară (colecția Dr.Grigorie)
(colecția Dr. Grigorie)

109
 Figura 7. MIBI SPECT-CT – adenom paratiroidian mediastinal.
(colecția Dr. Grigorie)

6. DIAGNOSTIC DIFERENȚIAL
Abordarea pacientului cu hipercalcemie
După confirmarea biochimică a hipercalcemiei și înlăturarea factorilor de posibilă
eroare (ex. hemoconcentrație, hiperproteinemii), diagnosticul diferențial cel mai frecvent de
făcut este între hiperparatiroidismul primar și bolile maligne (Tabelul 1). HPP este cea mai
frecventă cauză de hipercalcemie și împreună cu malignitățile reprezintă 90% din toate
cazurile de hipercalcemie.
Cea mai relevantă investigație rămâne determinarea PTH intact, o valoare crescută sau
chiar normală (inadecvat) în prezența unei hipercalcemii fiind diagnostică pentru HPP; o
valoare supresată indică o hipercalcemie non-paratiroidiană (PTHrP, metaboliți ai vitaminei
D). Recent s-a relevat faptul că HPP ar trebui diferențiat de regulă de o boală genetică numită
hipercalcemia hipocalciurică familială (FHH) care este o formă de HPP fără consecințe clinice
și al cărei diagnostic este sugerat de anamneza familială, raportul ClCa/ClCr mai mic de 0,001,
dar este confirmat de o testare genetică.

Tabelul 1. Diagnosticul diferențial al hipercalcemiei

I. Dependente de PTH (PTH crescut) IV.Cu turn-over osos crescut
- Hiperparatiroidism primar (HPP) - hipertiroidism
- Hipercalcemia hipocalciurică familială - imobilizare
(FHH) - diuretice tiazidice
II. Independente de PTH (PTH V. Cu IRC
supresat– Boli maligne - hiperparatiroidism secundar
- tumori solide cu metastaze osoase sever/terțiar
- tumori solide fără metastaze osoase (secreție - intoxicația cu aluminiu
de PTHrP)
- boli hematologice (mielom multiplu)
III. Dependente de vitamina D
- intoxicația cu vitamina D
- sarcoidoza

110
 Hipercalcemiile dependente de vitamina D au devenit o entitate mai frecventă în ultima
decadă, odată cu utilizarea pe scară largă a megadozelor (> 10.000 UI/zi) de vitamina D pentru
indicații non-calcemice, în special în prevenția neoplaziilor și a bolilor cronice. În intoxicația
cu vitamina D pacienții prezintă greață, vărsături, slăbiciune musculară, iar tabloul biochimic
este caracteristic: hipercalcemie, PTH supresat și concentrații foarte mari ale 25OHD.
Hiperparatiroidismul terțiar este o formă de HPP care apare la pacienții cu IRC după ani
de zile de evoluție a bolii renale cronice, în special în serviciile de dializă. IRC este
caracterizată prin hipocalcemie cronică ceea ce conduce la o reacție paratiroidiană inițial
compensatorie – hiperparatiroidism secundar – dar care ulterior se autonomizează și duce la
apariția hipercalcemiei.

7. TRATAMENT

7.1. Tratamentul chirurgical

Paratiroidectomia este singurul tratament curativ al HPP; se acceptă în general că orice
pacient cu HPP documentat trebuie operat, în principal din cauza efectelor pe termen lung
asupra masei osoase și complicațiilor renale. Indicațiile paratiroidectomiei la pacientul cu
HPP asimptomatic:
- calcemia cu 1 mg peste limita superioară a normalului;
- fracturi și/sau densitate minerală osoasă scazută: scor T sub –2,5 DS (orice localizare);
TBS<1,2
- IRC (ClCr< 60 ml/min)
- litiaza renală/ nefrocalcinoza
Acuratețea localizării preoperatorii (ecografie, sestamibi) a permis explorarea
chirurgicală țintită denumită paratiroidectomie minim invaziva (Figura 8): chirurgul
îndepărtează adenomul localizat anterior și nu mai face efortul căutarii celorlalte 3 glande.
După excizia chirurgicală, testarea rapidă intraoperatorie a PTH (după 10 minute)
demonstrează reducerea nivelelor PTH cu mai mult de 50% la cei vindecați. La cei 5-10% din
pacienți, la care studiile de localizare sunt negative, este necesară explorarea clasică a celor 4
glande. O proporție de pacienți, în funcție de expertiza chirurgicală, dezvoltă postoperator
HPP persistent sau recurent: hipercalcemia se menține postoperator cel puțin 6 luni și/sau
reapare după acest interval.
Managementul postoperator: postoperator calcemia scade timp de 3-5 zile până ce
glandele anterior supresate își reiau secreția. Hipocalcemia simptomatică necesită
administrarea de calciu iv. lent (de exemplu 1 fiolă a 10 ml calciu gluconat 10%, adica 93 mg
calciu elementar), cu continuarea perfuziilor cu 100 mg/oră cu monitorizarea calcemiei.
Suplimentarea orală cu calciu 2-3g/ zi și vitamina D nativă (1000-2000 UI/ zi) sau analogi
activi este obligatorie la cei cu afectare osoasă importantă (OFC, osteoporoză) și valori mult
crescute ale fosfatazei alcaline, care dezvoltă un sindrom caracterizat prin hipocalcemie severă
și prelungită, hipofosfatemie, calciurie mică (“hungry bone syndrome”). Masa osoasă crește
postoperator la toate situsurile (Figura 9).
Monitorizarea pacientului cu HPP asimptomatic fără indicație chirurgicală
- Calcemie, PTH: anual
- DXA, TBS, VFA: anual
- Clearance la creatinină: anual
- Ecografie renală: anual
- Localizare la pacienții cu localizare negativă inițial

111
 Figura 8. Paratiroidectomie
minim invazivă (Colecția Dr.
Grigorie, Dr. Smarandache)

Figura 9. Efectul
paratiroidectomiei pe masa
osoasă (Primer on Bone
Metabolism 9thEd, 2019)

7.2. Tratamentul medical - este al hipercalcemiei acute severe, osteoporozei și mai

recent chiar al hipersecreției de PTH (tratament patogenic).
7.2.1. Hipercalcemia acută severă
Definiție: calcemie mai mare de 14 mg/dl = urgență medicală. Indicația pentru terapia
de urgență este dictată mai ales de prezența simptomelor de hipercalcemie severă, decât de
nivelul absolut al calcemiei.
Tratamentul:
a). Rehidratarea bolnavului
- necesară de la valori ale calcemiei peste 12 mg/ dl;
- 2-4 l/ zi ser fiziologic; administrarea de sare stimulează excreția urinară a Ca.
b).Medicamente care inhibă resorbția osoasă: bifosfonați administrați iv
(pamidronatul/ibandronatul și zoledronatul), care inhibă direct funcția osteoclastică,
reprezintă tratamentul de elecție; efecte apar după 2 zile, se mențin 1-2 săptămâni.

7.2.2. Tratamentul farmacologic al hiperparatiroidismului primar:

- al hipercalcemiei acute/severe (bifosfonați/denosumab) sau cronice (calcimimetice)
- al osteoporozei.
Calcimimeticele: sunt modulatori ai CaSR care inhibă secreția de PTH, reduc
concentrația de PTH, ameliorează hipercalcemia, dar nu influențează masa osoasă.
Cinacalcetul ar putea fi util în tratamentul preoperator al hipercalcemiei semnificative și în
cancerul paratiroidian. Cinacalcetul nu este aprobat în țara noastră pentru tratamentul HPP.
Bifosfonații: pot fi utili pentru osteoporoză, cu rezultate similare ca în osteoporoza de
postmenopauză. Alendronatul a fost utilizat cel mai adesea cu creșterea DMO și inhibiția
turnoverului osos crescut.

112
 Denosumab, un anticorp monoclonal care blochează RANKL, reduce hipercalcemia și
crește masa osoasă la pacienții cu HPP. Efectele pe DMO sunt clare, consecința inhibiției
turnoverului osos crescut; efectele pe hipercalcemie sunt variabile și urmate de rebound.
Primele observații au fost românești (Figura 10), urmate de un studiu clinic controlat danez.
Repleția cu vitamina D este recomandată în HPP asimptomatic; pe termen lung
concentrațiile PTH scad și hipercalcemia este ameliorată semnificativ. Dozele recomandate
sunt de 600-1000 UI/zi cu monitorizarea strictă a calcemiei și menținerea 25OHD peste 20
ng/ml.

Figura 10. Efectele denosumab pe DMO și calcemie. Grigorie D, Șucaliuc A, Acta

Endocrinologica 2014

HIPOCALCEMIA

1. DEFINIȚIE. Hipocalcemia este o problemă clinică relativ frecventă și este definită

ca un nivel seric scăzut al calcemiei totale sau ionice. Datorită influențelor generate de
concentrația albuminei și pH se preferă utilizarea calcemiei totale corectate.
2. CLINICA
2.1. Clinica hipocalcemiei acute
- Este variabilă, dependentă de durata, severitatea și bruschețea instalării hipocalcemiei.
- Simptomele hipocalcemiei acute sunt consecința creșterii excitabilității
neuromusculare: crampe și spasme musculare, parestezii periorale și ale extremităților, iar,
mai ales la copii, manifestările pot fi severe, bronhospam, laringospasm și convulsii;
- Semnul Chvostek: percuția nervului facial anterior de lobul urechii produce contracția
ipsilaterală a comisurii bucale;
- Semnul Trousseau: creșterea presiunii în manșeta tensiometrului cu 5 mm Hg peste
tensiunea arterială sistolică timp de 3 minute determină crampe musculare la nivelul mâinii
(tetanie);
- Hipocalcemia acută (<7,5mg/dl) se manifestă caracteristic la adult prin criza de
tetanie (Figura 11).

2.2. Manifestări clinice și de laborator în hipoparatiroidismul cronic

Manifestările clinice reflectă efectele hipocalcemiei cronice asupra sistemului
neuromuscular în special. Este de reținut totuși că hipocalcemia cronică nu produce tetanie,
ceea ce pare surprinzător la o calcemie de 6 mg/dl. Ocazional, pacienții pot fi chiar
asimptomatici și descoperiți la un screening biochimic care include calcemia.

113
 Alte manifestări clinice și de laborator:
- Prelungirea intervalului QTc pe EKG: prelungirea intervalului QTc se reduce odată cu
normalizarea calcemiei;
- Insuficienţa cardiacă rezistentă la tratament;
- Microarhitectura osului trabecular este densă, sub formă de plăci, ceea ce duce la
creșterea densității minerale (scor Z +1 până la +2);
- Markeri de turnover osos scăzuți (scor Z -1 până la -2);
- Hipoplazia smalțului dentar, erupție dentară întarziată/absentă, carii;
- Calcificări ale ganglionilor bazali (Figura 12);
- Cataractă posterioară subcapsulară;
- Simptome nonclasice neurocognitive (fatigabilitate, tulburări de concentrare și de
memorie, depresie - denumite brain fog- „ceață mentală”).

Figura 11. Criza de tetanie – semnul Figura 12. Calcificări în ganglionii bazali.
Trousseau Colecția Dr. Daniel Grigorie

3. ETIOLOGIE: există patru categorii mari de cauze de hipocalcemie:

- hipoparatiroidismul,
- deficitul sever al vitamiei D,
- deficitul sever de magneziu (<1mEq/l),
- o categorie de factori multipli (pancreatita, septicemie, boli acute severe).

3.1. HIPOPARATIROIDISMELE
Hipoparatiroidismul este un sindrom produs de deficitul a doi hormoni – PTH și
calcitriol – având drept consecință anomalii ale homeostaziei calciului și fosfaților, simptome
neuromusculare și scăderea calității vieții.
Etiologie: pot fi dobândite sau congenitale.
3.1.1 Hipoparatiroidisme dobândite: cea mai frecventă cauza este cea
postchirurgicală, iar a doua cauză cea autoimună (Tabelul 2)

114
 Tabelul 2. Hipoparatiroidisme dobândite
Cauze chirugicale: Cauze non-chirurgicale
- după tiroidectomii totale; Autoimune (izolat sau in sdr PG autoimun 1)
- paratiroidectomii pt hiperplazii; Infiltrative (hemocromatoza, boala Wilson)
- multiple reintervenții pt Metastatice
adenoame nelocalizate imagistic; Iradierea (externă, rar după radioiod)
disecția radicală a gâtului pt unele Funcțional (depleția sau excesul de Mg), reversibil
cancere cervicale. Tranzitor (în arsuri și boli acute)
Genetice
HPP matern
Idiopatice

3.1.2. Hipoparatiroidisme congenitale

Sunt boli endocrine rare dar importante din mai multe puncte de vedere: testarea
genetică poate confirma diagnosticul clinic; pot releva prezența unei boli complexe
nesuspectate și consecutiv screeningul purtătorilor; oferă informații cruciale despre
embriogeneza paratiroidelor și mecanismele secreției PTH. Hipoparatiroidismul poate fi o
componentă a unei boli complexe (forma sindromică) sau se poate prezenta izolat. Cea mai
frecventă dintre bolile complexe care include hipoparatiroidismul este sindromul DiGeorge,
exprimat prin boli cardiace congenitale și imunodeficiențe. Sindromul de rezistență la PTH a
fost primul descris și se deosebește de hipoparatiroidism prin faptul că secreția PTH este
prezentă dar receptorul este nefuncțional. (Tabelul 3).

Tabelul 3. Hipoparatiroidisme congenitale

Sindrom Di George Absența congenitală a timusului și paratiroidelor)
afectează 1 din 4000 nou născuți vii.
Disgenezii/agenezia gld paratiroide Gena GCM2 (hipoparatiroidism izolat)
Activarea constitutivă a CaSR Produce una din cele mai frecvente situații de
hipoparatiroidism congenital, manifestat ca
hipocalcemie autosomal dominantă
Sindroamele de rezistență la acțiunile Diagnostic: hipocalcemie cu hiperfosfatemie,
PTH (pseudohipoparatiroidisme) PTH intact crescut și status normal al vitaminei D
(deficit și rezistență excluse).

3.2. DEFICITUL SEVER DE VITAMINA D

Tabloul biochimic este caracteristic: hipocalcemie, hipofosfatemie, fosfataza alcalină
crescută, 25OHD mult scăzută (<10 ng/ml), PTH crescut (hiperparatiroidism secundar). Un
paradox al fiziopatologiei sistemului endocrin al vitaminei D este că manifestările deficitului
calcitriolului/receptorului pot fi compensate de normalizarea homeostaziei minerale; de
exemplu la copii administrarea parenterală de calciu vindecă osteomalacia produsă de
defectele receptorului calcitriolului.

3.3. DEFICITUL SEVER DE MAGNEZIU

Produce hipocalcemie prin reducerea secreției și rezistența la acțiunile PTH-
hipoparatiroidism funcțional. În această situație, pentru normalizarea calcemiei este nevoie și
de administrarea de magneziu.

115
 4. DIAGNOSTIC
4.1. Anamneza poate sugera cauza hipocalcemiei: antecedente de chirurgie cervicală,
istoricul familial, asocierea cu alte endocrinopatii autoimune/imunodeficienţe, transfuzii etc.
4.2. Examenul clinic trebuie să includă, în mod specific, evaluarea iritabilității
neuromusculare prin căutarea semnelor Chvostek si Trousseau.
4.3. Evaluarea paraclinică trebuie să includă următoarele determinări:
- calcemia totală corectată scăzută;
- fosforul seric este crescut în hipoparatiroidism;
- PTH intact scăzut sau inadecvat normal;
- Magneziu seric scăzut/normal;
- 25 - hidroxi vitamina D - determinare esențială pentru a exclude deficitul și
insuficiența vitaminei D, situație în care PTH seric poate fi crescut (hiperparatiroidism
secundar); în deficitul clasic (25OHD sub 10 ng/ ml) fosfatemia este scăzută;
- Hipocalciurie relativă în deficitul de vitamina D;
- Teste genetice pentru etiologie.

5. TRATAMENT
5.1. Obiective:
- controlul simptomelor de hipocalcemie
- minimizarea complicațiilor (calcificările extrascheletale și renale);
- menținerea calcemiei la limita inferioară a normalului; evitarea hipercalcemiei;
- evitarea hipercalciuriei;
- evitarea hiperfosfatemiei;
- mentinerea produsului fosfocalcic <55mg2/dl2

5.2. Principiile tratamentului:

- urgența tratamentului și calea de administrare (iv vs oral) sunt dictate mai ales de
natura și severitatea simptomelor (convulsii, laringospasm, bronhospasm, insuficiența
cardiacă) chiar dacă nivelul calcemiei este moderat redus (7 – 8 mg/dl).

5.3. Mijloace:
5.3.1. Tratament de urgență: calciu gluconat 1g iv; sau 1-2 g în perfuzie cu glucoza
5% cu monitorizare clinică și EKG; se corectează hipomagneziemia;
5.3.2. Tratament cronic (convențional)
- calciu elementar cel puțin 2-3 g/ zi, în trei prize;
- vitamina D și analogi activi; se preferă calcitriol (0,25 – 1 µg) o dată sau de două ori
pe zi, sau alfacalcidol (0,5 – 2 µg).

5.4. Monitorizare
- calcemia, fosforemia și creatinina evaluate săptămânal, apoi lunar până la stabilizare;
- calciuria se măsoară la 6 luni pentru a se evita hipercalciuria.

5.5. Limitele tratamentului convențional:

Tratamentul convențional cu analogi activi ai vitaminei D și calciu nu corectează
reabsorbția tubulară a calciului (dependentă de PTH). Hipercalciuria cronică produce leziuni
renale ireversibile și insuficiență renală. Din aceste motive s-a revenit recent la principiul
substituției hormonale: se administrează PTH, disponibil în mai multe formule farmaceutice:
- PTH(1-34) sau rhPTH(1-84) – administrat sc 1-2 ori/zi: controlează calcemia și parțial
calciuria;
- TransCon PTH – produs aflat în investigație, care eliberează lent PTH(1-34) legat

116
tranzitor de o moleculă purtătoare, și care restabilește efectele fiziologice ale PTH, inclusiv
concentrații normale ale calcitriolului.
Terapia de substituție cu PTH se poate lua în considerare la pacienții care nu au un
control adecvat sub tratament convențional.
Controlul inadecvat este definit prin prezența a cel puțin unui criteriu din
următoarele:
- Hipocalcemie simptomatică
- Hiperfosfatemie
- Insuficiența renală
- Hipercalciurie
- Calitate scăzută a vieții

Bibliografie
1. Grigorie D. Endocrinologie Clinica, 3 ed., Editura Universitara Carol Davila, 2015.
2. Williams Textbook of Endocrinology. 14 ed., eds Kronenberg HM, Melmed S, Polonski
KS, Larsen PR, Philadelphia: W.B. Saunders Company, 2020.
3. Primer on the Metabolic Bone Diseases And Disorders of Mineral Metabolism. 9 ed., JP
Bilezikian ed, Wiley-Blackwell, 2019.
4. Grigorie D, Sucaliuc A, Ivan M, Neacsu E et al. High prevalence of vitamin D deficiency
in 1048 Romanian women with postmenopausal osteoporosis. Acta Endocrinologica, 2008,
vol IV, No.1.
5. Rejnmark L, Amstrup AK, Mollerup CL. et al. Further Insights into the Pathogenesis of
Primary Hyperparathyroidism: A Nested Case-Control Study. J Clin Endocrinol Metab,
January 2013, 98(1):87–96.
6. Kunstman JW, Kirsch JD, Mahajan A, Udelsman R. Parathyroid Localization and
Implications for Clinical Management. J Clin Endocrinol Metab, 2013, 98(3):902–912.
7. Udelsman R., Åkerström G., Biagini C et al. The Surgical Management of Asymptomatic
Primary Hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: 3595–3606.
8. Eastell R., Brandi ML, Costa AG.et al. Diagnosis of Asymptomatic Primary
Hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: 3570–3579.
9. Bilezikian JP, Brandi ML, Eastell R. et al. Guidelines for the Management of
Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism: Summary Statement from the Fourth
International Workshop. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99:3561–3569.
10. Grigorie D, Sucaliuc A. A single-dose, open-label, prospective clinical study of
denosumab in patients with primary hyperparathyroidism. Acta Endocrinologica (Buc) 2014,
vol X, no3, p 1-8.
11. Grigorie D, Sucaliuc A. Et al. High risk of parathyroid carcinoma and genetic screening
in the first diagnosed Romanian family with Hyperparathyroidism-Jaw Tumor Syndrome and
a germline mutation of the CDC73 gene. Acta Endocrinologica (Buc), 2019, vol. XV, no. 3,
p. X-X.
12. Grigorie, D., & Sucaliuc, A. 2019, Heterogenous clinical presentation of primary
hyperparathyroidism in Romania. In 21st European Congress of Endocrinology (Vol. 63).
BioScientifica.
13. National Institute for Health and Care Excellence. Hyperparathyroidism (primary):
diagnosis, assessment and initial management. NICE guideline 132, May 2019.
14. Gittoes NJ, Cooper MS. Primary hyperparathyroidism—is mild disease worth treating?
Clin Med 2010; 10: 45-49.
15. Bouillon R, Marcocci C, Carmeliet G, et al. Skeletal and extraskeletal actions of vitamin
D: current evidence and outstanding questions.Endocr Rev. 2019;40(4):1109–51.

117
16. Palermo A, Naciu AM, Tabacco G, et al. Clinical, biochemical and radiological profile
of normocalcemic primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2020 Jul
1;105(7):dgaa174.
17. Bilezikian JP. Primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2018 Nov
1;103(11):3993-4004
18. Grigorie D, Coles D, Caragheorgheopol A, Sucaliuc A. Vitamin D status and effects of
long-term supplementation with oral native vitamin D3 on the severity of primary
hyperparathyroidism – the Romanian experience. Farmacia 2018, 66: 877-882.
19. Grigorie D, Caragheorgheopol A, Iacob M, Sucaliuc A. Rapid and profound decrease in
resorbtion markers preceded early and profound increase in BMD after successful surgery in
osteitis fibrosa cystica. Endocrine Abstracts 2015, 37 EP29
20. Grigorie D, Coles D, Sucaliuc A. Trabecular Bone Score (TBS) Has a Poor
Discriminative Power for Vertebral Fractures in 153 Romanian Patients with Primary
Hyperparathyroidism. Acta Endocrinologica (Buc) 2018, 14: 208-212
21. Bilezikian J. International Guidelines for Primary hyperparathyroidism, ASBMR 2021
22. Kim SJ, Shobak DM. Endocrinol Metab Clin N Am 2021, 50: 609–628
23. Khan A. et al. PaTH Forward: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase
2 Trial of TransCon PTH in Adult Hypoparathyroidism. JCEM 2022, Vol. 107, No. 1, e372–
e385.

118
 OSTEOPOROZA

Carmen Gabriela Barbu

Osteoporoza este definită ca o boală scheletică sistemică caracterizată prin rezistență

osoasă scăzută cu creșterea consecutivă a riscului de fractură. Termenul de rezistență osoasă
reflectă integrarea a două caracteristici și anume masa osoasă și calitatea osului.

Epidemiologie și relevanță

Osteoporoza, luând în considerare definiția OMS, afectează 21,2% dintre femeile,

respectiv 6,3% dintre bărbații peste 50 de ani la nivel global. Importanța clinică a osteoporozei
și implicit relevanța din punct de vedere socio-economic este dată de fracturile de fragilitate:
una din trei femei și unul din 5 bărbați care vor atinge vârsta de 50 de ani va suferi pe perioada
de viaţă rămasă cel puțin o fractură majoră osteoporotică (FMO, definite ca fracturile de
fragilitate apărute la nivelul radiusului, corpilor vertebrali, șoldurilor sau la nivelul humerus-
ului). Riscul combinat al unei persone de a avea o FMO pe toată durata vieții este de 40% ,
același cu riscul de boală cardiovasculară. Distribuția cronologică a acestui risc nu este însă
uniform distribuită pe durata vieții, 75% dintre FMO având loc peste vârsta de 65 de ani.
Fractura de radius apare mai frecvent între 50 și 65 de ani, acest aspect fiind legat de patogenia
fracturii de fragilitate.
Fractura de fragilitate aduce după sine o serie de modificări nefaste, cu apariția unui cerc
vicios: fractura este urmată de durere și invaliditate ce scad performanța fizică dublând
practice riscul unei alte fracturi osteoporotice ( mai ales în primii 2 ani – risc iminent).
Fractura de șold este considerată cea mai severă complicație a osteoporozei: 20% mor
în primul an după fractură și mai puțin de jumătate dintre pacienții supraviețuitori vor mai
merge vreodată fără sprijin. Este mai frecventă la femei comparativ cu bărbații (75% vs 25%)
dar mortalitatea este mai mare la aceștia din urmă.
Epidemiologia osteoporozei în România.
Date despre incidența fracturii de șold in România: în 2018 a fost raportată o incidență
națională de 224/100 000 la femei, respectiv 121/100 000 la bărbați; analiza datelor în
dinamică arată o creștere de aproximativ 2,5% pe an în cazul femeilor, respectiv 0,5% pe an
în cazul bărbaților, bazată mai ales pe creșterea incidenței în rândul persoanelor vârstnice
(peste 85 de ani). Mortalitatea raportată la pacienți cu fracturi de șold din România este de
24,47% după 12 luni de la eveniment pentru cei tratați chirurgical, cu o rată de 3 ori mai mare
la cei tratați conservator.

Contextul biologic- Elemente de anatomie și fiziologie

Remodelarea osoasă (R.O.) este esențială pentru menținerea rezistenței oaselor (prin
reînnoirea matricei proteice și a mineralelor se previne acumularea osului deteriorat) și a
funcției metabolice a osului (intervenția în homestazia fosfo-calcică). Procesul se realizează
în locuri discrete din cadrul scheletului, astfel încât, la un moment dat, până la 10% din
întregul schelet este supus remodelării. Osul trabecular, dominant la nivelul corpilor
vertebrali, este caracterizat de o suprafață periostală mai mare și implicit o rată de remodelare
mai mare (aprox 25% în fiecare an la un adult) spre deosebire de osul cortical, dominant în
colul femural și cu o rată de remodelare de doar 3% pe an la adulți.

119
 Procesul de R.O. este în esență un ciclu de rezorbție urmată de formare ososă
(fenomenul de cuplare), inițiat și direcționat la nivel paracrin de osteocite, osteoblaste și
osteoclaste. Osteocitele, prin rețeaua canaliculară, semnalizează locul și direcția procesului
de remodelare osoasă. Osteoblastele nu numai că secretă și mineralizează osteoidul dar
controlează și rezorbția osoasă efectuată de osteoclaste.
R.O. este controlată atât de hormoni (reglare la nivel sistemic) cât și de o serie de
proteine secretate de celulele măduvei osoase hemopoietice și de celulele osoase (reglare
locală, Figura 1). Reglarea sistemică:
 Parathormonul (PTH) secretat continuu (efectul uzual al secreției interne) crește
rezorbția (prin receptorii osteoblastelor) dar este anabolizant osos când este
administrat intermitent (administrare exogenă).
 Estrogenii scad formarea osteoclastelor și stimulează proliferarea osteoblastelor având
per ansamblu un efect antirezorbtiv. Androgenii intervin minor în R.O.
 Calcitriolul favorizează mineralizarea osului prin creșterea absorbției intestinale a
calciului și a fosforului.
 Glucocorticoizii exercită atât efecte stimulatorii cât și inhibitoare asupra celulelor
osoase.
 Hormonii tiroidieni cresc numărul unităților de R.O. ceea ce duce la pierdere osoasă.
 Calcitonina are un rol antirezorbtiv numai în doză farmacologică.
 Sistemul hormonului de creștere (GH) / IGF-1 și IGF-2 este important pentru creșterea
scheletului, și este printre cei mai importanți determinanți ai masei osoase la adult.
Insulina are un rol minor în reglarea sistemică a R.O.

Figura 1. Reglarea locală a remodelării osoase. Conform „ipotezei convergenței”

sistemul local OPG / RANKL / RANK este mediatorul pentru efectele stimulatoare sau
inhibitoare ale unei varietăți de hormoni, factori de creștere și citokine. Stimularea
producției de M-CSF prin creșterea expresiei RANKL duc la stimularea rezorbției
osoase iar stimularea OPG la inhibarea acesteia. O serie de factori secretați la nivelul
celulelor osoase și stromale acționează local, avand efecte variate prin modificarea

120
 raportului RANKL/OPG. Astfel, un număr de citokine precum TNF-α și IL-10, IL-6
acționează asupra sistemului stimulând predominant rezorbția osoasă. Calea de
semnalizare WNT (glicoproteine, produse ale genei WNT) reglează strâns diferențierea
osteoblastelor și osteoclastelor: stimularea căii canonice ducând la promovarea
formării osoase. Sclerostina produsă de osteocite este un inhibitor al acestei căi,
inhibând astfel osteogeneza.

Patogenia osteoporozei

Afectarea rezistenței osoase include atât o masă osoasă scăzută cât și o alterare a calității
osului. Masa osoasă scăzută este datorată fie unui capital osos mic (afectarea achiziției în
perioada de creștere și dezvoltare) fie unei pierderi osoase (discrepanța între rezorbția și
formarea osoasă apărute mai târziu în viață ca în postmenopauză la femei sau datorită vârstei
înaintate la ambele sexe). Alterarea calității osului este un mecanism dominant în osteoporoza
secundară excesului de glucocorticoizi: un exemplu în acest sens este întreruperea
conectivității trabeculare la nivelul structurii microscopice a osului spongios. Aceste
mecanisme pot fi izolate sau se pot asocia în diferitele forme de osteoporoză.
De exemplu în osteoporoza de post menopauză, modelul cel mai studiat de osteoporoză
primară, deficitul estrogenic apărut după instalarea menopauzei duce la o pierdere de masă
osoasă (creșterea rezorbției dar și reducerea formării) și alterarea calității osului prin
deteriorarea microarhitecturii (scăderea conectivității trabeculare și creșterea porozitășii
corticale).
Independent de deficitul de hormon sexual, înaintarea în vârstă duce la o combinație de
scădere a grosimii corticale și o creștere a porozității corticale, concomitent cu subțierea și
pierderea conectivității trabeculare. Deficitul de calciu prin aportul insuficient sau absorbția
intestinală scăzută prin deficit de vitamina D poate duce la hiperparatiroidism secundar cu
creșterea suplimentară a rezorbției osoase.

Patogenia fracturilor

Fracturile osteoporotice sunt fracturi de fragilitate care apar în urma unei traume minore
cum ar fi căderile de la propria înălțime (80% din fracturile de șold și aproape toate fracturile
de radius sau humerus). Fracturile de corp vertebral pot fi neidentificate sau cu etiologie
neprecizată (pacientul nu poate relata traumatismul în urma căruia a apărut).
Factorii de risc pentru fractură includ factori de risc pentru cădere (extrinseci care țin de
mediu și intrinseci cum ar fi echilibru alterat, scăderea forței musculare, afectarea vederii, a
cogniției, boli neurologice, cifoză, viteză mică de deplasare, medicație care poate da
hipotensiune ortostatică sau vertij) și rezistență osoasă scăzută.

Evaluarea pacientului

Obiectivele evaluării în osteoporoză rezidă în aprecierea riscului individual al

pacientului de a suferi o fractură osteoporotică în următoarea perioadă de timp. În acest
context, deși determinantul major al rezistenței osoase este densitatea minerală osoasă
măsurată prin DXA, contribuția, independent de DMO, a altor factori majori în apariția
fracturii, a dus la lărgirea indicației de tratament pe baza unui risc crescut de fractură, calculat
prin algoritmi specifici.
Având în vedere faptul că această boală nu are manifestări clinice specifice în absența
complicațiilor, abordarea diagnostică se bazează pe strategii de căutare de caz: screening-ul

121
populației cu risc de osteoporoză urmat de identificarea pacienților cu risc crescut de fractură
și cu indicație de tratament.
Evaluarea riscului de fractură include
- examinare clinică completă ( obligatorie pentru identificarea factorilor de risc clinici
și a necesității determinării DMO)
- determinarea DMO prin DXA (dacă se încadrează în recomandările DXA) -
stabilește diagnosticul pozitiv de osteoporoză
- determinarea scorului trabecular osos (derivat din scanarea DXA)- opțional
- radiografie de profil centrată pe coloana lombară respectiv dorsală sau scanarea
laterală DXA pentru identificarea fracturilor de corp vertebral – în cazuri selectate
- hemoleucograma completă și analize biochimice (calcemie, fosfatemie, proteine
totale, enzime hepatice, creatinină, rata filtrării glomerulare, ionogramă sanguină,
calciuria, fosfataza alcalină; 25 -OH vitamina D serică)- obligatorie
- markerii biochimici ai turnoverului osos în cazuri selectate.
- identificarea cauzelor secundare de osteoporoză, prin determinarea, în funcţie de caz
a:TSH, fT4, PTH seric, cortizol liber urinar, LH, FSH, prolactină, estradiol la femeie,
testosteron la bărbat, alte teste suplimentare în funcție de situația clinică
- calcularea riscului de fractură majoră osteoporotică la 10 ani prin FRAX®

Examinarea clinică completă trebuie să se concentreze pe identificarea factorilor de

risc specifici pentru osteoporoză și pentru fractura osteoporotică:
 fractură de fragilitate prevalentă (istoricul personal, semne clinice ce pot sugera
prezența unei fracturi). Doar una din trei fracturi de corp vertebral pot avea
manifestări clinice care să ducă la diagnostic (cifoza, durere la nivelul corpilor
vertebrali, scădere în înălțime), ceea ce duce la necesitatea căutării active a acestor
fracturi în cazuri selectate (vezi recomandări ex radiologic)
 vârsta (peste 65 de ani)
 sexul feminin
 indice de masă corporală sub 19 kg/m2
 istoric familial de osteoporoză și în mod particular de fractură de șold
 istoricul reproductiv: statusul postmenopausal (în special menopauză precoce și
menopauza chirurgicală), hipogonadism la ambele sexe secundar oricărei cauze
 fumatul activ în momentul evaluării
 consumul de alcool (aproximativ peste echivalentul unui pahar de vin)
 prezența unor boli care sunt recunoscute drept cauze de afectare osoasă:
hiperparatiroidism, hipogonadism, artrita reumatoidă, sindrom de malabsorbție,
sindrom Cushing.
 medicația asociată cu afectarea osoasă (mai mult de 5 mg/zi prednisolon sau
echivalent timp de mai mult de 3 luni oricând în viață, inhibitori de aromatază, etc)
 risc de cădere crescut (alterarea mersului, cogniției, vederii, alterarea stării generale).
Performanța musculară poate fi apreciată prin teste funcționale specifice.

Evaluarea DMO prin DXA trebuie făcută la următoarele categorii de pacienţi:

1) Orice adult cu fractură de fragilitate
2) Femei peste 65 ani şi bărbaţi peste 70 de ani
3) Femei în postmenopauză sub 65 ani sau bărbaţi între 50-69 de ani cu unul din factorii de
risc de mai jos:
a. Antecedente de fractură de şold parentală

122
 b. Boli ce pot afecta masa osoasă (cauze de osteoporoze secundare -endocrine,
reumatologice, digestive, boli congenitale ale colagenului)
c. Corticoterapie (mai mult de 5 mg/zi prednisolon sau echivalent timp de mai mult de
3 luni)
d. Consum de alcool
e. Fumatul activ (în momentul evaluării)
f. Greutate corporală redusă (indice de masă corporală <20 kg / m2)
4) Orice pacient la care se ia în considerare inițierea terapiei antiosteoporotice

Diagnosticul pozitiv

Se face în următoarele condiții, conform definiției OMS (Tabelul 1) : o densitate

minerală osoasă (DMO) la nivelul scheletului central (coloana lombară și șold) măsurată cu
ajutorul absorbțiometriei duale cu raze X (DXA) cu cel puțin 2,5 DS (deviații standard) sub
media pentru femeia tânără. (Scor T ≤ -2,5 DS) .
Acest scor exprimat în deviații standard reprezintă diferența dintre densitatea areală
măsurată prin DXA și valorile normale din baza de date NHANES pentru femeile tinere.
Osteopenia (scor T ≤ -1 dar peste -2,5 DS) nu este considerată o boală.
Mai puțin utilizat, diagnosticul de Osteoporoză clinic manifestă poate fi folosit în cazul
prezenței complicațiilor tipice osteoporozei (fracturi de fragilitate) în absența criteriilor
densitometrice.

Tabelul 1. Clasificare densitometrică

Categoria densitometrică * Scor T măsurat prin DXA la nivelul scheletului

central

DMO normală >-1 DS

Osteopenie ≤ -1 DS și >-2,5 DS

Osteoporoză ≤ -2,5 DS

Osteoporoză severă Criteriul densitometric și prezența unei fracturi

*aceste criterii se aplică numai în cazul femeilor în postmenopauză sau bărbaților peste 50
de ani

Determinarea scorului trabecular osos (TBS, trabecular bone score) este opțională,
dar în cazul în care software-ul specific este disponibil, este util pentru evaluarea riscului de
fractură. Este un indice derivat din imaginea scanării DXA la nivelul coloanei lombare care
reflectă gradul de densitate și conectivitate trabeculară, aducând în acest fel informații despre
calitatea osului, independent de DMO măsurată prin DXA și este inclus în algoritmul
FRAX®.

Radiografia simplă este utilă pentru confirmarea fracturilor osteoporotice ( în cazul

celor fără diagnostic). Radiografia de profil centrată pe coloana lombară respectiv coloana
dorsală se efectuează în cazuri selectate pentru a permite măsurarea înălțimilor corpilor
vertebrali și diagnosticul fracturilor de corp vertebral. Este recomandată în următoarele

123
situații: fractură prevalentă, femei în postmenopauză sau bărbați peste 50 de ani cu istoric de
scădere în înălțime peste 5 cm sau tratament prelungit cu glucocorticoizi, vârsta peste 65 de
ani și osteopenie.
Scanarea laterală a coloanei vertebrale cu ajutorul DXA (Figura 2) în scopul
diagnosticului fracturilor de corpi vertebrali poate înlocui radiografia simplă cu o sensibilitate
ușor mai scăzută pentru fracturile cu severitate scăzută dar cu o
expunere la radiații mult mai mică.

Testele de laborator (hemoleucograma completă și analize

biochimice, testele suplimentare hormonale) sunt destinate în
primul rând identificării cauzelor secundare de osteoporoză
prezente în aproape jumătate din cazuri (vezi Tabelul 2) și
diagnosticului diferențial.
De menționat că toate aceste teste (cu excepția markerilor
turnoverului osos și a FSH și estradiol la femeile aflate în
postmenopauză) au valori în limite normale în osteoporoză:
nivelul calciului seric, fosfataza alcalină totală și fosforul sunt
normale în osteoporoză primară, iar creatinina serică este
obligatorie pentru calcularea clearance-ului la creatinină mai ales
la pacienții vârstnici.

Figura 2. Fractură completă corp L1 (scanare laterală

prin DXA, colecția Dr Barbu)

Tabelul 2. Cauze secundare de osteoporoză

Cauze endocrine Boli autoimune
Hipertiroidismul Poliartrita reumatoidă
Hiperparatiroidismul primar Spondilita ankilopoietică
Hipercortizolismul LES
Insuficiența gonadică
Diabetul zaharat
Cauze nutriționale Medicamente
Malabsorbția (inclusiv boli inflamatorii Glucocorticoizi
intestinale și proceduri de chirurgie bariatrică) Inhibitori de aromatază
Deficitul de vitamină D Unele anticonvulsivante
Anorexia nervoasă Antiandrogeni
Alcoolismul
Boli hematologice Altele
Anemii cronice Imobilizarea prelungită
Mielom multiplu

Markerii biochimici ai turnoverului osos reprezintă produsele de descompunere a

colagenului și alte molecule eliberate de osteoclaste și osteoblaste în timpul procesului de
resorbție și formare osoasă. Markerii care sunt specifici formării osoase includ fosfataza
alcalină specifică osului (BSAP), osteocalcina și propeptidul N-terminal al procolagenului de
tip I (PINP). Markerii specifici resorbției osoase includ telopeptidul N-terminal al colagenului
de tip I (NTX), telopeptidul C-terminal al colagenului de tip I (CTX), legături încrucișate ale
piridinolinei (DPD). Deși folosiți în toate studiile clinice, au o variabilitate individuală destul

124
de mare iar utilitatea lor potențială în practica clinică include predicția riscului de fractură,
monitorizarea răspunsului la terapie și îmbunătățirea complianței la tratament.
Evaluarea riscului de fractură are drept obiectiv identificarea pacienților la care
intervenția terapeutică este necesară. FRAX® este cel mai cunoscut instrument elaborat pentru
a evalua riscul de fractură al pacienților. Se bazează pe modele individuale care integrează
riscurile asociate cu factorii clinici de risc precum şi densitatea minerală osoasă (DMO) la
nivelul colului femural. A fost dezvoltat cu ajutorul OMS prin studii de cohortă din populaţia
Europei, Americii de Nord, Asiei şi Australiei și este disponibil atât în format computerizat
cât și sub formă de tabele ce pot fi utilizate în practica clinică.
Algoritmul FRAX® calculează probabilitatea de fractură pe 10 ani și se aplică
persoanelor peste 40 de ani. Rezultatul constă în calcularea individuală a probabilității de
FMO (fracturi vertebrale clinice, antebraț, șold, humerus) respectiv a probabilității de fractură
de șold pe următorii 10 ani. Rezultatele oferite sunt diferite în funcție de populația din care
provine pacientul; este disponibil și pentru populația din România fiind inclus recent în
ghidurile de tratament locale.
Evaluarea riscului de fractură prin algoritmi specifici cum este modelul FRAX, nu
înlocuiește diagnosticul de osteoporoză dar permite includerea în tratament a pacienților care
au un risc crecut de fractură osteoporotică determinat de alți factori independenți de DMO.

Diagnosticul diferențial

Osteoporoza poate fi confundată cel mai ușor cu osteomalacia; aceasta reprezintă cu

adevărat o demineralizare a scheletului, deci o scădere marcată a componentei minerale, în
timp ce în osteoporoza pură raportul între componenta minerală și cea organică este normală
(ambele pot fi scazute în proporții similare). Cele două boli se suprapun frecvent, astfel încât
mulți pacienți cu osteoporoză (mai ales vârstnicii), au și o componentă de demineralizare;
dozarea 25 și hidroxivitaminei D serice este utilă în diagnosticul diferențial și în ajustarea
suplimentării de vitamină D.
Osteoporoza difuză, cu sau fără fractură, apare și în mielomul multiplu, situație sugerată
de durere osoasă, valori crescute ale VSH, hiperproteinurie, electroforeza proteinelor
modificată.
Fractura patologică apărută pe metastaze osoase poate mima osteoporoza, aspectul
radiologic și extinderea investigașiilor imagistice fiind utile diferențierii.
Fracturile vertebrale (așa numitele tasări vertebrale) trebuie diferențiate de deformările
vertebrale atribuite altor boli cum ar fi scolioza, osteoartroza sau boala Scheuermann.

Tratamentul

Obiectivul tratamentului în osteoporoză este prevenirea fracturii de fragilitate, ceea ce

implică identificare pacienților cu risc semnificativ de fractură. Indicația de tratament include
orice pacient cu diagnosticul densitometric de osteoporoză dar și pacienții care au suferit o
fractură majoră osteoporotică sau cu o valoare mare a riscului de fractură evaluat prin modele
recunoscute cum este modelul FRAX (definirea unei valori mari a riscului calculate prin
FRAX este specifică fiecărei populații).

Măsurile generale sunt recomandate tuturor persoanelor cu factori de risc pentru

fractura osteoporotică, ca măsuri profilactice, sau asociate tratamentului farmacologic și
includ:

125
  dietă echilibrată cu proteine de calitate, fibre și surse de calciu (700-1200 mg Ca/zi).
Suplimentarea cu calciu ca unică măsură terapeutică nu influențează riscul de
fractură.
 suplimentarea cu vitamină D3 800-1000 UI /zi sau doze mai mari în funcție de
nivelele măsurate de 25 OH vitamina D serică. Suplimentarea cu vitamină D ca
unică măsură terapeutică poate avea un efect moderat de scădere a riscului de
fractură mai ales la pacienții cu deficit preexistent (vitamina D serica ≤ 20 ng/ml).
Pacienții peste 65 de ani sau cu IRC moderată sau severă au activarea renală a
vitaminei D scăzută și este recomandată utilizarea metaboliților activi ai vitaminei
D (alfacalcidol sau, mai rar calcitriol)
 exercițiul fizic regulat, cu încărcarea scheletului
 în cazul unui risc de cădere mare, măsuri individualizate de reducere (exerciții de
îmbunătățire a forței musculare, echilibrului şi coordonării și securizarea mediului).

Tratamentul farmacologic este reprezentat de medicamente care au dovedit în studii

clinice controlate efectul anti fractură. În funcție de mecanismul de acțiune, se împart în două
clase: antirezorbtive, care au drept acțiune principală scăderea rezorbției osoase, și
anabolizante, care stimulează formarea osoasă.

1.Tratamentul antirezorbtiv
Bifosfonații sunt analogi sintetici ai pirofosfatului (un compus natural) care au afinitate
crescută pentru hidroxiapatită și inhibă rezorbția osoasă prin inactivarea osteoclastelor.
Bifosfonații pot fi administrați pe cale orală sau intravenoasă și sunt cele mai folosite
medicamente în tratamentul osteoporozei la nivel mondial.
Bifosfonați cu administrare orală:
 acidul alendronic (alendronat), 70 mg săptămânal este cel mai folosit bifosfonat
 acidul risedronic (risedronat) 35 mg săptămânal,
 acidul ibandronic (ibandronat) 150 mg lunar
Administrarea corectă a bifosfonaților orali se face dimineața după un repaus alimentar
nocturn (de cel puțin 6 ore) și înainte de prima masă sau de prima băutură a zilei (inclusiv alte
medicamentele și suplimente). Pentru evitarea iritației esofagiene, comprimatul se
administrează cu un pahar plin de apă plată și se evită clinostatismul timp de 30 de minute.
Datorită absorbției gastrice scăzute, se va continua repausul alimentar timp de cel puțin 30
minute după administrarea comprimatului. și nu se vor administra alte medicamente sau
alimente. Tratamentul cu bifosfonați scade riscul de fractură cu aprox. 50%.
Efecte adverse comune: manifestări la nivelul tractului gastrointestinal superior
prezența refluxului esofagian sau a varicelor esofagiene fiind contraindicații.
Bifosfonați cu administrare intravenoasă:
 acidul ibandronic (ibandronat) 3 mg (1 fiolă) la interval de 3 luni, intravenos lent.
 acidul zoledronic (zoledronat) 5 mg în perfuzie endovenoasă lentă la 12 luni.
Contraindicații: insuficiență renală severă (se calculează clearance-ul creatininei înainte
de fiecare administrare).
Reacție adversă relativ comună dar benignă este sindromul pseudogripal care se
manifestă imediat după administrarea intravenoasă mai ales în cazul zoledronatului.
Efectele secundare comune tratamentului cu bifosfonați sunt rare; osteonecroza de
mandibulă și fractura atipică subtrohanteriană sunt două complicații extrem de rare ale
tratamentului de lungă durată cu bifosfonați atribuite unei inhibări prelungite a rezorbției
osoase. Luând în calcul riscul de fractură osteoporotică în absența tratamentului, raportul
beneficii/riscuri este favorabil tratamentului, cu recomandarea reevaluării acestuia la 3-5 ani.

126
 Denosumab este un anticorp monoclonal complet umanizat al RANKL și, prin efectele
sale similare osteoprotegerinei la nivelul remodelării osoase, este cel mai nou și potent agent
antiresorbtiv, cu instalare rapidă a efectului antifractură. Se administrează în injecții
subcutanate 60 mg la fiecare 6 luni și poate fi administrat și la pacienții cu insuficiență renală.
Tratamentul cu denosumab scade cu aproape 70% riscul de fracturi osteoporotice. Efectele
adverse sunt rare și includ celulită sau infecții cutanate la locul injecției, osteonecroza de
mandibulă este raportată foarte rar.
Terapia hormonală de menopauză constă în administrarea de estrogeni ca monoterapie
(la femeile cu histerectomie) sau cu progestative (la femeile cu uter intact pentru evitarea
hiperplaziei endometriale și creșterea riscului de cancer) la femeile în post menopauză.
Administrarea se poate face pe cale orală sau transdermică și are ca efect inhibarea rezorbției
osoase. Prezența sângerărilor vaginale nu este obligatorie, aceasta depinzând de asocierea
ciclică a progesteronului la femeile cu uter intact. În prezent, deși terapia hormonală are efect
anti fractură atât pe fracturile vertebrale cât și pe cele de șold (30-50%),datorită riscului de
tromboembolism venos și cea a neoplasmului mamar, aceasta este indicată numai la femeile
care au manifestări clinice ale menopauzei (practic primii cinci ani din postmenopauză, așa
numita fereastră terapeutică).
Tratamentul cu raloxifen (din clasa SERM, modulatori selectivi ai receptorului
estrogenic care inhibă rezorbția osoasă fără efecte estrogenice în țesutul mamar (unde este
antagonist pe receptorul estrogenic), scade semnificativ riscul de fracturi vertebrale (50%) dar
nu este atât de eficient pe riscul de fractură nonvertebrală sau de șold și se adresează mai ales
femeilor în post menopauză. Efectele adverse includ bufeuri, crampe musculare și o creștere
a riscului de tromboembolism venos.
Metaboliții activi ai vitaminei D, calcitriolul (1,25-dihidroxi vitamina D3) și
alfacalcidolul (1-alfa hidroxi vitamina D3) sunt derivați sintetici ai vitaminei D care nu
necesită hidroxilarea la nivel renal. Utilizarea lor ca monoterapie are un efect antifractură
inconsistent, mai degrabă limitat la pacienții cu deficite severe de vitamina D sau insuficiență
renală cronică, ceea ce face să fie de obicei asociați cu altă medicație antiosteoporotică. Există
date care susțin un efect benefic pe riscul de cădere, prin creșterea coordonării
neuromusculare.

2.Terapia anabolizantă osoasă

Teriparatidul este parathormonul recombinat uman 1-34 și este primul agent
anabolizant osos introdus în tratamentul osteoporozei. Se administrează subcutanat în doză de
20 de mcg/zi și stimulează formarea osoasă ducând la creșteri ale DMO cu o reducere de
aproximativ 70% în incidența fracturilor vertebrale noi și cu reducerea riscului de fracturi non
vertebrale. Efectele adverse pot include cefalee, amețeli, greață, hipercalcemie sau
hipercalciurie tranzitorie. Teriparatid este considerat un tratament rezervat osteoporozei cu
risc foarte mare de fractură, iar durata tratamentului este de maximum 2 ani o singură dată în
viață după care este imperios recomandată continuarea cu un antirezorbtiv.
Romosozumab este un anticorp umanizat care se leagă de sclerostină (o proteină
secretată de osteocite care modulează formarea osului de către osteoblaste) și în doză de 210
mg subcutanat pe lună timp de 12 luni scade riscul de fractura vertebrală cu 75%, iar cea
nonvertebrală cu 25%. Contraindicații: infarctul miocardic sau accident vascular. Efecte
adverse frecvente: nazofaringită, reacții locale, artralgii.

Durata tratamentului. Osteoporoza este o boală cronică ceea ce implică un tratament de

minim trei ani pentru pentru bifosfonaţii cu administrare intravenoasă respectiv cinci șase ani
pentru cei cu administrare orală cu posibilitatea continuării la pacienții cu risc mare de
fractură. Durata tratamentului anabolic este de doi ani pentru teriparatid, respectiv 1 an pentru

127
romosozumab, cu o singură utilizare pe durata vieții și este obligatorie continuarea cu un
antirezorbtiv pentru menținerea DMO obținută pe durata tratamentului anabolic. Tratamentul
cu Denosumab este recomandat pe perioadă nedeterminată dar în caz de întrerupere se va
continua obligatoriu cu un antirezorbtiv cu remanență osoasă mai mare.

Monitorizarea pacientului cu osteoporoză presupune

 evaluarea beneficiilor se face prin monitorizarea DMO cu ajutorul DXA la cel
puțin 1 an;
 evaluarea riscurilor și efectelor secundare: căutarea activă a fracturilor de corp
vertebral, monitorizarea posibilelor efecte adverse (clinic, paraclinic);
 evaluarea aderenței la tratament. Respectarea frecvenței și duratei tratamentului în
osteoporoză are relevanță în reproductibilitatea efectului antifractură: „ratarea” a
25% din durata tratamentului poate diminua până la anulare efectul antifractură
dovedit în studiile clinice.
Aderența raportată în bolile cronice este 30-50% la nivel mondial, și poate atinge
maxim 78% la pacienți din România în condiții optime.

Bibliografie
1. LISTA PROTOCOALELOR TERAPEUTICE APROBATE PRIN ORDINUL
MS/CNAS NR 1098/647/2021‐ IULIE 2021 disponibil la http://cnas.ro/wp-
content/uploads/2021/07/16.07.2021-lista-protocoalelor-terapeutice-IULIE-2021.pdf
2. Kanis JA, Cooper C, Rizzoli R, Reginster JY; European guidance for the diagnosis and
management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int. 2019 Jan;30(1)
3. Camacho PM, Petak SM, Binkley N, Diab DL, Eldeiry LS, Farooki A, Harris ST, Hurley
DL, Kelly J,Lewiecki EM, Pessah-Pollack R, McClung M, Wimalawansa SJ, Watts NB
Clinical Practice Guidelines For The Diagnosis And Treatment Of Postmenopausal
Osteoporosis-2020 Update. Endocr Pract. 2020 May;26(Suppl 1):1-46.
4. D. Grigorie Capitolul Osteoporoza și alte boli metabolice, Endocrinologie pentru studenţi
şi rezidenţi / sub red.: Cătălina Poiană,Simona Fica. - Bucureşti : Editura Universitară "Carol
Davila", 2015 ISBN 978-973-708-814-7
5. Oden, A., et al., Burden of high fracture probability worldwide: secular increases 2010-
2040. Osteoporos Int, 2015. 26(9).
6. Kanis, J.A., et al., Characteristics of recurrent fractures. Osteoporos Int, 2018. 29(8).
7. Johansson, H., et al., Imminent risk of fracture after fracture. Osteoporos Int, 2017. 28(3).
8. C Cooper, S Ferrari et al Compendium of Osteoporosis - Second Edition, 25 sept 2019,
https://www.osteoporosis.foundation/sites/iofbonehealth/files/2020-01/IOF-Compendium-
of-Osteoporosis-web-V02.pdf
9. Dobre R, Niculescu DA, Cirstoiu C, Popescu G, Poiana C. Osteoporotic Hip Fracture
Incidence Rates in the Main Urban Area of Romania. Acta Endocrinol (Buchar).
2021;17(1):60-67. i:10.4183/aeb.2021.60
10. Dobre R, Niculescu DA, Cirstoiu C, Popescu G, Poiana C. Mortality rates and risk factors
after low-trauma hip fracture in the largest university center in Romania. Arch Osteoporos.
2021 Apr 8;16(1):64. doi: 10.1007/s11657-021-00934-5. PMID: 33834297.
11. Johnell, O., Kanis, J.A., Odén, A. et al. Mortality after osteoporotic fractures. Osteoporos
Int 15, 38–42 (2004). https://doi.org/10.1007/s00198-003-1490-4
12. Bilezikian J. Principles of Bone Biology 2008. (Academic Press, ed.). Academic Press;
2008.

128
13. Grigorie D, Sucaliuc A, Johansson H, Kanis JA, McCloskey E. Incidence of hip fracture
in Romania and the development of a Romanian FRAX model. Calcified Tissue International.
2013;92(5):429-436. doi:10.1007/s00223-013-9697-7
14. Grigorie D, Sucaliuc A, Ciutan M, Vladescu C. Incidence and time trend of hip fractures
in romania: A nationwide study from 2008 to 2018. Acta Endocrinologica. 2019;15(4):505-
512. doi:10.4183/aeb.2019.505
15. Borgström F, Karlsson L, Ortsäter G, et al. Fragility fractures in Europe: burden,
management and opportunities. Archives of Osteoporosis. 2020;15(1). doi:10.1007/s11657-
020-0706-y
16. Yedavally-Yellayi S, Ho AM, Patalinghug EM. Update on Osteoporosis. Primary Care -
Clinics in Office Practice. 2019;46(1):175-190. doi:10.1016/J.POP.2018.10.014
17. Barbu C, Roman A, Stefan C, Sirbu A, Poiana C, Stefanopol A, Fica S: Antiosteoporotic
treatment adherence in patients receiving free of charge medication is not 100% Osteoporosis
International 2009, 20:155-156

129
 CORTICOSUPRARENALA

Diana Păun

ANATOMIA ȘI FIZIOLOGIA GLANDEI CORTICOSUPRARENALE

Glandele suprarenale (adrenale) sunt glande endocrine pereche situate la polul

superior al celor doi rinichi, la nivelul vertebrei toracice 12, măsoară circa 4/3/1 cm având o
greutate de 4-8 grame şi fiind mai mari la femei decât la bărbaţi. Suprarenala dreaptă are formă
piramidală, este situată sub ficat şi corespunde vertebrelor D11 - D12, iar suprarenala stângă,
semilunară, mai lăţită decât cea dreaptă, este situată ceva mai anterior, în dreptul vertebrei L1.

Anatomie

Suprarenalele sunt situate retroperitoneal profund, relativ simetric, de o parte şi de alta

a coloanei vertebrale, într-o lojă delimitată: cranial de diafragm, dorsal de masa musculară a
trunchiului, medial de coloana vertebrală şi vasele mari abdominale (aorta pe partea stângă şi
vena cavă inferioară pe partea dreaptă), caudal de ligamentul interglandular, care le desparte
de rinichi, ventral de peritoneul posterior (ficat pe partea dreaptă respectiv pancreas şi artera
splenică pe partea stângă).
Suprarenala este constituită din două porţiuni distincte structural, embriologic,
hormonologic şi funcţional: corticosuprarenala şi medulosuprarenala. Corticosuprarenala
(CSR) reprezintă cortexul glandei suprarenale constituind 5/6 din volumul şi 9/10 din
greutatea acesteia, are origine mezodermică și secretă hormoni sterolici.

Embriologie

Corticosuprarenala derivă embriologic din epiteliul celomic al mezonefrosului. În

săptămâna a 7-a, corticoadrenalele sunt formate şi diferenţiate iar din luna a 3-a de viaţă
intrauterină ele devin funcţionale. În procesul de diferențiere a țesutului adrenal au fost
identificate mai multe gene care codifică enzime implicate în steroidogeneză, factori de
creștere, factori ai angiogenezei și ciclului celular.

Vascularizaţie

Vascularizaţia arterială provine din trei sisteme arteriale: superioare, medii şi inferioare
derivate din arterele diafragmatice inferioare, renale şi aortă. Întoarcerea venoasă este
asigurată de venele suprarenale, care în dreapta se varsă în vena cavă inferioară, iar în stânga
în vena renală. Limfaticele formează plexuri situate subcapsular şi medular, care drenează
spre ganglionii lombari şi paraaortici.

Inervaţia

E asigurată de fibre ce provin din ganglionul semilunar, nervul splanhic mare şi nervul
frenic, care trimit fibre mielinice preganglionare în medulară, unde fac sinapsă. La suprafaţa
glandei există plexul nervos suprarenal.

130
Histologia

Histologia corticosuprarenalei (Figura 1) este neomogenă - atât în privinţa formei şi

mărimii celulelor cât şi ca aranjare a acestora într-o textură histologică - ceea ce a permis
descrierea a trei zone disticte, cu individualitate morfologică, enzimatică şi hormonală. De la
exterior spre interior aceste zone sunt:
- glomerulara (secretă strict mineralocorticoizi);
- fasciculata (secretă predominant glucocorticoizi);
- reticulata (secretă predominant hormoni sexosteroizi).

Hormonologia glandei corticosuprarenale

Principalii hormoni secretati de cortexul adrenal sunt:

- mineralocorticoizii (aldosteron, deoxicorticosteron, 11-deoxicorticosteron)
- glucocorticoizii (cortisol și corticosteron)
- androgenii adrenali (dehidroepiandrosteron - DHEA, dehidroepiandrosteron sulfat –
DHEAS- și androstendion).
Sinteza steroizilor adrenali (Figura 1) porneşte de la colesterol iar enzimele
steroidogenetice aparţin familiei citocrom P 450 oxigenazei.

Figura 1. Biosinteza steroizilor adrenali

Circulația steroizilor adrenali

Cortizolul şi androgenii adrenali circulă legaţi de proteine plasmatice. Cortizolul se
leagă în principal de corticosteroid binding globulin (CBG, transcortina) şi mai puţin de
albumină, în timp ce androgenii se leagă în principal de albumină. Steroizii legaţi de proteine
plasmatice sunt inactivi. Aldosteronul se leagă slab de CBG, spre deosebire de steroizii din
zona fasciculată.
Metabolismul steroizilor adrenali
La nivelul ficatului cortizolul este transformat in dihidrocortizol apoi în
tetrahidrocortizol. Tot la nivel hepatic cortizolul este convertit la cortizon (biologic inactiv)

131
(sub acţiunea enzimei 11 beta hidroxisteroid dehidrogenaza1) (Figura 2), iar acesta la rândul
său este transformat în tetrahidrocortizon.

Figura 2. Conversia cortizolului în cortizon sub acțiunea

11-β hidroxisteroid dehidrogenazei

Metabolismul androgenilor adrenali constă în degradare şi inactivare sau în conversia

periferică a acestor androgeni slabi în derivați mai potenți: testosteron și dihidrotestosteron.
Aldosteronul are un timp de înjumătăţire scurt (15-20 minute) şi este rapid inactivat în
ficat cu formarea de tetrahidroaldosteron. Aldosteron-18-glucuronidul se formează în rinichi
şi reprezintă 5-10% din aldosteronul secretat.
Reglarea secreţiei de corticosteroizi
Reglarea secreţiei de glucocorticoizi depinde strict de ACTH, atât în condiţii bazale cât
şi după stressuri. Se descriu trei mecanisme neuroendocrine de control:
1) secreţia episodică și ritmul circadian al ACTH-ului;
2) răspunsul la stress al axei hipotalamus-hipofizo-adrenală;
3) inhibiţia prin feedback a secreției de ACTH de către cortizol.
Mecanismul principal de menţinere a nivelului normal al cortizolului plasmatic este
inhibiţia prin feedback exercitată de cortizol pe secreţia de ACTH şi CRH. Inhibiţia prin
feedback exercitată de glucocorticoizi are loc la nivel hipotalamic şi hipofizar. Producția de
androgeni adrenali la adulţi este deasemenea reglată de ACTH; atât DHEA cât şi
androstendionul au periodicitate circadiană în relaţie cu ACTH-ul şi cortizolul.
Reglarea secreţiei de mineralocorticoizi se realizează prin mecanisme multiple, diferite
de cele care controlează secreţia glucocorticoizilor. Aceste mecanismele sunt reprezentate
major de sistemul renină-angiotensină şi variaţiile concentraţiei plasmatice ale Na+ şi K+ şi
minor de către ACTH.

Acţiunile hormonilor corticosuprarenali:

a. Acţiunile glucocorticoizilor:
Cortizolul este principalul hormon adrenal, cu rol esențial în supraviețuire. De
asemenea, cortizolul este un important hormon de stress. Efectele biologice principale ale
hormonilor glucocorticoizi sunt însă cele metabolice și se exercită asupra metabolismului
glucidic, lipidic şi protidic.

132
 Tabelul 1. Acțiunile principale ale glucocorticoizilor după Kumar/Clark’s (2016)
Cresc sau stimulează Scad sau inhibă
• Gluconeogeneza •Sinteza proteinelor
• Depunerea glicogenului • Răspunsul la infecție
• Catabolismul proteinelor • Transformarea limfocitelor
• Depunere de grăsime • Hipersensibilitate întârziată
• Retenția de sodiu • Limfocitele circulante
• Pierderea de potasiu • Eozinofilele circulante
• Clearance-ul apei libere
• Producția de acid uric
• Neutrofile circulante

b. Acţiunile androgenilor adrenali se manifestă predominant asupra sexualizării,

hormonii realizând la pubertare pubarha sau adrenarha. Deasemenea, hormoni androgeni au
efecte anabolice proteice stimulând sinteza proteică, osteogeneza şi dezvoltarea masei
somatice precum şi glicogenogeneza hepatică. Au acţiune tonică şi stenică pe sistemul nervos
central şi exercită o puternică acţiune trofică generală
c. Acţiunile biologice principale ale mineralocorticoizilor se exercită asupra
eliminărilor urinare de apă, Na+, Cl- şi K+. Aldosteronul scade eliminarea renală de Na+ prin
creşterea reabsorbţiei sale la nivelul tubului contort distal, proces însoţit de retenţia
consecutivă de Cl- şi totodată creşte eliminarea urinară de K+ şi H+.

SINDROMUL CUSHING

Definiție

Sindromul Cushing este definit de totalitatea manifestărilor clinico-paraclinice, viscero-

metabolice şi endocrine determinate de excesul de glucocorticoizi, indiferent de etiologia sau
sursa acestora.

Etiopatogenic se descriu:

Forme ACTH-dependente - asociate cu hiperplazie suprarenală bilaterală:

● Boala Cushing (hipersecreție hipofizară de ACTH) - 65 -70%
● Secreția ectopică a ACTH de către tumorile nepituitare - 10-15%
● Secreția ectopică a CRH de către tumorile nehipotalamice care determină
hipersecreția hipofizară a ACTH - mai puțin de 1%
Forme independente de ACTH
● Sindromul Cushing iatrogen, datorat administrării de glucocorticoizi exogeni - cea
mai frecventă cauză
● Adenoame și carcinoame adrenocorticale - 18 - 20%
● Displazia adrenală nodulară primară pigmentată (PPNAD) / hiperplazie bilaterală
suprarenală micronodulară - mai puțin de 1%
● Hiperplazia suprarenală bilaterală macronodulară (BMAH) - mai puțin de 1%

133
 Sindrom Cushing

Endogen Exogen

ACTH dependent ACTH independent

Adenom hipofizar (boala Tumoră adrenală

Cushing)
PPNAD
Secreţia paraneoplazică
de ACTH/CRH BMAH
Iatrogen prin administrare Iatrogen prin administrare
de ACTH exogen de corticosteroizi

Figura 3. Clasificarea sindromului Cushing

Cea mai frecventă cauză este forma iatrogenă, datorată administrării exogene de
glucocorticoizi în doze farmacologice, cu scop terapeutic. Formele familiale cuprind
sindromul McCune –Albright și displazia adrenală nodulară primară pignmentată (PPNAD)
care apare în cadrul complexului Carney. Termenul de boală Cushing se folosește în cazul
adenomul hipofizar hipersecretant de ACTH, în timp ce termenul de sindrom Cushing se
utilizează pentru toate cauzele de hipercortizolism.

Tabloul clinic

Tabloul clinic în sindromul Cushing este consecinţa acţiunilor viscero - metabolice ale
hormonilor adrenali în exces.
Criteriile clinice de diagnostic sunt reprezentate de:
 obezitate centripetă (Figura 4)
 vergeturi roşii-violacee (Figura 5)
 facies pletoric
 fragilitate vasculară cu peteșii şi echimoze la traume minime
 miopatie proximală
 fractură vertebrală de fragilitate
 sindrom de heterosexualizare
 HTA
 depresie

134
 Figura 4. Obezitate centripetă în Cushing Figura 5. Vergeturi

Tulburările endocrine care se pot asocia hipercorticismului sunt:

 insuficienţa tiroidiană (excesul de cortizol inhibă prin feed-back negativ
nespecific TSH-ul);
 diabetul sterolic cu evoluţie spre diabet zaharat prin epuizarea rezervelor
pancreatice;
 tulburări de dinamică sexuală la bărbat și tulburări de ciclu menstrual până la
amenoree la femeie (cortizolul în exces inhibă gonadotropii).
Hipercorticismul instalat la copil determină tulburări de creştere şi sexualizare. La
început creşterea se accentuează pentru ca în final aceasta să se încheie precoce, ducând la
hipotrofie staturală (prin inhibarea GH şi grăbirea maturării cartilajelor de creştere). La băiat
se instalează pseudopubertatea precoce izosexuală, iar la fetiţe, impregnarea cu steroizi duce
la pseudopubertate precoce heterosexuală.

Investigaţii paraclinice:

Următoarele categorii de pacienți trebuie testate pentru suspiciunea de sindrom

Cushing:
 Pacienții cu multiple simptome și ale căror manifestări clinice au progresat în timp;
 Pacienții care dezvoltă manifestări care nu sunt tipice vârstei (hipertensiune,
osteoporoză);
 Copii cu creștere în greutate și stopare a creșterii;
 Descoperirea accidentală a unei tumori adrenale.
Algoritmul de testare a pacientului cu suspiciune de sindrom Cushing cuprinde mai
multe etape (Figura 6).
Practic, există doi pași pentru investigarea sindromului Cushing: confirmarea și
diagnosticul diferențial al cauzei.
A. Pentru testarea inițială a sindromului Cushing în vederea confirmării, se recomandă
unul dintre următoarele teste, pe baza adecvării acestuia pentru un anumit pacient:
 Dozarea cortizolului liber urinar, cel puțin două măsurători;
 Dozarea cortizolului salivar nocturn (cel puţin două măsurători), cu o valoare
normală de sub 145 ng / dl (4 nmol / litru)
 Testul de supresie cu Dexametazonă 1mg overnight (seara la ora 23) cu interpretare
similară testului de inhibiție cu Dexametazonă în doză mică: 2mg x 2 zile. La indivizii

135
normali, administrarea unei doze de 1mg dexametazonă la ora 23 determină supresia secreţiei
de cortizol seric în dimineața următoare, sub 1,8 µg/d1 (50 nmo1/1).
La pacienţii cu sindrom Cushing endogen, indiferent de etiologia acestuia, secreţia de
cortizol nu se supresează după dozele mici (1mg overnight sau 2mg x 2 zile) de dexametazonă.
În cazul în care testele sunt discordante între ele, se recomandă reevaluarea pacientului
după 6 luni.
B. Teste pentru încadrare în forma etiopatogenică:
În etapa următoare a diagnosticului trebuie efectuate teste pentru a stabilirea formei
etiopatogenice a sindromului Cushing:
 Dozarea ACTH-ului plasmatic, care va diferenţia formele de Cushing ACTH-
dependente de cele ACTH-independente;
 Teste pentru diagnosticul diferenţial al formelor ACTH-dependente:
- Testul de inhibiţie cu dexametazonă în doză mare: 8 mg x 2 care se utiliza tradiţional,
dar care are o acurateţe diagnostică de 70-80%;
- Testul la CRH, bazat pe faptul că adenoamele hipofizare secretante de ACTH îşi
păstrează capacitatea de a răspunde la CRH, spre deosebire de tumorile cu secreţie ectopică
de ACTH care nu au receptori;
- Cateterizarea bilaterală a sinusului pietros inferior cu dozarea ACTH după stimularea
cu CRH, reprezintă metoda de elecţie în diferenţierea formelor de sindrom Cushing ACTH-
dependente hipofizare de cele ectopice.

Figura 6. Algoritm de evaluare a pacientului cu suspiciunea de sindrom Cushing

136
 Testele imagistice:
În boala Cushing explorarea imagistică de elecţie este rezonanţa magnetică nucleară
(RMN) cu substanţă de contrast (gadolinium), metodă superioară examenului CT în
identificarea adenomului hipofizar.
În situaţia unei suspiciuni de secreţie ectopică de ACTH, evaluarea imagistică implică:
CT, RMN, PET-CT (computer tomografie cu emisie de protoni) şi în cazuri selecţionate:
bronhoscopii, endoscopii sau metode înalt performante ca Octreoscan - scintigrafia cu analogii
de somatostatin (111In-pentreotide), FDG PET/CT, GaDotatoc PET/CT.
Procedurile imagistice disponibile pentru explorarea leziunilor adrenale cuprind:
ecografia, tomografia computerizată (Figura 7) şi RMN. Evaluarea imagistică funcţională a
patologiei adrenale presupune: scintigrafia cu iod-colesterol şi PET, iar în cazuri selecţionate
evaluarea poate necesita completarea cu arteriografii şi biopsie ghidată tomografic.
Investigaţii adjuvante:
 Hemoleucograma: hemoglobină de regulă normală, uneori policitemie,
leucocitele ca număr pot fi normale, dar cu formulă leucocitară modificată: scăderea
limfocitelor şi a eozinofilelor, trombocitele sunt crescute;
 lonograma nu este de regulă modificată, dar apariţia hipokaliemiei, datorată
hipersecreţiei excesive de glucocorticoizi, sugerează diagnostic de sindrom Cushing
prin secreţie ectopică de ACTH sau carcinom adrenocortical; hipercalcemia poate fi
prezentă;
 Glicemia a jeun poate fi crescută; diabetul zaharat şi toleranţa inadecvată la
glucoză apar ca consecinţă a insulinorezistenței şi hiperinsulinismului induse de excesul
de glucocorticoizi;
 Lipidograma poate releva creșterea lipemiei și colesterolului;
 Investigarea metabolismului proteic: relevă creșterea ureei și creatininei.

Figura 7. Aspect computer tomografic de adenom suprarenal în cadrul unui sindrom

Cushing (colecția Dr. Dan Hortopan)

Diagnosticul pozitiv: sugerat de clinică, este confirmat de probele hormonale efectuate în

testele menţionate şi investigaţiile imagistice. Diagnosticului pozitiv este stabilit de
endocrinolog, într-un centru specializat.

Diagnosticul diferenţial
1. expunerea exogenă la glucocorticoizi (sindrom Cushing iatrogen).
2. condiţii fiziologice asociate cu hipercorticism: sarcina (se preferă cortizolul liber
urinar în loc de testele cu dexametazonă)

137
 3. condiţii patologice asociate cu hipercorticism în absenţa sindromului Cushing
(pseudo-Cushing):
-boli psihice (depresie, anxietate, sindrom obsesiv-compulsiv)
-diabet zaharat inadecvat controlat
-alcoolism
-obezitate severă.
4. hipercorticismul reactiv – la sportivi, obezi
5. Alte entităţi: hipertensiunea arterială, diabetul zaharat, astenia musculară,
osteoporoza, hirsutismul, tulburările menstruale.

Evoluţie – în lipsa tratamentului radical - spre agravare şi deces.

Complicaţii: miopatia cortizolică; osteoporoza cu fracturi; cardiovasculare: accidente
vasculare, boală coronară, insuficienţă cardiacă; ulcer gastro-duodenal; litiază renală;
psihosindrom; diabet sterolic; tromboembolice; infecții; amenoree, infertilitate.

Tratamentul

Tratamentul sindromului Cushing se face de o echipă endocrinolog-chirurg-

radioterapeut.
Obiectivele tratamentului:
- îndepărtarea sursei de secreţie excesivă a cortizolului;
- restaurarea ritmului circadian de secreţie al cortizolului şi ACTH-ului şi asigurarea
unei funcţionalităţi normale a axei hipotalamo-hipofizo-adrenale;
- corectarea anomaliilor metabolice şi controlul complicaţiilor cardiovasculare datorate
expunerii la excesul de cortizol;
- creşterea calităţii vieţii pacienţilor.
Metodele prin care putem atinge aceste obiective sunt:
- Chirurgicale
- Radioterapeutice
- Medicamentoase
Individualizarea terapiei se face în funcție de forma etiopatogenică.
1. Terapia chirurgicală:
a. Hipofizară: adenomectomia selectivă hipofizară transfenoidală este terapia de elecţie
a bolii Cushing.
Se recomandă efectuarea chirurgiei transsfenoidale în centre specializate, cu experienţă
în domeniu şi dotare tehnică corespunzătoare. Chirurgia transsfenoidală pentru
microadenoame are rata înaltă de succes în centrele internaţionale experimentate (85%). In
macroadenoame cu sau fără extensie supraselară rata de succes scade la 25%.
Complicaţiile tratamentului chirurgical hipofizar sunt: diabet insipid tranzitor
(aproximativ 10% din cazuri) sau permanent, hipopituitarism, complicaţii neurochirurgicale.
Alternativele terapeutice în cazul recidivei sau persistenţei bolii după intervenţia
chirurgicală sunt: repetarea chirurgiei hipofizare, iradierea hipofizară, adrenalectomie
bilaterală sau terapie medicamentoasă adrenolitică.
b. Adrenală:
- Adrenalectomia unilaterală este terapia de elecţie în cadrul tumorilor adrenale. În
perioada postoperatorie, datorită faptului că adrenala controlaterală este supresată, ca urmare
a inhibării ACTH -ului de către glucocorticoizii secretaţi în exces de către tumoră, se
instalează un status de insuficienţă adrenală ce necesită substituţie glucocorticoidă pre, intra-
şi postoperator.

138
 - Adrenalectomia bilaterală reprezintă metoda terapeutică de elecţie în hiperplazia
adrenală bilaterală: ACTH-independentă şi, înaintea dezvoltării tehnicii chirurgicale
hipofizare era o metodă eficace în terapia bolii Cushing.
Complicaţiile adrenalectomiei bilaterale pentru boala Cushing sunt reprezentate de:
- persistenţa şi/sau recidiva hipercortizolismului;
- insuficienţa adrenală cronică necesitând terapie de substituţie;
- sindromul Nelson - creşterea adenomului hipofizar cu transformarea lui într-un
macroadenom cu expansiune supraselară, manifestat clinic prin sindrom de chiasmă optică,
hiperpigmentare şi insuficienţă corticosuprarenală cronică. Iradierea hipofizară poate preveni
apariţia sa.
2. Radioterapia - Radioterapia convenţională fracţionată se efectuează în prezent cu
echipamente pentru radioterapie supravoltată (accelerator linear sau cobaltron)/
conformaţională sau stereotaxică/sau radiochirurgie (gamma-knife sau cyber-knife) și asigură
controlul hipercortizolismului în 50 - 60% din pacienţi la 3-5 ani.
Indicații:
 ca terapie secundară pentru boala Cushing, mai ales prin tumori hipofizare
invazive.
 în sindromul Nelson care a complicat suprarenalectomia bilaterală.
Complicaţiile radioterapiei:
 insuficienţa hipofizară
 arahnoidita optochiasmatică
 dublarea riscului cumulativ de tumori cerebrale la 20 ani după radioterapie (1-2%)
 creşterea riscului de accidente cerebro-vasculare (controversat).
3. Terapia medicamentoasă este adjuvantă.
Indicații: Este indicată în cazurile severe pentru ameliorarea preoperatorie a efectelor
hipercortizolismului sau în tumori nerezecabile. Nu se cunosc preparate care să supreseze cu
succes secreţia autonomă de ACTH dar există mai multe clase de medicamente cu efect
inhibitor asupra steroidogenezei suprarenale:
- Inhibitorii de steroidogeneză pot fi eficace în controlarea hipercortizolismului, dar
fără a controla tumora sau a restabili funcţionalitatea normală a axului hipotalamo-hipofizo-
adrenal. Dintre aceştia metiraponul şi ketoconazolul sunt mai eficace, mai bine tolerați și mai
des folosiți faţă de aminoglutetimid sau trilostan.
Metiraponul inhibă 11 β-hidroxilaza şi poate avea ca reacţii adverse ataxie, vertij,
latargie, rash, hipokaliemie, edeme, hipertensiune, efecte adverse gastrointestinale. Se
administrează 1-4 g/zi in 2-4 prize.
Ketoconazolul este un derivat de imidazol cu activitate antifungică. În cursul terapiei cu
ketoconazol, trebuie monitorizată funcţia hepatică, datorită riscului de citoliză. Alte reacţii
adverse includ: efecte gastrointestinale, prurit, rash, ginecomastie, disfuncție erectilă. Se
începe cu o doză de 200-400 mg/zi, cu creştere progresivă, doza maximă fiind de 1200 mg/zi.
- Mitotanul (o,p'-DDD) este un agent terapeutic cu efecte adrenolitice, care controlează
eficient hipercortizolismul, dar al cărui efect se instalează lent și care asociază importante
reacții adverse digestive, neurologice (ataxie, astenie), dislipidemie, insuficiența adrenală.
Medicația se administrează sub controlul atent al mitotanemiei, deoarece doza eficace este
apropiată de doza toxică. Se administrează 6-12 g/zi în 3-4 prize.
- Terapia medicamentoasă pentru reducerea nivelului de ACTH în boala Cushing
(bromocriptină, cabergolină, ciproheptadină) este rareori eficientă. Analogul de somatostatin
pasireotid poate asigura controlul medical al lui Cushing la unii pacienți, dar este asociată cu
hiperglicemie ca efect secundar comun. Adenoamele corticotrofe agresive pot răspunde la
chimioterapia cu temozolomidă.

139
Prognosticul sindromului Cushing
Este bun în cazul diagnosticului şi tratamentului precoce dar poate fi prost în formele cu
evoluţie îndelungată şi apariţia de complicaţii. Prognosticul quo ad vitam este bun la pacienţi
cu rezecţie completă a adenomului hipofizar secretant de ACTH în cazul bolii Cushing.
Comparativ cu populaţia generală, însă, speranţa de viaţă a pacienţilor cu sindrom Cushing
rămâne scăzută.

CORTICOTERAPIA

Definiţie

Corticoterapia se referă la utilizarea derivaților cortizolici ca agenţi farmacologici într-

o serie de afecţiuni în care sunt eficace datorită proprietăţilor antiinflamatorii şi antialergice,
anabolizante şi de refacere a rezervelor organismului.
Dozele necesare sunt în general mai mari decât cele corespunzătoare secreţiei
fiziologice iar beneficiul terapeutic are caracter simptomatic. Dacă procesul inflamator acut
interesează organe vitale sau întreg organismul, medicaţia corticoidă poate fi salvatoare.
Indicaţiile terapeutice ale preparatelor cortizolice sunt numeroase, de la bolile reumatice,
respiratorii (astm bronșic), gastrointestinale şi hepatice (colita ulceroasă, boala Chron), boli
renale (sindrom nefrotic, glomerulonefrită cu evoluție rapid progresivă), boli hematologice
(anemia hemolitică autoimune, purpura trombocitopenică idiopatică), boli neoplazice
(leucemii, limfoame), anumite infecţii, reacţii alergice grave (şocul anafilactic, dermatoze
alergice grave), boli oftalmologice sau dermatologice până la șoc cardiogen, septic, hemoragic.

Reacţii adverse ale corticoterapiei:

Folosirea corticoterapiei în doze mari, timp îndelungat poate induce un sindrom

Cushing iatrogen caracterizat clinic prin elementele specifice: obezitate facio-tronculară,
hipotrofie musculară, vergeturi cutanate roz-violacee, accentuarea pilozităţii, acnee,
hipertensiune arterială, hiperglicemie, osteoporoză, tulburări menstruale şi disfuncţie erectilă.
Prin supresia axului hipotalamo-hipofizo-adrenal, pacientul asociază o insuficienţă
suprarenală secundară, care se poate manifesta la întreruperea corticoterapiei.
În afara reacțiilor menţionate, glucocorticoizii pot produce şi alte efecte adverse
implicite acţiunilor fiziologice sau farmacologice:
- inducerea unui diabet cortizolic sau activarea unui diabet latent în condiţiile unei
predispoziţii genetice;
- retenţie hidrosalină manifestată prin edeme şi hipertensiune;
- ulcer gastric sau duodenal sau pancreatită acută;
- tulburări psihice prin stimularea sistemului nervos central, hipertensiune
intracraniană benignă;
- la femei pot apare semne de virilizare;
- la copii, cortizonicele pot diminua creşterea,
- la nivelul ochiului pot apare glaucom sau cataractă subcapsulară posterioară;
Cortizonicele utilizate ca medicament pe cale sistemică au acţiune inhibitorie
hipotalamo-hipofizară în primul rând pe ACTH dar şi pe alţi tropi hipofizari (gonadotropi,
TSH). Inhibiţia hipofizară prin feed-back negativ specific sau nespecific depinde de doza şi
durata tratamentului dar mai ales de preparatul folosit. Rezultatul inhibării axei hipotalamo-

140
hipofizo-corticosuprarenale este instalarea unei insuficienţe corticosuprarenale iatrogene
(căreia i se poate asocia şi insuficienţa gonadică şi/sau tiroidiană).
Ca urmare a efectelor mai sus menţionate, corticoterapia este contraindicată în:
 infecţii bacteriene, micotice, necontrolate prin tratament specific, precum şi în unele
viroze (herpes, zona zoster îndeosebi cu manifestări oculare );
 boala ulceroasă;
 diabet zaharat;
 psihoze;
 hipertensiunea arterială şi insuficienţa cardiacă.

Preparatele cortizonice şi utilizarea lor în terapie

Utilizarea terapeutică a cortizonicelor se face diferenţiat în funcţie de particularităţile

diverselor preparate. Preparatele utilizate în mod curent sunt cortizolul (hormon natural) şi
derivaţii acestuia cu potenţă antiinflamatorie ridicată după adiţia unei grupări metil şi a unei
duble legături (Figura 8) .

Cortizol Cortizon Prednisolon

Prednison Dexametazona Betametazona

Figura 8. Structura unor corticosteroizi utilizaţi în scop terapeutic

Reguli generale de corticoterapie

Regulile de care trebuie să ținem seama în alegerea și conducerea corticoterapiei sunt
cele cele referitoare la alegerea medicamentului, doza şi calea de administrare, durata
tratamentului, ritmul de administrare şi suspendarea tratamentului.
Ca atare, trebuie să urmăm recomandările privind:
- alegerea produsului cel mai eficace, în funcţie de scopul urmărit;
- folosirea dozei minime eficiente;
- folosirea căii de administrare adecvată scopului;
- instituirea tratamentului cât timp este necesar;
- administrarea dozelor discontinuu, într-o singură priză la ora 800;
- suspendarea tratamentului cu doze mari şi îndelungat nu se face brusc ci prin scăderea
progresivă a dozelor şi administrarea lor discontinuă.
În concluzie, corticoterapia reprezintă o medicaţie absolut necesară în multiple afecţiuni
redutabile dar utilizarea preparatelor cortizonice trebuie să ţină seama de o serie de precauţii,
astfel încât beneficiul teraputic să fie evident şi sa depăşească riscurile.

141
 HIPERALDOSTERONISMUL PRIMAR (SINDROMUL CONN)

Definiție
Hiperaldosteronismul primar reprezintă producţia autonomă de aldosteron,
nesupresibilă la încărcarea cu sare, asociată cu hipertensiune arterială (HTA) şi supresia
activităţii reninei plasmatice (ARP).
Hiperaldosteronismul primar trebuie suspectat în caz de: hipertensiune apărută sub 35
de ani, în special la pacienți fără antecedente familiale de hipertensiune arterial, hipertensiune
arterială malign, hipokaliemie, rezistență la terapia antihipertensivă convențională (mai mult
de trei antihipertensive), simptome neobișnuite (slăbiciune).

Etiopatogenie

Se descriu mai multe tipuri de hiperaldosteronism primar:

 adenom adrenocortical solitar al zonei glomerulare, producător de aldosteron
(sindromul Conn clasic) – 35%
 hiperplazia adrenală bilaterală difuză, micro- sau macronodulară – 60%
(hiperaldosteronismul idiopatic)
 hiperplazia unilaterală adrenală difuză sau nodulară -2%
 carcinomul adrenocortical -1%
 hiperaldosteronismul familial tipurile I, II și III – 3%
 hiperaldosteronismul supresibil la glucocorticoizi.

Fiziopatologie

Excesul de aldosteron va duce la:

 retenţie de sodiu prin acţiunea la nivelul tubului renal distal, cu hipernatremie şi
expansiune a volumului lichidelor extracelulare și hipertensiune arterială
consecutivă;
 depleţie potasică prin creşterea eliminării urinare de potasiu cu hipokalemie;
 stimularea directă a secreţiei de ioni de H+ care, asociată acumulării intracelulare de
H+ în locul K+ pierdut, determină alcaloza metabolică cu creşterea pH-ului
plasmatic, a bicarbonaţilor şi rezervei alcaline;
 creşterea excreţiei de magneziu;
 supresia reninei - angiotensinei.

Tabloul clinic

Se caracterizează prin asocierea a trei sindroame:

a. sindromul cardio-vascular:
 HTA cu TA diastolică crescută; valorile TA sunt mai crescute în adenoamele
producătoare de aldosteron comparativ cu hiperaldosteronismul idiopatic (180/100 mm Hg
vs. 160/100 mm Hg). HTA este frecvent rezistentă la medicaţia uzuală dar constantă și bine
tolerată de pacient;
 Lipsa edemelor; expansiunea volemică determină secreţia de factor natriuretic atrial,
cu "scăpare" de sub efectul aldosteronului şi diureză spontană;

142
  Tulburari de ritm cardiac determinate de hipopotasemie: prelungirea intervalului QT
care se asociază uneori aritmiile ventriculare precum: torsada de vârfuri sau fibrilaţie
ventriculară;
b. sindrom neuro-muscular:
 Slăbiciune musculară, crampe musculare, hipotonie musculară sau pareze până la
paralizii, uneori tetraplegie (când valorile K scad sub 2,5 mmol/l); crizele paretice sunt
însoţite de diminuarea sau abolirea reflexelor osteotendinoase;
 Crize de tetanie datorate scăderii atât a magneziului cât și a calciului ionic ca urmare
a alcalozei hipokalemice;
c. sindrom reno-urinar:
 Poliurie, nicturie, polidipsie secundară datorită incapacității rinichilor de a concentra
urina.

Investigaţii paraclinice

Testele de screening
Testul screening preferat este raportul aldosteron/renină, după îndeplinirea următoarelor
condiții: corecţia hipokalemiei; aport sodat liber; oprirea spironolactonei, eplerenonei,
dureticelor care pierd potasiu, a produselor cu lemn dulce cu minim 4 săptămâni anterior.
Medicamentele permise sunt verapamil retard, hidralazină, prazosin, doxazosin,
terazosin.
Raportul plasmatic aldosteron/renină este crescut din cauza supresiei sistemului renină-
angiotensină de către aldosteronul în exces. O valoare a raportului dintre nivelul de aldosteron
seric (în ng/ml) şi ARP (în ng/ml/oră) mai mare de 20 (specificitatea creşte la peste o valoare
de peste 40) sau/ și o concentraţie plasmatică a hormonului > 15 ng/dl este un test screening
pozitiv pentru hiperaldosteronismul primar.
Teste pentru confirmarea hiperaldosteronismului primar sunt cele care dovedesc
secreția crescută nesupresibilă de aldosteron. Se descriu sunt următoarele teste de confirmare:
- testul încărcării saline (oral sau perfuzie): 300 mmol NaCl pe zi, 3 zile sau adminstrarea
i.v. a doi litri de ser fiziologic în 4 ore; lipsa supresiei aldosteronului sub 140 pmol/l (5 ng/dl)
este un indicator al hipersecreției autonome de mineralocorticoizi;
- testul la Fludrocortizon; testul la Captopril; testul la Losartan.
Teste pentru precizarea etiologiei hiperaldosteronismului primar (pentru precizarea
subtipului sau a lateralizării) sunt investigaţiile imagistice care permit evidenţierea şi
localizarea tumorii: examene radiologice, arteriografie, ultrasonogramă, scintigrafie
suprarenală cu iod-colesterol, tomografie computerizată, RMN.
Testele imagistice de tip computer tomograf (Figura 9) sau RMN (preferabil cu rezoluţie
înaltă) sunt recomandate tuturor pacienţilor care au teste de screening, respectiv teste de
confirmare pozitive pentru hiperaldosteronismul primar.
Cateterizarea venelor adrenale este indicată în toate situaţiile când este necesar
diagnosticul diferenţial între boala unilaterală (adenom) și cea bilaterală (hiperplazie adrenală
bilaterală, microadenoame sau macroadenoame bilaterale) și se preconizează tratamentul
chirurgical.

143
 Figura 9 a și b. Aspect computer tomografic de adenom suprarenal într-un sindrom
Conn (colecția Dr. Dan Hortopan)

Teste funcţionale indirecte:

Ionograma serică şi urinară repetată la 3 - 4 zile consecutiv, sub regim sodic normal
şi nefolosirea diureticelor şi/sau laxativelor în timpul probelor sau în zilele ce le preced,
evidenţiază:
 hipokalemie cu valori sub 2 mEq/l;
 hiperkaliurie peste 60 - 70 mEq/24 ore;
 hipernatremie moderată (138 - 152 mEq/) cu hipercloremie;
 alcaloză hipercloremică.
Raportul urinar şi salivar Na+/K+ este scăzut sub 2.

Diagnosticul pozitiv
Este sugerat de clinică, este confirmat de datele de laborator (hipokalemie cu
hiperkaliurie, mineralocorticoizi crescuţi cu activitatea reninei plasmatice scăzută) şi
imagistice.

Diagnosticul diferenţial se face cu:

1. Hiperaldosteronismul secundar – cu hipertensiune –din: HTA renovasculară, tumori
secretante de renină, boli de parenchim renal, coarctaţia de aorta, HTA estrogen - indusă
2. HTA mediată prin mineralocorticoizi – de alte cauze: sindromul Cushing; sindromul
adrenogenital congenital prin deficit de 11 beta şi 17 alfa hidroxilază; deficienţa de 11 
hidroxisteroid dehidrogenază; exogenă: lemn dulce, glucocorticoizi, mineralocorticoizi.

Evoluţia sindromului Conn: persistenţa HTA la 25% dintre pacienţi postoperator.

Complicații

Hiperaldosteronismul primar se apoate asocia cu:

 Risc cardiovascular crescut: hipertrofie ventriculară stângă, accident vascular cerebral
ischemic, infarct miocardic nonfatal, aritmii ventriculare şi supraventriculare (fibrilaţia
atrială), insuficienţă cardiacă;
 Boală renală cronică (uneori mascată de creşterea ratei filtrarii glomerulare);
 Risc metabolic crescut (insulinorezistenţă 15%, diabet zaharat, sindrom metabolic,
hiperparatiroidism secundar).

144
Tratamentul

Tratamentul sindromului Conn are ca obiective: excluderea sursei de aldosteron și

tratarea tulburărilor electrolitice şi este individualizat funcţie de forma clinică, vârstă şi starea
bolnavului.
1. Regimul hiposodat
Restricţia de sare - sub 2g clorură de sodiu zilnic pentru toate formele de HTA
mineralocorticoidă pentru a minimiza pierderea de potasiu pentru a ajuta la scăderea TA.
Suplimentele de potasiu - pot fi necesare pentru controlul kaliemiei în cazurile cu
hipopotasemie. Se pot administra şi preparate tip aspartat de potasiu şi magneziu.
2. Tratamentul medicamentos
Preoperator, în formele hiperplazice, în cazuri inoperabile sau la bolnavii cu leziuni
renovasculare şi cardiace avansate, se utilizează terapia antialdosteronică, cu:
- Spironolactonă: 100 - 300 mg/zi în tratamente de durată şi 5 - 7,5 mg/kg/zi preoperator;
efecte adverse: tulburări de ciclu menstrual, scăderea libidoului, ginecomastie;
- Amilorid sau Triamteren (blocante de canale de Na)
- Eplerenona este un antagonist selectiv de receptor mineralocorticoid fără acţiune pe
receptorul androgenic sau progesteronic.
În situaţiile în care spironolactona nu este suficientă ca medicație hipotensoare se poate
adăuga un inhibitor de enzimă de conversie sau blocant de receptor angiotensinic de tip
losartan. În cancerul glomerular se poate utiliza Cisplatin (Platinol).
3. Tratament chirurgical - În adenomul glomerular se practică adenomectomie sau
adrenalectomie subtotală sau totală (în funcţie de dimensiuni şi aspectul histologic) cu controlul
adrenalei controlaterale.
Adrenalectomia este terapia de elecţie în adenomul de glomerulară şi hiperplazia
adrenală unilaterală. Se recomandă suprarenalectomie laparoscopică unilaterală, pentru a
minimiza reacţiile adverse. În hiperplazia adrenală bilaterală macro- sau micronodulară se
indică suprarenalectomia bilaterală totală sau subtotală.

Prognostic
- bun – în cazul tratamentului precoce şi eficient
- prost – în cazul apariţiei complicaţiilor și persistenței hipertensiunii arteriale.

INSUFICIENŢA CORTICOSUPRARENALĂ

Definiție

Insuficienţa corticosuprarenală este generată de hipofuncţia sau disfuncţia glandelor

suprarenale, datorată distrugerii acestora (insuficienţa adrenală primară sau boala Addison)
sau unor leziuni la nivel hipotalamo-hipofizar (insuficienţa corticosuprarenală secundară).
Distrugerea bruscă a glandelor adrenale poate provoca insuficienţa corticosuprarenală
acută (criza addisoniană).

145
Etiologie (Tabelul 2)

Tabelul 2 - Cauze de insuficienţă adrenală primară - după Kumar/Clark’s (2016)

Boală autoimună

Tuberculoză
Suprarenalectomie bilaterală

Hemoragie/Infarctizare
Septicemie meningococică
Venografie
Boli infiltrative
Metastaze
Amiloidoză
Adrenoleukodistrofie

Tablou clinic

Simptomatologia bolii Addison devine evidentă atunci când este distrus peste 80% din
ţesutul adrenal. Debutul este insidios şi necaracteristic dar în perioada de stare, semnele devin
evidente. Diagnosticul clinic se stabileşte pe baza următorelor manifestări:
 pigmentarea tegumentelor şi a mucoaselor;
 astenie neuromusculară;
 hipotonie cardiovasculară (hipotensiune arterială);
 tulburări gastro-intestinale;
 scăderea ponderală.
Hiperpigmentarea este determinată de stimularea melanozomilor de către MSH
care se secretă concomitent cu ACTH. Pacienţii cu insuficienţă de cauza autoimună pot
asocia vitiligo (Figura 10a) sau alopecie. Pigmentarea tegumentelor este progresivă,
mai accentuată la nivelul pliurilor, a zonelor de presiune şi fricţiune şi a zonelor expuse
la soare (Figura 10b) Apariţia petelor pigmentare pe mucoase – bucală, conjuctivală, vulvo –
vaginală, anorectală, în asociere cu pigmentarea tegumentelor este importantă.

a b
Figura 10 a și b. Vitiligo și hiperpigmentare a plicilor de flexie de la nivelul
palmelor în boala Addison

146
 Fatigabilitatea se întâlneşte în marea majoritate a cazurilor şi prezintă
agravare progresivă.
Hipotensiunea este determinată de deficitul aldosteronului cu depleţie volemică
şi explică apariţia de ameţeli, palpitaţii, tulburări de vedere şi de echilibru; scăderea bruscă a
TA anunţă criza acută.
Tulburările digestive sunt datorate diselectrolitemiei şi sunt reprezentate de: inapetenţă,
greaţă, vărsături şi diaree cu steatoree, pseudoabdomen acut; asocierea ulcerului gastro –
duodenal este frecventă. Se descrie uneori dorinţa nestapânită pentru ingestia de sare sau
alimente acide.
Scăderea în greutate este importantă.
Lipsa androgenilor determină diminuarea până la dispariţia pilozităţii axilopubiene.

Investigaţiile paraclinice

Investigațiile paraclinice din boala Addison confirmă deficitul hormonilor

glucocorticoizi, mineralcorticoizi şi androgenilor adrenali.
Deoarece rezerva funcţională a adrenalelor este mare, simpla dozare de cortizol
şi ACTH nu sunt întotdeauna suficiente pentru stabilirea unui diagnostic de certitudine si
astfel sunt necesare teste de stimulare a axului hipotalamo – hipofizar –adrenal.
Dozările hormonale bazale în boala Addison arată valori scăzute ale cortizolului
plasmatic şi liber urinar în timp ce ACTH-ul plasmatic este crescut. Măsurătorile unice ale
cortizolului plasmatic sunt de mică valoare, deși o valoare a cortizolului aleatoriu sub 100
nmol/l în timpul zilei este foarte sugestiv pentru boala Addison, în timp ce un cortizol aleatoriu
mai mare de 550 nmol/l face diagnosticul improbabil.
Explorări dinamice:
Testul scurt cu ACTH sintetic (Tetracosactide - conținând primii 24 de aminoacizi ai
ACTH-ului uman): constă din administrarea a 250 µg Tetracosactide iv. sau im. și măsurarea
cortizolului plasmatic la momentul administrării și la 30 de minute. Răspunsul normal constă
în creșterea cortizolului peste 600 nmoli/l după 30 de minute de la injectarea de ACTH. O
valoare a cortizolului plasmatic între 400 și 600 nmol/l se consideră borderline. Testul scurt
de stimulare cu ACTH arată un răspuns normal la un subiect sănătos şi un răspuns scăzut la
un pacient cu Boala Addison.
Testul lung cu ACTH 1mg i.m. este nu mai este utilizat.
Pacienţii cu insuficienţă suprarenală primară netratată asociază valori crescute ale
activităţii plasmatice a reninei şi valori scăzute de aldosteron plasmatic şi ale DHEAs.
După stabilirea diagnosticului de insuficienţă suprarenală se stabileşte cauza
bolii prin:
A. Teste de imagistică suprarenală sau hipotalamo-hipofizară - tomografia computerizată
sau RMN de suprarenale evidenţiază:
- suprarenale atrofice în boala Addison de etiologie autoimună;
- hipertrofice, cu calcificări, în cazul etiologiei tuberculoase
B. Dozare de anticorpi antiadrenali sau acizi graşi cu lanţ foarte lung carbon.
În cazul formelor autoimune se recomandă şi evaluarea funcţiei tiroidiene.
La pacienţii cu insuficienţă suprarenală secundară trebuie dozaţi și hormonii hipofizari.
Alte investigaţii:
 ionograma serică şi urinară: sodiul scade în ser şi creşte în urină, iar potasiul creşte
în ser şi scade în urină;
 hematocritul creşte prin hemoconcentraţie;
 eozinofilele sunt crescute;
 glicemia este scăzută;

147
  electrocardiograma - evidenţiază semne de hiperpotasemie;

Diagnosticul pozitiv
Este sugerat de semnele clinice, este confirmat de dozările hormonale şi lipsa
răspunsului la testul de stimulare cu ACTH.

Diagnosticul diferenţial al bolii Addison se face cu insuficienţa corticosuprarenală secundară

(datorată deficitului de ACTH hipofizar) - aceasta nu prezintă hiperpigmentare, ACTH-ul
plasmatic este scăzut, și apare răspuns după testul de stimulare cu ACTH (vezi Capitolul
Hipofiză).

Evoluţia bolii Addison este lent-progresivă şi orice factor stresant poate declanşa criza acută.

Tratament

Tratamentul bolii Addison implică corectarea insuficienţei hormonilor corticoadrenali

cu substituţie glucocorticoidă, care asigură şi supresia hipotalamo-hipofizară şi respectiv,
mineralocorticoidă. Sexoizii pot fi administraţi ca medicaţie adjuvantă pentru efectul lor
anabolizant.
O deosebită importanţă o are educaţia pacientului pentru a preveni decompensarea
suprarenală în timpul infecţiilor intercurente. Pacientul şi familia trebuie instruiţi că în cazul
bolilor intercurente doza de hidrocortizon trebuie dublată până vindecarea clinică, iar
în caz de vărsături sau intoleranţă digestivă este necesar tratamentul injectabil, cu
administrarea de 25-50 mg hidrocortizon de 4 ori pe zi.
Doze similare sunt necesare şi în cazul intervenţiilor chirurgicale, a travaliului,
sau în orice condiţii care se constituie într-un stres pentru pacient.
Terapia cronică trebuie să respecte ritmul fiziologic, circadian de secreţie al
cortizolului.
Substituţia glucocorticodă: Doza de substituţie de hidrocortizon este de 15-25 mg/zi
la adult, de obicei cu administrarea de 10-15 mg dimineaţa şi 5-10 mg, în a doua jumătate
a zilei. În monitorizarea pacientului cu insuficienţă adrenală cronică, se urmăresc greutatea
corporală, tensiunea arterială, profilul electroliţilor. În cazul în care hidrocortizonul este
dificil de obţinut se pot folosi glucocorticoizi sintetici de tipul Prednisonului (în doze de 5-
7,5-10 mg/zi).
Substituţia mineralocorticoidă: La pacienţii cu insuficienţă suprarenală cronică
primară trebuie compensat şi deficitul de mineralocorticoizi, prin administrarea de
fludrocortizon. Dozele necesare variază, se începe cu o doză unică de 0,1 mg/zi dimineaţa
şi se modifică în funcţie de necesarul pacientului. Ajustarea dozei se face pe baza datelor
clinice şi paraclinice (ionograma).
Regimul alimentar trebuie sã fie normosodat, echilibrat, hiperproteic, hiperglucidic,
cu evitarea alcoolului, iar regimul de viaţă trebuie sã aibă în vedere evitarea eforturilor fizice
şi a stressurilor de orice fel.

CRIZA ADDISONIANĂ (insuficienţa corticosuprarenală acută) - poate aparea pe

parcursul evoluţiei insuficienţei corticosuprarenale cronice sau ca modalitate de debut a ei.
Criza poate fi provocată de: suprasolicitări fizice şi psiho-intelectuale; boli intercurente;
tulburări digestive; modificări termice bruşte; traumatisme accidentale sau chirurgicale;
tratamente intempestive (laxative, diuretice); întreruperea de către pacient a terapiei
substitutive.

148
Tablou clinic

Episodul acut este precedat de accentuarea bruscă a semnelor preexistente: agravarea

melanodermiei şi asteniei, adinamie, prăbuşire tensională, scădere ponderală rapidă.
Hipotensiunea este prezentă şi in condiţii de clinostatism şi poate fi suficient de severă
încât să determine colaps vascular. Pacienţii asociază greaţă, vărsături şi dureri abdominale
care pot mima un abdomen acut chirurgical. Pot aparea hipertemie şi deshidratare. Asocierea
şocului hipovolemic, hipoglicemiei, tulburărilor hidroelectrolitice severe (hiponatremie,
hiperpotasemie) pot duce la comă şi deces in lipsa tratamentului specific.

Investigaţiile de laborator

Arată perturbări majore ale echilibrului hidroelectrolitic cu: hemoconcentraţie,

hiponatriemie severă, hiperkalemie precum şi hipoglicemie, hiperazotermie, acidoză.
Cortizolul plasmatic este prăbuşit.

Diagnosticul pozitiv

Sugerat de anamneză şi examenul clinic, este confirmat de laborator. Aplicarea

tratamentului este precedată de măsurarea cortizolului plasmatic şi analizelor biochimice, dar
nu este condiţionată de aflarea rezultatelor, deoarece în lipsa unui tratament rapid şi eficient
evoluţia este spre comă şi deces.

Tratamentul crizei addisoniene

Reprezintă o urgenţă majoră şi îşi propune substituţia glucocorticoidă, corectarea

deshidratării şi a dezechilibrelor electrolitice, precum şi tratamentul cauzei declanşatoare a
decompensării.
Tulburările electrolitice, hipotensiunea, deshidratarea şi hipoglicemia se corectează
prin perfuzii endo-venoase cu clorură de sodiu 0,9% soluție perfuzabilă și soluţie glucozată
5%, 10% sau 20%, în doză de 120 ml/kgc la sugar şi 50 ml/kgc la adult, alături de substituţia
glucocorticoidă.
Terapia glucocorticoidă constă din administrarea a 100 mg hemisuccinat hidrocortizon
i.v. în bolus, repetat din 6 în 6 ore în prima zi, urmat de 100-200 mg de hemisuccinat de
hidrocortizon pe zi (administrat în 4 doze fracţionte) până la iniţierea tratamentului per os.
La aceste doze farmacologice, glucocorticoizii au şi efect mineralocorticoid, astfel încât de
regulă, nu este necesară şi administrarea de mineralocorticoizi.
Dozele zilnice se ajustează în funcţie de starea pacientului. Dozele injectabile se
scad progresiv, cu o treime din doza zilei precedente, după ce starea clinică a pacientului
s-a ameliorat şi apoi se continuă cu tratamentul per oral.
Când doza de hemisuccinat de hidrocortizon a scăzut la 100 mg/zi, este regulă
necesară şi asocierea substituţiei mineralcorticoide.
Doar în cazuri extreme se folosesc vasopresoare (pentru combaterea colapsului) sau
soluţii bicarbonatate (pentru combaterea acidozei). Administrarea de antibiotice cu spectru
larg este necesară numai în cazul în care febra nu cedează după supleerea cortizonică.
Tratamentul factorilor determinanţi este obligatoriu.
Bolnavul trebuie încălzit şi supravegheat până la ieşirea din criză.

149
 SINDROMUL ADRENOGENITAL

Definiție

Este rezultatul tulburărilor biosintezei hormonilor adrogeni adrenali și, în funcţie de

vârsta de debut şi tipul de leziune se clasifică două categorii: congenital – prin hiperplazie
suprarenală şi dobândit – de obicei prin tumoare şi mai rar prin hiperplazia zonei reticulate.

Sindromul adrenogenital congenital sau hiperplazia adrenală congenitală grupează

sindroame genetice determinate de o serie de deficite enzimatice în biosinteza cortizolului.
Consecutiv, datorită reducerii feed-backului negativ al cortizolului şi în funcţie de tipul de
deficit enzimatic implicat, apar şi afectări ale secreţiei de mineralocorticoizi şi androgeni
adrenali.
În mod normal, în corticosuprarenală, intermediarii sterolici sunt dirijaţi pe trei căi de
biosinteză diferite: a mineralocorticoizilor, a glucocorticoizilor şi a androgenilor. Un blocaj
enzimatic survenit pe calea gluco- şi/sau mineralocorticoizilor drenează întreaga biosinteză
pe calea rămasă liberă, cea a androgenilor.

Tablou clinic

Fiecare deficit enzimatic conturează o formă clinică de sine stătătoare, dar toate au ca
numitor comun sindromul de androgenizare sau de virilizare.
La sexul feminin, excesul de androgeni apărut în viaţa intrauterină afectează procesul de
sexualizare, fetiţa prezentând la naştere un pseudohermafroditism feminin.
La sexul masculin la naştere se constată: hiperpigmentarea zonei genitale și penis de
dimensiuni ceva mai mari, care în jurul vârstei de 2-3 ani ia aspect dizarmonic faţă de testicule
care rămân mici, hipotrofice.

Deficitul de 21-hidroxilază

Deficitul de 21 hidroxilază reprezintă forma cea mai frecvent întalnită a hiperplaziei

adrenale congenitale, incidenţa sindromului fiind de un caz la 5000-15000 de nou-născuţi,
aceasta fiind mai mare în zonele cu migrare populaţională redusă, unde riscul consangvinităţii
este mai mare.
Există mai multe forme ale deficitului de 21 hidroxilază: forma simplă virilizantă, forma
cu pierdere de sare şi forma non-clasică sau cu debut tardiv.
Forma simplă virilizantă reprezintă aproximativ 25% din cazurile cu deficit de 21
hidroxilază. Aceşti pacienţi au alterată etapa de hidroxilare a progesteronului şi 17OH
progesteronului la nivel adrenal, ceea ce determină creşterea producţiei de progesteron şi
17OH progesteron şi reducerea sintezei de cortizol. Astfel, pacienţii prezintă concentraţii
plasmatice crescute ale 17OH progesteronului, 21 deoxicortizolului, progesteronului,
androstendionului şi testosteronului.
In aproximativ 75% din cazurile de deficit de 21 hidroxilază este afectată nu numai
sinteza de cortizol ci şi sinteza de aldosteron. Datorită deficitului concomitent de aldosteron,
pacienţii prezintă crize de pierdere de sare cu hiponatremie, hiperkalemie, acidoză metabolică
şi colaps vascular. Masculinizarea organelor genitale externe e mai severă ca în forma
virilizantă simplă.
Există forme cu debut tardiv al deficitului de 21 hidroxilază sau forme non-clasice, în
care nu sunt prezente semne de virilizare la naştere şi în care semnele excesului androgenic
apar în ultima parte a copilariei sau la adolescenţă.

150
 Din punct de vedere clinic, suspiciunea de deficit de 21 hidroxilază trebuie luată în
considerare la nou-născuţii cu ambiguitate a organelor genitale externe, crize de pierdere de
sare sau hipotensiune.
Paraclinic este necesară determinarea 17OH progesteronului înainte şi după stimularea
cu ACTH exogen permite separarea pacienţilor cu forma clasică şi non-clasică de boala de
purtătorii heterozigoţi şi de indivizii normali.

Deficitul de 11-hidroxilază

Enzima care catalizează conversia 11-deoxicortizolului în cortizol şi a 11-

deoxicorticosteronului în corticosteron – este o formă rară de sindrom adreno-genital,
răspunzătoare de 5% din hiperplaziile adrenale congenitale. Deficitul de 11 -hidroxilază este
transmis autozomal recesiv, gena implicată fiind situată pe cromozomul 8.
Blocajul enzimatic are ca urmare scăderea producţiei de cortizol, cu creşterea
compensatoare a secreţiei de ACTH şi stimularea sintezei de 11-deoxicortizol, DOC şi
androgeni. Sinteza şi concentraţia plasmatică a aldosteronului sunt reduse din cauza supresiei
reninei de către excesul de DOC - precursor cu activitate mineralocorticoidă.
Tabloul clinic al deficitului 11-hidroxilazei constă în: virilizare consecutivă
hiperproducţiei de androgeni - manifestată la fetiţă prin pseudohermafroditism şi la pubertate
prin hipoplazie mamară şi amenoree iar la băieţi prin hipertrofia penisului, creştere rapidă dar
insuficientă – asociată cu hipertensiune arterială.

Deficitul de 3-hidroxisteroid dehidrogenază

Enzimă care catalizează dehidrogenarea grupului 3-hidroxil al 5 – steroizilor

facilitând acţiunea izomerazei prin care legătura 5 este mutată în poziţia 4 - a fost descris
de Bongiovani în 1962. Deficitul acestei enzime este transmis de asemenea autozomal recesiv.
Lipsa enzimei blochează conversia 5 – pregnenolonului în progesteron, a 17-
hidroxipregnenolonului în 17-hidroxiprogesteron şi a DHEA în androstendion, ceea ce va
avea ca urmare absenţa mineralo- şi glucocorticoizilor.
Tabloul clinic al deficitului enzimei: insuficienţă gluco- şi mineralocorticoidă - lipsa
glucocorticoizilor şi mineralocorticoizilor provoacă pierderi severe de sare şi de aceea copii
cu acest deficit enzimatic mor adeseori în primul an de viaţă prin insuficienţă
corticosuprarenală acută, asociate la naştere cu ambiguitatea organelor genitale externe: la
noii-născuţi de sex masculin pseudohermafroditismul masculin fiind consecinţa incapacităţii
gonadei de a produce androgeni fetali iar la fetiţe virilizarea parţială a OGE fiind datorată
hipersecreţiei de androgeni adrenali slabi (DHEA).

Sindromul adrenogenital dobândit - este datorat hiperplaziei zonei reticulate adrenale

sau unor tumori adrenale (incidentaloame) şi se manifestă clinic diferit, în funcţie de
momentul apariției excesului secreției de androgeni
a. Sindromul adrenogenital prepuberal – se caracterizează prin manifestări clinice
asemănătoare cu cele din forma congenitală, manifestări care sunt rezultatul sindromului de
virilizare.
La sexul feminin – din momentul debutului sindromului apare o virilizare activă şi
intensă la care se adaugă tulburările de creștere cu nanism hiperandrogenic și anularea apariţiei
fenomenelor de sexualizare feminină normale: dezvoltarea sânilor, apariţia menstrei.
Tulburările se încadrează în tabloul pseudopubertăţii precoce heterosexuale.
La sexul masculin, apare o androgenizare precoce şi a scheletului, musculaturii,
pilozităţii, vocii, la care se adaugă: tulburările de creştere cu nanism hiperandrogenic și

151
creşterea dimensiunilor penisului şi scrotului – cu hiperpigmentarea zonei genitale. În schimb,
testiculele sunt mici, cu consistenţă şi sensibilitate diminuată iar procesul de spermatogeneză
nu apare. Se definește astfel o pseudopubertate precoce izosexuală.
b. Sindromul adrenogenital postpuberal - este consecinţa tumorilor zonei reticulate a
corticosuprarenalei şi mai rar a hiperplaziei acestei zone apărute după ce s-a definitivat
sexualizarea pubertară.
La sexul feminin sindromul este mai frecvent şi poate apare oricând de la pubertate la
menopauză. Tabloul clinic este rezultanta a două procese caracteristice: defeminizarea
elementelor câştigate prin sexualizarea pubertară şi apariţia fenomenelor de virilizare.
La sexul masculin sindromul adrenogenital postpuberal este rar; excesul de androgeni
produce astenie fizică şi psihică și tulburări de dinamică sexuală datorită capacității virilizante
mult mai scăzute a androgenilor suprarenali faţă de cei testiculari.
Tumorile corticosuprarenale feminizante (secretante de estrogeni) la bărbat determină
semne de demasculinizare însoţite de elemente de feminizare: ginecomastie, rărirea până la
dispariţie a pilozităţii faciale şi corporale, adipozitate cu dispoziţie ginoidă, hipotrofia
penisului şi atrofia testiculului, tulburări de dinamică sexuală şi tulburări de spermatogeneză
cu sterilitate secundară.

Investigaţii paraclinice

În sindromul adrenogenital se constată excesul androgenilor adrenali (DHEA, DHEA

sulfat şi androstendionului).
Dozarea precursorilor hormonali permite în sindromul adrenogenital congenital
precizarea tipului de deficit enzymatic; în:
 Deficitul de 21-hidroxilază – cresc progesteronul şi 17-hidroxiprogesteronul în
plasmă.
 Deficitul de 11 hidroxilază cresc DOC şi deoxicortizolul plasmatic.
 Deficitul de 3-ol dehidrogenază cresc DHEA şi 17 hidroxipregnenolonul.
Cortizolul plasmatic şi cortizolul liber urinar au valori scăzute iar aldosteronul este
scăzut în formele cu pierdere de sare. Nivelul ACTH-ului plasmatic este foarte crescut.
Stimularea cu ACTH arată creşterea cortizolului fără modificarea androgenilor (care
deja bazal sunt excesivi) în formele tumorale şi creşterea androgenilor fără modificarea
cortizolului în formele hiperplazice iar inhibiţia cu Dexametazonă cu dozarea androgenilor
înainte şi după inhibiţie evidenţiază lipsa de răspuns în formele tumorale şi scăderea cu peste
50% a androgenilor în formele hiperplazice.
Tumora de reticulată sau hiperplazia adrenală bilaterală (Figura 11) pot fi vizualizate
prin mijloace imagistice (tomografie computerizată, RMN sau scintigrama suprarenală cu I131
- colesterol).

Figura 11. Aspect computer tomografic de hiperplazie adrenală bilaterală într-un

caz de sindrom adrenogenital congenital (colecția Dr. Anda Dumitrașcu)

152
 Investigaţiile biochimice: glicemia – se află la limita inferioară în formele hiperplazice
– ca urmare a deficitului cortizolic iar natremia este scăzută cu creşterea sodiului în urină – în
formele hiperplazice cu pierdere de sare, valorile fiind inverse în formele cu hipertensiune
arterială. Potasiul urmează variaţii inverse sodiului.

Diagnostic pozitiv

Sindrom adrenogenital congenital – nou-născut cu organe genitale externe ambigue dar

cu test Barr pozitiv şi cariotip 46 XX, androgeni crescuţi supresibili după proba de supresie
cu DXM overnight; tipul deficitului enzimatic se precizează dozând hormonii din amontele
defectului enzimatic.
Sindrom adrenogenital congenital cu debut tardiv – nivelul androgenilor creşte
patologic doar după stimulare cu ACTH.
Sindrom adrenogenital dobândit: sindrom de virilizare cu andogeni nesupresibili la
proba de supresie cu DXM overnight iar examenul CT care evidenţiază tumora adrenală.
Diagnosticul diferenţial se face cu alte forme de intersexualitate și cu pubertatea
precoce vera.

Tratamentul

Tratamentul sindromul adrenogenital depinde de forma clinică:

A. Tratamentul hiperplaziei adrenale congenitale
În deficitul de 21-hidroxilază, substituţia de elecţie se face cu Hidrocortizon, în doze
de atac – 10-15 zile – de 30 mg/mp suprafaţă corporală şi zi şi de întreţinere de 18-25
mg/mp/zi, administrat în trei prize; asocierea Dexametazonei permite supresia importantă a
secreţiei de ACTH dar datorită efectului ei de inhibare a creşterii, utilizarea sa este limitată.
Dexametazona poate reprezenta însă un tratament eficient în deficitul parţial de 21-hidroxilază
cu expresie tardivă.
În formele severe cu pierdere de sare, tratamentului cortizolic i se adaugă şi substituţia
cu mineralocorticoizi – Fludrocortizon în doze de 0,25-2 mg. Când pierderile de sare sunt
masive devine necesară suplimentarea regimului normosodat cu 2-4 g de sare pe zi.
În caz de accident acut de carenţă cortizolică se administrează i.v. – în perfuzie
normosalină cu glucoză 5-10% aproximativ 120 ml/kgc/zi – 100 mg de Hemisuccinat de
hidrocortizon iniţial, doză repetată la fiecare 8-10 ore.
Tratamentul substitutiv adrenal şi supresiv hipofizar poate fi însoţit şi de tratament cu
antiandrogenic - cel mai uzitat fiind Cyproteronul acetat în doze variabile, între 10 şi 50 mg/zi.
Tratamentul medical este aproape întotdeauna însoţit de tratament chirurgical care
urmăreşte reabilitarea morfofuncţională a organelor genitale externe, în consens cu sexul
genetic, gonadal şi al organelor genitale interne, până la vârsta de 2 ani.
Screeningul neonatal pentru hiperplazia adrenală congenitală s-a introdus pentru a
preveni decesul nou-născutului prin criză de pierdere de sare şi atribuirea greşită a sexului
masculine fetiţelor cu virilizare severă.
B. Tratamentul sindromului adrenogenital dobândit urmăreşte ablaţia chirurgicală
a tumorii adrenale şi anularea efectelor intoxicaţiei androgene la nivelul receptorilor folosind
terapia cu antiandrogeni de tipul Cyproteronului, Flutamidei sau Spironolactonei.

153
Bibliografie
1. John E. Skandalakis, G.L.C., Thomas A. Weidman, Roger S. Foster, Jr., Andrew N.
Kingsnorth, Lee J. Skandalakis, Panajiotis N. Skandalakis, Petros S. Mirilas. Skandalakis'
Surgical Anatomy: The Embryologic and Anatomic Basis of Modern Surgery 2004:
Paschalidis Medical Publications
2. Dumitrache C. Endocrinologie de la A la Z – dicţionar enciclopedic. Editura Naţional,
2008
3. Okamoto M, Takemori H. Differention and zonation of the adrenal cortex. Curr Opin
Endocrinol Diab 2000; 7:122-127
4. Rainey WE, Carr BR, Wang ZN, et al.Gene profiling of human fetal and adult adrenals.
J Endocrinol 2001;171 (2): 209-215
5. Vinson, G.P., J.A. Pudney, and B.J. Whitehouse, The mammalian adrenal circulation and
the relationship between adrenal blood flow and steroidogenesis. J Endocrinol, 1985. 105(2):
p. 285-94.
6. Poiană C. Adrenala, Editura Ars Docenti, 2013
7. Stewart PM, Krone NP. The adrenal cortex in: Melmed S, Polansky K, Larsen PR,
Kronenberg HM, editors. William textbook of endocrinology. Philadelphia: Sauders, 2011:
479-544
8. Aron DC, Findling JW, Tyrell JB. Glucocorticoids and adrenal androgens in Gardner DG,
Shoback D, editors. Greenspan’sbasic and clinical endocrinology. San Francisco: McGraw
Hill Medical, 2013: 346-395
9. David G. Gardner, Dolores Shoback. Greenspan’s Basic and clinical Endocrinology
eights edition; 3:423-424
10. Dumitrache C. Endocrinologie, ediție revizuită și completată, Editura Național 2017
11. Cavagnini F, Giraldi FP. Adrenal causes of hypercortisolism, in Endocrinology, 5th
Edition, Leslie J DeGroot and Larry Jameson, Editors, Elsevier 2006: 2353-86
12. Giordano C, Guarnotta V, Pivonello R, et al. Is diabetes in Cushing's Syndome only a
consequence of hypercortisolism? Eur J Endocrinol. 2013;170(2):311-319
13. Carney JA, Young WFJr. Primary pigmented nodular adrenocortical disease and its
associated conditions. Endocrinologist 1992; 2: 6-21
14. Ghidul pentru diagnostic și tratament în boala Cushing în Ordinul nr.1324/2010 privind
aprobarea ghidurilor de practică medicală pentru specialitatea endocrinologie publicat în
Monitorul Oficial, Partea I nr. 799 din 30 noiembrie 2010
15. Carroll TB, Aron DC, Findling JW, et al. Glucocorticoids and Adrenal Androgens in
Greenspan’s Basic and Clinical Endocrinology 9th Edition, David G Gardner, Dolores
Shoback Editors, McGraw-Hill Lange 2011: 312-23
16. Nieman LK, Biller BM, Findling JW, et al. The Diagnosis of Cushing’s Syndrome: An
Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93(5); 1526-
40.
17. Nieman LK. Recent Updates on the Diagnosis and Management of Cushing's Syndrome.
Endocrinology and Metabolism 2018;33 (2):139-146.
18. Biller BMK, Grossman AB, Stewart PM, et al. Treatment of Adrenocorticotropin-
Dependent Cushing’s Syndrome: A Consensus Statement. J Clin Endocrinol Metab 2008;
93(7): 2454-62
19. Lynnette K. Nieman Beverly, M. K. Biller James, W. Findling M. Hassan Murad, John
Newell-Price, Martin O. Savage, Antoine Tabarin. Treatment of Cushing's Syndrome: An
Endocrine Society Clinical Practice Guideline - The Journal of Clinical Endocrinology &
Metabolism, Volume 100, Issue 8, 1 August 2015
20. Dumitrache C. Endocrinologie, mica enciclopedie, Editura Național, 1998, 153-158

154
21. Axelrod L. Glucocorticoid Therapy in Endocrinology Adult and Pediatric, 6th edition, JL
Jameson and LJ De Groot, Eds. Philadelphia: Elsevier Sauders, 2010
22. Arlt W. Afecțiunile glandei corticosuprarenale în Harrison Endocrinologie, J. Larry
Jameson, Editura All 2014: 111-4.
23. Gleeson H, Reddy N, Levy MJ. Endocrinology în Kumar and Clark’s Clinical Medicine,
9th ed., 2016; 258-609
24. Funder J, Carey R, Fardella C. Case detection, diagnosis and treatment of patients with
primary aldosteronism: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol
Metab2008; 93: 3266-3281
25. Schirpenbach C, Reincke M. Screening for primary aldosteronism. Best Practice and
Research Clinical Endocrinology and Metabolism 2006; 20 (3): 369-384
26. Betterle C, Morlin L. Autoimmune Addison’s disease. Endocrine Rev 2011; 20: 161-72
27. Bornstein SR. Predisposing Factors for Adrenal Insufficiency. N Engl J Med 2009; 360:
2328-39
28. Kuhnle U, Chow D, Rapaport R, Pang S, Levine LS, and New MI.
The 21-hydroxylase activity in the glomerulosa and fasciculata of the adrenal cortex in
congenital adrenal hyperplasia. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1981; 52: 534 - 544.
29. White PC, Tusie-Luna MT, New MI, Speiser PW. Mutations in steroid 21-hydroxylase
(CYP21). Hum Mutat 1994. 3:373–378
30. Consensus Statement on 21-hydroxilase deficiency from The Lawson Wilkins pediatric
Endocrine Society and The European Society for paediatric Endocrinology, JCEM 2002;
87(9): 4048-53
31. Chang SH, Lee HH, Wang PJ. Congenital adrenal hyperplasia with 11 beta-hydroxylase
deficiency. J Formos Med Assoc 2004; 103 (11): 860-864
32. Johannsen TH, Mallet D, Dige-Petersen H. Delayed diagnosis of congenital adrenal
hyperplasia with salt wasting due to type II 3beta –hydroxysteroid dehydrogenase deficiency.
J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90 (4): 2076-2080

155
 MEDULOSUPRARENALA

Dan Niculescu

Medulosuprarenala reprezintă partea centrală a glandelor suprarenale, alcătuită din

celule cromafine. La adult reprezintă componenta principală a sistemului cromafin, atât din
punct de vedere anatomic şi funcţional cât şi din punct de vedere patologic.
Sistemul cromafin este alcătuit din celule diseminate în întreg organismul care:
- au o reacţie pozitivă atunci când sunt tratate cu săruri de crom datorită depozitelor
intracelulare de catecolamine
- provin din crestele neurale
- invervaţia eferentă, de la sistemul nervos central către aceste celule, se face prin fibre
nervoase simpatice preganglionare.
Sistemul cromafin este alcătuit din medulosuprarenală, corpi paraaortici, paraganglioni
(grupuri de ţesut cromafin distribuite în interiorul sau vecinătatea sistemului nervos autonom),
glomus carotic, etc.

Anatomie

Medulosuprarenala ocupă partea internă a glandelor suprarenale, două glande pereche

aflate la polii superiori renali (vezi şi capitolul “Cortexul adrenal”). Este complet înconjurată
de corticală iar aportul sangvin provine prin intermediul sistemului port cortico-medular.
Importanţă funcţională are şi inervaţia simpatică prin fibre preganglionare provenite din
ganglionul celiac.

Fiziologie

Hormonii sintetizaţi de glandele medulosuprarenale şi restul ţesutului cromafin sunt

catecolamine, adică produşi ce conţin un nucleu catecol (inel benzenic cu două grupări
hidroxil alăturate) şi catenă laterală aminică: dopamină, adrenalină şi noradrenalină. Sinteza
acestora poate fi urmărită în Figura 1. Până la momentul fomării noradrenalinei calea este
comună în medulosuprarenală şi în terminaţiile axonale simpatice de la nivelul întregului
organism. Numai în medulosuprarenală însă, datorită concentraţiilor mari de cortizol care
ajung aici prin intermediul sistemului port cortico-medular, se induce şi enzima
feniletanolamin N-metil transferaza care transformă noradrenalina în adrenalină (epinefrină).
Medulosuprarenala conţine o cantitate limitată de catecolamine (nu depozitează
hormoni). În cazul stimulării simpatice (principalul stimul reglator al medulosuprarenalei)
creşte foarte mult sinteza de novo şi eliberarea hormonilor finali.

156
 Figura 1. Sinteza catecolaminelor
DBH = dopamin-β-hidroxilaza; DOPA = dihidroxifenil alanină; PNMT =
feniletanolamin N-metil transferaza

Catecolaminele circulante sunt îndepărtate din sânge printr-un transportor neselectiv

prezent în diverse ţesuturi (mecanism diferit faţă de recaptarea sinaptică, care este unul din
mecanismele de metabolizare a catecolaminelor eliberate la nivelul sinapsei neuronilor
adrenergici), cu un timp de înjumătăţire mai mic de 2 minute. Metabolizarea ireversibilă a
catecolaminelor recaptate se face prin catecol-O-metil transferază (COMT) și
monoaminoxidază (MAO) (vezi Figura 2), enzime intracelulare prezente în majoritatea
organelor, inclusiv în ţesutul cromafin (normal sau patologic).

Figura 2. Metabolizarea catecolaminelor

A = adrenalina; COMT = catecol-O-metil transferaza; DA = dopamina; MAO =
monoaminoxidaza; MN = metanefrina; MT = metoxitiramina; NA = noradrenalina;
NMN = normetanefrina; SULT = sulfotransferaza; VMA = acid vanilil mandelic

157
 Acţiunile catecolaminelor sunt mediate de receptori cu 7 domenii transmembranare
aflaţi la suprafaţa celulelor din numeroase organe și sisteme și cuplaţi cu proteine G (vezi
Tabel 1). Receptorii sunt disponibili diferenţiat pentru catecolaminele circulante deoarece cei
de tip α1 şi β1 se găsesc doar în fanta sinaptică în timp ce receptorii α2, β2 şi D2 se găsesc
atât intra cât şi extrasinaptic. De aceea, efectele/simptomele produse de descărcarea sangvină
patologică de dopamină, noradrenalină şi adrenalină sunt diverse şi depind de cantitatea şi
proporţia relativă a acestora.

Tabelul 1. Receptorii catecolaminelor

Receptor Agonişti Antagonişti Organ/ ţesut Efect
α1 A≥NA Prazosin Arteriole Vasoconstricţie
Ficat Glicogenoliza,
gluconeogeneză
Tub intestinal Relaxare
Miocard Creşterea forţei de
contracţie
α2 A≥NA Yohimbina Terminaţia nervoasă Scăderea eliberării de
presinaptică noradrenalină
Arteriole Vasoconstricţie
β1 A=NA Metoprolol Inimă Creşterea forţei de
contracţie, tahicardie
β2 A>>NA - Muşchi neted Relaxare
Ficat Glicogenoliza,
gluconeogeneză
Β3 NA>A - Ţesut adipos Lipoliză
D1 D - Patul vascular coronarian, Vasodilataţie, diureză,
renal, mezenteric, cerebral natriureză
D2 D Haloperidol Terminaţia nervoasă Scăderea eliberării de
presinaptică noradrenalină
Creier Scăderea eliberării de
prolactină
A = adrenalină; NA = noradrenalină; D = dopamină

Patologia sistemului cromafin

Patologia endocrină a sistemului cromafin cuprinde practic o singură afecţiune:

feocromocitomul (suprarenalian)/paragangliomul (extrasuprarenalian). Cazurile de
hipersecreţie catecolaminică netumorală sunt extrem de rare şi controversate. Neuroblastomul
(tumoră provenită din simpatoblaste, celule derivate tot din crestele neurale), deşi înrudit cu
feocromocitomul din punct de vedere embriologic, ca localizare şi uneori ca secreţie, este
tratat ca o afecţiune chirurgicală/oncologică datorită particularităţilor evolutive. Nu se cunosc
efectele hiposecreţiei medulosuprarenalei şi nu există terapie substitutivă.

Terminologie

Orice ţesut cromafin poate suferi o transformare tumorală, benignă sau malignă. În
funcţie de localizare, tumora respectivă poartă diferite denumiri.
Tumora medulosuprarenalei se numeşte feocromocitom. Tumorile extrasuprarenale ale
ţesutului cromafin se numesc paraganglioame. Atunci când secretă catecolamine, de obicei

158
în abdomen, la originea arterei mezenterice inferioare sau bifurcaţia aortei, se mai numesc
paraganglioame secretante sau feocromocitoame extrasuprarenale ceea ce sporeşte confuzia
între diversele terminologii. Tumorile cromafine care nu secretă (dar sintetizează)
catecolamine se numesc paraganglioame de cap şi gât pentru că apar în această locaţie.
Orice tumoră care sintetizează, depozitează şi secretă în exces catecolamine ce produc
simptome trebuie evaluată şi tratată ca un feocromocitom, indiferent de zona în care se află
sau de denumire.
Tumorile cromafine pot fi benigne sau maligne (19% din cazuri), sporadice sau familiale
(25% din cazuri), unilaterale sau bilaterale (10% din cazuri). În general feocromocitomul este
mai frecvent benign şi sporadic în timp ce paragangliomul este mai frecvent familial şi malign
(mai ales cele de la nivelul capului şi gâtului). Cu cât pacientul este mai tânăr cu atât este mai
probabil să fie hipertensiv iar tumora să fie familială şi multiplă sau extrasuprarenală.

FEOCROMOCITOMUL

Epidemiologie

Feocromocitomul este o tumoră rară, cu o incidenţă de 2-8 cazuri la un milion de

persoane în populaţia generală. Chiar şi în populaţia hipertensivă feocromocitomul nu
reprezintă mai mult de 1%. Vârsta medie la diagnostic este de 47 de ani, ceea ce sugerează că
la tineri (până în 30 de ani) nu se justifică screening-ul feocromocitomului doar pe baza
hipertensiunii simple (se recomandă screening dacă hipertensiunea este paroxistică sau este
rezistentă la tratament).

Semne şi simptome

Feocromocitomul asociază semne şi simptome clinice extrem de numeroase şi de

variate. Majoritatea sunt cardiovasculare şi metabolice şi au la bază secreţia excesivă de
catecolamine. Adesea se invocă triada clasică cefalee, palpitaţii, transpiraţii dar, ca şi celelalte
semne şi simptome, nu are suficientă specificitate pentru a fi utilizată sistematic. Rareori
feocromocitomul este diagnosticat prin efectul de masa tumorală.
Hipertensiunea arterială este semnul cel mai constant al feocromocitomului şi care
declanşează de obicei evaluarea diagnostică. Poate fi paroxistică (în 48% din cazuri) sau
constant crescută (în 29% din cazuri). Aproximativ 15% din pacienţi sunt normotensivi.
La pacienţii cu feocromocitom, tabloul clinic poate cuprine orice combinaţie a semnelor
şi simptomelor din Tabelul 2 şi de aceea s-au stabilit câteva situaţii clinice în care se impune
o evaluare pentru confirmarea sau infirmarea diagnosticului:
- triada clasică (cefalee, palpitaţii, transpiraţii), mai ales dacă sunt paroxistice, cu sau
fără hipertensiune arterială;
- mutaţie cunoscută pentru feocromocitom sau istoric familial de feocromocitom;
- incidentalom suprarenal, cu sau fără hipertensiune arterială (vezi capitolul “Cortexul
adrenal”);
- hipertensiune arterială şi valori crescute (indiferent de grad) ale catecolaminelor/
metaboliţilor;
- hipertensiune arterială rezistentă la tratament (TA>140/ 90 mmHg sub 3
antihipertensive dintre care unul este un diuretic);

159
 - simptomele tipice de feocromocitom (hipertensiune arterială paroxistică, aritmii)
declanşate de o intervenţie medicală (anestezie, procedura invazivă, intervenţie chirurgicală,
medicaţie).

Tabelul 2. Semnele şi simptomele feocromocitomului

Aparatul/ Sistemul Semne Simptome
HTA (paroxistică sau nu)
Hipotensiune
Cardiovascular
Tahicardie, aritmii Palpitaţii
Paloare
Pulmonar Tahipnee Dispnee
Abdomen acut Dureri abdominale
Gastrointestinal
Greaţă, vărsături, constipaţie
Tremor Tremor
Psihoză Anxietate
Sistem nervos
Convulsii Convulsii
Cefalee, transpiraţii, parestezii
Metabolism Hiperglicemie, diabet zaharat
Endocrinologic Sindrom Cushing
Scădere ponderală
Generale Astenie
Intoleranţă la cald

Diagnosticul biochimic

Diagnosticul biochimic îşi propune să demonstreze secreţia sangvină crescută de

catecolamine caracteristică feocromocitomului. Se pot doza direct catecolaminele plasmatice
şi urinare sau metaboliţii acestora.
Dozarea catecolaminelor este rareori utilizată datorită faptului că secreţia este de multe
ori episodică, între episoade valorile putând fi normale. Metabolizarea catecolaminelor are loc
intracelular, în celule normale sau patologice. De aceea feocromocitomul, care sintetizează o
cantitate mare de catecolamine, eliberează în circulaţie metaboliţi proporţional cu producţia
intracelulară de catecolamine, dar independent de secreţia sangvină a acestora. Metaboliţii
principali în diagnostic, metanefrina şi normetanefrina, pot fi dozate sub mai multe forme:
- libere, ce pot fi dozate în plasmă sau urină;
- fracționate, ce pot fi dozate în urină. Această categorie include atât fracţiunea
liberă cât şi cea conjugată, separat pentru metanefrine şi normetanefrine;
- totale, ce se dozează în urină şi conţine metanefrinele şi normetanefrinele libere
plus conjugate.
Alte dozări:
- acidul homovanilic, acidul vanililmandelic: nu au valoare în feocromocitom
- Cromogranina A este o proteină solubilă depozitată şi cosecretată împreună cu
catecolaminele din medulosuprarenală sau neuronii simpatici. Teoretic, nu este
influenţată de medicaţia antihipertensivă. Are o bună sensibilitate dar interferenţa cu
funcţia renală sau inhibitorii de pompă de protoni îi scade mult specificitatea.

160
 Studiile comparative au arătat că dozarea fracţiunii libere este superioară dozării după
deconjugare/ totale iar dozarea plasmatică este superioară celei urinare. Algoritmul diagnostic
al feocromocitomului poate fi urmărit în Figura 3.

Figura 3. Algoritmul de diagnosticare a feocromocitomului

CT = tomografie abdominală; FEO = feocromocitom; LSN = limita superioară a
normalului; MIBG = metaiodobenzilguanidină; MN = metanefrine; MRI = rezonanță
magnetică; NMN = normetanefrine; PET-FDG = tomografie cu emisie de pozitroni-
fluoro deoxi glucoză

Localizarea

Suspiciunea clinică de feocromocitom nu trebuie să conducă la efectuarea de teste

imagistice decât după confirmarea biochimică a feocromocitomului. Incidenţa foarte redusă a
feocromocitomului, combinată cu frecvenţa mare a incidentaloamelor suprarenale, poate duce
la numeroase diagnostice fals pozitive dacă explorările imagistice sunt făcute doar pe criterii
clinice. Locul testelor imagistice în diagnosticul feocromocitomului poate fi urmărit în Figura
3.
Explorări speciale:
- scintigrafia cu metaiodobenzilguanidină (MIBG) (substanţă preluată cu foarte
mare specificitate de tumorile cu provenienţa în celulele derivate din crestele neurale)
se face:
o în cazul în care dozările biochimice repetate au confirmat
feocromocitomul iar explorarea imagistică de rutină (RMN, CT) nu a putut
localiza tumora după examinare cervico-toraco-abdomino-pelvină;
o dacă se suspectează un feocromocitom malign cu posibile metastaze;
o sau dacă s-a decelat o tumoră cu localizare necaracteristică;
- scintigrafia cu trasori radioactivi cuplaţi cu analogi de somatostatin (de ex.
Octreoscan) – este pozitivă dacă tumora prezintă receptori pentru somatostatin;
- tomografia cu emisie de pozitroni cuplată cu administrarea de fluoro-deoxi-
glucoză (PET-FDG) sau DOPA (DOPA-PET).

161
 În figura 5 puteți urmări aspectul clasic de feocromocitom la o tomografie
computerizată.

Figura 4. Feocromocitom drept la pacientă cu sindrom MEN 2a. Se observă o

tumoră suprarenală dreaptă voluminoasă (săgeata neagră) cu zone intratumorale de
necroză (săgeţile albe). (Tomografie computerizată axială, timp venos; colecţia Dr.
Anda Dumitraşcu, Institutul Naţional de Endocrinologie C. I. Parhon).

Diagnosticul genetic

Feocromocitomul are o o cauză genetică în peste un sfert din cazuri. De aceea, evaluarea
genetică a acestuia are o importanţă deosebită în ceea ce priveşte prevenţia terţiară. Genele
implicate sunt: RET (asociată sindromului de neoplazie endocrină multiplă tip 2), NF-1
(asociată neurofibromatozei de tip 1), VHL (asociată sindromului von Hippel-Lindau) şi
genele succinat dehidrogenazei (SDH). Testarea genetică se face în caz de: vârstă la debut <50
de ani, feocromocitom malign, tumori multiple, feocromocitom asociat cu afecţiuni ce
compun sindroamele mai sus menţionate, istoric familial pozitiv.

Tratamentul

Obiectivul terapeutic principal al feocromocitomului este îndepărtarea completă,

curativă, a tumorii. Intervenţia chirurgicală este grevată de riscul de evenimente
cardiovasculare precum criza hipertensivă, aritmii, edem pulmonar sau ischemie miocardică
declanşate de variaţiile importante ale catecolaminelor plasmatice induse de manipularea
intraoperatorie a tumorii. Pentru ca intervenţia chirurgicală să se desfăşoare în condiţii de
siguranţă ea trebuie acompaniată de o premedicaţie specifică. Sunt rare situaţiile în care se
apelează la alte metode terapeutice (chimioterapie, radionuclizi).
Tratamentul crizei hipertensive se face clasic cu fentolamină (alfa-blocant neselectiv)
sau nitroprusiat de sodiu injectabil. În condiţiile în care aceste două preparate nu sunt
disponibile momentan în România tratamentul se face cu alfa 1-blocante orale.
Pregătirea medicamentoasă preoperatorie se face indiferent de prezenţa sau intensitatea
simptomelor. De elecţie se administrează fenoxibenzamină (alfa-blocant neselectiv
necompetitiv ireversibil) orală sau alfa 1-blocante orale urmate de propranolol în doza maximă

162
tolerată. Durata tratamentului trebuie să fie de minim 7-10 zile şi se asociază cu un aport
crescut de lichide şi sare.
Intervenţia chirurgicală este tratamentul de elecţie, curativ în majoritatea cazurilor,
pentru feocromocitom. Se face de obicei laparoscopic, de preferat în centre cu experienţă.
Extirparea feocromocitoamelor unilaterale nu se asociază cu insuficienţă corticosuprarenală.

Situaţii speciale

Feocromocitomul malign reprezintă mai puţin de o treime din cazuri iar diagnosticul
nu poate fi pus decât în prezenţa metastazelor. Simptomatologia nu diferă de cea a
feocromocitoamelor benigne dar concentraţiile plasmatice şi urinare ale metanefrinelor sunt
mai mari datorită masei tumorale crescute. Tratamentul iniţial este chirurgia tumorii primare
şi a metastazelor rezecabile urmat de chimioterapie sistemică (ciclofosfamidă, dacarbazină,
vincristină, temozolomid) şi radioterapie izotopică (de ex. MIBG cuplat cu I131) sau externă şi
de tratamentul medicamentos pentru controlul simptomatologiei.
La copil feocromocitomul este cea mai frecventă tumoră endocrină. Comparativ cu
adultul feocromocitomul copilului este mai frecvent bilateral, extra-adrenal sau familial
datorită încărcăturii genetice importante. Tratamentul este similar celui de la adult.
Importanţa feocromocitomului asociat sarcinii rezidă în mortalitatea maternă şi fetală
extrem de ridicate. Tratamentul este diferit în primele două trimestre (extirpare chirurgicală)
faţă de ultimul trimestru în care se preferă tratament medicamentos urmat de cezariană.

PARAGANGLIOAMELE

Tumorile ţesutului cromafin extra-adrenal poartă numele de paraganglioame. Apar de

obicei intraabdominal, la originea arterei mezenterice inferioare, sau la nivelul capului şi
gâtului. Cele intraabdominale sunt mai frecvent secretante (mai ales de noradrenalină) dar din
paraganglioamele capului şi gâtului doar 1/3 secretă catecolamine determinând simptome.
Datorită anatomiei locale paraganglioamele capului şi gâtului induc mai frecvent manifestări
clinice prin efectul de masă tumorală. Spre deosebire de feocromocitoame se asociază mult
mai frecvent cu defecte genetice, în special în gena SDH, şi sunt mai frecvent maligne, în
special cele localizate la cap şi gât. Stabilirea diagnosticului genetic este utilă pentru
monitorizarea pacientului şi screening-ul familial. Tratamentul primar este tot cel chirurgical,
în special pentru paraganglioamele simptomatice. Datorită încărcăturii genetice recurenţa
bolii este mai frecventă.

Bibliografie
1. Graham A, Molnar Z, O’Rahilly R. Development of the nervous system. In: Standring S,
Crossman A. Gray’s Anat. 40th ed., 2008, Churchill Livingstone Elsevier.
2. Moore L. Suprarenal (adrenal) gland. In: Standring S, Borley N. Gray’s Anat. 40th ed.,
2008, Churchill Livingstone Elsevier.
3. Pacak K, Timmers H, Eisenhofer G. Pheochromocytoma. In: De Groot L, Jameson L.
Endocrinol. Adult Pediatr. 6th ed., 2010, Philadelphia: Elsevier Saunders.
4. Wurtman RJ, Axelrod J. Control of enzymatic synthesis of adrenaline in the adrenal
medulla by adrenal cortical steroids. J. Biol. Chem. 1966; 241:2301–2305.

163
5. Goldstein D. Physiology of the adrenal medulla and the sympathetic nervous system. In:
Becker K, Loriaux L. Princ. Pract. Endocrinol. Metab. 3rd ed., 2001, Philadelphia: Lippincott
Williams & Wilkins, 817–826.
6. Coupland R. The Natural History of the Chromaffin Cell. 1st ed., 1965, Essex: Longmans
Green.
7. Keiser H. Pheochromocytoma and other diseases of the sympathetic nervous system. In:
Becker K, Loriaux L. Princ. Pract. Endocrinol. Metab. 3rd ed., 2001, Philadelphia: Lippincott
Williams & Wilkins, 827–834.
8. Bravo EL, Tagle R. Pheochromocytoma: state-of-the-art and future prospects. Endocr.
Rev. 2013; 24:539–553.
9. Perel Y, Schlumberger M, Marguerite G, Alos N, Revillon Y, Sommelet D et al.
Pheochromocytoma and paraganglioma in children: a report of 24 cases of the French Society
of Pediatric Oncology. Pediatr. Hematol. Oncol. 14:413–422.
10. Beard CM, Sheps SG, Kurland LT, Carney JA, Lie JT. Occurrence of pheochromocytoma
in Rochester, Minnesota, 1950 through 1979. Mayo Clin. Proc. 1983; 58:802–804.
11. Stenström G, Svärdsudd K. Pheochromocytoma in Sweden 1958-1981. An analysis of
the National Cancer Registry Data. Acta Med. Scand. 1986; 220:225–232.
12. Plouin PF, Degoulet P, Tugayé A, Ducrocq MB, Ménard J. [Screening for
phaeochromocytoma: in which hypertensive patients? A semiological study of 2585 patients,
including 11 with phaeochromocytoma (author’s transl)]. Nouv. Presse Med. 1981; 10:869–
872.
13. Lenders JWM, Pacak K, Walther MM, Linehan WM, Mannelli M, Friberg P et al.
Biochemical diagnosis of pheochromocytoma: which test is best? JAMA. 2002; 287:1427–
1434.
14. Lender JWM, Duh QY, Eisenhofer G, Gimenez-Roquelpo AP, Grebe SKG, Murad MH
et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014; 99:1915-1942
15. Niculescu DA, Ismail G, Poiana C. Plasma free metanephrine and normetanephrine levels
are increased in patients with chronic kidney disease. Endocr. Pract. 2014; 20:139–144.
16. Eisenhofer G, Goldstein DS, Walther MM, Friberg P, Lenders JWM, Keiser HR et al.
Biochemical diagnosis of pheochromocytoma: how to distinguish true- from false-positive
test results. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003; 88:2656–2666.
17. Pacak K, Eisenhofer G, Ahlman H, Bornstein SR, Gimenez-Roqueplo A-P, Grossman
AB et al. Pheochromocytoma: recommendations for clinical practice from the First
International Symposium. October 2005. Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. 2007; 3:92–
102.
18. Neumann HPH, Bausch B, McWhinney SR, Bender BU, Gimm O, Franke G et al. Germ-
line mutations in nonsyndromic pheochromocytoma. N. Engl. J. Med. 2002; 346:1459–1466.
19. Linnoila RI, Keiser HR, Steinberg SM, Lack EE. Histopathology of benign versus
malignant sympathoadrenal paragangliomas: clinicopathologic study of 120 cases including
unusual histologic features. Hum. Pathol. 1990; 21:1168–1180.
20. Mundschenk J, Lehnert H. Malignant pheochromocytoma. Exp. Clin. Endocrinol.
Diabetes. 1998; 106:373–376.
21. Vogel J, Atanacio AS, Prodanov T, Turkbey BI, Adams K, Martucci V et al. External
beam radiation therapy in treatment of malignant pheochromocytoma and paraganglioma.
Front. Oncol. 2014; 4:166.
22. Havekes B, Romijn JA, Eisenhofer G, Adams K, Pacak K. Update on pediatric
pheochromocytoma. Pediatr. Nephrol. 2009; 24:943–950.
23. De Krijger RR, Petri B-J, Van Nederveen FH, Korpershoek E, De Herder WW, De
Muinck Keizer-Schrama SMPF et al. Frequent genetic changes in childhood
pheochromocytomas. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2006; 1073:166–176.

164
24. Erickson D, Kudva YC, Ebersold MJ, Thompson GB, Grant CS, van Heerden JA et al.
Benign paragangliomas: clinical presentation and treatment outcomes in 236 patients. J. Clin.
Endocrinol. Metab. 2001; 86:5210–5216.
25. Sajid MS, Hamilton G, Baker DM. A multicenter review of carotid body tumour
management. Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2007; 34:127–130.

165
 HIPERTENSIUNEA SECUNDARĂ ENDOCRINĂ

Raluca Trifănescu

Definiţie: hipertensiunea arterială (HTA) este definită ca o valoare a tensiunii arteriale (TA)
măsurată în cabinetul medical ≥ 140 mm Hg pentru TA sistolică şi/sau ≥ 90 mm Hg pentru
TA diastolică.
Tabelul 1. Clasificarea HTA la subiecţii cu vârsta peste 16 ani (după ghidul ESC/ESH
2018):
TA sistolică TA diastolică
Optimă < 120 Şi < 80
Normală 120-129 Şi/sau 80-84
Normal –înaltă 130-139 Şi/sau 85-89
Grad 1 140-159 Şi/sau 90-99
Grad 2 160-179 Şi/sau 100-109
Grad 3 ≥ 180 Şi/sau ≥ 110
HTA sistolică izolată ≥ 140 Şi < 90

HTA secundară

Definiţie: HTA datorată unei cauze identificabile şi tratabilă printr-o intervenţie specifică.
Prevalenţa: peste 5-15% din cazurile de HTA.
Cauze de HTA secundară:
1. Sindromul de apnee de somn obstructivă: 5-10% din pacienţii hipertensivi
2. Boala renală parenchimatoasă: 2-10% din pacienţii hipertensivi
3. Boli renovasculare (boala renovasculară aterosclerotică, displazia fibromusculară): 1-
10% din pacienţii hipertensivi
4. HTA secundară endocrină
4.1. Hiperaldosteronismul primar: 5-15% din pacienţii hipertensivi
4.2. Feocromocitomul: < 1%
4.3. Sindromul Cushing: < 1 %
4.4. Hiper și hipotiroidismul: 1-2%
4.5. Hiperparatiroidismul: < 1%
4.6. Cauze rare: hiperplazia adrenală congenitală prin deficit de 11 β hidroxilază sau
deficit de 17 α hidroxilază, excesul aparent de mineralocortizi, sd. Liddle, acromegalia, sd.
Turner.
5. Alte cauze: coarctaţia de aortă: <1%
Conform ghidului european de management al HTA, screeningul pentru HTA
secundară se impune în principal în următoarele circumstanţe:
- pacienţi tineri, cu debutul HTA grad 2 sau 3 sub 40 ani sau HTA de orice grad cu debut în
copilărie;
- HTA agravată la pacienţi cu HTA cronică stabilă anterior;
- HTA rezistentă la tratament;
- HTA grad 3 sau urgenţe hipertensive;
- afectare extensivă de organe ţintă la pacienţi cu HTA;
- semne clinice sau biochimice sugestive pentru boli endocrine sau boală cronică de rinichi;
- semne clinice de apnee de somn obstructivă;
- simptome sugestive pentru feocromocitom sau istoric familial de feocromocitom.

166
 HIPERALDOSTERONISMUL PRIMAR

Definiţie: Hiperaldosteronismul primar este un grup de afecţiuni în care producţia de

aldosteron este inadecvat de mare faţă de statusul sodiului în organism, nesupresibilă la
încărcarea cu sodiu. Se caracterizează prin HTA, afectare cardiovasculară, retenţie de sodiu,
supresia activităţii reninei plasmatice şi creşterea excreţiei de potasiu, care poate duce în unele
cazuri la hipokalemie.
Prevalenţă: 5-13% din cazurile de HTA.
Etiologie: hiperplazia adrenală uni sau bilaterală (hiperaldoteronism idiopatic) – 60-70%,
adenomul producător de aldosteron (sindromul Conn) – 35%, carcinomul producător de
aldosteron – 1%, hiperaldosteronismul familial - 3%.
Clinica: debutul este frecvent în decada 3-6; este o HTA sistolo-diastolică; pacienţii cu
adenoame producătoare de aldosterone au de obicei valori mai mari ale TA comparativ cu
pacienţii cu hiperplazie adrenală bilaterală. Edeme sunt de regulă absente. Unii pacienţí pot
prezenta poliurie, nicturie, polidipsie, datorită unui diabet insipid nefrogen indus de
hipokalemie.
Doar o minoritate din pacienţii cu hiperaldosteronism primar au hipokalemie (9-37%).
Hipokalemia este mai frecventă în adenoamele producătoare de aldosteron (50%) comparativ
cu hiperaldosteronismul idiopatic (17%). Când valorile potasemiei scad sub 2,5 mmol/l,
pacienţii prezintă slăbiciune musculară, crampe, palpitaţii. Alcaloza hipokalemică duce la
scăderea calciului ionic cu apariţia tetaniei.
Importanța problemei: Hiperaldosteronismul primar se asociază cu o morbiditate şi o
mortalitate cardiovasculară mai mare comparativ cu pacienţíi cu HTA esenţială de aceaşi
vârstă, sex şi cu aceleaşi valori ale TA. Pacienţii cu hiperaldosteronism primar au o afectare
mai importantă de organe ţintă, cu o prevalenţă mai mare a hipertrofiei ventriculare stângi,
fibrozei miocardice, accidentului vascular cerebral ischemic, bolii coronariene ischemice,
infarctului miocardic nonfatal, fibrilaţiei atriale, insuficienţei cardiace, bolii renale cronice,
insulino rezistenţei, sindromului metabolic, diabetului zaharat şi hiperparatiroidismului
secundar.
Tabelul 2. Categorii de pacienţi la care se recomandă screening pentru hiperaldosteronism
primar (adaptat după Funder 2016):
1. HTA susţinută peste 150/100 mm Hg la toate măsurătorile, 3 zile diferite
2. HTA rezistentă (TA > 140/90 mm HG) sub 3 medicamente hipotensoare, dintre care un
diuretic
3. HTA controlată (TA < 140/90 mm Hg) sub 4 sau mai mult de 4 medicamente
hipotensoare
4. HTA cu hipokaliemie spontană sau indusă de diuretice
5. HTA şi incidentalom adrenal
6. HTA şi apnee de somn
7. HTA şi istoric familial de HTA cu debut la vârstă tânără sau accident cerebrovascular
la vârstă sub 40 ani
8. Rudele de gradul I ale pacienţilor cu hiperaldosteronism primar

Testul de screening este măsurarea aldosteronului şi a reninei plasmatice şi calcularea

raportului între aldosteron și renină. Recoltarea se face matinal, după ce pacientul a fost în
ortostatism sau clinostatism pentru 2 ore şi după 5-15 minute de stat aşezat; recoltarea se face
sub o dietă normosodată şi în context de normopotasemie (dacă a fost prezentă hipopotasemia,
ea trebuie corectată anterior efectuării dozărilor hormonale). Anterior recoltării, pacienţii
trebuie să oprească pentru minim 4 săptămâni medicamentele care interferă major cu axa

167
renină-aldosteron: spironolactona, eplerenona, amilorid, trimteren, diureticele cu pierdere de
potasiu, lemnul dulce.
Dacă rezultatele nu sunt diagnostice şi dacă HTA poate să fie controlată sub
medicamente care interferă minimal cu axa renină-aldosteron (verapamil cu eliberare
prelungită, hidralazină, prazosin, doxazosin, terazosin), se recomandă oprirea pentru minim
2 săptămâni a următoarelor clase medicamentoase:
- blocante beta adrenergice, agonisti alpha centrali (clonidină, alpha metil dopa),
- antiinflamatoare nesteroidiene
- inhibitorii enzimei de conversie, blocanţii receptorilor angiotensinei, antagonişti de
calciu dihidropiridinici
Un raport aldosteron (ng/dl) /renină plasmatică directă (ng/l) mai mare de 3,8-7,7 sau
un raport aldosteron (ng/dl)/activitatea reninei plasmatice (ng/ml/h) mai mare de 20-40 indică
screening pozitiv pentru hiperaldosteronism primar şi neesită ulterior efectuarea testelor de
confirmare (Tabelul 3).
Tabelul 3. Testele de confirmare a hiperaldosteronismului primar
Test de Mod de lucru Interpretare
confirmare
Testul oral de Aport de sodiu crescut (6 g/zi x 3 Aldosteron urinar < 10 µg/24
încărcare salină zile), suplimentare cu potasiu oral ore – infirmă HA dacă funcţia
dacă este necesar renală este normală
Aldosteron urinar > 12-14
µg/24 ore este sugestiv pentru
HA primar.
Testul de Perfuzie intravenoasă cu 2 l NaCl Aldosteron plasmatic la
încărcare salină 0,9% în 4 ore, pacientul în sfârşitul testului < 5 ng/dl face
intravenos clinostatism o oră anterior şi în improbabil HA primar.
timpul testului, care începe la 8-9:30 Aldosteron plasmatic la
a.m. sfârşitul testului >10 ng/dl face
Recoltare cortisol seric, aldosterone, foarte probabil diagnosticul de
renină plasmatică, potasiu seric la 0 HA primar.
si 4 ore, se monitorizează TA şi alura
ventriculară
Testul la 0,1 mg fludrocortizon oral la fiecare Aldosteron plasmatic în
Fludrocortizon 6 ore, 4 zile, suplimentare cu potasiu ortostatism > 6 ng/dl în ziua
(măsurare kalemie la fiecare 6 ore, a4a la ora 10 a.m. confirmă HA
pentru a se mentine kalemie > 4 în prezenţa unei activităţi a
mmol/l) reninei plasmatice < 1 ng/ml/h
Testul la 25-50 mg Captopril per os după ce În mod normal aldosteronul se
Captopril pacientul a stat în șezut sau în supresează >30%. La pacienţii
ortostatism minim 1 oră. Se măsoară cu HA, aldosteronul rămâne
cortizolul, aldosteronul și renina crescut şi activitatea reninei
plasmatică la 0,1, 2 ore, cu pacientul plasmatice scăzută.
în șezut pe durata testului.
HA-hiperaldosteronism

Testele de confirmare sunt contraindicate în caz de: HTA necontrolată, boala renală
cronică, aritmii, hipokalemie severă. La pacienţii cu hipopotasemie, valori scăzute ale reninei
plasmatice şi valori ale aldosteronului > 20 ng/dl, nu sunt necesare teste de confirmare.
O dată confirmat diagnosticul de hiperaldosteronim primar, localizarea sursei de
aldosteron se face imagistic CT sau IRM (micro sau macroadenom unilateral sau bilateral,

168
hiperplazie uni sau bilaterală). Dacă pacientul doreşte intervenţia chirurgicală şi are peste 35
ani, pentru lateralizarea corectă se recomandă efectuarea cateterizării venoase adrenale
selective, care face diferenţierea între boala unilaterală şi cea bilaterală.
Tratament: La pacienţii care au boală cu localizare unilaterală documentată (adenom
producător de aldosteron, hiperplazie adrenală unilaterală) se recomandă adrenalectomie
unilaterală, după controlul HTA şi al hipopotasemiei. Dacă pacientul nu doreşte intervenţia
chirurgicală sau nu există o localizare certă se recomandă tratament cu antagonişti ai
receptorilor mineralocorticoizi (spironolactonă 12,5-100, uneori până la 400 mg/zi sau
eplerenonă 25 mg de 2 ori/zi).

SINDROMUL CUSHING

Definiţie: Sindromul Cushing este reprezentat de un grup de afecțiuni caracterizate de

simptome și semne care reflectă expunerea prelungită și inadecvat crescută a țesuturilor la
glucocorticoizi.
Prevalenţă: în populația hipertensivă, prevalența sindromului Cushing este de 0,5-1%. (5).
HTA este prezentă la cca 80% din adulții cu sindrom Cushing și la cca 50% din copii și
adolescenți (6)
Etiologie
1. Sindrom Cushing iatrogen – cea mai frecventă formă de sd. Cushing.
2. Sindrom Cushing endogen – rar – incidență 2-3 cazuri/1 milion locuitori/an
2.1. Sindrom Cushing ACTH dependent (boala Cushing- adenom hipofizar secretant de
ACTH și respectiv sindromul Cushing paraneoplazic) – 75-80% din cazuri la adulți
2.2. Sindromul Cushing ACTH independent (hipersecreție adrenală de glucocorticoizi prin
adenom sau carcinom adrenal) – 15-20% din cazuri.
Importanța problemei: Sindromul Cushing are o mortalitate de 4 ori mai mare comparativ cu
populaţia generală de aceeaşi vârstă şi sex; în sindromul Cushing există un risc cardiovascular
crescut prin asocierea HTA cu un status protrombotic, cu obezitatea centrală, cu dislipidemia,
cu insulinorezistenţa şi uneori cu diabetul zaharat. Această creștere a mortalității este prezentă
atât în faza activă a sindromului Cushing, cât şi după remisia acestuia.
Clinica HTA în sindromul Cushing:
1. Sindrom Cushing iatrogen - incidenţa HTA este similară cu a populaţiei generale (20-
25%).
2. Sindrom Cushing endogen - HTA apare la circa 63-80% din pacienţi, atât la adulți cât și
la copii, atât în sindromul Cushing manifest cât şi în cel subclinic.
Pacienţii cu boală Cushing (adenomul secretant de ACTH) și cei cu sindrom Cushing
prin tumori benigne suprarenale producătoare de cortizol au HTA moderată. În schimb,
pacienţii cu sindrom Cushing paraneoplazic prezintă HTA severă, însoţită de hipopotasemie
și hiperpigmentare cutanată, semne clinice ale bolii de bază (frecvent carcinom pulmonar cu
celulă mică, carcinom medular tiroidian, tumori carcinoide) care preced semnele clinice
clasice de sindrom Cushing. Pacienții cu sindrom Cushing și HTA au o scădere nocturnă mai
mică a tensiunii arteriale comparativ cu pacienţii cu HTA esenţială la monitorizarea
ambulatorie/24 ore a TA.
Mecanismele HTA din sindromul Cushing sunt: activarea axei renină-angiotensină-
aldosteron, cu retenţie salină şi creşterea volemiei; suprasaturararea 11 beta HSD tip 2 renale
cu creşterea activităţii mineralocorticoide; creşterea debitului cardiac; creşterea rezistenţei
vasculare periferice; insulinorezistenţa; apneea de somn; scăderea vasodilataţiei şi a
producţiei de NO; creşterea stresului oxidativ şi disfuncţie endotelială, mai ales în situaţiile

169
în care hipercortizolismul este complicat cu diabet zaharat. În sindromul Cushing ectopic,
excesul marcat de cortizol depăşeşte capacitatea de conversie a 11 β HSD2 şi cortizolul
stimulează receptorul mineralocorticoid cu HTA severă, hipokalemie.

Diagnostic

Tabelul 4. Categorii de pacienţi la care se recomandă screening pentru sindrom Cushing

(adaptat după Nieman 2008):
Pacienţi cu HTA şi osteoporoză neadecvate vârstei
Pacienţi cu caracteristici multiple şi progresive sugestive pentru sd. Cushing: fragilitate
vasculară, pletoră facială, miopatie proximală (sau slăbiciune musculară proximală), striuri
roz-violacee cu lățime > 1 cm, osteporoză neexplicabilă
Copii cu scăderea vitezei de creștere şi creştere greutăţii
Pacienţi cu incidentaloame adrenale compatibile cu adenoamele
Diagnosticul sindromului Cushing endogen se bazează pe evidenţierea
hipercortizolismului nesupresibil (vezi diagnosticul sd.Cushing):
1. teste de screening: excreţia pe 24 h a cortizolului liber urinar (minim 2 determinări);
măsurarea cortizolului salivar de ora 23-24 (2 determinări); testul de supresie la
Dexametazonă 1 mg overnight, testul de supresie la Dexametazonă 2 mg timp de 2 zile – lipsa
supresiei (cortizol seric ora 8 > 1,8 mcg/dl) evidenţiază hipercortizolismul; cortizol seric ora
23-24 (< 1,8 mcg/dl la pacientul dormind şi respectiv > 7,5 mcg/dl la pacientul treaz –
evidenţiază hipercortizolismul).
2. stabilirea formei etiopatogenice a sd. Cushing: dozarea ACTH-ului; valori crescute
sugerează un sd. Cushing ACTH dependent (boală Cushing, sd. de secreţie ectopică de
ACTH); test la Dexametazonă 2 mg x 2 zile combinat cu stimulare cu CRH 1 mcg/kgc iv, 2
ore după ultima administrare de Dexametazonă, RMN hipofizar cu substanţă de contrast şi
cateterizarea sinusului pietros cu dozarea ACTH pre şi post administrare de CRH; valori
scăzute ale ACTH-ului sugerează un sd. Cushing ACTH independent, prin tumori
suprarenale, confirmate de imagistica CT.

Tratamentul HTA din sd. Cushing

Obiective: îndepărtarea excesului de cortizol.
Metode:
1. chirurgicale (adenomectomie transsfenoidală sau, în caz de eșec al acesteia,
suprarenalectomie bilaterală pentru boala Cushing; suprarenalectomie unilaterală pentru
tumori suprarenale, îndepărtarea tumorii primare în sd. Cushing paraneoplazic). Postoperator,
2/3 din pacienții cu sindrom Cushing își normalizează TA.
2. medicale: tratamentul cu ketoconazol, aminoglutetimid, metirapon. Tratamentul cu
ketoconazol reduce HTA prin controlul hiipercortizolismului
3. tratament specific al HTA cu medicaţie hipotensoare, ținând seama de modificările
electrolitice (de exemplu hipopotasemia) şi de funcţia renală a pacientului.
`

FEOCROMOCITOMUL SI PARAGANGLIOMUL

Definiție: Feocromocitomul este o tumoră derivată din celulele cromafine

medulosuprarenale, care secretă una sau mai multe catecolamine: adrenalină, noradrenalină
sau dopamină. Rar, aceste tumori pot să fie biochimic silențioase. Reprezintă 80-85% din
tumorile celulelor cromafine.

170
Paragangliomul este o tumoră derivată din celulele cromafine extra-adrenale ale
ganglionilor simpatici paravertebrali din torace, abdomen și pelvis sau din ganglionii
parasimpatici localizați de-a lungul nervilor glosofarinian și vag la nivelul gâtului sau bazei
craniului (acestea din urmă nu produc catecolamine). Reprezintă 15-20% din tumorile
celulelor cromafine.
Prevalența feocromocitoamelor și paraganglioamelor la adulții cu HTA este 0,2-0,6%, iar la
copii cu HTA 1,7%. 5% din pacienții cu incidentaloame adrenal au feocromocitom.
Feocromocitoame pot apărea în sd. MEN2, sd. von Hippel Lindau, neurofibromatoză.
Mutaţii în gena succinat dehidrogenazei (SDHD) se asociază cu apariţia paraganglioamelor.
Cele mai multe tumori produc atât epinefrină cât şi norepinefrină, dar tumorile mari şi
cele extra adrenale produc predominant noradrenalină. Până la 25% din cazuri pot să fie
multiple, iar 10% (mai des paraganglioamele) pot să fie maligne.
Indicații pentru screening feocromocitom/paragangliom:
1. HTA mai ales dacă este paroxistică
2. Semne și simptome sugestive pentru feocromocitom/paragangliom declanșate de
medicație: antagoniști de receptori dopaminici D2 (metoclopramid), blocanți ai receptorilor
beta adrenergici (propranolol, sotalol, labetalol), simpatomimetice (efedrina,
pseudoefedrina), analgezice opioide (morfina, tramadol), inhibitorii recaptării norepinefrinei
(amitriptilina, imipramina), inhibitorii recaptării serotoninei (paroxetina, fluoxetina),
inhibitori de monoaminooxidază, corticosteroizi (dexametazonă, prednison, hidrocortizon),
peptide (ACTH, glucagon).
3. Incidetaloame adrenale, cu sau fără HTA
4. Predispoziție ereditară sau sindrom sugerând feo/paragangliom ereditar
5. Istoric personal de feocromocitom/paragangliom

Clinica feocromocitoamelor/paraganglioamelor

Simptome: HTA asociată cu cefalee, palpitații, hipersudorație, anxietate sau atacuri de

panică, tremor, erupţii cutanate de tip flush, greață, vărsături, scădere ponderală, constipație
sau diaree, dureri toracice, sd. Raynaud. Semne clinice: HTA, tahicardie/bradicardie,
hipotensiune ortostatică, paloare cutanată sau flush, febră.
Diagnostic paraclinic:
1. Dozare metanefrine si normetanefrine plasmatice – recoltare după 30 minute de decubit
dorsal. În feocromocitom sunt de regulă crescute de peste 3 ori limita superioara a normalului.
Valori ale metanefrinelor libere plasmatice > 220 pg/ml şi ale normetanefrinelor plasmatice
> 430 pg/ml sunt înalt sugestive pentru feocromocitom. Creşteri ale metaboliţilor
catecolaminici plasmatici pot fi induse de medicamente (acetaminofen, sulfasalazina,
antidepresivele triciclice), stres fiziologic asociat unor boli grave.
2. Dozare metanefrine si normetanefrine urinare din urina/24 ore.
3. Alte teste: dozarea 3 metoxitiraminei (metabolit al dopaminei), a cromograninei A, testul
de supresie la clonidină;
4. Investigaţii pentru localizarea tumorii: computer tomografie, RMN (iniţial abdominal),
scintigrafie cu I123 metaiodobenzil guanidină (MIBG) – imagistică funcțională, recomandată
pacienților cu feocromocitom/paragangliom metastatic când se planifică radioiodoterapia cu
I131 MIBG, 18F-FDG PET în feocromocitoamele/paraganglioamele metastatice, scintigrafia
cu In111-diethylene triamine pentaacetic acid-pentetreotide.

171
5. Analiza genetică: RET, NF1, VHL, SDHD, SDHC, SDHB, EGLN1/PHD2, TMEM127,
SDHA si altele. O treime din pacienți au mutații germline, iar mutațiile SDHB se asociază cu
metastaze la 40% din pacienți.

Tratament

Tumorile secretante de catecolamine trebuie îndepărtate chirurgical, de către o echipă

anestezico-chirurgicală experimentată, după o pregătire preoperatorie medicamentoasă
adecvată.
Toţi pacienţii cu feocromocitoame/paragangliome active hormonal trebuie să primească
α blocare preoperator pentru minim 10-14 zile:
- Fenoxibenzamină: inițiere cu 10 mg x 2 /zi (20 mg/zi), doza finală 1 mg/kg/zi;
- Doxazosin: iniţiere cu 2 mg/zi, doza finală până la 32 mg/zi (atenţie la riscul de
hipotensune ortostatică, mai ales la primele doze)
Ulterior, după minim 3-4 zile de alfa blocare se adaugă beta blocant (de exemplu
propranolol 20 mg x 3/zi, până la 40 mg x 3/zi; atenolol 25-50 mg/zi) pentru normalizarea
TA şi a alurii ventriculare. Alfa blocarea trebuie să preceadă obligatoriu beta blocarea, în caz
contrar HTA se agravează. Dacă valorile TA nu sunt controlate prin alfa blocare, se poate
adăuga Amlodipină 5-10 mg/zi, Nifedipină 30-60 mg/zi. Dieta trebuie să fie bogată în sare şi
hidratarea adecvată, pentru a preveni hipotensiunea severă după îndepărtarea tumorii.
Perfuzia salină (1-2 l) începând cu seara dinaintea intervenţiei chirurgicale reduce
semnificativ riscul hipotensiunii arteriale postoperator. Perfuzia intravenoasă cu
fenoxibenzamină timp de 5 ore/zi, 3 zile anterior operaţiei, este eficientă. În timpul operației
puseele hipertensive ce pot să fie declanșate de manipularea tumorii se tratează prin
administrare de Nitroprusiat de sodiu, fentolamină, etc.
Pentru feocromocitoamele maligne, metastatice, tratamentul cu radionuclizi I131
MIBG poate fi administrat.
Urmărire postoperatorie: după vindecare, pacienții trebuie monitorizați periodic (cel
puțin o dată pe an) clinic și paraclinic, deoarece cca. 10% din pacienți prezintă fie recurență,
fie dezvoltă o nouă tumoră.

DEFICITUL DE 11  HIDROXILAZĂ

Definiţie: formă de hiperplazie adrenală congenitală datorată deficitului autozomal recesiv al

11  hidroxilazei, manifestată clinic prin virilizare prin hiperproducţie de androgeni şi HTA
cu activitate reninemică scăzută. Există şi forme uşoare, cu debut tardiv.
Epidemiologie: incidenţa bolii este de 1:100000 în Europa.

Clinic
- virilizare la sexul feminin;
- la sexul masculin: pubertate precoce, infertilitate la bărbați prin spermatogeneză
deficitară;
- la ambele sexe: statură scundă a adulţilor afectaţi, datorită închiderii precoce a
cartilajelor de creştere
- HTA apare de la vârste tinere, este uşoară sau moderată; pacienţii care asociază şi
hipokaliemie pot prezenta slăbiciune musculară şi ileus.

172
Fiziopatologie: HTA este probabil datorată secreţiei excesive de 11 deoxicorticosteron şi a
metaboliţilor DOC.

Paraclinic
- hipokaliemie, hipernatremie, alcaloză la unii pacienţi;
- formele clasice: creşterea concentraţiei serice bazale a 11 deoxicortizolului; formele
non clasice: concentraţiile serice ale 11 deoxicortizolului pot fi normale, dar cresc
după stimulare cu ACTH;
- creşterea concentraţiei serice a DHEAs, androstendionului, testosteronului, 17 OH
progesterone;
- concentraţia aldosteronului plasmatic este la limita inferioară a normalului sau
scăzută, iar activitatea reninei plasmatice este supresată;
- cortizolul plasmatic este de regulă normal;
- diagnostic prenatal: identificarea mutaţiilor CYP11B1 prin analiza vilozităţilor
coriale în săptamânile 9-11 şi ulterior prin amniocenteză în trimestrul 2 de sarcină;
- imagistica: ecografie pelvină şi testiculară: gonade normale, pot identifica ţesut
ectopic adrenal în testicule; tomografia computerizată abdominală: hiperplazie
adrenală bilaterală simetrică, care poate deveni nodulară în cazurile cu evoluţie
îndelungată; mase retroperitoneale.

DEFICITUL DE 17  HIDROXILAZĂ

Definiţie: formă de hiperplazie adrenală congenitală caracterizată de mutaţii în gena CYP17,

care codează enzima P450C17, manifestată clinic prin lipsa dezvoltării pubertare, afectarea
dezvoltării sexuale la pacienţii 46 XY şi HTA cu activitate reninică scăzută.
Clinic: se manifestă frecvent la pubertate sau la adulţi tineri.
Formele clasice
- HTA la 85-90% din pacienţi; hipokaliemia este prezentă în circa 90% din cazuri,
simptomatică (slăbiciune musculară, ileus) sau asimptomatică
- la sexul feminin: amenoree primară, lipsa dezvoltării caracterelor sexuale
secundare; organe genitale interne hipoplazice, de tip feminin,;
- la sexul masculin: nou-născuţii 46 XY au la naştere organe genitale externe ambigue
sau feminine (pseudohermafroditism masculin), cu vagin în deget de mănuşă,
testiculi intraabdominali sau inghinale, care se prezintă ca hernie inghinală.
- comune ambelor sexe: aspect şi proporţii eunucoide datorită lipsei steroizilor
sexuali şi închiderii tardive a cartilajelor de creştere;
Formele parţiale (non clasice): fenotip mai puţin sever
- la sexul feminin: infertilitate, amenoree primară sau bradimenoree, HTA;
- la sexul masculin: micropenis, hipospadias perineoscrotal;
- pierdere de masă osoasă datorită hipogonadismului.

Paraclinic
-alcaloză metabolică hipokalemică (80-90% din cazuri);
-creşterea concentraţiei de 11 deoxicorticosteron, corticosteron, 18 OH corticosteron,
18 OH deoxicorticosteron;
- la heterozigoţi: răspuns exagerat al corticosteronului, 18 OH corticosteron după
stimularea cu ACTH;
- scăderea concentraţiei de cortizol, 11 deoxicortizol, 17  OH progesteron, DHEA,
DHEAs, androstendion, testosteron şi estradiol;

173
 - creşterea concentraţiei de ACTH, FSH, LH

Tratamentul ambelor forme de hiperplazie adrenală congenitală de mai sus, fără pierdere de
Na+: administrarea de glucocorticoizi în doze fiziologice, pentru inhibiţia prin feedback
negative a hipersecreţiei de ACTH, cu reducerea sintezei adrenale de androgeni şi
mineralocorticoizi şi pentru suplinirea necesarului de glucocorticoizi, cu normalizarea TA,
corectarea hipokaliemiei.
Mijloace:
1. la copii – Hidrocortizon 10-20 mg/m2, divizate în 2-3 doze;
2. la adulţi – Hidrocortizon, Prednison, Dexametazonă 0,3-0,5 mg/zi. În caz de febră,
afecţiuni intercurente, se creşte de 2-3 ori doza de glucocorticoizi. În cazul intervenţiilor
chirurgicale, al afecţiunilor severe (examplu sepsis), al traumatismelor majore se va
administra hidrocortizon intravenos.
Dacă valorile HTA nu sunt controlate de terapia cu glucocorticoizi, se pot folosi
spironolactona şi blocanţii canalelor de calciu, asociate dietei hiposodate.

SINDROMUL DE REZISTENŢĂ LA CORTIZOL (sindromul Chrousos)

Definiţie: afecţiune rară caracterizată de mutaţii inactivatoare ale genei receptorului

glucocorticoid alpha (GR) de pe cromozomul 5, cu manifestări clinice de hiperandrogenism
şi exces mineralocorticoid, fără semne clinice de sd. Cushing, dar cu hipercortizolism
biochimic.
Clinic
- HTA cu sau fără alcaloză hipokalemică, slăbiciune musculară;
- semne clinice de hiperandrogenism: organe genitale externe ambigue la nou-născuţi
cu cariotip 46 XX; la femei: acnee, hirsutism, oligomenoree, amenoree, anovulaţie,
infertilitate, alopecie cu pattern masculine; la bărbaţi: infertilitate
- rar - simptome şi semne ale deficienţei de cortizol: astenie fizică la adulţi şi
hiperpigmentare.
Paraclinic
- valori crescute ale cortizolului seric şi ACTHului (ritmul circadian este însă
conservat), ale androgenilor suprarenali;
- valori crescute ale cortizolului liber urinar
- test de supresie cu doze progresiv crescătoare de dexametazonă
Tratament
1. Doze mari de glucocorticoizi fără activitate mineralocorticoidă (Dexametazonă 1-3 mg/zi,
seara). Scop: supresia ACTHului (previne formarea adenoamelor hipofizare secretante de
ACTH şi a adenoamelor adrenale).
2. Pentru tratamentul HTA se vor evita diureticele, datorită riscului de a induce hipokalemie
severă.

EXCESUL APARENT DE MINERALOCORTICOIZI

Definiţie: boală rară, cu transmitere autozomal recesivă, caracterizată de mutaţia genei care
codează 11 β HDS2. Este împiedicată inactivarea cortizolului; excesul de cortizol stimulează
receptorul mineralocorticoid, determinînd HTA cu hipokalemie.
Paraclinic: concentraţii scăzute ale reninei şi aldosteronului, cu raport crescut între cortizolul
liber urinar şi cortizonul liber urinar.

174
Tratament: Dexametazonă care supresează ACTHul, cu scăderea secreţiei cortizolului seric.
Ingestia excesivă de licorice (lemn dulce- bomboane, dulciuri, suplimente) – inhibă 11 β
HDS2, determinînd un exces aparent de mineralocorticoizi.

HIPOTIROIDISMUL

Epidemiologie: în hipotiroidism, prevalenţa HTA diastolice este triplă faţă de populaţia

generală. 3-5% din pacienţii cu HTA au hipotiroidism.
Clinica: HTA predominant diastolică, prin creşterea rezistenţei vasculare periferice.
Paraclinic: renina plasmatică, aldosteronul plasmatic sunt scăzute.
Tratament: substituţia cu levotiroxină şi obţinerea eutiroidismului duc la normalizarea TA
diastolice la un procent semnificativ de pacienţi, dar nu la toţi.

HIPERTIROIDISMUL

Epidemiologie: HTA apare la 20-30% din pacienţii cu hipertiroidism, fiind mai frecventă la
pacienţii cu noduli autonomi.
Clinica: HTA sistolică prin creşterea debitului cardiac şi volumului bătaie. TA diastolică este
de obicei normală sau scăzută, prin scăderea rezistenţei vasculare periferice
Tratament: controlul hipertiroidismului duce la controlul HTA.

HIPERPARATIROIDISMUL

Epidemiologie: HTA apare la 30-40% din pacienţii cu hiperparatiroidism. Prevalenţa

hiperparatiroidismului la pacienţii cu HTA este de 10-15 ori mai mare decât în populaţia
generală. HTA din hiperparatiroidism se asociază şi cu rezistenţa la insulină, dislipidemie şi
obezitate, generând sindromul metabolic.
Paraclinic: hipercalcemie sau valori crescute ale calcemiei, hipofosforemie, valori crescute
ale PTH seric, criterii de hipertrofie ventriculară stângă pe ECG, ocazional tulburări de
conducere, scurtarea intervalului QTc.
Tratament: paratiroidectomia nu modifică semnificativ valorile tensiunii arteriale,
colesterolul sau insulinorezistenţa.

ACROMEGALIA

Epidemiologie: Prevalenţa HTA în acromegalie variază între 30-60%, cu o prevalenţă mai

mare la pacienţii cu acromegalie necontrolată. Ea contribuie semnificativ la mortalitatea din
acromegalie.
Patogenie: insulinorezistenţă, disfuncţie endotelială, expansiune volemică prin efect
antinatriuretic cu retenţie de sodiu; creşterea debitului cardiac; creşterea rezistenţei vasculare
periferice; creşterea tonusului simpatic.
Tratament: adenomectomie hipofizară transsfenoidală, tratamentul cu analogi de
somatostatin contribuie la ameliorarea HTA, reduc hipertrofia ventriculară stângă şi grosimea
intimă medie la nivel carotidian, mai ales la pacienţii tineri. Totuşi, HTA poate persista în
pofida controlului bolii.

175
 SINDROMUL TURNER

Epidemiologie: Prevalenţa HTA în sindromul Turner este în medie de circa 50% (20-40% în
copilărie şi 60% la adulţi).
Clinic: HTA sistolică, care se poate asocia cu malformaţii cardiovasculare cum sunt
bicuspidia aortică şi coarctaţia de aortă sau poate fi consecinţa anomaliilor renale; cea mai de
temut complicaţie este disecţia de aortă. Şi la pacientele cu sindrom Turner aflate în tratament
de substituţie estroprogestativă, prevalenţa HTA este mai mare faţă de populaţia generală.
Tratamentul antihipertensiv (preferabil cu β blocant, blocant de receptor de angiotensină sau
ambele) este obligatoriu pentru a controla HTA şi pentru a reduce riscul de disecţie de aortă.
HTA poate persista şi după corecţia coarctaţiei de aortă.

Bibliografie
1. Williams B, Mancia G, Spiering W et al – the Task force for the management of arterial
hypertension of the ESC and the ESH. „2018 ESC-ESH guidelines for the management of
arterial hypertension”. Eur Heart J 2018; 39:3021-3104.
2. Funder JW, Carey RM, Mantero F et al. „The Management of Primary Aldosteronism:
Case Detection, Diagnosis and Treatment: An Endocrine Society Clinical Practice
Guideline”. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101:1889-1916.
3. Monticone S, D'Ascenzo F, Moretti C, Williams TA, Veglio F, Gaita F, Mulatero P.
“Cardiovascular events and target organ damage in primary aldosteronism compared with
essential hypertension: a systematic review and meta-analysis”. Lancet Diabetes Endocrinol
2018; 6(1):41-50.
4. Helena Gleeson , Narendra Reddy and Miles J. Levy, Chapter 21 Endocrinology in Kumar
& Clarks, Pages 604-609.
5. Lynnette K. Nieman, Beverly M. K. Biller, James W. Findling, John Newell-Price, Martin
O. Savage, Paul M. Stewart, and Victor M. Montori. “The Diagnosis of Cushing’s Syndrome:
An Endocrine Society Clinical Practice Guideline”. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 1526
–1540.
6. Magiakou MA, Smyrmaki P, Chroussos GP. “Hypertension in Cushing’s syndrome”. Best
Pract Res Clin Endocrinol Metab 2006; 20(3): 467-482
7. Poiană C. Capitolul 6. “Sindromul Cushing” În “Adrenala” Coordonator (sub redacția)
Cătălina Poiană, pag. 177-200; Editura Ars DOCENDI- Universitatea din Bucureşti, 2013,
ISBN 978-973-558-687-4.
8. Arnaldi G, Mancini T, Polenta B, Boscaro M. “Cardiovascular risk in Cushing's
syndrome”. Pituitary 2004;7(4):253-256.
9. Zacharieva S, Orbetzova M, Stoynev A, Shigarminova R, Yaneva, Kalinov K, Nachev E,
Elenkova A. “Circadian blood pressure profile in patients with Cushing's syndrome before
and after treatment”. J Endocrinol Invest 2004 Nov;27(10):924-30.
10. Trifănescu R. Capitolul 11. “Hipertensiunea arterială secundară endocrină”. În
“Adrenala” Coordonator (sub redacția) Cătălina Poiană, pag. 317-346; Editura Ars
DOCENDI- Universitatea din Bucureşti, 2013, ISBN 978-973-558-687-4;
11. Lenders JWM, Duh QY, Eisenhofer G et al. “Pheochromocytoma and Paraganglioma –
An Endocrine Society Clinical Practice Guideline”. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99:1915-
1942.

176
12. Young WF. “Endocrine hypertension” pag 343-358 and Fitzgerald PA “Adrenal
Medulla and Paragnaglia” pag 359-412 In “Grenspans’s Basic & Clinical Endocrinology””,
Gardner DG and Shoback D, 10th Edition, Mc Gray Hill Education, ISBN 978-1-260-08443-
4.
13. Trifănescu R, Poiană C. Capitolul 10. “Mecanisme endocrine în HTA esenţială. HTA
secundară endocrină non-adrenală”. În “Adrenala” Coordonator (sub redacția) Cătălina
Poiană, pag. 291-315; Editura Ars DOCENDI- Universitatea din Bucureşti, 2013, ISBN 978-
973-558-687-4.
14. Turner H, Wass JAH. Oxford Handbook of Endocrinology and Diabetes. Second
Edition. Pag. 224-244. Editura Oxford University Press. ISBN 978-0-19-856739-4.
15. Căpățînă C. “Hipertensiunea arterială endocrină” În „Endocrinologie pentru studenți și
rezidenți” sub redacția Cătălina Poiană, Simona Fica, pag. 254-266; Editura Universitară
Carol Davila, Bucuresti, 2015. ISBN 978-973-708-814-7.
16. Giustina A, Barkan A, Beckers A et al. “A Consensus on the Diagnosis and Treatment
of Acromegaly Comorbidities: An Update”. The Journal of Clinical Endocrinology &
Metabolism, Volume 105, Issue 4, April 2020, Pages e937–e946.
17. Gravholt CH, Andersen NH, Conway GS et al, International Turner Syndrome
Consensus Group. “Clinical practice guidelines for the care of girls and women with Turner
syndrome: proceedings from the 2016 Cincinnati International Turner Syndrome Meeting”.
Eur J Endocrinol 2017 Sep;177(3):G1-G70.

177
 HIPOGLICEMIA
Aura Diana Reghină

Hipoglicemia constă într-un sindrom, având cauze multiple, caracterizat prin nivelul
scăzut al glicemiei, semne și simptome determinate de aceasta și dispariția acestora o dată cu
restabilirea nivelului glicemiei.
Nivelul normal al glicemiei plasmatice à jeun este între 70-100 mg/dl, iar postprandial
glicemia nu crește peste 140 mg/dl. Aceste limite sunt menținute prin mecanisme fine de
reglare la care contribuie sistemul nervos central, sistemul nervos autonom, ficatul, rinichii,
pancreasul. Postprandial creșterea de glicemie determină stimularea promptă a secreției de
insulină și scăderea secreției de glucagon determinând creșterea captării glucozei în mușchi și
ficat și scăderea producției hepatice de glucoză și ca urmare glicemia scade. Glicemia
plasmatică à jeun poate să scadă sub 70 mg/dl în condiții de post alimentar prelungit, efort
fizic intens, sarcină, însă în mod normal nu scade sub 50 mg/dl. Pe masură ce glicemia scade,
scade secreția de insulină și crește secreția de glucagon și ca urmare se stimulează
glicogenoliza și gluconeogeneza hepatică, lipoliza în țesutul adipos și scăderea preluării
glucozei în mușchi. Se consideră hipoglicemie, la o persoană nondiabetică, o valoare a
glicemiei plasmatice sub 45 mg/dl.
Clasificarea hipoglicemiei se poate face în funcție de vârstă, dacă este mediată de
insulină sau nu, și dacă survine în starea à jeun sau postprandială.

Cauze de hipoglicemie la adult

Hipoglicemie à jeun cu hiperinsulinemie

 Utilizarea de insulină
 Medicamente antidiabetice orale care stimulează secreția de insulină (sulfoniluree,
meglitinide)
 Alte medicamente (pentamidine, salicilați, chinina, blocanți ai receptorilor beta
adrenergici, chinolone)
 Hipoglicemia factiţia (autoindusă)
 Hipoglicemia autoimună (anticorpi antiinsulină, anticorpi stimulanți ai
receptorului de insulină)
 Tumori ale celulei β pancreatice (insulinoame)
Hipoglicemie à jeun fără hiperinsulinemie
 Disfuncție severă de organ (insuficiența hepatică, insuficiența renală, insuficiența
cardiacă)
 Sepsis
 Denutriție severă
 Consumul de alcool în cantități mari în afara aportului alimentar induce
hipoglicemie prin inhibarea gluconeogenezei hepatice
 Deficit hormonal: cortisol, glucagon, catecolamine
 Tumori non pancreatice
Hipoglicemia postprandială
 Reactivă (funcțională)
 După chirurgie gastrică (sindromul de dumping)
 Hiperplazia de celule β (Nesidioblastoza/Sindromul hipoglicemic pancreatogen
noninsulinomic)

178
Cauze de hipoglicemie la copil

 Hipoglicemia neonatală (mama cu diabet zaharat gestațional)

 Deficit de GH
 Erori înnăscute ale metabolismului glucidic (galactozemia), alte defecte
metabolice
 Hiperplazia de celule β (nesidioblastoza)

Epidemiologie

Hipoglicemia în afara diabetului zaharat tratat medicamentos este rară. Din totalul
pacienților nondiabetici internați în spital, o valoare a glicemiei plasmatice sub 50 mg/dl a
avut o frecvență de 0,36%. Cea mai frecventă cauză de hipoglicemie este reprezentată de
utilizarea medicamentelor: insulină, sulfoniluree și meglitinide urmată de consumul de alcool.

Manifestări clinice

Indiferent de cauză, hipoglicemia induce manifestări clinice determinate de sistemul

nervos autonom și de neuroglicopenie. Când glicemia scade sub pragul de 70 mg/dl se secretă
glucagon, epinefrină și hormon de creștere, iar sub pragul de 60 mg/dl apar simptome de tip
autonom și se secretă cortisol.
Simptome de hipoglicemie: tremurături, palpitații, anxietate, transpirații, senzație de
foame, parestezii (simptome de tip autonom), amețeli, confuzie, senzație de slăbiciune,
alterarea statusului mental (neuroglicopenie). Este important de stabilit prin anamneză dacă
simptomele survin à jeun sau postprandial.
În cazul pacienților cu diabet zaharat tip 1 sau tip 2 insulinotratat, cu evoluție
îndelungată, cu complicații ale sistemului nervos autonom se poate produce hipoglicemia
asimptomatică ce crește riscul de apariție a hipoglicemiei severe și a comei hipoglicemice
(vezi mai jos).
Semne de hipoglicemie: transpirații, paloare, tahicardie, alterarea statusului cognitiv
(somnolență, obnubilare, comă), tulburări de comportament, manifestări psihomotorii,
convulsii, rar deficit neurologic tranzitor. Afectarea neurologică permanentă este rară însă
poate să survină în cazul pacientului diabetic cu frecvente hipoglicemii severe prelungite.

Diagnosticul de hipoglicemie se stabilește pe baza triadei Whipple:

 Semnele și simptomele de hipoglicemie (simptomele/semnele de neuroglicopenie

sunt mai specifice) în prezența
 Nivelului scăzut de glicemie în plasmă și
 Remiterea simptomatologiei o dată cu restabilirea nivelului glicemiei prin
administrare de glucoză sau glucagon.
Pacienții la care se documentează triada Whipple vor intra în procesul de evaluare și
management al hipoglicemiei. Nivelul scăzut al glicemiei fără simptomatologie poate să apară
la un pacient diabetic cu neuropatie autonomă sau în cazul hipoglicemiilor frecvente la care
scade pragul de apariție a simptomatologiei.
Dacă pacientul nu prezintă în mod spontan și neechivoc hipoglicemie, testul care se
efectuează pentru a obiectiva diagnosticul pozitiv și diferențial de hipoglicemie este testul
postului prelungit 72 ore supravegheat.

179
Testul postului prelungit 72 ore supravegheat. (Tabelul 1) Testul se realizează în clinică,
se începe dimineața și inițial se va recolta o probă de sânge, apoi din 4 în 4 ore se va măsura
glicemia din sângele capilar până când glicemia ajunge sub 60 mg/dl, ulterior din oră în oră
pînă când glicemia este sub 45 mg/dl când se va trimite o proba la laborator, sau în cazul în
care apar simptome de hipoglicemie. Din proba de sânge se vor analiza: glicemie, insulinemie,
proinsulina, peptid C, anticorpi antiinsulină, sulfoniluree, beta hidroxibutirat. Testul se încheie
dacă glicemia din plasma venoasă este sub 45 mg/dl sau dacă au trecut cele 72 de ore.

Tabelul 1. Rezultate obținute la testul postului prelungit 72 ore supravegheat

Diagnostic Simptom Hipoglicemi Insulin Proinsulin Peptid β-OH S
e e a a C butira U
t
Normal Nu ± ↓ ↓ ↓ ↑ Nu
Insulinom Da Da ↑ ↑ ↑ ↓ Nu
Nesidioblastoz
a
Agenți Da Da ↑ ↑ ↑ ↓ Da
hipoglicemianț
i oral
Insulina Da Da ↑ ↓ ↓ ↓ Nu
exogenă
Indusă de IGF Da Da ↓ ↓ ↓ ↓ Nu

INSULINOMUL

Insulinomul este reprezentat de una sau mai multe tumori benigne sau maligne ale
celulelor β pancreatice care determină hipoglicemie cu hiperinsulinemie. Insulinomul este cel
mai frecvent o tumoră unică benignă.
Incidența insulinoamelor este scăzută, sub 4 cazuri la un milion de persoane pe an, ușor
mai frecvent la femei și o vârstă medie la momentul intervenției chirurgicale de aproximativ
50 ani. Poate să apară sporadic (majoritatea) sau în cadrul sindromului de neoplazie multiplă
tip I (MEN-1). Prevalența insulinoamelor multiple sau maligne este mică.
Manifestari clinice: cel mai frecvent hipoglicemia se manifestă à jeun prin
semne/simptome de neuroglicopenie (confuzie, tulburări de comportament, convulsii)
precedate sau nu de simptome simpatoadrenale, însă o parte din pacienți pot prezenta și
hipoglicemie postprandială. Frecvent pacienții au amnezia episodului de hipoglicemie.
Creșterea ponderală apare la aproximativ 20% din pacienți datorită creșterii aportului
alimentar pentru a evita hipoglicemia. Intervalul prediagnostic este în medie de 1,5 ani.
Diagnosticul de insulinom (Tabelul 2) se stabilește prin demonstrarea unui nivel crescut
inadecvat al insulinemiei în condițiile unei hipoglicemii spontane sau induse prin testul de
post prelungit 72 ore supravegheat. În cazul celor cu hipoglicemie postprandială izolată se va
efectua testul cu prânz mixt.

180
 Tabelul 2. Criterii de diagnostic pentru insulinom după testul postului prelungit 72
ore sau hipoglicemie spontană
Analiza Valoare
Glicemia în plasmă <45 mg/dl
Insulina în plasmă (măsurare prin metoda imunochemiluminiscență) >3 microU/ml
Insulina în plasmă (măsurare prin metoda radioimunologică) >6 microU/ml
Peptid C în plasmă >0,2 nmol/l
β OH butirat <2,7 nmol/l
Dozare sulfoniluree Negativ

Localizarea insulinomului:
După punerea diagnosticului de insulinom se vor efectua investigații pentru localizarea
tumorii.
Tehnici imagistice neinvazive: echografie de abdomen, tomografie computerizată,
rezonanța magnetică nucleară. Prin utilizarea echografiei de abdomen și a tomografiei
computerizare se poate obține localizarea tumorii în aproximativ 70% din cazuri, iar prin
utilizarea și a RMN se poate ajunge la 80%. Dacă prin aceste tehnici nu s-a obținut localizarea,
se poate recurge la tehnici imagistice care utilizează tehnologia receptorilor de somatostatin
(utile în identificarea tumorilor neuroendocrine) însă numai un procent mic din insulinoame
exprimă receptori pentru somatostatin (scintigrafie cu octreotid marcat radioactiv
(OctreoScan), scintigrafie cu 111In-pentetreotid, tomografie cu emisie de protoni cu fluor 18
L dihidroxifenilalanina (18F-DOPA PET), Gallium Ga-68 DOTATATE PET/CT. Multe
insulinoame exprimă receptori pentru GLP-1 (glucagon like peptid-1) astfel că se află în faza
de dezvoltare scintigrafia cu liganzi de receptor de GLP-1 marcați radioactiv.
Tehnici invazive: echografie endoscopică; testul de stimulare intraarterială selectivă cu
calciu (constă în cateterizarea arterelor mezenterică superioară, splenică, gastroduodenală și
injectarea de gluconat de calciu care stimulează secreția de insulină din celulele β
hiperfuncționale, iar apoi măsurarea insulinemiei din venele hepatice).
Prin combinarea tehnicilor imagistice preoperatorii cu echografia intraoperatorie și cu
palparea pancreasului se reușește localizarea insulinomului în 98% din cazuri.

Tratamentul insulinomului:
Tratamentul de elecție în insulinom este chirurgical (clasic, rar laparoscopie) și constă
în rezecția tumorii primare. Procedurile chirurgicale utilizate în insulinom sunt: enucleerea
insulinomului (cel mai frecvent), pancreatectomie parțială distală, combinarea celor două
proceduri, pancreatectomie totală. Chirurgia laparoscopică poate fi utilizată în cazul tumorilor
unice, de mici dimensiuni cu localizare precisă preoperator. Utilizarea echografiei
intraoperator crește șansa localizării tumorii și descoperirea tumorilor multiple. Intervenția
chirurgicală a dus în aproximativ 90% din cazuri la vindecare (absența simptomelor pentru
cel puțin 6 luni). Pacienții care au necesitat repetarea intervenției chirurgicale datorită eșecului
primar, au avut o prevalență mai mare a MEN-1 cu tumori multiple sau insulinom malign.
Tratamentul medical pentru controlul hipoglicemiei este indicat în cazul pacienților la
care nu a fost identificată tumora în timpul explorării pancreatice, nu sunt candidați pentru
chirurgie, refuză intervenția chirurgicală, prezintă tumori maligne cu metastaze nerezecabile.
Se vor face recomandări de dietă care constă în ingestia de mese mici, repetate, inclusiv în
cursul nopții, care conțin glucide cu absorbție lentă (paste, pâine, cartofi, orez, biscuiți etc).
Tratamentul medicamentos constă în:
 Diazoxidul inhibă secreția de insulină; se administrează în mai multe prize, maxim
1200 mg/zi; are eficacitate mare și puține reacții adverse (edeme, hirsutism)

181
  Octreotid, lanreotid (analogi de somatostatin) utilizați în cazurile de hipoglicemie
persistentă la pacienții care nu au răspuns la diazoxid.
 Alte opțiuni: verapamil, fenitoin.

HIPOGLICEMIA FACTIŢIA

Hipoglicemia factitia constă în autoinducerea intenționată a hipoglicemiei prin

administrarea de insulină sau sulfoniluree. Apare la persoanele care au acces la aceste
medicamente: personal medical, pacienți cu diabet zaharat sau rudele acestora. Aceste
persoane au în general diverse tulburări psihice.

NESIDIOBLASTOZA

Nesidioblastoza (Sindromul hipoglicemic pancreatogen noninsulinomic) este o

afecțiune rară, mai ales la copii și tineri, ce constă în hiperplazia celulelor β pancreatice și
produce hipoglicemie (mai frecvent postprandial) hiperinsulinemică ce poate mima
insulinomul. Tratamentul este medicamentos (similar cu mijloacele din insulinom), iar dacă
hipoglicemia nu poate fi controlată se intervine chirurgical (pancreatectomie parțială sau
subtotală).

HIPOGLICEMIA FĂRĂ HIPERINSULINEMIE INDUSĂ DE TUMORI NON

PANCREATICE

Apare în cadrul unor tumori mari mezenhimale (fibrosarcom retroperitoneal) sau în

cadrul carcinoamelor: hepatocelular, adrenocortical, renal, gastrointestinal. Hipoglicemia
apare prin eliberarea de către tumoră a unei forme incomplet procesată de IGF II (insulin-like
growth factor II) sau “big IGF-II” care se leagă de receptorii insulinici din mușchi, ficat, și
rinichi determinând creșterea captării glucozei în mușchi și scăderea eliberării de glucoză din
ficat și rinichi. Se leagă de receptorii de IGF-1 din pancreas și glanda pituitară și determină
inhibarea secreției de insulină și de hormon de creștere. Tratamentul se adresează tumorii
primare, iar terapia cu diazoxid este ineficientă.

HIPOGLICEMIA POSTPRANDIALĂ

Se referă la hipoglicemia care apare la câteva ore după ingestia de alimente. Investigarea
pacienților se poate face prin testul de încărcare cu glucoză oral sau prin testul cu prânz mixt.
Acesta din urmă constă în administrarea în două zile succesive a două prânzuri unul bogat în
carbohidrați celălalt bogat în lipide și proteine iar în cursul testului se măsoară glicemia și
insulinemia. Acest tip de hipoglicemie poate să apară după chirurgia gastrică (gastrectomie,
piloroplastie, gastrojejunostomie, Roux-en-Y gastric bypass) dacă pacientul consumă
alimente bogate în carbohidrați cu absorbție rapidă. Hipoglicemia apare la aproximativ 1-3
ore postprandial (sindromul de dumping tardiv) și se datorează eliberării în exces a hormonilor
gastrointestinali (hormoni incretinici: GIP polipeptidul insulinotropic dependent de glucoză și
GLP-1 glucagon-like peptidul 1) care stimulează secreția de insulină. Tratamentul constă în
general în modificarea dietei.
Hipoglicemia postprandială poate să apară și în alte condiții: nesidioblastoza (vezi mai
sus), hipoglicemia factiţia (în funcţie de momentul administrării medicației), prediabet, fazele
precoce ale diabetului zaharat.

182
 HIPOGLICEMIA LA PACIENTUL CU DIABET ZAHARAT

Condițiile în care apare hipoglicemia la pacientul diabetic includ tratamentul cu insulină,

tratamentul cu antidiabetice orale care stimulează secreția de insulină din pancreas
(sulfoniluree, meglitinide). Factorii favorizanți ai hipoglicemiei sunt reprezentați de vârstele
extreme (copil, vârstnic), durata lungă a diabetului zaharat, boala renală cronică, efortul fizic
intens, prelungit, deficitul cognitiv.

Tabelul 3. Clasificarea hipoglicemiei la pacientul diabetic

Nivelul 1 Glicemie <70 mg/dl și ≥ 54 mg/dl
Nivelul 2 Glicemie <54 mg/dl
Nivelul 3 Hipoglicemie severă caracterizată prin alterarea statusului mental și/sau fizic
ce necesită ajutorul altei persoane pentru tratamentul hipoglicemiei

Dacă un pacient diabetic are o hipoglicemie sub 54 mg/dl (nivelul 2) dar nu are
simptome/semne spunem că are o hipoglicemie asimptomatică iar aceasta necesită investigații
suplimentare și ajustarea schemei terapeutice. Această hipoglicemie predispune pacientul la
hipoglicemie severă care de asemenea necesită intervenție rapidă și ajustarea schemei
terapeutice. Hipoglicemia severă (nivelul 3) poate să ducă la pierderea stării de conștiență și
mai departe la convulsii, coma, deces.
Complicațiile hipoglicemiei: diverse accidente (căderi, traumatisme, accidente rutiere),
leziuni cerebrale (risc crescut de dementă), deces de cauză cardiovasculară (risc crescut de
infarct de miocard, tulburări de ritm, moarte subită, accident vascular cerebral).
Tratamentul hipoglicemiei la pacientul conștient constă în ingestie de glucide cu
absorbție rapidă (ideal glucoză). Dacă pacientul nu este conștient, se va administra intravenos
soluție de glucoză concentrată (33%, 20%) până la revenirea stării de conștiență, ulterior se
va alimenta cu glucide (în absența tulburărilor de deglutiție). Anturajul pacientului (familie,
colegi) trebuie instruit în privința administrării de glucagon (intramuscular, subcutanat sau
intranazal) în cazul pacientului găsit în hipoglicemie severă sau comă hipoglicemică până la
sosirea echipajului ambulanței.

183
Bibliografie
1. American Diabetes Association Standards of care, Hypoglycemia, Diabetes care vol 43,
suppl 1, Jan 2020.
2. Christ E, Wild D, Forrer F, Brändle M, Sahli R, Clerici T, Gloor B, Martius F, Maecke
H, Reubi JC. Glucagon-like peptide-1 receptor imaging for localization of insulinomas. J Clin
Endocrinol Metab. 2009;94(11):4398. Epub 2009 Oct 9.
3. Gardner DG, Shoback D, Greenspan’s Basic and Clinical Endocrinology, 10th Edition,
2018, Chapter 18 Hypoglycemic disorders, p 683-704.
4. Gill GV, Rauf O, MacFarlane IA. Diazoxide treatment for insulinoma: a national UK
survey. Postgrad Med J. 1997;73(864):640.
5. Hirshberg B, Cochran C, Skarulis MC, Libutti SK, Alexander HR, Wood BJ, Chang R,
Kleiner DE, Gorden P. Malignant insulinoma: spectrum of unusual clinical features. Cancer.
2005;104(2):264.
6. Kauhanen S, Seppänen M, Minn H, Gullichsen R, Salonen A, Alanen K, Parkkola R,
Solin O, Bergman J, Sane T, Salmi J, Välimäki M, Nuutila P. Fluorine-18-L-
dihydroxyphenylalanine (18F-DOPA) positron emission tomography as a tool to localize an
insulinoma or beta-cell hyperplasia în adult patients. J Clin Endocrinol Metab.
2007;92(4):1237. Epub 2007 Jan 16.
7. Poiană C, Fica S sub redacția. Endocrinologie pentru studenți și rezidenți. Editura
Universitară “Carol Davila” București 2015.
8. Service FJ, McMahon MM, O'Brien PC, Ballard DJ. Functioning insulinoma--incidence,
recurrence, and long-term survival of patients: a 60-year study. Mayo Clin Proc.
1991;66(7):711
9. Vella A. Hypoglycemia în adults without diabetes mellitus: diagnostic approach;
Uptodate.com. Accesat în august 2021.
10. Vella A. Insulinoma. Uptodate.com. Accesat în august 2021.
11. Wass JAH, Stewart PM, Amiel SĂ, Davies MJ. Oxford Textbook of Endocrinology and
Diabetes 2nd edition. Oxford University Press 2011.

184
 OBEZITATEA

Obezitatea constituie o boală cronică complexă, multifactorială, ce reunește

componente genetice, de mediu (social și cultural), fiziologice, metabolice, comportamentale
și psihologice. Prevalența ei a crescut amenințător în ultimele trei decade, fiind recunoscută
ca una dintre cele mai importante probleme de sănătate publică la nivel global.

Definiție și clasificare.

Obezitatea se definește ca o boală endocrino-metabolică caracterizată de creșterea

masei corporale pe seama acumulării țesutului adipos. Cea mai utilizată clasificare a obezității
este cea recomandată de Organizația Mondială a Sănătății, ce ia în considerare indicele de
masă corporală (IMC), calculat ca raportul între greutate (kg) și pătratul înălțimii (m2). Un
pacient adult este considerat obez dacă are un IMC  30 kg/ m², și supraponderal dacă are
un IMC cuprins între 25 și 29,9 kg/ m² (Tabel 1).

Tabel 1. Clasificarea OMS a statusului ponderal la adult în funcție de IMC

Clasificare IMC (kg/m²)

Subponderal <18,5
Normal 18,5-24,9
Supraponderal 25,0-29,9
Obezitate grd. I 30,0-34,9
Obezitate grd. II 35,0-39,9
Obezitate severă (morbidă) grd. III 40

Prevalență

Conform ultimului raport al OMS, în anul 2016 prevalența obezității era de 11% la
bărbați și 15% la femei, cu largi variații intra și interregionale, iar aproximativ 39% din
populația de vârstă adultă era supraponderală. În România, un studiu epidemiologic
reprezentativ efectuat în anul 2014 arată o prevalență a obezității la adulți de 21,3% și a
supraponderalității de 31,1%. Datele Eurostat (2019, autoevaluare) arată o prevalența a
obezității în România de aproximativ 11%.

Etiopatogenia obezității

Excesul ponderal și obezitatea apar în condițiile menținerii &pe termen lung a unui
dezechilibru între aportul alimentar (sursa de energie) și cheltuielile energetice. Aportul
alimentar este reglat la nivelul sistemului nervos central, rolul principal fiind jucat de centrii
integrativi din nucleul arcuat al hipotalamusului. La acest nivel există două populații distincte
de neuroni, cei ai căii anorexigene ce eliberează proopiomelanocortina (POMC) și cei ai căii
orexigene (a foamei) ce exprimă AgRP (Agouti-related peptide) și NPY (neuropeptidul Y).
Semnalele provenite din periferie, de la țesutul adipos și din tractul digestiv ca şi factorii
genetici, modulează activitatea relativă a celor două populații neuronale, influențând în
consecință comportamentul alimentar.
Semnale provenite de la țesutul adipos: Adipocitul nu este o celulă implicată exclusiv în
stocarea excesului energetic, ci are capacitatea de a sintetiza o serie de factori cu rol endocrin

185
și paracrin, numiți adipocitokine. Prima a fost identificată leptina (leptos = subțire), o proteină
ce acționează la nivelul nucleului arcuat hipotalamic și are efect de inhibare a apetitului (inhibă
neuronii NPY/AgRP și îi stimulează pe cei POMC). Nivelurile plasmatice ale leptinei sunt
direct proporționale cu masa de țesut adipos dar s-a constatat că o parte dintre persoanele cu
obezitate au o stare de rezistență centrală la acțiunea leptinei, ce împiedică efectul anorexigen
al acesteia.
Semnale provenite din tractul digestiv. Tractul digestiv constituie cel mai mare organ
endocrin, ce secretă o serie de hormoni peptidici cu rol în reglarea apetitului. Dintre aceștia,
ghrelina, hormon gastric eliberat în post și în perioada preprandială (în lipsa alimentelor) este
factor stimulator al aportului nutritiv, iar polipeptidul pancreatic, peptidul YY, peptidul
asemănător glucagonului-1 (GLP-1) și oxintomodulina sau colecistokinina (CCK) sunt
peptide anorexigene, eliberate cu prilejul pasajului enteral al bolului alimentar (Figura 1).

Fig. 1 Mecanismele umorale ale foamei și sațietății (adaptat după Larder et al)

În timpul și după ingestia de alimente are loc o reducere a producției gastrice de

ghrelină și o creștere a eliberării hormonilor enterali anorexigeni PYY, GLP-1 și CCK, precum
și a nivelului seric al leptinei. Aceste modificări sunt recepționate la nivel hipotalamic,
determinând modularea expresiei genice a AgRP, NPY și POMC, conducând la scăderea
apetitului și apariția senzației de sațietate, astfel încât aportul de alimente se oprește. În
contrast, în timpul postului nivelul PYY, GLP-1, CCK și leptină sunt scăzute, în timp ce
producția de ghrelină este stimulată, fapt ce determină activarea căii orexigene și apariția
senzației de foame

Factori genetici implicați în etiologia obezității

Se consideră că, la majoritatea oamenilor, obezitatea apare datorită interacțiunii între
factorii genetici predispozanți și factori de mediu (aport alimentar crescut si consum energetic
redus), ce duc la acumularea treptată a excesului de țesut adipos.
Un număr foarte redus dintre obezi datorează această afecțiune unui defect monogenic;
situații în care obezitatea se instalează din copilărie. Un exemplu îl constituie mutațiile genei
leptinei, ce determină obezitate morbidă cu hiperfagie și hipogonadism hipogonadotrop;
acestea se remit cu succes în urma tratamentului cu leptină. Modificări similare sunt întâlnite

186
în cazul unui defect al genei receptorului pentru leptină. Cea mai frecventă mutație
monogenică implicată în obezitate este defectul genei receptorului pentru
proopiomelanocortină MC4R, ce pare responsabil de 3-5% din obezitatea morbidă, cu IMC
peste 40 kg/ m2. Sunt descrise, de asemenea, o serie de sindroame genetice ce asociază diverse
tulburări de dezvoltare, în care obezitatea este constant prezentă. Cele mai cunoscute sunt
sindromul Prader Willi (anomalie genetică pe brațul lung al cromozomului 15, asociază
hipostaturalitate, tulburări de comportament și de dezvoltare neuropsihică, hipogonadism și
hiperfagie ce conduce la obezitate) și sindromul Laurence-Bardet-Biedl (în care obezitatea
este însoțită de retard mental, distrofie retiniană, polidactilie și malformații renale).
În afara acestor situații rare în care defectele genetice joacă rolul determinant, de cele
mai multe ori există o asociere între o predispoziție genetică (ce ar putea fi responsabilă de
30-50% din variația adipozității) și factorii de mediu. Din păcate, majoritatea genelor ce
contribuie la această predispoziție către obezitate nu sunt cunoscute iar cele identificate (peste
300), explică în proporție foarte mică (până la 10%) variabilitatea obezității

Rolul factorilor de mediu în etiologia obezității

Cei mai importanți factori ce predispun la obezitate sunt cei care țin de stilul de viață.
S-a demonstrat că un consum energetic redus, datorat fie sedentarismului fie dizabilităților
motorii este un factor important în creșterea riscului de câștig ponderal. Dintre
comportamentele sedentare, cel mai puternic se asociază cu obezitatea nivelul redus de
activitate fizică recreațională, timpul îndelungat petrecut în fața televizorului și munca de
birou. Alți factori sunt privarea de somn (sub 6 ore de somn/ noapte) și întreruperea fumatului
(câștig ponderal mediu de 4-5 kg).
Pe de altă parte, creșterea aportului nutrițional apare ca urmare a consumului de
preparate cu conținut caloric înalt (dulciuri, alimente bogate în grăsimi saturate - tip fast food),
și a ritmului inadecvat al alimentației (mese mai puține dar mai încărcate caloric, ce determină
descărcări importante de insulină cu efect adipogen).
Există un număr de medicamente a căror administrare poate determina creșterea în
greutate. Cele mai frecvent incriminate sunt antipsihoticele, antidepresivele triciclice, unele
antiepileptice, insulina, unele antidiabetice orale (sulfonilureicele), corticoterapia.
Agenți infecțioși. Ultimii ani au adus pe lista agenților potențial implicați în etiologia
obezității adenovirusul-36 precum și anumite modificări ale florei intestinale (raport crescut
între tipurile de bacterii Firmicute/Bacteroidetes și o diversitate a florei intestinale mai redusă
la pacienții cu obezitate).
Obezitatea de cauză neuroendocrină. Afectarea regiunii ventromediale a
hipotalamusului (traumatică, tumorală sau postchirurgicală) poate conduce la hiperfagie și
obezitate. Dintre bolile endocrine, pot asocia obezitate: sindromul Cushing (depunere
centripetă a adipozității), hipotiroidismul sever (câștig ponderal modest), sindromul ovarelor
polichistice (peste 50% dintre paciente sunt obeze), deficitul de hormon de creștere (asociază
creșterea adipozității viscerale).

Consecințele obezității asupra stării de sănătate

Acumularea țesutului adipos poate fi predominant la nivel subcutanat (obezitate

periferică) sau visceral (obezitate centrală). Studiile epidemiologice mari au stabilit că
efectele nocive și complicațiile obezității se datorează în special acumulării viscerale a
țesutului adipos. Evidențierea acestei acumulări se face prin măsurarea circumferinței
abdominale (la mijlocul distanței între creasta iliacă și rebordul costal). O valoare peste 88
cm la femei, respectiv 102 cm la bărbați denotă acumularea adipozității viscerale.

187
 Evaluarea pacientului cu obezitate are ca obiectiv identificarea cazurilor în care
obezitatea apare secundar unor afecțiuni asociate, eventuala orientare către o componentă
familială sau genetică precum și identificarea prezenței sau a riscului de apariție a
complicațiilor obezității, în special cele cardiometabolice.
Consecințele obezității depășesc cu mult aspectul estetic și au un impact sever, direct
sau indirect, asupra a numeroase aspecte ale stării de sănătate, pornind de la individ și
extrapolând la sistemele naționale de sănătate. Cercetările epidemiologice arată o relație în
formă de U între mortalitate și IMC, riscul minim fiind înregistrat la un IMC între 22 si 24
kg/m2; peste aceste valori, mortalitatea crește progresiv, mai abrupt la bărbați.
a. Complicațiile cardiovasculare
Afecțiunile cardiovasculare constituie principala cauză de deces la pacienții cu
obezitate, în special prin boala coronariană și consecințele acesteia (infarctul miocardic,
insuficiența cardiacă) dar și prin hipertensiunea arterială, accidentele vasculare cerebrale și
complicațiile bolii arteriale periferice. Pacienții cu obezitate au, de asemenea, un risc crescut
de a dezvolta fibrilație atrială. Se consideră că obezitatea împreună cu lipsa de activitate fizică
ar putea explica până la 60% din decesele premature de cauză cardiovasculară.
b. Complicațiile metabolice
- Diabetul zaharat
Acumularea de adipozitate viscerală se însoțește de rezistență la acțiunea insulinei.
Acest lucru va conduce la creșterea necesarului de insulină și stimularea secreției acesteia la
nivel pancreatic, consecința fiind, la subiecții predispuși genetic, suprasolicitarea și epuizarea
celulei beta pancreatice, cu apariția diabetului zaharat de tip 2. Peste 80% din pacienții cu DZ
de tip 2 sunt obezi. Studii prospective arată o creștere de peste 100 de ori a riscului de a fi
diagnosticat cu diabet în următorii 15 ani la pacienții cu IMC>35 kg/m2 comparativ cu cei cu
IMC < 22kg/m2
- Dislipidemia
Pacientul cu obezitate are risc crescut de dislipidemie, caracterizată prin valori
crescute ale VLDL-colesterolului, trigliceridelor, colesterolului total și particulelor mici și
dense de LDL-colesterol și o valoare scăzută a HDL colesterolului.
„Sindromul metabolic” reprezintă o asociere de factori de risc cardiovascular
independenți, frecvent prezenți la aceeași persoană, respectiv obezitatea viscerală, intoleranța
la glucide (sau diabetul zaharat), dislipidemia (hipertrigliceridemie, scădere HDL-colesterol)
și hipertensiunea arterială. Alți factori de risc cardio-metabolic asociați sunt nivelul seric
crescut al apolipoproteinei B, particule de LDL mici și dense, o valoare crescută a proteinei C
reactive și a PAI1. Hiperinsulinemia și rezistența la insulină par a fi factorul fiziopatologic
comun în sindromul metabolic.
Diagnosticul de sindrom metabolic se stabilește în prezența a cel puțin 3 din următoarele
cinci criterii (conform ATPIII – 2001):
1. Obezitate abdominală, definită ca circumferință abdominală > 102 cm la bărbat și 88
cm la femeie.
2. Trigliceride ≥ 150 mg/ dL sau pacient sub tratament hipolipemiant adecvat.
3. HDL-colesterol < 40 mg/ dl la bărbat și <50 mg/ dl la femeie sau pacient sub tratament
hipolipemiant adecvat.
4. TA ≥130/ 85 mmHg sau pacient sub tratament antihipertensiv adecvat.
5. Glicemia a jeun ≥ 110 mg/ dL sau pacient diabetic
În 2005, Federația Internațională de Diabet a propus o nouă definiție a sindromului
metabolic, ce impune prezența obezității de tip central ( circumferința abdominală ≥ 80 cm la
femei și 94 cm la bărbați).
Sindromul metabolic constituie un factor de risc major pentru apariția ulterioară a
diabetului zaharat de tip 2 și/ sau a afecțiunilor cardiovasculare. Importanța practică a

188
diagnosticării sindromului metabolic constă în identificarea acelor pacienți ce necesită o
modificare energică a stilului de viață și prioritizare terapeutică.
c. Complicațiile gastrointestinale
Obezitatea și rezistența la insulină se asociază adesea cu încărcarea cu grăsime a
ficatului, ce include un spectru de afecțiuni de la steatoză la steatohepatită nonalcoolică, și
poate evolua, rareori, până la ciroză.
Prevalența litiazei biliare colesterolice este crescută la pacienții cu obezitate, cel mai
probabil datorită suprasaturării cu colesterol a bilei, consecință a sintezei hepatice crescute.
Alte complicații gastrointestinale ale obezității includ boala de reflux gastro-esofagiană,
esofagita erozivă și hernia hiatală, risc crescut de pancreatită.
d. Neoplaziile.
Obezitatea se asociază cu un risc crescut de apariție a anumitor forme de cancer
(esofagian, colo-rectal, hepatic, al vezicii biliare, pancreatic, renal, limfom non-Hodkin și
mielom multiplu la ambele sexe, gastric și prostatic la bărbați, endometrial, ovarian și mamar
la femei) și de creștere a riscului de deces prin cancer.
e. Complicațiile respiratorii.
Pacienții cu obezitate suferă de o multitudine de complicații respiratorii, precum
sindromul de apnee de somn, sindromul de hipoventilație asociat obezității, dispnee și posibil
risc crescut de apariție a astmului bronșic.
f. Complicații musculoscheletale.
Obezitatea constituie un factor de risc important pentru boala artrozică, în mod
particular a articulațiilor de încărcare cum sunt șoldul și genunchiul. Mecanismele posibile ce
explică asocierea sunt efectul fizic al supraîncărcării articulației și/ sau efectele sistemice
induse de procesele inflamatorii asociate obezității.
g. Afectarea psihosocială din obezitate.
Pacienții cu obezitate sunt expuși adesea oprobiului public datorită aspectului lor,
stigmatizare ce se manifestă în diverse arii, precum educație, îngrijirea sănătății sau la locul
de muncă. Obezitatea severă se asociază cu depresia și alte modificări psihologice, mai ales
la pacienții tineri și la femei, dar și cu risc crescut de demență.
h. Obezitatea și riscul infecțios
Obezitatea se asociază cu susceptibilitate crescută la infecții, inclusiv cele
postoperatorii, nozocomiale, de tegumente sau de țesuturi moi. Pacienții cu obezitate sunt mai
expuși riscului de complicații respiratorii ale gripei și au o probabilitate mai mare de a fi
spitalizați. Totodată, date observaționale leagă obezitatea de o morbiditatea și mortalitate
crescută asociate infecției cu SARS-CoV-2 (COVID-19).

Tratamentul obezității

Dincolo de scăderea propriu-zisă în greutate, obiectivul principal în managementul

obezității îl constituie ameliorarea comorbidităților asociate și reducerea riscului apariției de
noi complicații. În acest sens, tratamentul obezității trebuie precedat si asociat cu
managementul intensiv al factorilor de risc cardiovasculari (hipertensiune, dislipidemie,
diabet sau prediabet) dar și al altor complicații precum sindromul de apnee in somn, impotența
funcțională indusă de osteoartrită sau tulburările psihosociale.
Alegerea modalităților terapeutice și a intensității implementării acestora este
determinată de riscul individual asociat pacientului, de dorințele acestuia dar și de resursele
disponibile. In general, o scădere ponderală modestă (5-10% din greutatea inițială in 6 luni)
constituie un obiectiv realist, cu consecințe benefice asupra stării de sănătate a pacientului,
studiile epidemiologice arătând o reducere importantă a mortalității și ameliorarea
comorbidităților.

189
 Tratamentul obezității începe întotdeauna prin modificări aduse stilului de viață (dieta,
activitatea fizică și modificarea comportamentului asociat acestor aspecte) la care se pot
asocia farmacoterapia şi, în cazul obezității morbide sau cu complicații metabolice severe,
chirurgia bariatrică.

1. Dieta.
Ca măsuri generale se recomandă reducerea dimensiunilor porțiilor și a consumului de
alimente bogate în calorii și păstrarea unui program regulat de mese. Ghidurile actuale susțin,
în general o reducere a aportului caloric zilnic cu 500 kcalorii sub consumul energetic, deficit
ce se va solda, în medie, cu o scădere ponderală de 0,5 kg/săptămână. Trebuie însă știut că
după 3-6 luni pot să apară adaptări ale consumului energetic și ale hormonilor periferici
implicați în modularea apetitului având drept consecințe o încetinire a vitezei de scădere
ponderală. Diete mai sever hipocalorice pot fi folosite dar numai pe termen scurt, la pacienții
cu obezitate moderată sau severă care au eșuat cu abordări mai conservatoare, cu o bună
motivație și a căror stare clinică s-ar ameliora marcat odată cu scăderea rapidă în greutate.
Modificarea compoziției în macronutrienți a dietei induce scădere în greutate numai
dacă este însoțită de o reducere a aportului total caloric. Pe perioade scurte de timp, dietele
sărace în carbohidrați sau cu indice glicemic redus sunt eficiente și benefice.
Pe de altă parte, cel mai important factor pentru ca o dietă să fie eficientă este aderența
individuală la aceasta. Practic toate dietele asigură o reducere a greutății câtă vreme aderența
este păstrată, de aceea preferința pacientului constituie un factor esențial în alegerea dietei. Nu
este încă clar dacă, dincolo de aportul total de calorii, diferențele în conținutul de
macronutrienți au un rol pe termen lung în scăderea ponderală sau menținerea noii greutăți.

2. Suportul psihologic și terapia cognitiv-comportamentală.

Aceasta este o tehnică prin care pacientul este ajutat să-și modifice percepțiile legate
de greutatea corporală dar și să-și modifice obiceiurile alimentare. Strategiile de modificare a
comportamentului alimentar includ: controlul stimulilor (evitarea tentațiilor),
automonitorizarea (jurnale alimentare), restructurare cognitivă (promovarea gândirii
pozitive), obținerea sprijinului familial și social.

3. Activitatea fizică.
Exercițiul fizic este important în prevenția primară a obezității, adulții normoponderali
având nevoie săptămânal de 150-300 minute de activitate moderată pentru a preveni creșterea
în greutate.
Ca tratament al obezității, asociată dietei, activitatea fizică în sine aduce beneficii
suplimentare modeste. Unele studii demonstrează un efect pozitiv al activității fizice în etapa
de menținere a noii greutăți, cu condiția existenței unui program structurat de minim 60 minute
zilnic. Totuși, cele mai importante beneficii ale asocierii exercițiului fizic la dietă țin de
comorbiditățile obezității: ameliorarea controlului glicemic şi a sensibilității la insulină, efect
benefic asupra dislipidemiei, a factorilor hemostatici asociați riscului protrombotic și asupra
hipertensiunii arteriale (mai ales exercițiile aerobice efectuate pe termen lung).

4. Tratamentul farmacologic al obezității. Tratamentul medicamentos poate fi un adjuvant util

la pacienții obezi ce nu obțin o reducere satisfăcătoare a greutății după modificarea stilului de
viață (reducere de minim 5% a greutății inițiale după 3-6 luni). Pe de altă parte, rolul
medicației obezității este controversat datorită problemelor legate de siguranță și de
eficacitatea pe termen lung.

190
Opțiunile terapeutice actuale includ:
- Orlistatul, un produs practic neabsorbabil, ce leagă lipazele din tractul gastro-intestinal,
împiedicând astfel absorbția lipidelor (blochează absorbția a aproximativ 30% din lipidele
ingerate). Este un preparat cu efecte benefice suplimentare în controlul metabolic al
pacientului cu diabet zaharat si obezitate, dar prezintă unele efecte adverse, în special
gastrointestinale, ce îl fac greu de tolerat de anumiți pacienți.
- Agoniștii receptorilor GLP-1 sunt preparate utilizate frecvent în tratamentul diabetului
zaharat tip 2, care și-au dovedit eficiența și în terapia obezității. GLP-1 este un reglator
fiziologic al apetitului și al aportului caloric iar receptorii pentru GLP-1 sunt prezenți în mai
multe arii centrale implicate în reglarea apetitului. Semaglutida și liraglutida, cele două
preparate de acest fel aprobate pentru tratamentul obezității, se administrează injectabil
subcutanat iar eficacitatea lor pare a fi superioară celorlalte produse medicamentoase, fiind
considerate de primă intenție, acolo unde sunt disponibile.
- Alte opțiuni terapeutice includ combinațiile fenteramină (simpatomimetic cu acțiune
centrală de inhibare a apetitului)-topiramat (antiepileptic) și bupropion (un antidepresiv
utilizat în tratarea dependențelor)-naltrexonă (antagonist al receptorilor opioizi).
Alegerea terapiei medicamentoase trebuie să țină cont de particularitățile pacientului, de
comorbiditățile acestuia care ar putea amplifica riscul de reacții adverse sau care, dimpotrivă,
ar putea fi la rândul lor ameliorate de respectiva medicație. Pacienții trebuie monitorizați activ,
cu vizite la maxim 3 luni; dacă după 3 luni de tratament eficacitatea terapiei nu este cea dorită
(o scădere ponderală de minim 5%) sau apar reacții adverse, tratamentul trebuie întrerupt și
alte opțiuni vor fi luate în considerare.

5. Intervențiile chirurgicale. Chirurgia tractului gastro-intestinal (chirurgia bariatrică)

constituie o metodă eficientă de reducere a greutății la pacienții cu obezitate severă și
complicații metabolice. Chirurgia bariatrică determină reducerea ponderală prin mai multe
mecanisme: restricția alimentară (limitarea aportului caloric prin reducerea capacității
rezervorului stomacal prin rezecție sau by-pass-are), malabsorbția (reducerea eficienței
absorbției micronutrienților prin reducerea mecanică sau funcțională a intestinului subțire) și
proceduri ce combină cele două mecanisme. Există, totodată, dovezi tot mai clare că
intervențiile de chirurgie bariatrică acționează asupra mecanismelor centrale de reglare a
foamei și sațietății prin modificarea secreției hormonale intestinale (de exemplu creșterea
nivelului GLP-1).
Cele mai folosite proceduri sunt: bandarea gastrică, intervenție pur restrictivă ce
compartimentează stomacul, plasând o bandă de silicon umplută cu o soluție salină în jurul
porțiunii proximale a acestuia, by-passul gastric (ce presupune crearea unui mic buzunar în
porțiunea proximală a stomacului ce se va goli direct în jejunul anastomozat printr-o ansă în
Y) și gastrectomia longitudinală (gastric sleeve).
Intervențiile de chirurgie bariatrică se soldează cu reduceri în greutate semnificative și
susținute, care depind însă de tipul de intervenție efectuat (într-un an de zile se pierde între 30
și 60% din excesul ponderal). Ulterior urmează o etapă de platou și apoi de recâștig ponderal
dar marea majoritate a pacienților au un exces ponderal inferior cu minim 30-40% celui
preoperator.
Studii care au urmărit acești pacienți pe termen lung, până la 20 ani, au arătat o reducere
a numărului de evenimente cardiovasculare și a mortalității globale, chirurgia bariatrică fiind
una dintre puținele intervenții în obezitate pentru care s-a putut demonstra un efect benefic pe
termen lung asupra mortalității generale. În plus, chirurgia bariatrică (în special intervențiile
de by-pass) determină ameliorarea semnificativă a controlului glicemic la pacienții cu diabet
și chiar remisiunea diabetului la o parte dintre aceștia. S-au observat efecte benefice asupra

191
dislipidemiei, hipertensiunii arteriale, ameliorarea sindromului de apnee în somn și a celorlalte
complicații respiratorii ale obezității.
În prezent, chirurgia bariatrică este indicată pacienților cu IMC ≥ 40 kg/ m2 sau celor
cu IMC ≥ 35 kg/m2 ce asociază comorbidități. Ultimele recomandări ale societăților de profil
recomandă extinderea indicației la pacienții cu obezitate și diabet zaharat al căror IMC se
încadrează în intervalul 30 - 35 kg/m2.

Bibliografie
1. Fruhbeck G, Toplak H, Woodward E, Yumuk V, Maislos M, Oppert JM. Obesity: the
gateway to ill health - an EASO position statement on a rising public health, clinical and
scientific challenge in Europe. Obes Facts. 2013; 6(2):117-20.
2. David G. Gardner, Dolores M. Shoback, Greenspan's Basic & Clinical Endocrinology. 10
ed., 2017, The McGraw-Hill Companies, Inc.
3. Apovian CM, Aronne LJ, Bessesen DH, McDonnel ME, Hassan Murad, Pagotto
U, Ryan DH, Still CD. Pharmacological Management of Obesity: An Endocrine Society
Clinical Practice Guideline 2015;100(2):342–362
4. Rubino F, Nathan DM, Eckel RH, et al. Metabolic Surgery in the Treatment Algorithm
for Type 2 Diabetes: A Joint Statement by International Diabetes Organizations. Diabetes Care
2016; 39:861.
5. Larder R, O'Rahilly S. Shedding pounds after going under the knife: Guts over glory -
why diets fail. Nat Med. 2012; 18(5): 666-667.
6. Bray GA, Frühbeck G, Ryan DH. Management of obesity. Lancet 2016; 387:1947

192
 DIABETUL ZAHARAT
Sorin Ioacără

Introducere

Diabetul zaharat (DZ) este un grup heterogen de afecțiuni având la bază un deficit relativ
sau absolut de insulină, cu modificări semnificative în metabolismul glucidelor, lipidelor și
proteinelor. DZ este o afecțiune a pancreasului endocrin, organizat la nivelul insulelor
Langherhans, care reprezintă doar 1% din pancreas.
Principalii produși de secreție pancreatică sunt următorii:
1. Exocrin: tripsina, chimotripsina, carboxipeptidaza, amilaza, lipaza
2. Endocrin:
a. celula beta: insulina, peptid C, proinsulina, amilina
b. celula alfa: glucagon, proglucagon, GLP1
c. celula PP: polipeptidul pancreatic
d. celula delta: somatostatin
e. celula epsilon: grelina
Țesuturile pot capta glucoza disponibilă intravascular folosind transportori de glucoză.
Creierul, care este cel mai mare consumator de glucoză, folosește transportori de glucoză a
căror funcționare nu este influențată de prezența insulinei. Creierul este prin urmare un țesut
insulino-independent. La polul opus, ficatul, mușchiul și țesutul adipos sunt exemple clasice
de țesuturi insulino-dependente în privința preluării de glucoză.
În condiții de repaus alimentar, secreția de insulină scade, ceea ce permite menținerea
unei producții hepatice de glucoză la nivelul necesar menținerii glicemiei, a cărei tendință
spontană este să scadă. Postprandial, secreția de insulină crește deoarece excesul de glucoză
disponibil intravascular având ca sursă tubul digestiv trebuie redirecționat către mușchi, ficat
și țesutul adipos. Aceste țesuturi nu pot prelua acest exces de glucoză fără ajutorul insulinei.
Peptidul C este co-secretat echimolar cu insulina la nivelul celulei beta pancreatice. El
se foloseste în practica medicală pentru a evalua secreția endogenă restantă de insulină.

Clasificare

Principalele forme de DZ sunt următoarele:

1. DZ tip 1
2. DZ tip 2
3. DZ gestațional
4. DZ secundar (alte tipuri specifice)
a. defecte monogenice (DZ neonatal) și alte sindroame rare autoimune
b. asociat unor boli ale pancreasului exocrin (neoplasm pancreatic)
c. boli endocrine (acromegalie, Cushing)
d. medicamente (glucocorticoizi)
e. infecții
DZ tip 1 reprezintă 10% din totalul cazurilor de DZ. Deficitul de secreție este suficient
de mare ca în absența insulinoterapiei tendința spontană să fie de a intra în cetoacidoză. DZ
tip 2 are un deficit de secreție de insulină care de obicei este insuficient pentru apariția
cetoacidozei, dar suficient pentru instalarea hiperglicemiei cronice.
DZ secundar este singura formă de diabet în care se cunoaște cu exactitate cauza
primară. În cadrul lui, DZ monogenic cuprinde forme în care o singură genă afectată poate
duce în mod direct la apariția bolii.

193
 DZ neonatal cuprinde formele de DZ cu debut în primele șase luni de viață și cuprinde
mutații în genele (KCNJ11 sau ABCC8) răspunzătoare pentru codificarea canalului de
potasiu-ATP din celula beta pancreatică. Acestea fiind prezente dar “în hibernare”, pot fi
“repornite” în majoritatea cazurilor folosind antidiabetice orale (sulfonilureice), cu oprirea
consecutivă a insulinoterapiei. La adultul tânăr, o mutație în gena HNF1α trebuie suspicionată
în prezența DZ la rude de gradul 1 pe trei generații și a unei glucozurii importante la glicemii
sub pragul renal.

Diagnostic

Prediabetul este o tulburare a metabolismului glucidic caracterizată prin glicemii mai

mari față de normal, dar mai mici față de pragul de diagnostic al DZ.
Sunt disponibile patru criterii de diagnostic al DZ – vezi Tabelul 1. Criteriile 2, 3 și 4
din tabelul 1 trebuie repetate pentru confirmarea diagnosticului. Dacă sunt prezente simultan
două criterii din ultimele trei (2+3 sau 2+4 sau 3+4), se poate pune diagnosticul de DZ și nu
mai este nevoie de retestare.
Diagnosticul de prediabet se pune pe prezența a cel puțin un criteriu din cele de la 2 la
4, fără să fie nevoie de retestare. Criteriul 2 denotă aici glicemie a jeun modificată, iar criteriul
3 toleranță alterată la glucoză, ambele fiind forme de prediabet.

Tabelul 1. Criteriile de diagnostic ale diabetului zaharat în afara sarcinii

Criteriu Normal Prediabet Diabet
1. Simptome clasice + glicemie > 200 mg/dl a Absent Absent Prezent
2. Glicemie à jeun (mg/dl) < 100 100 - 125 ≥ 126
3. Glicemie la 2 ore în TTGO (mg/dl) b
< 140 140 – 199 ≥ 200
4. Hemoglobina glicozilată (%) < 5,7 5,7 - 6,4 ≥ 6,5
a
Simptome clasice: poliurie, polidipsie, scădere pondeală; glicemia recoltată oricând,
indiferent de timpul scurs de la ultima masă
b
Test de toleranță la glucoză cu 75g glucoză anhidră în 300 ml apă

În cazul femeilor însărcinate, fără DZ diagnosticat anterior, se recomandă efectuarea

unui test de toleranță la glucoză în săptămâna 24-28 de sarcină. DZ gestațional (de sarcină)
reprezintă orice glicemie măsurată în trimestrul doi sau trei de sarcină, care este mai mare față
de normal, dar mai mică față de pragul de diabet clasic așa cum e el definit în Tabelul 1.
Îndeplinirea criteriilor de diabet din Tabelul 1 în timpul sarcinii pune diagnosticul de diabet
de tip 1, tip 2, secundar, dar nu DZ gestațional. La fel ca în cazul prediabetului (din afara
sarcinii), o singură valoare patologică este suficientă, fără să fie nevoie de retestarea ei – vezi
Tabelul 2.

Tabelul 2. Criteriile de diagnostic ale diabetului gestațional

Criteriu Normal DZ gestațional Clasic a
1. Simptome clasice + glicemie > 200 mg/dl b Absent Absent Prezent
2. Glicemie à jeun (mg/dl) < 92 92 - 125 ≥ 126
3. Glicemie la o oră în TTGO (mg/dl) c < 180 ≥ 180 -
4. Glicemie la 2 ore în TTGO (mg/dl) c
< 153 153 – 199 ≥ 200
a
DZ tip 1, tip 2, secundar
b
Simpome clasice: poliurie, polidipsie, scădere pondeală; glicemia recoltată oricând,
indiferent de timpul de la ultima masă
c
Test de toleranță la glucoză cu 75g glucoză anhidră în 300 ml apă

194
Etiopatogenia diabetului zaharat tip 1

Cauza primară a DZ tip 1 nu se cunoaște cu exactitate. Etiopatogenia este în general

autoimună și poate fi pusă în evidență prin dozarea unor anticorpi specifici. Atunci când acești
anticorpi specifici lipsesc vorbim despre forma mediată non-imun a bolii.
Principalii anticorpi specifici DZ tip 1 sunt următorii:
1. Anticorpi anti glutamic acid decarboxilază 65 (GAD65)
2. Anticorpi împotriva antigenului insular 2 (tirozin fosfatază; IA-2A)
3. Anticorpi anti insulină (IAA)
4. Anticorpi împotriva transportorului 8 de zinc (ZnT8)
5. Anticorpi anti tetraspaninei 7 (TSPAN7)
6. Anticorpi anti insulari (ICA). Sunt rar utilizați datorită lipsei de fiabilitate.
DZ tip 1 poate să apară la orice vârstă cu excepția primelor șase luni de viață (DZ
neonatal). Factorii de mediu se consideră a avea o influență mult mai mare asupra riscului de
DZ tip 1 comparativ cu factorii genetici. Cel mai important factor genetic de risc este HLA
DR3/DR4.
DZ tip 1 are 3 stadii de evoluție. Stadiul 1 presupune apariția a cel puțin doi anticorpi
specifici DZ tip 1 și glicemii normale. Procesul autoimun este responsabil de distrugerea
treptată mediată celular, prin limfocite T citotoxice (CD8+), nu prin anticorpi (marker inocent)
a celulelor beta. Stadiul 2 reprezintă creștere glicemiilor în zona de prediabet, pe fondul
autoimunității specifice DZ tip 1. Stadiul 3 este reprenzentat de debutul clinic hiperglicemic.
Debutul este de obicei abrupt, pe o durată în general foarte scurtă. În practica de zi cu zi,
diagnosticul de DZ tip 1 se pune în majoritatea cazurilor în stadiul 3.
Imediat după debutul stadiului 3 al DZ tip 1, insulinoterapia poate induce apariția unei
perioade de remisie tranzitorie a DZ (cunoscută și sub denumirea de “luna de miere”), cu
durată foarte variabilă, de la 2 săptămâni la 2 ani. Această remisie poate fi parțială, dacă
insulinoterapia nu se poate opri complet sau totală, dacă glicemiile se pot controla doar prin
dietă.

Etiopatogenia diabetului zaharat tip 2

DZ tip 2 reprezintă aproximativ 90% din formele de DZ. Deși se poate întâlni inclusiv
la adolescenți, majoritatea cazurilor sunt diagnosticate după 40 de ani. La fel ca în DZ tip 1
factorii de mediu (obezitatea) sunt mai importanți în apariția bolii comparativ cu cei genetici
(TCF7-L2). Majoritatea formelor de diabet secundar sunt înregistrate eronat ca DZ tip 2 prin
nerecunoașterea lor.
Principalele defecte implicate în etiopatogenia DZ tip 2 sunt urmatoarele:
1. Defecte de secreție insulinică (obligatoriu)
2. Defecte în acțiunea insulinei (opțional)
3. Scăderea efectului incretinic (opțional)
4. Creșterea reabsorbţiei renale de glucoză (opțional)
5. Inflamația locală (opțional)
Defectul de secreție insulinică ar putea fi definit ca o incapacitate de a secreta insulina
în cantitatea și dinamica potrivită pentru stimulul din mediu (glicemia). Defectul de acțiune a
insulinei (insulinorezistența) poate fi definit ca un efect hipoglicemic nepotrivit pentru o
anumită cantitate și dinamică de secreție a insulinei. Efectul incretinic se referă la constatarea
că pentru același nivel atins al glicemiei, secreția de insulină este semnificativ mai promptă și
mai mare atunci când glucoza este administrată „per os” comparativ cu administrarea
intravenoasă.

195
 În DZ apare o creștere a cantității de glucoză filtrată renal, cu inducția consecutivă a
capacității de reabsorbție tubulară proximală prin cotransportorul de sodiu și glucoză tip 2
(SGLT2). Pragul renal de trecere a glucozei în urină este mai mare în DZ tip 2 față de indivizii
normali.

Principalii factori de risc pentru DZ tip 2 sunt următorii:

1. Excesul ponderal (100X) 8. Acanthosis nigricans
2. Rude de gradul 1 cu diabet 9. Hipertensiune arterială
3. Rasa sau etnia (latino, afro-americani) 10. Dislipidemie cu hipertrigliceridemie
4. Vârsta (>250 mg/dl) sau HDL scăzut (<35
5. Scăderea gradului de fitness mg/dl)
(sedentarismul) 11. Prediabet
6. Istoric de diabet gestațional 12. Sindromul metabolic
7. Greutate mică pentru vârsta gestatională 13. Sindromul de ovare polichistice
la naștere (risc pentru copil) 14. Boala cardiovasculară
Prevenția DZ tip 2 presupune intervenții pe stilul de viață pentru controlul ponderal,
combaterea sedentarismului, scăderea aportului de grăsimi saturate și creșterea fibrelor
alimentare din dietă.
Debutul este de obicei insidios, asimptomatic, ceea ce întârzie foarte mult diagnosticarea.
Uneori trec 10 ani între momentul debutului hiperglicemic și cel al diagnosticului. În acest caz,
se pot identifica unele complicații cronice ale DZ (retinopatie, neuropatie, boală arterială
periferică) chiar de la momentul diagnosticului.
Atunci când glicemia ajunge să depășească pragul renal, glucoza va apare în urina finală,
acționând aici ca particulă osmotic activă. În consecință, apar simptomele clasice de poliurie,
deshidratare, polidipsie și scădere ponderală.

Complicațiile acute ale diabetului zaharat

După momentul apariției lor, complicațiile DZ se pot clasifica în acute și cronice. Cele
acute pot apărea oricând după momentul debutului, iar cele cronice în general după minim 3
ani de evoluție.
Complicațiile acute ale diabetului zaharat sunt urmatoarele:
1. Cetoacidoza diabetică
2. Starea hiperosmolară hiperglicemică
3. Acidoza lactică
4. Hipoglicemia
Cetoacidoza diabetică
Cetoacidoza diabetică este o urgență metabolică a DZ rezultată din deficitul absolut sau
relativ de insulină și caracterizată prin triada: hiperglicemie (>200 mg/dl), acidoză metabolică
(pH < 7,3) și cetonemie (corpi cetonici plasmatici ≥3 mEq/L). Suplimentar, mai cuprinde
bicarbonat seric scăzut (< 15 mmol/L), pCO2 scăzut (< 35 mmHg) și gaură anionică mare (>40
mEq/L). Ea poate complica evoluția atât a diabetului zaharat tip 1, cât și tip 2.
Principalele semne și simptome ale cetoacidozei diabetice sunt urmatoarele:
1. Poliurie (la început), apoi oligurie, anurie 7. Crampe musculare
2. Polidipsie (la inceput), ulterior oprită de 8. Slabiciune musculară
vărsături 9. Scăderea acuității vizuale
3. Deshidratare 10. Greaţă și varsături
4. Respiratie Kusmaull (amplitudine mare, 11. Durere abdominală difuză (poate mima
cu miros de acetonă) abdomenul acut)
5. Oboseală 12. Alterarea statusului mental (confuzie,
6. Scădere în greutate somnolență, rar comă)

196
 Tratamentul presupune insulinoterapie, reechilibrare hidro-electrolitică și acido-bazică.
Principala cauză de mortalitate în cetoacidoza diabetică necomplicată de o altă afecțiune gravă
este hipopotasemia severă iatrogenă.
Starea hiperosmolară hiperglicemică
Starea hiperosmolară hiperglicemică este o urgență metabolică a DZ rezultată din
deficitul relativ de insulină și caracterizată prin glicemie mare (> 600 mg/dl), osmolalitate
serică efectivă mare (> 320 mOsm/Kg), fără acidoză semnificativă (pH >7,3) și bicarbonat seric
normal sau ușor scăzut (> 15 mmol/L). Suplimentar, mai asociază deshidratare severă, ușoară
ketonemie și ketonurie. Ea poate complica evoluția unui DZ tip 2, în general la un pacient mai
în vârstă, cu mai multe comorbidități, cu hiperglicemie importantă, dar care mai are încă
suficientă secreție de insulină pentru a inhiba eficient cetogeneza hepatică.
Acidoza lactică
Acidoza lactică este o urgență metabolică rezultată din acumularea lactatului plasmatic
(acid puternic) și caracterizată prin acidoză severă (pH <7,25) și acid lactic crescut (>5
mmol/L). Suplimentar, acidoza metabolică mai cuprinde bicarbonat seric mic (<18 mmol/L),
pCO2 mic (< 35 mmHg) și gaură anionică mare (>40 mEq/L). Acidoza lactică poate complica
evoluția atât a DZ tip 1, cât și tip 2. Mortalitatea este foarte mare, putând ajunge până la 50%.
Hipoglicemia
În diabetul zaharat, hipoglicemia reprezintă scăderea concentrației glucozei în plasma
venoasă sub pragul de 70 mg/dl. Astfel definită, simptomele nu sunt obligatorii pentru
diagnostic. În funcție de prezența lor, hipoglicemia este simptomatică sau asimptomatică.
Hipoglicemia este principala cauză de accidente rutiere la un șofer cu DZ tratat cu insulină.
Principalele simptome și semne de hipoglicemie sunt prezentate în Tabelul 3.

Tabelul 3. Simptome și semne de hipoglicemie

Parasimpatic Simpatic Neuroglicopenie
Foame Palpitații Scăderea performanțelor
Parestezii Tremor cognitive
Creșterea motilității gastrice Hiperhidroză Tulburări de comportament
Anxietate Agitație psihomotorie
Paloare Convulsii
Vasoconstricție cutanată Comă
Creșterea debitului cardiac

Hipoglicemia poate fi clasificată în funcție de severitate în trei nivele. Nivelul 1

presupune glicemii de 54-69 mg/dl (valori „de alertă”) și rezolvarea lor de către pacient. Nivelul
2 însemnă glicemii < 54 mg/dl („clinic semnificative”), dar rezolvate de pacient fără ajutorul
altor persoane. Nivelul 3 este definit ca orice glicemie < 70 mg/dl pentru a cărei rezolvare este
nevoie de intervenția unei alte persoane.
Tratamentul presupune administrarea a 20g de glucoză per os sau intravenos. Dacă acest
lucru nu este posibil se poate administra glucagon, însă doar în hipoglicemia postinsulinică.
Recent a devenit larg disponibil un preparat de glucagon cu administrare intranazală, foarte
ușor de folosit la nevoie.

Complicațiile cronice ale diabetului zaharat

Expunerea cronică la hiperglicemie crește semnificativ stresul oxidativ la nivelul

țesuturilor vulnerabile, cu acumulare locală de produși de glicozilare avansată. Cea mai
frecvent întâlnită modificare histologică este îngroșarea membranei bazale. Scăderea
semnificativă a secreției de insulină în vena portă duce la rezistență la acțiunea hepatică a

197
hormonului de creștere (GH). Scăderea consecutivă a generării hepatice de insulin-like growth
factor 1 (IGF1) duce la hipersecreție hipofizară de GH. Concentrația ușor crescută de GH nu
duce la modificările caracteristice acromegaliei, dar poate contribui în etiopatogenia
complicațiilor cronice ale DZ.
După tipul vaselor afectate, complicațiile cronice ale DZ pot fi microvasculare sau
macrovasculare – vezi Tabelul 4.

Tabelul 4. Complicațiile cronice ale diabetului zaharat

Microvasculare Macrovasculare
Retinopatia diabetică Infarctul de miocard
Neuropatia diabetică Accidentul vascular cerebral
Boala renală cronică diabetică Boala arterială periferică
Piciorul diabetic (etiologie mixtă) Piciorul diabetic (etiologie mixtă)

DZ se asociază suplimentar cu o mulțime de alte afecțiuni printre care: steatoza hepatică,

steato-hepatita non-alcoolică, infecții severe (otită, pielonefrită), unele cancere (uter, pancreas,
colorectal, sân), cheiroartropatie, boală Dupuytren, sindrom de tunel carpian, gută, depresie,
tulburări de alimentație (anorexia nervosa, bulimia).
Retinopatia diabetica
Retinopatia diabetică este o complicație diabetică microvasculară, caracterizată prin
modificări specifice la nivelul circulației retiniene. După prezența sau absența
neovascularizației, retinopatia poate fi neproliferativă și respectiv, proliferativă (risc mare de
pierdere a vederii). Maculopatia diabetică reprezintă orice îngroșare retiniană la mai puțin de
două diametre discale de centrul maculei. Evaluarea fundului de ochi se face în general anual,
uneori mai des la cei cu afectare nouă sau progresivă.
Opțiunile de tratament pentru retinopatia diabetică sunt următoarele:
1. Intervenție multifactorială pe factorii de risc modificabili
2. Fotocoagulare laser panretiniană pentru retinopatia neproliferativă severă (pre-
proliferativă) sau proliferativă
3. Fotocoagulare laser focală pentru edemul macular (maculopatie)
4. Administrarea intravitreană de inhibitori ai vascular endothelial growth factor
(VEGF)
5. Vitrectomia
În afara retinopatiei diabetice, hiperglicemia cronică este factor de risc la nivel ocular
pentru cataractă, vicii de refracție, tulburări de motilitate oculară și glaucom.
Neuropatia diabetică
Neuropatia diabetică reprezintă o afectare clinică sau subclinică a sistemului nervos
periferic (somatic / vegetativ), ce evoluează în mediul diabetic și nu poate fi explicată prin alte
cauze.
Neuropatia diabetica se clasifică astfel:
1. Neuropatie diabetică cu leziuni difuze
a. Polineuropatie diabetică periferică simetrică
b. Neuropatie vegetativă
2. Mononeuropatii
a. Neuropatii ce implică un singur nerv cranian sau extracranian
b. Mononeuropatia multiplex
3. Radiculopatii
a. Poliradiculopatie lombară
b. Poliradiculopatie toracală

198
 Leziunile date de neuropatie afectează inițial porţiunea cea mai distală a nervului, cu
extindere proximală ulterioară („dying-back”). Primele semne care apar sunt parestezie,
disestezie, hiperalgie, alodinie, hipoestezie și scăderea percepţiei senzaţiei de căldură. Ulterior
poate apare scăderea vitezei de conducere nervoasă, a percepției tactile, de presiune,
discriminare a două puncte diferite și vibrații, ducând uneori la dificultăți de mers (ataxie
senzorială).
Simptomele „pozitive” se accentuează seara sau noaptea și au adesea distribuție „în
șosetă” sau „în mănuși”. Uneori simptome severe de durere difuză pot apare la ameliorarea
semnificativă dar bruscă a unui control metabolic foarte slab (e autolimitată). Afectarea
componentei motorii a nervului poate duce la amiotrofie în zona afectată.
Neuropatia vegetativă crește riscul cardiovascular și poate scădea semnificativ calitatea
vieții prin:
1. Tahicardie de repaus, cu scăderea variabilității frecvenței cardiace
2. Hipotensiune ortostatică
3. Gastropareză
4. Constipație ce alternează cu diaree până la incontinență fecală
5. Evacuare incompletă a vezicii urinare
6. Disfuncție sexuală
Boala renală cronică diabetică
Principalele mecanisme implicate în etiopatogenie sunt creșterea presiunii
intraglomerulare și îngroșarea membranei bazale glomerulare. Boala renală cronică diabetică
poate fi definită ca prezența leziunilor renale sau a unei rate estimată a filtrarii glomerulare
(eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2, care persistă pentru cel puţin trei luni, pe fondul DZ. Nefropatia
diabetică este o boala cronică de rinichi ce evoluează în mediul diabetic și asociază o eliminare
urinară crescută de albumină.
Leziunea renală poate fi reprezentată de eliminare urinară crescută de albumină,
hematurie persistentă fără alte cauze, leziuni ecografice semnificative sau leziuni histologice
(biopsie renală). Prezența ei este obligatorie pentru stadiile G1 și G2 a bolii renale cronice, dar
opțională pentru restul stadiilor. Eliminarea urinară de albumină se evaluează prin raportul
albumină (mg) / creatinină (g) dintr-o probă de urină matinală și are următoarele categorii: a)
A1 - normal: < 30 mg/g; b) A2 - albuminurie: 30 – 299 mg/g; și c) A3 - proteinurie: ≥ 300
mg/g.
Boala renală cronică are următoarele stadii de evoluţie:
G1: eGFR ≥ 90 ml/min/1,73m2 și leziune renală (A2 / A3)
G2: eGFR = 60-89 ml/min/1,73m2 și leziune renală (A2 / A3)
G3a: eGFR = 45-59 ml/min/1,73m2
G3b: eGFR = 30-44 ml/min/1,73m2
G4: eGFR = 15-29 ml/min/1,73m2
G5: eGFR < 15 ml/min/1,73m2 sau dializă
Intervenția multifactorială asupra factorilor de risc modificabili poate scădea riscul de
apariție și apoi de progresie a bolii renale cronice diabetice. Hipertensiunea arterială precede
în DZ tip 2 și urmează după un timp în DZ tip 1 diagnosticul de boală renală cronică. Este ea
însăși factor de risc pentru progresia bolii.
Folosirea inhibitorilor de enzimă de conversie sau a blocanților de receptori ai
angiotensinei 2 este recomandată ca primă linie de tratament în prezența hipertensiunii. Ei sunt
capabili să reducă progresia eliminării urinare de albumină. În DZ tip 2, inhibitorii de SGLT2
și analogii de GLP1 aduc suplimentar și beneficii renale.

199
Piciorul diabetic
Piciorul diabetic poate fi definit ca un grup de leziuni ce apar la nivelul membrelor
inferioare ale pacienților cu DZ și sunt răspunzătoare pentru creșterea semnificativă a riscului
de amputație. Lipsa senzației de durere crește foarte mult riscul de amputație în viitor.
Principalele leziuni ce apar în piciorul diabetic sunt urmatoarele:
1. Calus plantar
2. Ulcerul de picior
3. Neuroartropatia Charcot
Calusul plantar reprezintă o zonă de hiperplazie tegumentară cu uscăciunea pielii, ce
apare în zone de presiune plantară crescută. Se tratează folosind cremă cu uree 10-20%. Ulcerul
de picior reprezintă o leziune a pielii și a țesuturilor subiacente, cu pierdere de substanță, ce
poate duce în evoluția sa până la amputație. El poate fi ischemic, neuropat sau neuroischemic.
Principala indicație terapeutică este de a nu pune niciun fel de presiune pe ulcer până la
vindecarea completă.
Piciorul Charcot este o artropatie noninfecțioasă ce apare într-un picior cu o bună
vascularizație, dar cu neuropatie senzitivo-motorie și vegetativă. Este cald, deformat (aspect
cubic), edemațiat, cu durere locală mică, rareori severă. Piciorul contralateral este neafectat,
dar la risc pentru această afecțiune în următorii ani (asimetria leziunilor). Aspectul radiologic
este caracteristic, cu distrucții osoase, subluxații articulare și demineralizare locală.
Complicații macrovasculare
Aspecte particulare ale afectării macrovasculare la pacientul cu diabet zaharat:
1. Leziunile histopatologice de ateroscleroză sunt similare ca structură cu cele ale
pacienților fără diabet, dar apar mai repede, sunt mai extinse și distale.
2. Stenozele coronariene sunt frecvent multiple și distale.
3. Ischemia miocardică este adesea silențioasă, iar infarctul de miocard indolor.
4. Accidentul vascular cerebral (AVC) este cel mai adesea ischemic.
5. Accidentul ischemic tranzitor este mai rar, deoarece progresează frecvent către
AVC constituit.
6. Controlul glicemic scade riscul de infarct miocardic, dar nu cel de AVC.
7. Controlul tensional nu scade riscul de infarct, dar scade riscul de AVC.
Toți pacienții cu DZ care au împlinit vârsta de 40 de ani trebuie să primească tratament
cu statină chiar și în absența dislipidemiei, cu excepția celor care au contraindicații la statină
sau reacții adverse. În prezența insuficienței carediace, inhibitorii de SGLT2 trebuie introduși
în schema de tratament ori de câte ori este posibil.

Tratamentul diabetului zaharat

Tratamentul DZ este stabilit de o echipă multidisciplinară, care are în centrul ei pacientul

cu diabet (nu medicul diabetolog), care trebuie implicat activ în toate deciziile medicale, ținând
însă cont de nivelul lui de înțelegere. Indicațiile terapeutice au la bază optimizarea stilului de
viață, la care se adaugă medicația specifică antidiabetică orală sau injectabilă.
Simpla prescriere a medicației nu este suficientă, pacientul trebuie educat constant în
privința utilizării ei. Parte a acestui proces continuu de (re)educare terapeutică este evaluarea
periodică a cunoștințelor și a utilizării lor în practică de către pacient.
Principalele componente ale optimizării stilului de viață sunt următoarele:
1. Dieta
2. Practicarea exerciţiului fizic
3. Interzicerea sau reducerea consumului de alcool
4. Abandonarea fumatului
5. Asigurarea orelor de odihnă

200
 6. Coabitarea cu stresul zilnic
Ținta de hemoglobină glicozilată pentru marea majoritate a pacienților este de < 7%.
Pacienții tineri, motivați, fără alte comorbidități pot ținti spre 6,5% dacă nu crește astfel
semnificativ riscul de hipoglicemie. Ținta poate fi relaxată la 7,5% sau 8% în prezența unui
istoric care include:
1. Hipoglicemii severe repetate
2. Dificultăți de punere în practică a tratamentului
3. Durată lungă de evoluție a DZ
4. Speranță de viață limitată
5. Multiple comorbidități, mai ales boala cardiovasculară
6. Sprijin redus familial, cu limitări în accesul la resurse
Principalele clase terapeutice utilizate în tratamentul DZ sunt următoarele:
1. Creșterea disponibilității de insulină
a. Oral: sulfonilureice (gliclazid, glimepirid), inhibitorii de dipeptidil
peptidază 4 (DPP4), meglitinide, analogi de GLP1 (semaglutid)
b. Injectabil: Analogi de GLP1 (semaglutid, dulaglutid), insulina
2. Creșterea sensibilității la acțiunea insulinei
a. Oral: biguanide (metformin)
3. Reducerea absorției intestinale de glucoză
a. Oral: inhibitori de alfa glucozidază (acarboză)
4. Creșterea eliminării renale de glucoză
a. Oral: inhibitori de SGLT2 (empagliflozin, dapagliflozin)
Sulfonilureicele și meglitinidele
Stimulează secreția de insulină prin legarea de receptori specifici la nivelul celulei beta
pancreatice. Nu se pot folosi în forme de diabet fără populație beta celulară semnificativă (DZ
tip 1). Cu excepția DZ neonatal, efectul hipoglicemiant scade semnificativ după 5 ani de
utilizare. Determină creștere în greutate și pot da hipoglicemie. Din aceste motive prescrierea
lor este în scădere.
Inhibitorii de DPP4
DPP4 este enzima responsabilă de degradarea GLP1 endogen. Inhibitorii de DPP4
(sitagliptin) cresc nivelul de GLP1 endogen prin eliminarea metabolizării lui de către DPP4.
Sunt neutrii pe greutate și nu determină hipoglicemie. Au însă o putere hipoglicemiantă
limitată.
Analogii de GLP1
Amplifică secreția endogenă de insulină inițiată de creșterea glicemiei, reduc secreția de
glucagon (hormon hiperglicemiant) și scad apetitul prin acțiune centrală (hipotalamus). Au
eficacitate hipoglicemiantă foarte mare, comparabilă cu a insulinei bazale. Principalele
beneficii extraglicemice sunt scăderea ponderală, sațietate, reducerea riscului cardiovascular,
reducerea progresiei bolii renale cronice, fără hipoglicemie în monoterapie.
Sunt disponibile preparate cu administrare subcutanată o dată pe săptămână, iar recent a
fost lansat un preparat cu administrare orală (1tb/zi). Principalele reacții adverse sunt greața și
vărsăturile.
Insulina
După rolul lor în schema terapeutică, diversele preparate de insulină pot fi clasificate în
prandiale și bazale. Insulina bazală se ocupă de producția endogenă constantă de glucoză
(hepatică și renală) și are o durată de acțiune ce acoperă în general o zi întreagă (glargine,
degludec). Trecerea pe insulină în DZ tip 2 poate fi făcută folosind inițial doar o singură priză
pe zi din acest tip de insulină (asociat adesea la metformin).
Insulina prandială se ocupă de aportul variabil de glucoză exogenă (din alimentație) și
are o durată de acțiune scurtă (4-6 ore; insulin umană rapidă) sau foarte scurtă (3,5-4 ore; aspart,

201
fiasp, lispro, lispro-aabc, glulisine). Combinația celor două tipuri de insulină poartă denumirea
de tratament bazal-bolus (este foarte eficient). Insulinoterapia are o putere hipoglicemică la
creșterea treptată a dozei practic nelimitată. În exces, poate însă genera hipoglicemie, creștere
ponderală sau lipohipertrofie la injectarea repetată în același loc.
Administrarea insulinei se face de regulă cu penul (injecții externe) sau folosind o pompă
de insulină. Unele pompe de insulină pot face singure administrări repetate de bolusuri de
insulină sau se pot opri temporar la nevoie, în funcție de informația primită de la un senzor de
monitorizare continuă a glicemiei (hybrid close-loop). Cu cât vârsta este mai mică, cu atât
indicația de utilizare a pompei de insulină este mai mare, fiind maximă la copilul de șase luni.
Insulinoterapia este singura permisă perioperator, toate celelalte preparate trebuie oprite
temporar. Perfuzia continuă intravenoasă de insulină se folosește la pacientul cu DZ în unele
situații cum ar fi cetoacidoza diabetică, starea hiperosmolară hiperglicemică, alte comorbidități
severe în terapia intensivă, în timpul travaliului și nașterii.
Senzorii de monitorizare continuă a glicemiei sunt mici dispozitive purtate pe braț,
capabile să estimeze valoarea glicemiei la fiecare 5 minute, dar cu o întârziere de aproximativ
15 minute față de valoarea actuală din sânge. Ei ar trebui să fie utilizați de toți pacienții aflați
în tratament cu insulină.
Atunci când se dorește administrarea glucozei în perfuzie la un pacient cu DZ (de
exemplu postoperator) se vor adăuga în punga de perfuzie o unitate de insulina umană rapidă
pentru fiecare 2 grame de glucoză. De exemplu 250 ml G10% + 12U insulină umană rapidă.
Pentru persoanele fără diabet corecția este de 1:4.
Biguanidele
Metforminul reprezintă prima opțiune de tratament în DZ tip 2 în afara reacțiilor adverse
sau a contraindicațiilor. Este insulinosensibilizant, ajută la scăderea în greutate și nu are ca
efect advers hipoglicemia atunci când este administrat în monoterapie. Se păstrează în general
la intensificarea tratamentului, inclusiv la trecerea pe insulină. Principalele reacții adverse sunt
greața și diareea. Metforminul se reduce la 1000 mg/zi la un eGFR <45 ml/min/1,73m2 și se
oprește la eGFR <30 ml/min/1,73m2.
Inhibitori de alfa glucozidază
Înhibă sau întârzie absorția glucidelor din tubul digestiv. Au o eficacitate hipoglicemică
mică, neutrii pe greutate și cu efecte secundare minime (balonare). Utilizarea lor este în scădere.
Inhibitorii de SGLT2
Consecința inhibării SGLT2 este pierderea prin urină a aproximativ 75 g de glucoză pe
zi. Cu alte cuvinte, pragul renal de eliminare a glucozei scade semnificativ. Datorită modului
de acțiune, inhibitorii de SGLT2 pot fi folosiți în DZ tip 2 împreună cu orice altă medicație. Ei
promovează scăderea ponderală, nu dau hipoglicemie, reduc riscul cardiovascular (în special
pe insuficiența cardiacă) și progresia bolii renale cronice. În schimb cresc riscul de infecții
genitale fungice (asociat glicozuriei) și cetoacidoză euglicemică (cu glicemii doar ușor
crescute).
Alte opțiuni de tratament
Transplantul de pancreas sau doar de insule pacreatice sunt proceduri rar utilizate datorită
accesului extrem de limitat în acest moment la grefe utilizabile și nevoia ulterioară de
imunosupresie. Obținerea celulelor beta prin dediferențierea și apoi rediferențierea unor celule
adulte (din piele) a devenit recent o realitate. Aceste celule sunt acum testate pentru implantarea
subcutanată în mici dispozitive ce blochează accesul sistemului imun la grefă (Viacyte).
Miniaturizarea și implantarea dispozitivelor medicale reprezintă o linie de cercetare
foarte promițătoare, care este deja disponibilă parțial în practica medicală obișnuită (senzori
implantabili de glicemie).

202
Bibliografie
1. Ghidul Asociației Americane de Diabet (ADA) 2021, accesat online la adresa
professional.diabetes.org/content-page/practice-guidelines-resources în 01.09.2021
2. Holt RIG, Diabetes mellitus în Kumar & Clark’s Clinical medicine, ediția 10, 2020
3. DeFronzo RA, Ferrannini E, Zimmet P, Alberti GMM. International textbook of
diabetes. ediția 4, Editura Wiley, 2015
4. Fica S, Radulian G, Serafinceanu C, Guja C. Diabet, nutriție și boli metabolice curs
pentru studenți. Ed. Universitară „Carol Davila”, 2019

203
 TULBURĂRILE DIFERENŢIERII SEXUALE
Aurelian-Emil Ranetti

Diferenţierea sexuală reprezintă totalitatea evenimentelor care conduc la apariţia

fenotipului sexual, masculin sau feminin. Determinarea sexului genetic, stadiul nediferenţiat,
diferenţierea gonadei, diferenţierea ductelor genitale interne şi diferenţierea organelor genitale
externe, reprezintă etapele procesului de sexualizare care depind de existența sau absența
acțiunii hormonilor androgeni. Un rol important aparţine diferenţierii psihosexuale rezultând
din influenţele ante- şi postnatale hormonale, genetice şi de mediu.
Diferenţierea sexuală normală
I. Sexul cromozomial
Sexul cromozomial este decis în momentul fertilizării când cei doi gameţi haploizi
(ovulul şi spermatozoidul) care conţin fiecare 22 de cromozomi autozomali şi un cromozom
sexual se unesc şi rezultă un zigot diploid cu 46 de cromozomi, dintre care 22 de perechi de
cromozomi autozomali şi o pereche de cromozomi sexuali XX sau XY. Ovulele conţin
întotdeauna un cromozom X, în timp ce spermatozoizii pot conţine un cromozom X sau Y,
determinând astfel sexul cromozomial al produsului de concepţie.
Sexul cromozomial poate fi unul heterogametic, 46 XY la sexul masculin sau
homegametic, 46 XX la sexul feminin.
Cei doi cromozomi sexuali, X şi Y sunt foarte diferiţi ca dimensiuni, cromozomul X
fiind foarte mare şi conţinând peste 1000 de gene, spre deosebire de cromozomul Y care este
mult mai mic şi conţine aproximativ 200 de gene. Pentru a compensa excesul de informaţie de
la nivelul cromozomului X, în celulele somatice cu mai mult de un cromozom X, toţi
cromozomii X cu excepţia acelora din ovocite vor suferi un proces de inactivare parţială (după
stadiul de blastocist) cu excepţia unei porţiuni de la nivelul capetelor distale ale ambelor braţe
denumită regiunea pseudoautozomală – ipoteza Mary Lyon. Cromozomul X inactivat poate fi
observat ca şi corpuscul Barr (cromatină sexuală), reprezentând dovada prezenţei a mai mult
de un cromozom X în cariotip.
II. Sexul gonadic
La nivelul crestei urogenitale se formează gonada indiferentă (bipotenţială), până în
ziua a 40-a de gestație care ulterior va deveni testicul sau ovar.
Multă vreme s-a crezut că SRY (sex determining region of the Y cromosome), o genă
localizată la nivelul braţului scurt al cromozomului Y este singurul factor care dictează
diferenţierea gonadei indiferente în testicul, iar în absenţa acesteia diferenţierea se va face
“automat” către ovar. În prezent, se ştie că în diferenţierea gonadelor sunt implicate şi alte gene
fără de care formarea completă a acestora nu va avea loc. Dintre genele importante în
diferențierea gonadică amintim gena tumorii Wilms ( WT1) și gena factorului steroidogenetic
1 (SF-1).
Diferențierea testiculului (săptămâna 6-8) este determinată de gena determinantă
sexuală de pe brațul scurt al cromozomului Y (SRY- sex determining region onthe Y ) genă
care prin factorul de transcripție codificat stimulează mai multe gene responsabile de
diferențierea testicului ( SOX 9, FGF, AMH) precum și supresia diferențierii ovariene ( WNT4
și DAX1).
Testiculul se va diferenția dacă un cromozom Y este prezent indiferent de numărul de
cromozomi X prezenți în cariotip. Secreția de testosteron de către celulele Leydig va începe să
crească după săptămâna a 8 a.
Diferențierea ovarului începe după săptămâna a-8-a de gestație și necesită prezența a
2 cromozomi X (și nu poate apare în prezența unui cromozom Y activ).

204
 Astfel, pentru dezvoltarea ovarului din gonada indiferentă nu este suficientă doar
absenţa SRY, ci este necesară prezenţa unor gene cu activitate pro-ovariană şi anti-testiculară
precum DAX1, WNT4, FOXL2, RSPO1 şi β-catenina. De asemenea, gene precum SOX9,
FGF9 şi PGD2 sunt esenţiale pentru formarea testiculului alături de SRY. Astfel, deşi SRY are
un rol central în diferenţierea gonadelor, nu este singurul factor implicat, iar anomaliile
diferenţierii gonadale (disgeneziile gonadale) pot apărea atât prin afectarea SRY, cât şi a
celorlalte gene.

Figura 1. Diferenţierea ductelor genitale (organe genitale interne)

III. Diferenţierea ductelor genitale

La făt există structuri primordiale diferite pentru ductele genitale feminine şi masculine,
dezvoltarea sau regresia acestora depinzând de prezenţa/ absenţa hormonilor produşi de
testiculul fetal. Până în săptămâna 7 de viaţă intrauterină ductele Wolffiene (precursoarele
ductelor genitale masculine) şi ductele Mulleriene (precursoarele tractului genital feminin)
coexistă. În prezenţa testiculului fetal funcţional, celulele Sertoli vor produce hormon anti-
Mullerian (AMH) care induce involuţia ductelor Mulleriene, iar celulele Leydig sintetizează
testosteron care acţionează pe receptorul de androgeni de la nivelul ductelor Wolffiene şi
determină diferenţierea acestora în epididim, ducte deferente şi vezicule seminale și canalul
ejaculator.
În absenţa testiculului funcţional şi deci a producţiei de AMH consecutive, din ductele
Mulleriene, se dezvoltă trompele uterine, uterul, colul uterin şi treimea superioară a vaginului,
iar în absenţa testosteronului ductele Wolffiene involuează (Figura 1).
IV. Diferenţierea organelor genitale externe
Până în săptămâna 8 de viaţă intrauterină organele genitale externe ale fătului sunt
identice la fete cât şi la băieţi. La băieţi diferenţierea organelor genitale externe ambivalente ca
organe genitale externe masculine are loc sub influenţa dihidrotestosteronului. Acesta apare
din conversia testosteronului sub acţiunea enzimei 5-alfa reductază. Astfel, scrotul se formează
din pliurile labio-scrotale, corpul penisului din pliurile uretrale, glandul penisului din tuberculul
genital, iar prostata se formează din sinusul urogenital (Figura 2).
La fete în absenţa dihidrotestosteronului din tuberculul genital se diferenţiază clitorisul,
pliurile labio-scrotale devin labii mari şi din pliurile uretrale se formează labiile mici.

205
 Figura 2. Diferenţierea organelor genitale externe

V. Diferenţierea psihosexuală
Diferenţierea psihosexuală cuprinde următoarele aspecte: identitatea de gen, definită
ca felul în care fiecare individ se identifică ca femeie sau bărbat; rolul de gen se referă la
aspectele comportamentale prin care bărbaţii/ băieţii diferă de femei/ fete, cum ar fi preferinţa
pentru anumite jucării şi nivelul agresivităţii fizice; orientarea sexuală care constă în alegerea
partenerului sexual (heterosexual, homosexual, bisexual).
Androgenii prenatali (expunerea mamei pe perioada sarcinii) au un rol aparte în
diferenţierea psihosexuală.
Astfel, o parte din copiii cu tulburări ale diferenţierii sexuale care au fost expuşi la
testosteron în viaţa intrauterină, dar care au fost crescuţi ca fete au identitate de gen masculină
şi aleg să fie băieţi.
Neconcordanța între sexul atribuit la naștere și identitatea sexuală sau de gen poartă
denumirea de transgender iar în DSM 5 (Manual de Diagnostic și Clasificare Statistică a
Tulburărilor Mintale) , este definită ca disforie de gen. Identitatea de gen conformă cu sexul
atribuit poartă denumirea de cisgender.
Prevalența transgenderilor în populația generală este una mică ( <1:30.000).

Tulburările diferenţierii sexuale

Tulburările diferenţierii sexuale (TDS), denumite anterior intersexualitate reprezintă o
afecţiuni cu prevalență redusă.
În anul 2006, Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society (LWPES) şi European
Society for Paediatric Endocrinology (ESPE) au revizuit nomenclatura şi definiţia TDS (Tabel
1), bazându-se pe progresele recente în înţelegerea acestei patologii şi încercând în acelaşi timp
să înlocuiască terminologia potenţial ofensatoare pentru pacienţi. Termenul de intersexualitate
a fost înlocuit cel de Tulburări ale diferențierii sexuale prin care se înțelege o condiție
congenitală în care dezvoltarea cromozomială, gonadică și cea a organelor genitale este
atipică.

206
 Tabel 1. Clasificarea tulburărilor diferenţierii sexuale
TDS ale TDS 46XY TDS 46XX
cromozomilor Anomaliile Anomaliile Anomaliile Excesul androgenilor fetali
sexuali dezvoltarii sintezei/ dezvoltarii
testiculare acţiunii ovariene HAC non-HAC
androgenilor
Sindrom Disgenezia Defectele TDS Deficitul de Deficitul de
Turner (45X) gonadală sintezei de ovotestis 21- aromatază
şi variantele completă androgeni hidroxilază
Klinefelter Disgenezia Defectele TDS Deficitul de Defectul
(47XXY) şi gonadală receptorului de testiculară 11- genei POR
variantele parţială LH (ex SRY+, hidroxilază
duplicaţii
SOX9)
Disgenezia Regresia Insensibilitatea Disgenezia Materne:
gonadală gonadală la androgeni gonadală luteom,
mixtă 45X/ iatrogenic
46XY
46XX/ 46XY TDS Deficitul de 5-
TDS ovotestis ovotestis alfareductază
Anomaliile
AMH
Timing defect
Disruptori
endocrini
Extrofia de
cloacă
TDS-tulburările diferenţierii sexuale; AMH-hormonul antimüllerian;
POR-P450 oxidoreductază; HAC-hiperplazia adrenală congenitală

SINDROMUL TURNER ŞI VARIANTELE

Sindromul Turner apare la 1:4000-1:10000 de nou-născuţi şi este caracterizat prin

fenotip feminin asociat cu cariotip 45X0. Tabloul clinic al pacientelor cu sindrom Turner
include nenumarate anomalii somatice (Tabel 2), acestea fiind consecinţa pierderii unui întreg
cromozom X sau a porţiunii distale a braţului scurt. În mod normal la persoanele cu cariotip
46XX unul din cromozomii X este inactivat în celulele somatice cu excepţia porţiunii distale a
braţului scurt denumită regiunea pseudoautozomală. La pacientele cu sindrom Turner al doilea
cromozom sexual este absent în totalitate, majoritatea stigmatelor somatice fiind datorate
absenţei genelor din regiunea pseudoautozomală. Astfel, sindromul Turner poate fi asociat cu
cariotip 45X0, mozaicisme (45X0/ 46XX sau 45X0/ 46XY) sau anomalii structurale ale
cromozomului sexual. Pacienţii care prezintă mozaicisme au un tablou clinic mai puţin sever.
Ca o consecinţă a absenţei totale a genelor de la nivelul celui de al doilea cromozom sexual
formarea gonadei este defectuoasă, rezultând o gonadă disgenetică. În absenţa AMH şi a
testosteronului, ductele genitale interne şi organele genitale externe se diferenţiază ca feminine.

207
 Tabel 2. Anomaliile somatice prezente în sindromul Turner (Adaptat după Davenport ML
2010 JCEM)
Haploinsuficienţa genelor de pe cromozomul X
Gena SHOX Genele Gene implicate Altele/
limfatice în necunoscute
supravieţuirea
celulelor
germinale
Prevalenţa Fizic Medical
Peste 50% Statura joasă Ritm de Inserţia Infertilitate Capacitate
Urechi creştere joasă a Insuficienţă redusă de
proeminente redus părului la gonadică învăţare
Retrognaţie Otită medie ceafă Pubertate Compoziţie
Palat înalt cronică Limfedem întârziată corporală
DMO Displazia modificată
scăzută unghiilor
fracturi
25%-50% Cubitus Tulburări Pterigium Malformaţii
valgus de coli renale
Metacarpianul alimentaţie Hipertensiune
IV scurt hipoacuzie Nevi multipli
Ptoza
Strabism
10-25% Pliu epicantic Apnee de Pliu Coarctaţie de
Scolioză somn palmar aortă
Cifoză Probleme unic Bicuspidie
Pectus articulare aortică
excavatum Hepatocitoliză
Picior plat Tiroidită
cronică
autoimună
Diabet zaharat
Sub 10% Genu valgum Hiperacuzie Boala celiacă
Deformitate Boli
Madelung inflamatorii
Dislocarea intestinale
patelei Boala von
Willebrand
Pilomatrixoma
Disecţie de
aortă
QT lung
Statura joasă este cea mai frecventă manifestare în sindromul Turner, fiind prezentă la
aproape toate pacientele. În absenţa tratamentului, înălţimea finală este în jur de 140-145cm.
Statura joasă este datorată haploinsuficienţei genei SHOX (short-stature homeobox-containing
gene on the X chromosome), o genă cu un rol central în procesul de dezvoltare, genă localizată
la nivelul braţului scurt al cromozomilor X şi Y.
Limfedemul este datorat absenţei sau hipoplaziei vaselor limfatice secundare
deficienţei unei gene din regiunea pseudoautozomală. În general este prezent de la naştere şi
poate ridica suspiciunea de sindrom Turner la o pacientă fără alte stigmate.

208
 Insuficienţa gonadică primară se exprimă prin absenţa pubertăţii şi amenoree
primară și se datorează disgeneziei gonadice.
Malformaţiile cardiovasculare, coarctaţia de aortă, bicuspidia aortică şi
hipertensiunea arterială, reprezintă manifestarile cu prognosticul cel mai rezervat.
Diagnosticul se susține pe insuficiența ovariană primară (hipogonadism
hipergonadotrop FSH/LH cu valori mult crescute și estradiol, progesteron, AMH cu valori
foarte mici) exprimat prin amenoreea primară precum și absența caracterelor sexuale
secundare, sindrom plurimalformativ în care hipostaturalitatea dizarmonică (înălțime <150cm)
este constantă, alături de un cariotip 45,X sau mozaicism 45,X/46,XX.
Tratamentul pacientelor cu sindrom Turner are drept țintă statura joasă, insuficienţa
ovariană severă, malformaţiile cardiace. Pentru statura joasă asociată sindromului Turner,
tratamentul constă în administrarea de hormon de creştere, pentru succesul tratamentului fiind
esenţială instituirea precoce, înălţimea finală fiind cu 6-12 cm mai mare față de cea previzionată
în lipsa tratamentului. Insuficienţa gonadică se va trata prin inducerea caracterelor sexuale
secundare și a menarhei la vârsta pubertății (11-13 ani), tratamentul fiind iniţiat cu doze mici
de estrogeni, oral sau transdermic.
Ulterior se administrează tratamentul cu estrogeni și progesteron, având drept rezultat
menținerea ciclurilor menstruale, a creșterii calității vieții. Pacientele cu Sdr. Turner pot deveni
mame purtătoare în condițiile unui “donor de ovocit”. Malformaţiile cardiovasculare trebuie
evaluate precoce pentru o monitorizare corespunzătoare şi eventual tratament chirurgical al
coarctației de aortă, hipertensiunea arterială trebuie monitorizată, reprezentând un factor de
prognostic atât pentru dilataţia cât şi pentru disecţia de aortă.

SINDROMUL KLINEFELTER

Sindromul Klinefelter este cea mai frecventă formă de aneuploidie a cromozomilor

sexuali. Incidenţa bolii fiind de 1 la 500-1000 (cu o medie de 1:660) de nou-născuţi de sex
masculin, reprezintă cea mai frecventă formă de hipogonadism masculin şi o importantă cauză
de infertilitate (3,1% din totalul bărbaţilor infertili). Rezultatele metaanalizelor epidemiologice
arată ca prevalenţa bolii a fost în creştere în ultimile două decade.
Forma clasică a sindromului Klinefelter este definită de cariotipul 47XXY, existând şi
forme cu mozaicism 46XY/47XXY (10% din pacienţii cu sindrom Klinefelter) sau variante cu
mai mulţi cromozomi X sau Y. Excesul cromozomilor sexuali şi a genelor conţinute de aceştia
determină anomalii ale dezvoltării testiculelor, creierului şi creşterii în înălţime, principalele
consecinţe fiind hipogonadismul, ginecomastia şi problemele psihosociale. Secundar
anomaliilor cromozomiale este afectată diferenţierea gonadei care va fi un testicul datorită
prezenţei cromozomului Y, însă cu tubi seminiferi hialinizaţi, nefuncţionali, celule Leydig
degenerate şi celule germinale absente. Consecinţele clinice ale acestor modificări histologice
sunt prezenţa testiculelor mici şi ferme, hipogonadismului şi azoospermiei. Hipogonadismul
determină pilozitate corporală redusă, reducerea masei musculare, distribuţia feminină a
ţesutului adipos, ginecomastie, osteoporoză. Inteligenţa, precum și capacitatea de comunicare
verbală și de învățare sunt afectate în mod frecvent.
Diagnosticul se susține pe FSH/LH, FSH>LH cu valori mult crescute (hipogonadism
hipergonadotrop), în prezența unor valori scăzute a testosteronului sau cel mult la limita
inferioară a normalului, azoospermie și cariotip 47XXY sau mozaicisme (test Barr pozitiv).
Tratamentul hipogonadismului constă în terapie de substituţie cu testosteron încă de
la vârsta pubertară pentru a asigura sexualizarea corespunzătoare, cu doze progresiv crescânde
şi adaptate vârstei. Infertilitatea poate fi tratată apelând la tehnici de reproducere asistată, în
cazul acestor pacienţi putându-se efectua extracţia prin microchirurgie a spermatozoizilor din

209
testicul şi utilizarea acestora pentru ICSI (intracytoplasmic sperm injection) după extracția
spermatozoizilor din testiculul disgenetic (TSE). Pentru problemele psihosociale derivate din
reducerea inteligenţei şi modificările comportamentale este utilă terapia comportamentală,
educarea limbajului şi consiliere psihologică iniţiată precoce.

Alte tulburări ale diferențierii sexuale:

1.TULBURĂRILE DIFERENŢIERII SEXUALE 46, XY (TDS 46, XY)

 Defectele în biosinteza testosteronului
 Sindromul de rezistenţă (insensibilitate) la androgeni este determinat de
defectele receptorului de androgeni care induc rezistenţa la androgeni. Testiculele funcţionează
normal şi produc atât AMH, cât şi testosteron în cantitate normală pentru persoanele de sex
masculin. AMH va determina regresia ductelor Mulleriene, deci uterul, trompele uterine şi
treimea superioară a vaginului nu se vor forma. Deşi producţia de androgeni este normală în
viaţa intrauterină, rezistența la androgeni va determina regresia ductelor Wolfiene şi absenţa
masculinizării organelor genitale externe, consecinţa fiind apariţia organelor genitale externe
feminine (labii, clitoris şi un vagin rudimentar). La pubertate, sub influenţa estrogenilor apăruţi
prin conversia androgenilor, apare dezvoltarea sânilor, însă lipseşte pilozitatea pubiană şi
axilară datorită rezistenţei la acţiunea androgenilor (motiv pentru care mai poartă denumirea
Sindromul femeilor fără păr). Menarha nu va apărea (amenoree primară) prin lipsa uterului.
În formele cu rezistenţă parţială la androgeni organele genitale externe sunt ambigue,
ductele Mulleriene sunt absente, iar derivatele ductelor Wolffiene sunt hipoplazice. Virilizarea
la pubertate este de obicei suboptimală.
Managementul se referă la evaluarea funcţională a vaginului, cu vaginoplastie sau
dilatare vaginală acolo unde este necesar. În cazul pacienţilor cu rezistenţă completă, cu
excepţia unor situaţii foarte rare, identitatea şi rolul de gen sunt feminine, deci creşterea şi
educarea ca fete este cea potrivită. Riscul de malignizare a testiculelor este mare, fapt care
motivează gonadectomia profilactică după terminarea sexualizării pubertare.
Ulterior, după orhidectomie se indică tratamentul substitutiv estrogenic.

2.TULBURĂRILE DIFERENŢIERII SEXUALE 46, XX (TDS 46, XX)

 Hiperplazia adrenală congenitală (HAC) este cauza majorităţii TDS 46XX.
 Hiperplazia adrenală congenitală prin deficit de P450c21 hidroxilază (Forma cu
virilizare şi pierdere de sare)
 Forma cu virilizare simplă
 Forma cu debut tardiv
Diagnosticul trebuie avut în vedere la
a) copii cu organe genitale ambigue, cariotip 46XX şi uter şi ovare prezente; se
stabileşte prin dozarea 17-hidroxiprogesteron,
b) copii fenotipic băieţi cu criptorhidism bilateral,
c) copii cu şoc şi hipoglicemie,
d) băieţi/ fete cu semne de exces androgenic prepubertar.
Pentru diagnostic sunt necesare măsurarea 17-hidroxiprogesteronului şi a celorlalţi
steroizi adrenali bazal şi după stimulare cu ACTH.
HAC prin deficit de 11β-hidroxilază este o afecţiune rară care se manifestă prin
virilizare şi hipertensiune arterială.
Evaluarea pacienţilor cu TDS trebuie să fie efectuată de către o echipă
multidisciplinară care să includă pediatru, endocrinolog, chirurg, genetician, psiholog şi
asistent social, în concordanţă cu complexitatea acestor cazuri. Momentul ideal pentru evaluare
este în perioada neonatală şi este posibilă în special la cazurile cu ambiguitatea organelor

210
genitale externe sau cu istoric familial sugestiv. Evaluarea trebuie să includă culegerea atentă
a istoricului familial, istoricul prenatal, stigmate somatice sugestive, evaluarea organelor
genitale externe utilizând sisteme de cuantificare a ambiguităţii organelor genitale externe
precum Prader (Tabelul 3, Figura 3). Evaluarea bazală trebuie să includă cariotip, localizarea
şi tipul gonadelor şi prezenţa/ absenţa uterului. Ulterior poate fi necesară măsurarea
hormonilor, evaluarea RMN a pelvisului, analize genetice (test FISH, analiza genelor potenţial
implicate) şi uneori laparoscopie pelvină şi biopsie gonadică.

Tabel 3. Sistemul Prader de clasificare a virilizării organelor genitale externe

Clasificare Caracteristici
Tipul 1 Hipertrofie clitoridiană
Tipul 2 Hipertrofie clitoridiană, orificiu vaginal şi uretral separate dar foarte apropiate
Tipul 3 Hipertrofie clitoridiană, orificiu urogenital unic, fuziune posterioară a labiilor
mari
Tipul 4 Clitoris penian, hipospadias perineoscrotal, fuziune completă a labiilor mari
Tipul 5 Organe genitale masculine, dar fără testicule palpabile

Figura 3. Sistemul Prader de stadializare a ambiguităţii organelor genitale externe

3.TULBURĂRILE DIFERENŢIERII SEXUALE CU OVOTESTIS

Așa numitul hermafroditism adevărat este caracterizat prin prezenţa atât a ţesutului
testicular, cât şi a celui ovarian la acelaşi individ. Cariotipul este cel mai frecvent 46XX,
prezenţa ţesutului testicular explicându-se probabil printr-o translocaţie a SRY pe un
cromozom X sau un cromozom autozomal. Mai rar aceşti pacienţi pot avea cariotip 46XY sau
46XX/ 46XY. Gonadele pot avea doar ţesut testicular sau ovarian sau o combinaţie a celor
două poate fi întâlnită în cadrul aceleiaşi gonade. Aspectul organelor genitale este invariabil
ambiguu, cu o încărcătură hormonală dependentă de gradul de funcţionalitate a ţesutului
testicular prezent.

4.DISGENEZIA GONADALĂ COMPLETĂ 46XY SAU 46XX, care apar ca o

consecință a defectelor în calea determinării testiculului sau a ovarului.

211
Bibliografie
1. MacLaughlin DT, Donahoe PK. Sex determination and differentiation. N Engl J Med. 2004;
350:367-378.
2. Ocal G. Current Concepts in Disorders of Sexual Development. J Clin Res Ped Endo. 2011;
3(3):105-114.
3. Cohen-Kettenis PT. Psychosocial and psychosexual aspects of disorders of sex
development. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. 2010; 24:325–
334.
4. Gooren L. The biology of human psychosexual differentiation. Hormones and Behavior
2006; 50:589–601.
5. Hughes IA, Houk C, Ahmed SF, Lee PA. LWPES Consensus Group, ESPE Consensus
Group. Consensus statement on management of intersex disorders. Arch Dis Child. 2006;
91:554-563.
6. Davenport ML. Approach to the Patient with Turner Syndrome. J Clin Endocrinol Metab.
2010; 95:1487–1495.
7. Clement-Jones M, Schiller S, Rao E, Blaschke RJ, Zuniga A, Zeller R, Robson SC, Binder
G, Glass I, Strachan T, Lindsay S, Rappold GA. The short stature homeobox gene SHOX is
involved in skeletal abnormalities in Turner syndrome. Hum Mol Genet. 2000; 9:695–702.
8. Bekker MN, van den Akker NM, de Mooij YM, Bartelings MM, van Vugt JM, Gittenberger-
de Groot AC. Jugular lymphatic maldevelopment in Turner syndrome and trisomy 21: different
anomalies leading to nuchal edema. Reprod Sci. 2008; 15:295–304.
9. Bondy CA. for the Turner Syndrome Consensus Study Group. Care of girls and women with
Turner Syndrome: a guideline of the Turner Syndrome Study Group. J Clin Endocrinol Metab.
2007; 92:10–25.
10. Lanfranco F, Kamischke A, Zitzmann M, Nieschlag E. Klinefelter’s syndrome. Lancet.
2004; 364:273–283.
11. Schiff JD, Palermo GD, Veeck LL, Goldstein M, Rosenwaks Z, Schlegel PN. Success of
testicular sperm extraction [corrected] and intracytoplasmic sperm injection in men with
Klinefelter syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90:6263–6267.
12. Kousta E, Papathanasiou A, Skordis N. Sex determination and disorders of sex
development according to the revised nomenclature and classification in 46,XX individuals.
Hormones. 2010; 9(3):218-231.
13. Galani A, Kitsiou-Tzeli S, Sofokleous C, Kanavakis E, Kalpini-Mavrou A. Androgen
insensitivity syndrome: clinical features and molecular defects. Hormones. 2008; 7(3):217-
229.
14. Hughes IA, Houk C, Ahmed SF, Lee PA. LWPES1/ ESPE2 Consensus Group. Consensus
statement on management of intersex disorders. Arch Dis Child. 2006 Jul; 91(7):554-63.
15. Daniel Grigorie, Endocrinologie Clinică, Editura Universitară “ Carol Davila“, București,
2015.
16. Cătălina Poiană, Simona Fica. ENDOCRINOLOGIE pentru studenți si rezidenți, Editura
Universitară “ Carol Davila“, București, 2016.
17. David G. Gardner, Dolores Shoback, Greenspan’s Baasic&Clinical Endocrinology, 10th
Edition, McGraw-Hill Education, 2018

212
 OVARUL
Simona Găloiu

Anatomia şi fiziologia ovarului

Ovarul are dimensiuni de aproximativ 1,2-5/3/1,5 cm la femeia adultă și cuprinde:

-zona corticală (exterior), conține foliculi aflaţi în diferite stadii de evoluţie (primari, secundari,
terțiari-vezi figura 1), corpi luteal şi albicans şi celule interstiţiale
-zona medulară (interior), conține stroma, hilul ovarian, nervi şi celule interstiţiale
-capsulă (tunica albuginea), tapetată de un strat de celule germinale (foliculi primordiali).
Funcţiile ovarului:
• Gametogeneza (eliberarea periodică a unui ovul)
• Hormonogeneza (secreţia secvenţială de hormoni steroizi şi peptidici)
Unitatea fundamentală a ovarului este foliculul (Figura 1). El conţine ovocitul care poate fi
expulzat sub formă de ovul și celule granuloase și tecale, care secretă hormonii steroizi şi
peptidici.

Figura 1. Organizarea foliculului terţiar (de Graaf)

Tabelul 1. Locul secreției, acțiunii, structura hormonilor cu acțiune asupra axului hipotalamo-hipofizo-ovarian

Hormon Locul Structura Receptor Locul de Rol

secreției acțiune
GnRH Hipotalamus Peptid 10AA Membranar Hipofiza Stimulează secreția de FSH și LH
(receptor cuplat
cu proteina G)
FSH Hipofiză Glicoproteină Membranar Ovar Stimulează secreția de estrogeni din
(subunități α și β) (receptor cuplat celulele granuloase și de inhibină din
cu proteina G) celulele interstițiale
LH Hipofiză Glicoproteină Membranar Ovar Stimulează producția de androgeni
(subunități α și β) (receptor cuplat (celule tecale)
cu proteina G) Stimulează ovulația
Estradiol Ovar (celule Steroid Nuclear (α și β) Uter Stimulează dezvoltarea caracterelor
granuloase Membranar Sân sexuale secundare
și corpul Os Creşterea uterului, stimularea
luteal) Vase endometrului în faza proliferativă,
troficitatea mucoasei vaginale,
subţierea mucusului cervical
Os: accelerarea vârstei osoase,
saltul statural pubertar şi închiderea
cartilajelor de creştere, menţinerea
masei osoase
Efectele cardioprotective
(vasodilataţie prin eliberarea
oxidului nitric), procoagulant

213
 Progesteron Ovar (celule Steroid Nuclear Uter Transformarea secretorie a
luteale) Sân endometrului (după ovulaţie),
Hipotalamus pregătește nidarea oului fecundat;
participă la menţinerea gestaţiei
Inhibă contracţiile uterine.
Creşte vâscozitatea mucusului
cervical.
Dezvoltarea sânilor
Creşte temperatura bazală
Testosteron Ovar (celule Steroid Nuclear Multe Se aromatizează la estrogeni
tecale și țesuturi Crește libidoul
interstițiale)
Inhibina Ovar (celule Peptid dimeric Transmembranar Hipofiza Inhibă/stimulează FSH
/activina interstițiale) (subunități α și β Hipotalamus
AMH Ovar (celule Peptid Membranar Ovar Inhibă dezvoltarea foliculilor
granuloase primordiali aflaţi în repaus (indică
din foliculi în rezerva foliculară)
dezvoltare)

CICLUL MENSTRUAL NORMAL

Definiţie: evenimente ciclice, coordonate hormonal şi de factori paracrini şi autocrini,

ce afectează ovarele şi tractul genital, care au ca rezultat eliberarea periodică a unui singur
ovocit matur în timpul vieții reproductive. Durata ciclului menstrual normal: 21-40 zile (în
medie 28 zile).
Ciclul menstrual ovarian (Figura 2) are două faze: foliculară (din prima zi a menstrei
până în ziua vârfului de LH seric) şi luteală (din ziua vârfului de LH până la debutul următoarei
menstre). Ciclul endometrial are tot două faze: proliferativă şi faza secretorie.

Figura 2 –Ciclul ovarian si evolutia valorilor hormonilor hipofizari si ovarieni

214
 Faza foliculară (durată variabilă) se caracterizează prin creşterea foliculului dominant.
Concentraţiile estradiolului şi progesteronului sunt iniţial scăzute, determinând prin feedback
negativ creşterea frecvenţei pulsaţiilor GnRH şi creşterea FSH (vezi Figura2). Creşte cantitatea
de fluid din foliculul secundar, care devine folicul antral.
Cu 7-8 zile preovulator, foliculul de Graaf produce estradiol şi inhibină care încep să
crească, iniţial cu efect de scădere a FSH şi LH. Cu o zi preovulator, estradiolul atinge un nivel
maxim reprezentând pragul necesar pentru a induce vârful de LH (feedback pozitiv). LH
determină continuarea meiozei la nivelul ovocitului şi sinteza de prostaglandine şi enzime
proteolitice necesare pentru expulzia ovocitului. La 36 ore după vârful de LH, se produce
ovulaţia.
Sub influenţa estrogenilor, endometrul proliferează, cu creşterea numărului de glande,
(faza proliferativă a ciclului endometrial), cu aspect trilaminar vizibil ecografic. La sfârşitul
fazei foliculare creşte cantitatea de mucus cervical (poate cristaliza in vitro sub formă de ferigă
periovulator).
Faza luteală (durata aproximativ 14 zile). Ca răspuns la LH, creşte secreţia de
progesteron din celulele corpului galben, care atinge un vârf la 8 zile de la ovulaţie, ca şi
estradiolul şi inhibina A. Progesteronul determină creşterea temperaturii bazale cu cel puţin
0,3ºC, încetarea mitozelor în celulele mucoasei endometriale şi organizarea glandelor (faza
secretorie a ciclului endometrial).
Enzimele proteolitice, în absenţa fertilizării, produc luteoliza corpului galben în circa
14 zile, scăzând nivelul estrogenilor, progesteronului şi inhibinei A, ceea ce declanşează
menstruaţia şi permite creşterea pulsatilităţii GnRH şi secreţia de FSH, care va determina
recrutarea unui nou folicul.
Scăderea secreţiei de estrogeni şi progesteron vor determina vasoconstricţie la nivelul
vaselor endometrului, care va fi eliminat împreună cu o cantitate de sânge (circa 80 ml), ceea
ce reprezintă menstra.

Clasificarea tulburărilor ciclului menstrual

• cu cicluri ovulatorii– dismenoree (durere pelvină asociată menstruației)

- polimenoree (durata ciclului menstrual < 24 zile)
- hipomenoree (menstruații reduse cantitativ)
- menoragie (menstre cu durata >7 zile sau > 80 ml)
• cu cicluri anovulatorii –amenoree primară (absența menarhei după vârsta de 15 ani)
-amenoree secundară (absenţa menstrei timp de cel puţin trei cicluri
la femei cu cicluri menstruale regulate sau şase luni la o femeie care
a avut cicluri menstruale neregulate)
-oligomenoree (scăderea frecvenţei menstruaţiei (< 9 menstre/an))
-sângerari uterine disfuncționale

AMENOREEA

Etiologie (vezi Tabelul 2): cea mai frecventă cauză de amenoree este sarcina, care trebuie inițial
exclusă prin dozarea beta HCG.

215
Tabelul 2. Cauze de amenoree
Sarcina
Tulburări ale Tulburări Deficit congenital de GnRH
axului hipotalamice Amenoree hipotalamică funcţională*
hipotalamo- Boli inflamatorii sau infiltrative
hipofizo-ovarian Tumori (craniofaringiom)
Iradiere
Posttraumatică
Boli genetice: sindromul Prader-Willi,
Laurence-Moon-Biedl
Boli hipofizare Hiperprolactinemie/ prolactinom
Alte tumori hipofizare sau de regiune sellară
Cauze genetice de hipopituitarism
Apoplexie hipofizară
Boli ovariene Disgenezii gonadice (ex: Sindromul Turner)
Sindromul ovarelor polichistice
Insuficienţa ovariană prematură
Etiologie mixtă Hiper/ hipotiroidism
Diabet zaharat
Exces de androgeni exogeni
Anomalii Anomalii în Agenezia uterină (Sindromul Mayer-
anatomice dezvoltarea ductelor Rokitansky-Küster-Hauser)**
mulleriene Sindromul testiculului feminizant
Deficitul de 5-alfa reductaza
Sindromul testiculelor dispărute
Defect în gena factorului de determinare
testiculară
Defecte congenitale Agenezia 1/ 3 inferioare a vaginului
în dezvoltarea Himen imperforat
sinusului urogenital
Ablaţia sau Sindrom Asherman***
cicatrizarea Tuberculoză
endometrului
*Amenoreea funcţională hipotalamică - tulburare a secreţiei de GnRH, în absenţa unei boli organice, ducând la
secreţie scăzută de gonadotropi şi estradiol (diagnosticul este unul de excludere). Apare la paciente cu tulburări
de alimentaţie (anorexia nervosa), efort fizic excesiv (atlete), stres psihic, boli cronice.
**Sindromul Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser -agenezia uterului, a colului şi cele 2/ 3 superioare ale vaginului
rezultă din aplazia/ hipoplazia ductelor mulleriene
***Sindromul Asherman - cicatrizarea dobândită a endometrului în urma unor infecţii uterine, de obicei după
hemoragii postpartum sau avorturi.

Anamneză şi examen clinic:

• Modificări ale greutății, stress, efort fizic, boli severe, simțul mirosului, sarcini,
intervenții chirurgicale
• Stadiul de dezvoltare pubertară: înălţime, greutate, anvergura braţelor (>cu 5 cm decât
înălţimea, semn de eunucoidism), dezvoltarea sânilor şi a pilozităţii axilare (stadializarea
Tanner), examinarea organelor genitale externe (lipsa dezvoltării pubertare -anomalie a axului
hipotalamo-hipofizo-ovarian sau o anomalie cromozomială).
• Tegumente: hirsutism, acnee (hiperandrogenism), vergeturi roșii violacee,
hiperpigmentare, vitiligo.
• Galactoree, câmp vizual, sindrom poliuro-polidipsic (tumoră de regiune selară).

216
 • Implantare joasă a părului, pterigium colli, absența metacarpianului IV (sindrom
Turner).
Investigații paraclinice (vezi Figura 3)
Ecografia uteroovariană pentru depistarea anomaliilor tractului genital (uter absent:
anomalii de dezvoltare a tractului mullerian, sindromul de rezistenţă la androgeni, deficitul de
5 alfa-reductază).

Complicaţiile deficitului de estrogeni

• Pe termen scurt, troficitate scăzută a tractului genital, cu infecţii, dispareunie

• Pe termen lung, osteoporoză

Figura 3. Algoritm de diagnostic pentru pacientele cu amenoree secundară (2 x

semnifică valoare crescută în 2 determinări diferite).

Tratament

Obiective: tratarea cauzei, când este posibil; menţinerea sau apariţia caracterelor
sexuale secundare feminine, menţinerea troficităţii tractului genital, prevenirea osteoporozei;
inducerea ovulaţiei (dacă pacienta doreşte o sarcină).
Mijloace:
• Schimbarea stilului de viaţă (normalizarea greutății, psihoterapie).
• Agonişti dopaminergici pentru tratamentul hiperprolactinemiei
• Tratament estroprogestativ ciclic sau contraceptive orale estroprogestative
(amenoreea hipotalamică sau insuficienţa ovariană primară)

217
 • Disfuncţiile ovariene cu estrogeni prezenţi: progestativ 7-10 zile/ lună
• Inducerea ovulaţiei (vezi sindromul ovarelor polichistice)
• Liza histeroscopică a aderenţelor intrauterine şi tratament cu estrogeni pentru
stimularea re-creşterii endometrului (sindromului Asherman).

SINDROMUL OVARELOR POLICHISTICE

Definiţie. Sindrom de etiologie multifactorială, genetică şi prin factori de mediu, caracterizat

prin hiperandrogenism şi anovulaţie cronică. Afectează una din cinci femei de vârstă
reproductivă.
Etiopatogenie – neelucidată încă; elementele cheie sunt hiperandrogenismul, o dinamică
anormală a gonadotropilor, rezistenţa la insulină și hiperinsulinismul (vezi Figura 4).

Figura 4. Propunere pentru patogeneza SOPC

Anatomopatologie – ovare mari, globuloase, cu capsula îngroşată, cu mai mult de 20 chisturi

în corticală, având diametrul sub 1 cm, stroma bogată.

Clinic
• infertilitate (30%)
• amenoree (50%), oligomenoree, cicluri menstruale neregulate
• hirsutism (70%), alopecie, acnee
• obezitate androidă (35-60%)
• pubertate precoce
• acantozis nigricans (Figura 5a)
• sindrom metabolic, cu hipertensiune arterială, dislipidemie, diabet zaharat de tip 2.

218
 Figura 5 a. Acantozis nigricans
b. Aspect ecografic de ovare micropolichistice

Investigaţii

• Testosteronul liber sau total ↑/ N (valori > 2-3 x N sugerează o tumoră ovariană sau
suprarenală)
• Progesteron în ziua 21 (mijlocul fazei luteale) ↓ (absenţa ovulaţiei)
• LH ↑, raport LH/ FSH ↑ – nu sunt necesare pentru diagnostic
• SHBG ↓–calcularea indexului de testosteron liber = 100 x testosteron total/ SHBG
• TSH, 17 hidroxiprogesteron, DHEAS, CLU (pentru excludere hipotiroidism,
hiperplazie adrenală congenitală, sindrom Cushing)
• Uneori PRL ↑ ușor
• Glicemie, colesterol, trigliceride pentru evaluarea complicaţiilor metabolice.
• Ecografia uteroovariană transvaginală în prima săptămână a ciclului menstrual (Figura
5b) - ovare cu volum mărit (>10ml) şi cel puţin 20 foliculi cu diametrul între 2 şi 9 mm;
hiperplazie endometrială .
• Biopsie endometrială în cazul hiperplaziei endometriale.

Diagnosticul pozitiv (criteriile Rotterdam, 2003): minim două din următoarele trei criterii,
după excluderea altor cauze de exces de androgeni; pentru adolescente sunt necesare toate cele
trei criterii.
• prezenţa ovarelor polichistice la examenul ecografic
• hiperandrogenism dovedit clinic sau biochimic
• oligo sau anovulaţie cronică

Tratament – în funcţie de manifestările clinice şi dorința de restabilire a fertilităţii.

• Schimbarea stilului de viaţă, cu scădere ponderală prin dietă şi exerciţii fizice; chirurgie
bariatrică în obezitatea cu complicații.
• Hirsutismul: efectele apar după minim şase luni de tratament.
a. Tratament local: crema şi ceara pentru epilat, laser, termoliza, albirea. Eflornitina inhibă
ornitin decarboxilaza implicată în creşterea foliculului pilos.
b. Tratament sistemic antiandrogenic
 Anticoncepţionale orale – progestativul scade LH şi 5α reductaza, iar estrogenii
stimulează sinteza de SHBG
 Ciproteron acetat – progestativ cu activitate antiandrogenică (competitiv pe receptori
cu testosteronul şi DHT). Doza – 50-100 mg/ zi în primele 14 zile ale ciclului
menstrual. Doze mai mici (2mg) intră în componenţa unor anticoncepţionale orale.
Poate avea toxicitate hepatică.
 Spironolactona (100-200 mg/zi) –inhibitor al legării testosteronului de receptori şi al
5-α-reductazei.

219
  Flutamid (125-250 mg/ zi) – antiandrogen non-steroid puternic folosit în hirsutismul
sever – inhibă legarea testosteronului de receptori. Efecte adverse: tegumente uscate,
greaţă, hepatotoxicitate.
 Finasterid (5 mg/ zi) – inhibă 5-α-reductaza de tip 2
Pe perioada tratamentelor antiandrogenice sarcina este interzisă (risc de ambiguitate a
organelor sexuale externe la fătul masculin), de aceea antiandrogenicele se asociază de obicei
cu un contraceptiv.
• Acneea: tratament minimum 3 luni
 Peroxid de benzoil – proprietăţi bactericide;
 Retinoizi topici (tretinoin, izotretinoin). Efecte adverse: iritaţii, fotosensibilitate;
 Antibiotice: eritromicină, clindamicină orale sau topice
 Anticoncepţionale orale sau antiandrogeni ca spironolactona
• Oligo-/amenoreea: anticoncepţionale orale /progestativ fără efecte androgenice (inducerea
unei sângerări vaginale la cel târziu 3 luni reduce riscul de hiperplazie endometrială),
metformin.
• Inducerea ovulaţiei:
 Clomifen citrat, 50-150 mg/ zi– zilele 5-9 ale ciclului menstrual. Inhibă feedbackul
negativ al estrogenilor, crescând secreţia de FSH şi LH şi astfel stimulând ovulaţia.
Efecte adverse: sarcini multiple, risc de neoplazie ovariană; tratamentul trebuie
limitat la maximum 6 cicluri.
 Metformin, 500-2500 mg/ zi – îmbunătățește ovulația și ritmicitatea menstrelor. Are
efecte adverse gastrointestinale (greaţă, meteorism abdominal, diaree), de aceea
tratamentul trebuie început cu doze mici, care vor fi crescute progresiv.
 Letrozol 2,5 mg, 5 zile din ziua 3 a ciclului, efecte superioare clomifenului în
obținerea unor sarcini; efecte adverse: bufeuri, oboseală, amețeli
 Gonadotropi de tip FSH recombinat în doze mici; se poate asocia cu letrozol
 Laparoscopic: „înţeparea” albugineei ovarelor – „drilling” – rezultate bune,
comparabile cu terapia cu gonadotropi, poate produce aderenţe pelvine.
 Fertilizare in vitro – la femeile la care nu se obţine sarcina.

HIRSUTISMUL

Definiţie: Creşterea excesivă a pilozităţii terminale la femei în zonele dependente de androgeni

(vezi Figura 6), ca rezultat al creşterii producţiei de androgeni şi/ sau creşterea sensibilităţii
foliculului pilos la androgeni.
Hipertricoză – creşterea pilozităţii în zonele care nu sunt dependente de androgeni.
Virilizarea constă în hirsutism, acnee, tulburări menstruale însoţite de apariţia caracterelor
sexuale secundare masculine: îngroşarea vocii, creşterea masei musculare, alopecie temporală,
clitoromegalie, libido crescut.
Frecvenţa: 5-10% din femeile de vârstă reproductivă
Diagnosticul: distribuţia şi gradul hirsutismului prin scorul Ferriman – Gallwey (vezi Figura
6); un scor mai mare decât 8 certifică hirsutismul), trebuie evidenţiate eventualele semne de
virilizare, greutatea, acanthosis nigricans, semne de hipercorticism, prolactinom sau
hipotiroidism. Este importantă rapiditatea instalării hirsutismului.

220
 Figura 6. Aprecierea obiectivă a hirsutismului după scorul Ferriman. Densitatea
pilozităţii sensibile la androgeni-deasupra buzei superioare, submentonier, torace
anterior, torace posterior, zona lombară, abdomenul superior, abdomenul inferior,
braţe, coapse) este gradată de la 0 (fără pilozitate terminală) la 4 (densitate maximă)

Tabelul 3. Cauze de hirsutism

Frecvente
• idiopatic
• sindromul ovarelor polichistice (SOPC),
inclusiv sindromul HAIR-AN
(hiperandrogenie, insulinorezistenţă,
acantosis nigricans)
• hiperplazia suprarenală congenitală cu
expresie tardivă (ex, deficit de 21α-
hidroxilază)
Tratament: vezi sindromul ovarelor polichistice
Rare
• hiperprolactinemia, hipotiroidia
• medicamente: contraceptive orale cu
progestative androgenice (levonorgestrel,
gestoden, norgestrel), fenotiazine
• tumori ovariene
• tumori de suprarenală
• hiperfuncţia celulelor tecale
• sindromul sau boala Cushing
• sindroame de rezistenţă severă la insulină

INSUFICIENŢA OVARIANĂ PREMATURĂ

Definiţie. Încetarea funcţiei ovariene înaintea vârstei de 40 ani. Incidenţa: 1/100 femei cu
vârsta sub 40 ani.
Etiopatogenie:
• Cauze genetice: afectarea cromozomului X (sindrom Turner, sindromul cromozomului
X fragil - una din cele mai frecvente cauze de retard mental), defecte cromozomiale
somatice: galactozemia
• Cauze autoimune – insuficienţa ovariană izolată/ în cadrul sindroamelor poliglandulare
autoimune
• Iatrogenă – chirurgicală, chimioterapia, radioterapia
• Cauze infecţioase – virale – rubeola
• Scăderea producţiei de steroizi ovarieni: defecte enzimatice implicate în steroidogeneză
(hiperplazia congenitala lipoidă, deficit de CYP17hidroxilaza, aromatază), mutaţii ale
receptorului de FSH, mutaţii ale proteinei Gs-alfa
Clinic: - oligomenoree/ amenoree până la sângerări uterine disfuncţionale, simptome date de
deficitul de estrogeni: flush-uri vasomotorii, troficitate scăzută a tractului urogenital,
transpiraţii nocturne, fatigabilitate, tulburări ale dispoziţiei.

221
Investigaţii: FSH > 30 mU/ ml la două determinări la interval de o lună, estradiol ↓, AMH↓,
ecografia uteroovariană: depleţie de foliculi antrali.
Tratament: substituţie estrogenică (transdermal/oral) însoţită de progestativ ciclic (10-12 zile/
lună) la femeile cu uter intact, încercând să imite ciclul menstrual normal sau contraceptive
orale combinate. Avantajele estradiolului transdermal: evită primul pasaj hepatic, furnizează
niveluri constante de estrogeni. Ovulaţia spontană poate să apară în foarte rare cazuri (5-10%
din cazuri), chiar sub tratament estroprogestativ. În rest, sarcina este posibilă cu donor de
ovocit. Suportul psihologic este important.

SINDROMUL TURNER (45,X)

Definiţie. Sindrom genetic determinat de absenţa completă sau parţială a unui cromozom X
(cariotip 45,X în forma tipică, dar frecvent cu mozaicism). Incidenţă: 1/ 2500 nou-născuţi de
sex feminin.
Etiopatogenie. Pierderea celui de al 2-lea gonozom în cursul gametogenezei (nondisjuncţie
cromozomială în meioză) sau o eroare de diviziune mitotică în fazele precoce ale dezvoltării
zigotului. Întrucât pentru dezvoltarea ovarului sunt necesari doi cromozomi X, celulele
germinale primordiale (ovocitele) suferă atrezie accelerată.
Anatomie patologică. Gonadele sunt înlocuite de benzi de ţesut conjunctiv (streak-gonads).

Clinic:
• Pre- şi perinatal: creşterea translucenţei nucale, hidrops, limfedem
• Hipotrofie staturală (1,45m), micrognaţie, urechi jos implantate, implantarea joasă
a părului pe frunte şi ceafă (vezi figura7 ), pterigium colli, cubitus valgus, scurtarea
metacarpianului IV
• Fenotip feminin, amenoree primară, infantilism sexual, infertilitate
• Malformaţii congenitale multiple: bicuspidie aortică, coarctație de aortă,
malformații renale, surditate
• Hipotiroidism primar autoimun, surditate de percepţie, intoleranţă la glucide,
hipertensiune arterială

.
Fig. 7a,b Pterigium colli (a) și implantarea joasă a părului (b) la o femeie cu
sindrom Turner

Investigaţii: Cariotip - 45,X în forma tipică sau 45,X/ 46,XX sau 45,X/ 46,XY, alte
mozaicisme sau anomalii ale cromozomului X (~50%). Test Barr negativ (cromatina sexuală -
din mucoasa bucală sau leucocite). Hipogonadism hipergonadotrop: estradiolul plasmatic
scăzut, cu gonadotropi crescuţi. Examen ginecologic: tractul genital intern şi organe genitale
externe tipic feminine, dar infantile.

222
Ecografie cardiacă/ IRM cardiac - depistarea malformaţiilor cardiace şi a complicaţiilor,
ecografie renală; examen ORL - depistarea surdităţii.
Tratament: tratament cu hormon de creştere, înaintea tratamentului de substituţie estrogenic
(care accelerează creşterea în înălţime, dar şi închiderea cartilajelor de creştere), apoi substituție
estroprogestativă.

Bibliografie
1. Endocrinologie pentru studenti si rezidenti sub redactia Catalina Poiana, Simona Fica,
Editura Universitara Carol Davila, 2015
2. Kumar și Clark Medicină clinică, Adam Feather, David Randall, Mona Waterhouse;
Leonard Azamfirei, Anca Dana Buzoianu, Dan Ionuţ Gheonea – coordonatorii ediţiei în limba
română, Ediția a 10-a, Editura Hipocrate, București, 2021
3. Evaluation and management of secondary amenorrhea, Corine Welt and Robert Barbieri,
www.uptodate.com, August 2021
4. International evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic
ovary syndrome Copyright Monash University, Melbourne Australia 2018.
5. What is the best management strategy for a 20-year-old woman with premature ovarian
failure? Davies MC, Cartwright B. Clin Endocrinol (Oxf) 2012; 77(2):182-186.
6. Approach to the patient with Turner syndrome, Davenport ML. J Clin Endocrinol Metab
2010; 95(4):1487-1495.

223
 TESTICULUL
Constantin Cucu

Este gonada masculină, cu două roluri fundamentale:

 proliferarea, diferențierea și producția celulelor reproducătoare masculine,
spermatozoizii
 producția de hormoni androgeni, cu rol în coordonarea dezvoltării organelor
sexuale, în menținerea funcției reproductive și în unele caracteristici
comportamentale masculine.

Dezvoltarea testiculului
Gonadele se diferenţiază dintr-o porţiune a rinichiului primitiv (mezonefros) numită
creasta urogenitală, gonadă primitivă din care se pot dezvolta atât testiculul cât şi ovarul.
Dezvoltarea testiculului este inițiată de o genă, SRY, aflată pe brațul scurt al
cromozomului Y, care determină diferențierea relativ precoce a gonadei indiferente în testicul.
Producția de testosteron începe în săptămâna 6 a vieții intrauterine a fătului și este
indispensabilă dezvoltării organelor genitale interne și a celor externe de tip masculin precum
și menținerii sinusului urogenital, care va deveni o cale comună excretorie și reproductivă la
bărbat.
Ulterior diferenţierii, testiculul coboară din mediul intraabdominal în scrot (funcţia
spermatogenetică necesitând expunerea la o temperatură mai redusă).
Procesul de coborâre (descensus) este efectul fixării testiculului de inelul inghinal
intern, printr-un ligament, gubernaculul, și este favorizat de tonusul musculaturii abdominale a
fătului. Descensusul necesită secreţia de hormon antimullerian (AMH) de către celulele Sertoli
și de testosteron de către celulele Leydig.

Anatomia testiculului

Testiculele sunt două glande situate asimetric – testiculul stâng de obicei mai jos faţă de
cel drept. Palpabile în bursele scrotale. Au o formă ovoidă, cu volum de peste 15 ml (la adult).
Estimarea volumului testicular se face prin utilizare orhidometru Prader (Figura 1)

Examen clinic
Palparea bimanuală, cu blocarea
canalului inghinal cu mâna stângă
pentru a împiedica retracţia
testiculului, îndeosebi la copii cu
reflex cremasterian viu, în timp ce
degetele de la mâna dreaptă
apreciază poziția, dimensiunile și
consistența testiculelor.
Testiculele sunt egale ca mărime,
netede, relativ ferme, cu un
diametru de peste 4 cm

Figura1. Orhidometrul Prader și dimensiunile normale ale testiculului

224
 Testiculul este legat de penis prin cordonul spermatic care conţine ductul deferent care
intră prin canalul inghinal în abdomen, se conectează cu uretra prostatică, continuând apoi cu
uretra peniană.
Arterele testiculului, numite şi arterele spermatice interne, sunt ramuri directe ale aortei
abdominale. Venele testiculului se varsă, printr-un plex venos, în vena cavă inferioară pe partea
dreaptă şi în vena renală pe partea stângă (motiv pentru care varicocelul este mai frecvent pe
partea stîngă, putînd fi uneori secundar unor tumori renale).
Lumenul tubilor seminiferi se continuă cu o reţea de canalicule, rete testis, care se
prelungesc în canalul epididimal, un canal convolut creînd formațiunea numită ”epididim”,
care coafează testiculul și se continuă cu canalul deferent, urmat (după joncţiunea cu veziculele
seminale) cu canalul ejaculator. Acesta se deschide în uretra prostatică.

Situaţii patologice

- testicule mai mici şi mai dure – sugerează hipogonadism primar, îndeosebi sindrom
Klinefelter sau atrofie (alcoolism);
- testicule mai mici și de consistență normală - în insuficiența hipofizară;
- nepalparea unui testicul sau a ambelor ridică problema diferenţierii dintre
criptorhidism, agenezie testiculară sau pseudohermafroditism feminin;
- existenţa unei mase intrascrotale sau a unei asimetrii poate fi:
o hernie inghino-scrotală, dacă nu se poate palpa marginea superioară
o palparea de-a lungul şanţului testiculo-epididimal poate distinge o masă
epididimală de una testiculară
o un chist (evidențiat prin transiluminare):
 hidrocel (colecţie lichidiană în tunica vaginală a testiculului) dacă
testiculul este conţinut în interiorul chistului
 varicocel (dilataţia varicoasă a venelor cordonului spermatic – percepută
palpatoriu ca o ”colecţie de viermi” lateral de testicul)
o o tumoră, epididimita cronică sau o gomă sifilitică- opace la transiluminare

Din punct de vedere histologic

testiculul este format din
- tubi seminiferi (peste 90% din
volumul testicular), înconjuraţi
de celule mioide peritubulare
contractile– cu rol în propulsia
lichidului secretat de celulele
Sertoli şi a spermatozoizilor
- ţesutul interstiţial ce conţine
vase şi celulele Leydig, care
secretă de testosteron

Figura 2. Structura histologică a testiculului

Evaluarea citologică a testiculului poate fi realizată prin puncţia – aspiraţie

testiculară. Poate fi utilizată în evaluarea potenţialului fertil al pacienţilor cu azoospermie, în
verificarea diagnosticului de sindrom Klinefelter (mai ales în forme de mozaicism), în
diagnosticul tumorilor testiculare şi în prelevarea de celule seminale în scopul fertilizării prin
injectarea intracitoplasmatică în ovul.

225
Funcţiile testiculului

1. Spermatogeneza = presupune diviziunea celulelor germinale, reducerea numărului de

cromozomi și formarea unei superstructuri care să permită mișcarea; este un proces care
durează, de la stadiul de spermatogonie la cel de spermatozoid, 70 de zile.
Celulele Sertoli sunt cruciale pentru spermatogeneză:
- susțin celulele germinale, le asigură nutriția
- asigură, prin joncțiuni strânse intercelulare, necesara separare dintre 2/3 interioare ale
tubilor seminiferi (compartiment adluminal) și treimea exterioară și interstițiul testicular
(compartiment bazal).
Ca urmare linia spermatogenetică este protejată de sistemul imunitar și este expusă la
un mediu hormonal favorabil diferențierii
- fagocitează citoplasma reziduală a celulelor germinale în curs de diferențiere
- secretă:
 AMH (regresie organe sexuale feminine)
 androgen binding protein – asigură concentrații crescute testosteron adluminal
 aromatază – conversie testosteron în estradiol
 activină și inhibină – reglare secreție FSH

Figura 3. Spermatogeneza

Este reglată de:

- FSH secretat pulsatil din hipofiză
- testosteronul produs local de celulele Leydig care este concentrat în tubii seminiferi
prin secreția de androgen binding protein (ABP), o proteină cu aceeași secvență de
aminoacizi ca SHBG (sex hormone binding protein) – proteina care leagă testosteronul
circulant.

Evaluarea spermatogenezei se face cu ajutorul spermogramei.

- tehnica de prelevare - ejaculare în recipient prin masturbație, după minimum 24- 36 ore
repaus sexual, cu evitare în prealabil a băilor fierbinţi şi o stare generală bună a subiectului
- evaluarea trebuie făcută la maximum 60 de minute de la prelevare

226
- criteriile OMS de normalitate (2010):
 volum ejaculat peste 1,4 mL
 concentrație spermatozoizi peste 15 milioane/mL
 cantitate totală de spermatozoizi peste 40 milioane pe ejaculat
 procentul de spermatozoizi cu motilitate progresivă – peste 32%
 formele normale morfologice – peste 4%
- anomaliile merită a fi retestate, existând posibilitatea unor erori ale tehnicii de colectare și
variabiliate diurnă.
- azoospermia asociată cu volum seminal redus și pH scăzut – sugerează obstrucția căii
ejaculatoare.

2. Secreţia hormonală
Celulele interstiţiale Leydig produc androgeni, respectiv testosteronul, androstendionul şi
dihidrotestosteronul. Mai se secretă la acest nivel și estrogeni, unii factori locali (IGF-I, CRH,
AVP, Insulin like peptid 3).
Celulele Sertoli produc AMH (hormonul anti Mullerian), inhibina, activina, factori de creştere
TGFalfa, EGF, FGF şi interleukina-1.

Androgenii testiculari
Androgenii sunt substanţe chimice cu structură sterolică, capabile să inducă promovarea
caracterelor sexuale de tip masculin prin legarea de un receptor specific nuclear din ţesuturile
ţintă.
Androgenii sunt substanţe naturale (hormoni şi metaboliţi ai acestora: testosteronul,
dihidrotestosteronul, androstendionul şi dehidroepiandrosteronul) sau produşi de sinteză
(metiltestosteron, fluoxymesterone, oxymetholone şi alţii).
Testosteronul la bărbat are în sânge o concentrație între 2,5 și 8,4 ng/dL (8,6-29 nmol/L) și
acționează prin legare de receptor ca atare sau după metabolizare în dihidrotestosteron
(androgen mult mai potent), dar și prin prin aromatizare periferică cu transformare în estradiol
(care mediază acțiuni pe creier și os).
Există androgeni sau analogi sintetici care sunt utilizați în substituția androgenică la pacienții
cu hipogonadism primar sau secundar. Uneori sunt utilizați sau abuzați sub formă de dopaj.

Efecte adverse ale terapiei cu androgeni în exces / dopaj

- seboree şi acnee (cu distribuţie tronculară),
- tendinţă la pierdere pilozitate temporală la subiecţi predispuşi ,
- atrofie testiculară și infertilitate masculină prin feed back negativ pe secreția gonadotropă
- favorizare sindrom de apnee în somn, mai ales la vârstnici,
- hepatotoxicitate- mai ales pentru compuşii 17 alfa alchilaţi (colestază sau hepatită
reversibile), peliosis hepatis (chist hemoragic hepatic cu risc de ruptură hepatică), adenoame
sau carcinoame hepatice,
- risc de cancer de prostată – motiv pentru care este necesar tușeu rectal și dozare antigen
prostatic în prealabil, mai ales la vârstnici

Actiunea fiziologică a androgenilor testiculari

Androgenii au acțiuni variate în funcție de vârstă :

1. Intrauterin testosteronul este produs încă din săptămâna 6 a embrionului, sub acțiunea
stimulatorie a hCG (human chorionic gonadotropin) matern și are rol crucial în:
- diferențierea sexuală (lipsa secreției de testosteron până în săptămâna 12 intrauterine la
subiecți cu cariotip 46XY va determina dezvoltarea unui fenotip feminin sau intersexuat)

227
- între săptămânile 12 – 40 ale gestaţiei, secreţia de testosteron este implicată în procesul de
coborâre testiculară şi de dezvoltarea a falusului.
2. În perioada copilăriei nu se secretă testosteron în mod fiziologic.
3. La pubertate, testosteronul începe să crească progresiv și determină:
- creştere şi dezvoltare caractere sexuale primare (penis, organe genitale)
- apariţie şi dezvoltare caractere sexuale secundare (pilozitate facială, tronculară, îngroşare
voce, regresie temporală a scalpului)
- apariţie şi menţinere libidou, favorizare erecţie
- efect anabolic (creştere liniară schelet, creştere densitate osoasă, dezvoltare musculatură,
creştere hematocrit)
- modificări comportamentale (agresivitate)
4. La adult testosteronul are acţiuni în :
- menţinere spermatogeneză normală prin efect paracrin, local, favorizat de capacitatea
celulelor Sertoli de a produce proteina de legare specifică
- menţinere secreţii exocrine prostată și vezicule seminale cu determinare volum ejaculat
normal
- menţinere libidou, favorizare erecţie (atât spontană cât și la stimulare)
- menţinere pilozitate faciotronculară, a musculaturii şi a hemoglobinei

HIPOGONADISMUL

Scăderea secreției de testosteron, urmare a distrucției testiculului sau a hipofizei, rezultând în

concentrații subnormale în ser, cu subexpunerea țesuturilor țintă.
Cauze (Tabelul 1):
Tabel1. Etiologia hipogonadismului
Hipogonadismul hipergonadotrop Hipogonadismul hipogonadotrop
(distrucție testicul) (testicul normal, nestimulat de gonadotropi)
Innăscute: Lezional:
-Anorhia congenitală -Innăscut –sindrom Kallman (deficit
-Sindromul Klinefelter congenital de migrare a neuronilor GnRH
-Defecte enzimatice sinteză testosteron ergici fetali, asociat cu anosmie)
-Dobândit –insuficiență hipofizară
Dobândite: Inhibare funcțională a secreției gonadotrope:
-Traumatică, iatrogenă -stres cronic fizic sau psihic (malnutriție,
-Iradiere malabsorbție, boli consumtive, neoplasme)
-Boli infiltrative (hemocromatoza, -boli endocrine (sindrom Cushing,
intoxicația cu plumb) hiperprolactinemia, hipotiroidismul)
-Orhita urliană la vârsta adultă
-Autoimună
-Medicamente sau toxice: Spironolactonă,
Ketoconazol, alcool, anticanceroase
(Ciclofosfamida)

Tabelul 2. Manifestările clinice ale hipogonadismului

La toți Instalare prepubertară rezultă în eunucoidism
-Scădere libidou -Hiperstaturalitate dizarmonică, prin
-Disfuncție erectilă creșterea disproporționatăa membrelor
-Scădere erecții spontane nocturne -Infantilism sexual (organe genitale cu aspect
-Ginecomastie infantil la adult)
-Creștere adipozitate cu dispoziție ginoidă
-Reducere pilozitate faciotronculară

228
 Figura 4. Efectele scăderii producției de testosteron

Dozarea testosteronului pune diagnosticul.

- testosteronul total –sub 2,5 ng/mL (8,67 nmol/L) confirmă hipogonadismul. Valori între 2,5-
3 ng/mL pot fi verificate prin măsurare fracţie liberă a testosteronului caz în care valori sub 4
ng/dL (140 pmol/L) susţin diagnosticul.
În paralel cu dozarea testosteronemiei, pentru precizare tip etiologic, se măsoară LH şi FSH:
- valorile crescute - sugerează hipogonadism primar; manopera diagnostică ulterioară
poate cuprinde:
 testul Barr şi/sau cariotipul pentru diagnosticarea sindromului Klinefelter
 anamneză țintită pentru evidenţiere etanolism cronic, antecedente orhită virală,
administrare medicamentoasă, stupefiante, intoxicaţie plumb
- valorile scăzute sau normale (”normal” care în contextul testosteronemiei scăzute este
de fapt inadecvat de mic) sugerează hipogonadism hipogonadotrop şi necesită:
 evaluarea imagistică a regiunii hipotalamo-hipofizare pentru excludere leziuni ale
regiunii, în principiu adenom hipofizar sau craniofaringiom
 testarea funcţionării celorlalte axe hipofizare
 în lipsa unei leziuni demonstrabile imagistic :
 se vor măsura prolactina, TSH și freeT4 și cortizolul
 se va evalua pentru boli cronice intercurente

Tratamentul este de tip substitutiv și se face cu testosteron în doze care să asigure concentrații
adecvate îndeplinirii funcțiilor anabolice și sexuale ale acestuia.
Se ia în calcul riscul de hiperplazie prostatică și de cancer prostatic, îndeosebi la vârstnici, cu
indicarea unui tușeu rectal și a dozării de antigen prostatic în prealabil și în cursul tratamentului
Preparatele utilizabile de testosteron sunt:
- injectabile sub formă de preparate retard, fie implanturi cu testosteron care se schimbă la 6
luni fie injecții de testosteron esterificat în preparate retard uleioase administrabile la câteva
luni
- percutane – fie gel, fie plasture , aplicate pe tegument, adesea tegument scrotal unde absorbția
este mai bună.

229
- per os – testosteronul este puternic inactivat la primul pasaj hepatic (de aceea conține cantitate
mare pe comprimat fiind necesare 2-3 cpr/zi) și induce creșterea producției de enzime hepatice
– motiv pentru care administrarea per os nu se prea folosește în practica curentă.

CRIPTORHIDISMUL

Orice testicul care nu este la mai mult de 4 cm sub tuberculul pubian este un testicul
criptorhidic.
3 % dintre nou născuţii normali au la naștere cel puţin un testicul necoborât până la 1 an.
Un testicul necoborât se poate găsi:
- pe traiectul abdomino-scrotal al procesului de coborâre: intraabdominal (10%),
intracanalicular (20%), scrotal înalt (40%)
- ectopic (30%) – perineal, în canalul femural, suprapubian, scrotal contralateral
Criptorhidismul trebuie corectat pentru că poate determina complicaţii şi sechele
- tumori testiculare - cu celule germinale ( seminoame, cancere cu celule embrionare), iar riscul
este maxim pentru testiculul intraabdominal
- infertilitate - spermatogeneza este alterată
Tratament
• Coborâre medicamentoasă (eficace în 20%) injecții cu hCG 500-1000 UI la 2 zile, 6 săptămâni
• De obicei chirurgical - Orhidopexie până la 3-5 ani sau Orhectomie după pubertate

GINECOMASTIA

Ginecomastia este dezvoltarea inadecvată a glandei mamare la bărbat. Se datorează unui raport
crescut între estrogenii (circulanţi sau generaţi local, prin aromatizare) şi androgenii disponibili
la nivelul glandei mamare.

Figura 5. Cauze de ginecomastie

Ginecomastia se demonstrează prin palpare cu diferențierea de adipomastie (glanda

mamară are o consistență mai mare); se poate confirma cu ecografie mamară sau mamografie
Pentru precizarea cauzei se dozează: testosteron, estradiol, LH, FSH, hCG (marker germinom),
TSH, freeT4 și, eventual, SHBG (sex hormon binfing globulin). Este necesară anamneza țintită
asupra eventualelor medicament și substanțe toxice.
Dacă nu se găsește o cauză, diagnosticul este de ginecomastie idiopatică (de excludere).

230
Tratamentul ginecomastiei se adersează cauzei (corectare hipogonadism, exces estrogeni).
Tratamentul ginecomastiei idiopatice este imperfect – cu efect incomplet, adesea adesea
tranzitoriu - se poate face cu Tamoxifen 10 mg x 2 pe zi, 3 luni ( până la trei sferturi răspund,
însă incomplet, cu risc de recidivă la oprire), cu Danazol, inhibitori aromatază sau cu Clomifen
100 mg/zi.

DEFICITUL SPERMATOGENEZEI (CU SECREŢIE ANDROGENICĂ NORMALĂ)

Uneori secreția de testosteron este normală dar spermatogeneza este afectată.

Cauzele pot fi:
- Aplazia înnăscută a celulelor germinale (sindrom Sertoli cell only)
- Sindromul cililor imobili- autosomal recesiv, se asociaza sinuzite cronice, bronșectazii
- Varicocelul se defineşte prin existența unui flux retrograd prin vena spermatică (îndeosebi
stânga), determinând adesea dilatarea progresivă, palpabilă a plexului pampiniform.
Tratamentul este chirurgical = ligatura venei spermatice în canalul inghinal.
- Deficit gonadotropine în hiperandrogenisme endogene (sindrom adrenogenital la bărbat)
sau exogene (exces anabolizante) – gonadotropinele scad prin efect feed back
- Medicamente = agenti alchilanți (Ciclofosfamida) precum și alte anticanceroase
- Agresiuni din mediu = toxine (Plumb), ultrasunete, microunde, iradiere cu doze mici
- Autoimună - prezența de anticorpi antispermatozoizi
40 - 60 % din cazuri nu se poate preciza etiologia = infertilitate idiopatică
Deficitul de spermatogeneză trebuie diferențiat de posibilitatea existenței unor leziuni
urologice la nivelul sistemului excretor al spermei (situație cu azoospermie, cu
hipospermie, pH seminal scăzut, FSH normal).
Măsurarea unei valori crescute a FSH arată distrucția tubilor seminiferi.
Tratamentul poate fi făcut prin:
- fertilizare in vitro după concentrare, prin centrifugare, a spermatozoizilor
- în forme severe cu injectarea intracitoplasmatică în ovul a unui singur spermatozoid
viabil.

Bibliografie
1. James E Griffin and Jean D Wilson – Disorders of testes and the male reproductive tract –
chapter 18, Williams-textbook of endocrinology, 14th edition, 2019
2. Ivell R, Wade JD, Anand-Ivell R (2013) INSL3 as a biomarker of Leydig cell
functionality. Biol Reprod. 88(6): 147
3. Griswold MD (2015) ed.^eds. Sertoli cell biology. 2nd ed. Elsevier: Waltham, MA
4. Ting AC, Chow LW, Leung Yf: Comparison of tamoxifen with danazol in the
management of idiopathic gynecomastia. Am Surg 66(1):38-40, 2000
5. Miller WR, Jackson J: The therapeutic potential of aromatase inhibitors. Expert Opin
Investig Drugs 12(3):337-51, Mar, 2003
6. Harari, O., et al., Intracytoplasmic Sperm Injection - a Major Advance in the Management
of Severe Male Subfertility. Fertility & Sterility, 1995. 64(2): p. 360-368

231
 CONTRACEPŢIA HORMONALĂ

Mara Carșote

Contracepţia hormonală (CH) face parte din măsurile ce au rolul de a preveni o sarcină
nedorită. Există mai multe metode contraceptive care iau în considerare nu numai aspectele
hormonale, dar şi metode de barieră, cele care ţin de practica sexuală, dispozitive intrauterine
sau tehnici chirurgicale (Tabelul 1). Alegerea metodei contraceptive ţine cont de profilul de
boli/categorii de risc legate de persoanele implicate, de reacţiile adverse potenţiale, de
preferinţa şi aderenţa la medicaţie a persoanei/cuplului.

Tabel 1. Tipuri de metode contraceptive

Metoda Categorii
I. hormonală 1. contraceptive orale combinate (estro-progestative)
2. contraceptive orale doar cu progestativ
3. medroxiprogesteron acetat (MPA)
4. implanturi cu progestativ
5. patch transdermic
6. inel vaginal
7. contracepţie de urgenţă
II. de barieră 1. prezervativ
2. diafragma/cupolă cervicală
3. burete contraceptiv
4. spermicid
III. legate de practica sexuală 1. abstinenţa
2. metoda calendarului
3. coitul întrerupt
4. lactaţia
IV. dispozitive intrauterine 1. din cupru
2. cu eliberare de progestativ
V. chirurgicale sterilizare

CH include mai multe categorii care din punct de vedere al elementelor hormonale sunt
centrate pe două aspecte: fie estro-progestativ, fie doar componenta progestativă, fie doar
componentă estrogenică (de exemplu: inelul vaginal).

I.1. Contraceptivele orale combinate (COC)

COC prezintă următoarele caracteristici principale:
 sunt estro-progestative
 reprezintă cea mai folosită metodă hormonală
 contracepţia este reversibilă la oprirea medicaţiei
 se clasifică în 4 generaţii în funcţie de doza de estrogeni şi de tipul de progestativ
(Tabelul 2). Doza estrogenica per tabletă a scăzut de-a lungul timpului în parelel cu
dezvoltarea mai multor formule progrestative.

232
 Tabel 2. Generaţii de contraceptive orale combinate (COC)
Generaţie Estrogen Progestativ Observaţii*
I. etinilestradiol (EE) 50 µg noretindrone risc crescut de
(sau mestranol) noretinodrel tromboze din cauza
etinodiol diacetat dozei mari de EE →
nu se mai folosesc
actual
II. EE 30-50 µg levonorgestrel progestative cu
norgesrel puternice efecte
noretisterone adverse androgenice
(ex. pe profilul
lipidic, glucidic)
III. EE 20-30 µg** gestodene cele mai folosite în
desogestrel prezent
norgestimat
IV. dienogest
drospirenona
nesteron
nomegestrol
trimegestone
*Formulele de COC sunt:
 monozafice (fiecare tabletă conţine doze fixe de estro-progestativ)
 bifazice (fiecare tabletă conţine o doză fixă de estrogen + doza de progestativ variabilă,
crescând în a doua parte a ciclului menstrual)
 trifazice (doza de estrogen este fixă sau variabilă + doza de progestativ creşte în 3 faze
egale)
**COC moderne pot conţine alternativ la EE estradiol valerat (2 mg/zi estradiol valerat are
efecte similare cu EE 20 µg)

Clasificarea progestativelor depinde de structura lor biochimică, ceea explică efectele lor
diferite, precum efectele pro-androgenice sau anti-androgenice (Figura 1).

233
 Figura 1. Clasificarea progestativelor în funcţie de structura lor chimică

Progestativul este parte componentă din (Tabelul 1):

 COC
 CO doar cu progestativ: linestrenol, levonorgestrel, noretindron, desogestrel
 contracepţia de lungă durată cu progestativ care poate fi realizată cu: suspensie
injectabilă cu MPA depot, cu implant subdermic cu levonorgestrel (cu durată de 3 ani)
ori patch contraceptiv transdermic ce conţine progestativ + estradiol sau cu inel vaginal
cu levonorgestrel sau combinaţie estro-progestativă (EE + etonogestrel) sau doar cu
eliberare de EE
 contracepţia de urgenţă cu progestativ de tip levonorgestrel (alternativ se poate realiza
cu blocant al receptorului de progesteron de tip ulipristal)
 dispozitiv intrauterin cu mecanism hormonal (levonorgestrel cu eliberare treptată)

Mecanismele de acţiune al COC prin care în primul rând se suprimă ovulaţia, respectiv
se inhibă dezvoltarea foliculară includ:

A.Efectele progestativului:
 inhibă ovulaţia prin inhibarea LH
 scade secreţia de mucus cervical și creşte vâscozitatea sa (rol de barieră)
 reduce motilitatea uterină/tubară (împiedicând astfel transportul ovocitului şi al
spermatozoizilor)
 supresează maturarea endometrului

B. Efectele estrogenilor:
 inhibă secreţia de FSH ceea ce previne recrutarea şi creşterea foliculului dominant
(dozele de 20 µg EE/tableta nu inhibă foliculogeneza)
 asigură stabilitatea endometrului (ceea ce previne metroragiile)
 potenţează acţiunea progestativului prin faptul că creşte numărul de receptori
progesteronici

234
C. Mecanismele de acţiune ale metodelor de contracepţie hormonală de tip non-COC:
I.2. Progestativul reduce calitatea endometrului, creşte vâscozitatea mucusului, ceea ce previne
fertilizarea.
1.3. MPA inhibă ovulaţia şi maturarea foliculară prin inhibarea secreţiei de gonadotropine,
previne îngroşarea endometrului și afectează mucusul cervical
1.4. Patchul are un mecanism similar cu COC
1.5. Inelul vaginal prin EE (doze mai mici decât COC) previne ovulaţia.

Alte indicaţii ale COC sunt:

 hipogonadism (ex. amenoreea hipotalamică, anorexia nervosa)
 tulburări menstruale (ex. metroragiile, dismenoree)
 reducerea sângerării menstruale corectează pierderea de fier/anemia feriprivă
 reducerea mastalgiei
 reducerea bolii inflamatorii pelvine
 reducerea incidenţei sarcinilor ectopice
 reducerea riscului de cancer ovarian, endometrial, colorectal
 efecte cosmetice prin ameliorarea hirsutismului (ex. în sindromul ovarelor
micropolichistice)
 potenţiale efecte benefice în endometrioză
 reprezintă o alternativă la ablaţia endometrială sau histerctomie
 ameliorează simptomele asociate sindromului premenstrual/tulburării disforice
premenstruale

Deşi sunt considerate medicamente cu un bun profil de siguranţă, există o serie de reactii
adverse potenţiale ale COC (Tabelul 3) .

Tabel 3. Reacţii adverse ale COC

Efect advers Observaţii
greaţă  se ameliorează prin administrarea COC seara, la
culcare
 cauzată de efectele steroid-like asupra SNC
 dispare după 2-3 luni
meteorism abdominal  din cauza retenţiei hidrice și efectelor biliare
sensibilitate  din cauza retenţiei hidrice
sângerâri uterine neregulate  un sfert din cazuri
 de diferenţiat de alte cauze
amenoree secundară  apare după utilizarea îndelungată
creştere ponderală  aproximativ 2 kg
 din cauza retenţiei hidrice, creşterii apetitului
alimentar, efectului anabolizant al derivaţilor de 19-
nortestosteron
stare depresivă  din cauza alterării metabolismului triptofanului
(precursor al serotoninei)
cefalee  din cauza creşterii tonusului vascular cerebral
acnee, seboree  numai pentru COC de generaţie veche ce conţin
progestativ cu efecte androgenice puternice

235
 Interacţiunile medicamentoase ale COC pot fi cu analgezice/antipiretice (ex.
paracetamol, fenilbutazonă), antibiotice (ex. amoxicilină, ampicilină, eritromicină),
antiepileptice (ex. carbamazepina), tuberculostatice (ex. rifampicina), neuroleptice (ex.
clorpromazina), etc.

Contraindicaţiile COC sunt:

 status cu risc tromboembolic ridicat (tromboze venoase, arteriale sau tulburări de
coagulare)
 fumat + vârsta de ≥ 35 ani
 hepatom
 colecistita acută/colestaza
 cancer mamar
 cancer endometrial
 istoric de boală cerebrovasculară sau cardiovasculară (ex. AVC, boala cardiacă
ischemică)
 sângerări uterine de cauză neprecizată
 hipertensiune arterială necontrolată
 tumori trofoblastice active
 displazie de col uterin
 sarcină
 migrena (contraindicaţie relativă, migrena cu aură este contraindicaţie absolută)
 porfiria

Semnale de alarmă la o pacientă aflată sub terapie cu COC sunt introduse in Tabelul 4.

Tabel 4. Semnale de alarmă care ar putea fi legate de reacţii adverse ale COC
Semn/simptom Semnificaţie (potenţială)
durere abdominală  litiază biliară
 adenom hepatic
 tromboză de venă mezenterică
durere acută la nivelul membrului inferior  tromboză venoasă profundă
icter  colestază
durere toracică/dispnee  infact miocardic
 embolie pulmonară
scăderea bruscă a acuităţii vizuale  embolie retiniană
cefalee migrenoasă  AVC (accident vascular cerebral)

Parametrii biochimici, metabolici & hormonali modificaţi de componentele COC:

 hiperprolactinemie funcţională
 estrogenii: ↗ sinteza hepatică de CBG, TBG (→ ↗ T4 total), SHBG, transferină,
ceruloplasmină
 estrogenii: ↗ colesterol total, ↗HDL-colesterol, ↗ trigliceride. Progestativele au efect
opus, dar cele din generaţia III/IV au activitate androgenică redusă: ↗HDL-c, ↘LDL-
c
 estrogenii: ↘ transportul activ al componetelor biliare → colestază
 estrogenii: ↗ sinteza hepatică a factorilor de coagulare V, VIII, X → risc de tromboză

236
  estrogenii: ↗ sinteza hepatică a angiotensinogenului → angiotensina II →
vasoconstricţie + → aldosteron → retenţie hidrică → hipertensiune arterială

1.2. Contraceptivele orale doar cu progestativ:

 pot fi utile la pacientele cu contraindicaţie/reacţii adverse la estrogeni
 ovulaţia nu este supresată susţinut; efectele principale sunt pe mucusul cervical și pe
endometru
 esenţială pentru eficacitate este administrarea la aceeaşi oră din zi
 tulburările menstruale sunt frecvente (reprezintă principala cauză de sistare a acestei
medicaţii)

1.3. Contracepţia cu MPA (Depo-Provera)

 este utilă la femeile care doresc contracepţie pe termen îndelungat (reversibilă dar
restaurarea fertilităţii poate fi întârziată la oprirea medicamentului)
 induce tulburări menstruale, inclusiv amenoree secundară
 este posibil să scadă densitatea minerală osoasă pe parcursul administrării care revine
la normal după oprire şi nu creşte riscul de osteoporoză de postmenopauză

Contracepţia masculină include mai multe metode, printre care:

 metode legate de practica sexuală (abstinenţa, coitul întrerupt) – Tabelul 1
 metode de barieră (prezervativ) – Tabelul 1
 chirurgical (vasectomie)
 medicaţie cu acţiune inhibitorie centrală
 testosteron enantat sau cipionat
 progestativ cu androgeni
 agonisti/antagonisti GnRH
 medicație cu viză directă pe spermatogeneză (gosipol)
 medicație cu viză directă pe epididim (experimental)
 anticorpi anti-FSH

237
Bibliografie
1. Poiană C, Fica S. Endocrinologie pentru studenţi şi rezidenţi. Editura Universitară „Carol
Davila”. Bucureşti. 2015.
2. Williams Textbook of Endocrinology. 14th Edition. Elsevier. 2020.
3. Gardner DG, Shoback D. Greenspan’s Basic & Clinical Endocrinology. 10th Edition.
McGraw-Hill Education. 2018.
4. Feather A, Randall D, Waterhouse N. Kumar & Clark’s Clinical Medicine. 10th Edition.
Elsevier Books. 2020
5. Lesnewski R. Initiating Hormonal Contraception. Am Fam Physician. 2021 Mar
1;103(5):291-300.
6. Douglass LA, Davis AM. Assessment and Management of Heavy Menstrual Bleeding.
JAMA. 2020 Jan 21;323(3):270-271
7. de Wit AE, de Vries YA, de Boer MK, Scheper C, Fokkema A, Janssen CAH, Giltay EJ,
Schoevers RA. Efficacy of combined oral contraceptives for depressive symptoms and
overall symptomatology in premenstrual syndrome: pairwise and network meta-analysis
of randomized trials. Am J Obstet Gynecol. 2021 Jul 2:S0002-9378(21)00774-2.
8. Cooper DB, Mahdy H. Oral Contraceptive Pills. StatPearls (Internet). StatPearls
Publishing. 2021.
9. Sorrentino F, DE Padova M, Falagario M, D'Alterio MN, DI Spiezio Sardo A, Alonso
Pacheco L, Carugno JT, Nappi L. Endometriosis and adverse pregnancy outcome. Minerva
Obstet Gynecol. 2021 Jun 7. doi: 10.23736/S2724-606X.20.04718-8.
10. Skeith L, Le Gal G, Rodger MA. Oral contraceptives and hormone replacement therapy:
How strong a risk factor for venous thromboembolism? Thromb Res. 2021 Jun;202:134-
138.

238
 INFERTILITATEA CUPLULUI
Nicoleta Baculescu

Definiție. Infertilitatea reprezintă incapacitatea unui cuplu de a concepe după 12 luni de contact
sexual regulat, în absența oricăror metode contraceptive. Pentru femeile cu vârsta peste 35 ani,
intervalul propus pentru definirea acestei condiții este de 6 luni.
Prevalența infertilității în cuplurile de vârstă reproductivă este aproximată la 15%,
studiile observaționale evidențiind că 85% dintre cupluri obțin sarcina după 1 an de contact
sexual neprotejat.
Clasificare:
a) Infertilitate primară= nici o sarcină în antecedente
b) Infertilitate secundară= cel puțin o sarcină în antecedente.
Vârsta are un impact semnificativ asupra fertilității prin scăderea progresivă a rezervei
foliculare ovariene (mai ales după vârsta de 30 ani) și creșterea progresivă a ratei avorturilor
spontane (de la o incidență de 10% sub vârsta de 30 ani la peste 40% după 40 ani).
Etiologia infertilității:
a) Factori feminini 35% [disfuncțiile ovulatorii 25%; patologia pelvină >30% (factori
tubari, endometrioză, factori uterini); factori cervicali 5-10%; alți factori feminini
(factori imunologici, boala celiacă)].
b) Factori masculini 20-40%.
c) Factori combinați 15%.
d) Infertilitate idiopatică 15-20%, fără cauză identificată după explorarea completă
incluzând investigațiile principale: spermograma, documentarea ovulației,
histerosalpigografie. Pot fi prezente disfuncții subtile în foliculogeneză, în
interacțiunea spermatozoid-ovocit sau în implantare.

INFERTILITATEA FEMININĂ

Etiologie
1) Disfuncțiile ovulatorii: cauzele (vezi și Capitolul 17), sunt cuprinse în clasificarea OMS a
anovulației (Tabelul 1):

Tabelul 1. Clasificarea OMS a anovulației

Clasa Denumirea. Caracterizare Exemple
OMS
1 Hipogonadism hipogonadotrop (5-10%) Amenoreea hipotalamică
FSH scăzut sau low-normal, E2 (estradiol) scăzut, funcțională (de stres, exercițiu
prin scăderea secreției GnRH sau prin lipsa de fizic intens, anorexie nervoasă),
răspuns a hipofizei la GnRH sindrom Kallmann, insuficiența
hipofizară
2 Anovulație normogonadotropă normoestrogenică Sindromul de ovar polichistic
(70-85%) (PCOS), Hiperplazia adrenală
Hormonii gonadotropi și E2 pot fi normali. Totuși, congenitală, sindromul
secreția FSH în faza foliculară este sub normal Cushing, alte
hiperandrogenisme
3 Hipogonadism hipergonadotrop (10-30 %) Insuficiența ovariană prematură,
sindromul Turner, radioterapia
abdominală, chimioterapia
4 Hiperprolactinemia (etiologie suplimentară). Funcțională sau tumorală
Inhibă secreția gonadotropilor și ulterior secreția
estrogenilor

239
2) Patologia pelvină: impiedică transportul normal al ovocitului și spermatozoizilor sau implantarea
 Obstrucțiile tubare și aderențele pelvine- frecvent în boala inflamatorie pelvină din
infecțiile cu Chlamydia trachomatis sau Neisseria gonorrhoeae.
 Endometrioza- prezența și proliferarea țesutului endometrial în afara cavității uterine.
 Bolile uterine- leiomioame intracavitare uterine, uterul septat, polipi endometriali,
sinechiile uterine (Sindromul Asherman), defectele de faza luteală.
3) Factorii cervicali: împiedică deplasarea sau viabilitatea spermatozoizilor
 stenoze congenitale de col uterin, infecții, chirurgie.
4) Alți factori: sindromul antifosfolipidic- produce rejectarea imunologică precoce a sarcinii;
insuficiența ovariană prematură la pacientele cu LES și myasthenia gravis; sau insuficiența
ovariană autoimună- componentă a sindroamelor poliglandulare autoimune de tip 1 și 2; boala
celiacă- poate asocia disfuncții reproductive cu o frecvență crescută, inclusiv infertilitate.
5) Infertilitate idiopatică

Evaluarea infertilității feminine

1) Anamneza și examenul clinic (vezi Capitolul 17)

2) Investigații (vezi Figura 1)

Figura 1. Investigații în infertilitatea feminină.

1
Demonstrarea ovulației prin
 progesteronul seric la mijlocul fazei luteale [ziua 21 a ciclului menstrual (CM) sau cu 7 zile anterior
următoarei menstre] - ideal peste 10 ng/mL, dar și o valoare > 3 ng/mL indică ovulația.
 peakul de LH seric și/sau urinar- depășește de 8 ori nivelul bazal și durează 2 zile; ovulația are loc, de regulă,
la 34-36h după inițierea peakul-ui de LH seric.
 ecografie transvaginală- monitorizează foliculii ovarieni (număr și dimensiuni), selectarea unui folicul
dominant (>10 mm), foliculul ovarian având la ovulație diametrul maxim de> 18 mm; grosimea
endometrului sau anomaliile uterine.
 curba temperaturii bazale și biopsia endometrului în timpul fazei luteale- utilitate clinică limitată.
2
FSH, E2 serice (rezerva foliculară ovariană)- în absența amenoreei, dozarea este indicată în zilele 2-4 CM (ziua
1= prima zi a menstrei); în asociere cu
 Inhibina B (zilele 2-4 CM) si AMH (oricând în CM) serice- valorile scăzute au prognostic reproductiv prost.
 PRL, TSH
 Ecografie ovariană TV (zilele 2-4 CM): sub 4-10 foliculi antrali între 2-10 mm- sugerează rezervă ovariană
redusă.
3
Hormonii androgeni serici: Testosteron, Androstendion, DHEAS, 17OHprogesteron- în hiperandrogenismul
clinic, CM neregulate sau dacă anovulația este confirmată.

240
4
Cariotip- în insuficiența ovariană prematură sau istoric familial de insuficiență ovariană prematură.
5
Evaluarea permeabilitații tubare
 HSG (histerosalpingografie)= introducerea unei substanțe de contrast radiologic sub presiune în uter
evidențiază permeabilitatea trompelor uterine bilateral, cu apariția substanței de contrast în pelvis
 Laparoscopie pelvină exploratorie
*Anticorpi IgG anti Chlamydia trachomatis- prezența lor sugerează boala tubară.
Evaluarea cavității uterine- prin histeroscopie.

Diagnosticul endometriozei- cel mai frecvent laparoscopic.

6
Testul postcoital (PCT)- arată posibilitatea spermatozoizilor de a penetra mucusul cervical și viabilitatea
acestora în mucus la 2-8h după actul sexual. Are utilitate clinică limitată, poate fi anormal și la cupluri cu fertilitate
normală.

Tratamentul infertilității feminine

Disfuncțiile ovulatorii au cel mai bun prognostic după tratament (80% din cazuri), ceilalți
factori de infertilitate feminină având o rată de success de aproximativ 30%. Metode:
-normalizarea greutății corporale: în PCOS și în anovulația funcţională hipotalamică.
-Clomifen citrat, Letrozol, Metformin: în anovulațiile de clasă 2 OMS (vezi Capitolul 17).
-Agoniștii dopaminergici (Bromocriptina, Cabergolina): în cazurile de hiperPRLemie și
anovulație.
-GnRH (gonadoliberina): în hipogonadismul hipogonadotrop hipotalamic, induce secreția
fiziologică de gonadotropi. Se administrează pulsatil intranazal sau prin pompă iv sau sc
(pulsatil la 60-90 min). Riscul sarcinii multiple și al sindromului de hiperstimulare ovariană
este extrem de mic.
-Gonadotropine: în anovulația clasa 2 OMS neresponsivă la Clomifen, Letrozol și/sau
Metformin (în PCOS); și în anovulația clasa 1 OMS cu hipopituitarism/ sau anovulația
hipotalamică neresponsivă la GnRH pulsatil. Se utilizează preparate cu acțiune FSH și LH.
Protocolul low-dose, step-up (cel mai utilizat): constă în administrarea de hMG (human
menopausal gondotropin) (sau FSH) cu inițiere intre zilele 2-4 ale CM (apărut spontan sau prin
administrare de progesteron), sc sau im x 14 zile, ulterior necesitând creșterea dozei în funcție
de răspunsul ovarian monitorizat prin ecografie (dacă nu există evoluție foliculară) și dozarea
E2 seric (< 200 pg/mL). Stimularea ovulației: hCG (human chorionic gonadotropin) urinar
sau recombinant, administrat când la monitorizarea la fiecare 2-3 zile în faza foliculară tardivă,
cel puțin un folicul are un diametru de 18 mm (ecografie transvaginală) și/sau E2 seric este
>=200 pg/mL. Dacă >= 3 foliculi sunt mai mari de 15 mm, stimularea se oprește, hCG nu se
administrează, fiind indicată contracepția locală, pentru evitarea sarcinii multiple sau a
sindromului de hiperstimulare ovariană.
Stimularea ovariană cu gonadotropine 1) poate fi efectuată pentru un total de 6 cicluri.
Lipsa răspunsului ovulator are indicație de reproducere umană asistată (ART) 2) în cadrul
fertilizării in vitro (IVF) se asociază cu agoniști GnRH sau contraceptive orale inițiate în faza
luteala a ciclului anterior (protocolul lung) sau antagoniști GnRH inițiați în faza foliculară a
ciclului de stimulare (protocolul scurt); aceste asocieri au rolul de desensibilizare hipofizară și
inhibare a secreției de gonadotropi endogeni, pentru maximizarea controlului ciclului ovarian.
-Chirurgia laparoscopică ovariană (drilling prin diatermie sau laser): în inducerea ovulației
în PCOS.
-Chirurgia prin laparotomie sau laparoscopie: în endometrioză; obstrucții tubare;
leiomioame uterine.
-Tehnici de reproducere umană asistată (ART) (Tabelul 2)

241
 Tabelul 2. Tehnici de reproducere umană asistată (ART)
Tehnica Indicații. Descriere
IUI Indicată în: infertilitatea idiopatică; factori cervicali; formele ușoare de
(inseminarea endometrioză; oligospermia ușoară.
intrauterină) Constă în injectarea concentratului de spermatozoizi direct în cavitatea
uterină, după îndepărtarea altor componente ale spermei precum
componenta prostatică bogată în prostaglandine și componenta
seminală. Se efectuează înainte de ovulație, cu ajutorul unui cateter.
Stimularea ovariană controlată efectuată anterior poate crește rata de
succes dar și riscul de sarcină multiplă.
IVF Indicată în majoritatea formelor de infertilitate neresponsive la
(fertilizarea in tratamente mai puțin invazive.
vitro) După stimularea ovariană controlată, unul sau mai multe ovocite aspirate
sub ghidaj ecografic de la nivelul foliculilor ovarieni sunt fertilizate in
vitro cu spermatozoizi obținuți de la partener; după 2-5 zile unul sau mai
mulți embrioni sunt transferați în cavitatea uterină pregătită anterior
pentru gestație prin administrarea de hormoni sexuali exogeni. Aceste
etape se efectuează într-un interval de aproximativ 2 săptămâni,
reprezentând un ciclu IVF.
IVF cu ICSI Indicată în infertilitatea masculină, când numărul spermatozoizilor este
(injectare extrem de mic.
intracito- Spermatozoizii pot fi obținuți prin concentrarea ejaculatului sau prin
plasmatică a aspirat testicular sau din epididim la pacienții cu azoospermie prin factor
spermatozoizilor) obstructiv.

INFERTILITATEA MASCULINĂ

Factorii masculini sunt prezenți în 20-40% din totalul cauzelor de infertilitate, fiind
recomandat ca evaluarea partenerului masculin să fie efectuată în toate cazurile de infertilitate
de cuplu.
Etiologia
Factorii masculini ai infertilității (prezentați pe larg în Capitolul 18), se clasifică în (Tabelul 3):
Tabelul 3. Cauze ale infertilității masculine
Denumirea Exemple
Hipogonadism Congenital (Sindrom Kallmann; sindroame genetice Prader-Willi
hipogonadotrop sau Laurence-Moon-Biedl; Hemocromatoza*),
(1-2%) Dobândit (tumoral: macroadenoame hipofizare,
craniofaringioame; boli infiltrative: sarcoidoza, histiocitoza X;
tuberculoza, infecții fungice; hipofizita limfocitară; traumatisme
craniene, radioterapie craniană, chirurgia regiunii hipotalamo-
hipofizare; cauze vasculare: apoplexia hipofizară, anevrisme;
funcțional: hiperprolactinemie, exces androgenic, estrogenic, de
cortizol; medicamente; în boli sistemice.
*Hemocromatoza afectează spermatogeneza atât prin
hipogonadism hipogonadotrop cât și prin efect toxic la nivelul
celulelor Leydig.
Defecte primare Congenitale: Sindrom Klinefelter; microdeleții și substituții ale
testiculare ale cromozomului Y asociate cu oligo/azoospermia; criptorhidismul;
spermatogenezei distrofia miotonică; anorhia congenitală; sindromul de rezistență la
(30-40%)

242
 androgeni; deficitul de 5-alfa-reductază; patologia receptorilor
estrogenici sau defecte de sinteză a estrogenilor.
Boli testiculare dobândite: varicocelul; infecții: virale (oreion),
granulomatoase (tuberculoza), epididimo-orhita (infecția
gonococică, chlamydia); medicamente; iradierea (peste 6 Gy
induce azoospermia ireversibilă); alcool, fumat, marijuana,
hipertermia, toxice exogene; boli imunologice: sindroame
poliglandulare autoimune, anticorpi antispermatici; boli sistemice.
Boli ce afectează Anomalii la nivelul epididimului sau la nivelul ductelor deferente,
transportul disfuncții ejaculatorii în disfuncția erectilă.
spermatozoizilor
(10-20%)
Idiopatică (40-50%)

Evaluarea infertilității masculine

1.Anamneza și examenul clinic (Vezi Capitolul 18).
2.Investigații (vezi Figura 2)

Figura 2. Investigații în infertilitatea masculină.

1
Spermograma= testul de screening pentru diagnosticul factorilor masculini ai infertilității de cuplu (Vezi
Spermograma în Capitolul Testiculul). Rezultat normal- exclude factorul masculin.
2
Modificările cantitative ale spermatozoizilor (oligospermie= scăderea numărului, azoospermia= absența
spermatozoizilor) sau calitative (astenospermie, teratospermie, aglutinare)  necesită confirmare peste 6-12
săptămâni.
3
Testosteron scăzut (2 dozări) plus FSH, LH scăzute/ normale  hipogonadism hipogonadotrop
Testosteron scăzut (2 dozări) plus FSH, LH crescute  insuficiența testiculară primară
Oligospermia plus FSH crescut plus LH și Testosteron normale  disfuncții izolate ale spermatogenezei
Azoospermia plus FSH și Testosteron normale  factori obstructivi
Astenospermia/ Spermatozoizi imobili  factori imunologici/ infecții
Dozări suplimentare: PRL- când Testosteronul este scăzut plus LH scăzut/normal. Inhibina B- valori scăzute
plus FSH crescut- în disfuncția testiculară primară. SHBG, dihidrotestosteron, E2, TSH, free T4.
4
Cariotip- pentru confirmarea Sd Klinefelter (47XXY). Teste genetice suplimentare: evaluarea pentru
microdeleții la nivelul brațului lung al cromozomului Y [majoritatea în regiunea Yq11 cu rol în
spermatogeneză, numită și azoospermic factor (AZF)]- în azoospermie/ oligospermia severă< 5 milioane/mL
forme neobstructive; mutații CFTR (gena fibrozei chistice)- în azoospermia obstructivă/ absența congenitală
bilaterală a ductelor deferente.
5
Ecografia scrotală- în epididimite cronice, hidrocel, varicocel; mase testiculare, barbații investigați pentru
infertilitate având un risc crescut de tumori testiculare. Dozarea fructozei spermatice- în azoospermie; fructoza

243
este marker funcțional al veziculelor seminale/ este absentă în obstrucția ductului ejaculator/ are valori normale
în obstrucția epididimului. Dozarea Ac antispermatozoizi- prezenți la 4-8% dintre bărbații subfertili; nu se face
de rutină, tratamentul specific fiind rar eficient.
*Puncția cu ac subțire sau biopsia testiculară deschisă- rareori are rol diagnostic; poate fi utilizată la pacienții
cu azoospermie, în scopul identificării și recoltării unor spermatozoizi pentru ICSI.

Tratamentul infertilității masculine

1. Hipogonadismul hipogonadotrop
-hCG administrat im sau sc, doza fiind titrată în funcție de creșterea testosteronului seric la 4-
8 ng/mL monitorizat la 1-3 luni. Odată normalizat testosteronul seric, monitorizarea se face
prin spermogramă la 3-6 luni. În majoritatea cazurilor este necesară asocierea administrării de
FSH sub formă de hMG, dacă sub monoterapia cu hCG numărul spermatozoizilor rămâne sub
5-10 milioane/mL sau sarcina nu se obține după 6 luni de la normalizarea testosteronului seric
la 4-8 ng/mL. hMG se administrează im, necesitând creșterea dozei inițiale dacă după 6 luni
numărul de spermatozoizi continuă să rămână sub 5-10 milioane/mL. Dacă sarcina nu este
obținută spontan după 12-24 luni de tratament combinat, este indicată ART cu utilizarea
spermei pacientului.
-GnRH (gonadoliberina)- cu pompe automate portabile, pulsatil în bolus sc sau iv la fiecare
2 h, în doză titrată/kg în funcție de normalizarea testosteronului seric. Spermatozoizii apar în
ejaculat la 12 luni de la inițierea tratamentului, dar mai frecvent după 3-4 ani.
Majoritatea pacienților (80-90%) obțin o normalizare a spermatogenezei.
-Agoniștii dopaminergici (cabergolina)- în hiperPRLemia tumorală sau funcţională.
2. Chirurgia- în boala obstructivă: varicocel cu modificări de spermogramă, varicocel mare/
simptomatic; în obstrucția izolată de vas deferent este indicată vasovasostomia.
3. Tehnici de reproducere umană asistată (IUI sau IVF)- în defectele de spermatogeneză,
boli obstructive necorectate chirurgical, prezența anticorpilor antispermatici. IVF se asociază
cu ICSI dacă numărul total al spermatozoizilor este sub 2 milioane/mL sau numărul
spermatozoizilor cu motiliate și morfologie normale este extrem de mic.

Bibliografie
1. Endocrinologie pentru studenti si rezidenti sub redactia Catalina Poiana, Simona Fica.
Editura Universitara Carol Davila, 2015
2. Rosen MP and Cedars MI. Female Reproductive Endocrinology and Infertility in
Greenspan’s Basic & Clinical Endocrinology (10th ed.). Edited by Gardner, DG and Shoback
D. McGraw-Hill Lange, 2018.
3. Infertility in Oxford Handbook of Endocrinology and Diabetes (3 ed.). Edited by John Wass
and Katharine Owen. Oxford University Press, 2014.
4. Kuohung W, Hornstein MD. Overview of infertility, in UpToDate. Edited by Barbieri RL
and Eckler K. Wolters Kluwer Health, Aug 2021, www.uptodate.com.

244
 MENOPAUZA
Cătălina Poiană

Menopauza reprezintă un eveniment natural, care constă în încetarea funcţiei ovarelor ca

urmare a epuizării rezervei de foliculi ovarieni, fenomen datorat îmbătrânirii reproductive. Este
un diagnostic retrospectiv, de obicei confirmat după 12 luni de la oprirea ciclurilor menstruale,
în condiţiile absenţei altor cauze evidente (tratamente medicamentoase, intervenţii chirurgicale,
iradiere, etc.). Menopauza marchează sfârşitul capacităţii reproductive a unei femei şi se poate
produce spontan sau poate fi indusă printr-o intervenţie medicală.
Vârsta medie de apariţie a menopauzei este de 51 de ani, vârstă care poate varia între 45
şi 55 de ani, dar în 5% din cazuri poate fi chiar peste 55 de ani. Situaţia în care ciclurile
menstruale se opresc înainte de 40 de ani, se numeşte insuficienţă ovariană prematură.
Speranţa de viaţă a unei femei este estimată în multe ţări ale lumii la peste 75 de ani
(inclusiv în România, unde a crescut de la 71,2 ani în 2000, la 75,6 ani în 2019, conform
Raportului OMS), ceea ce înseamnă că femeile îşi petrec mai mult de o treime din viaţă în
postmenopauză. De aceea se impune o bună cunoaştere a acestei perioade din viaţa femeii, în
ideea de a asigura controlul patologiei asociate şi a creşterii calităţii vieţii.

Modificările hormonale caracteristice menopauzei

Trecerea de la viaţa reproductivă activă, la menopauză nu se face brusc, ci printr-o

perioadă de tranziţie menopauzală, şi în anul 2001 s-a propus primul ghid de clasificare
standardizată pentru îmbătrânirea reproductivă a femeii în cadrul Simpozionului „Stadiile
îmbătrânirii reproductive“ (STRAW) (Soules, 2001).
Perioada de tranziţie menopauzală se caracterizează prin neregularităţi ale ciclurilor
menstruale, care reflectă variabilităţi ale secreţiei hormonale şi ovulaţie inconstantă, făcându-
se practic trecerea de la ciclurile ovulatorii, caracteristice perioadei vieţii reproductive a femeii,
la statusul de menopauză. Au loc modificări atât la nivelul controlului sistemului nervos
central, cât şi atrezia foliculară accentuată la nivelul ovarului, care contribuie la iniţierea şi
progresia tranziţiei menopauzale. Modificările hormonale încep din perioada reproductivă
tardivă când odată cu scăderea numărului de foliculi ovarieni, încep să scadă nivelele inhibinei
B, continuă scăderea factorului antimüllerian (AMH, un potenţial marker al rezervei ovariene,
a cărui scădere este dependentă de vârstă), iar nivelele de FSH (hormon foliculo-stimulant)
cresc. O valoare serică a FSH peste 10 UI/ l, precoce în faza foliculară reprezintă primul semn
de scădere a rezervei foliculare, deci de îmbătrânire reproductivă.
În perioada precoce a tranziţiei menopauzale continuă scăderea AMH, creşterea FSH
şi a LH, scăderea inhibinei B, scăderea progesteronului în faza luteală, şi niveluri variabile sau
crescute ale estradiolului în faza luteală. Nivelele uneori crescute ale estradiolului în unele
cicluri menstruale, se datorează unui fenomen fiziologic numit LOOP: ”luteal out-of-phase”,
şi se explică prin faptul că nivelele crescute de FSH pot antrena recrutarea unui al doilea folicul
în timpul fazei luteale, ceea ce antrenează o creştere a secreţiei de estradiol similară fazei
foliculare, care însă se suprapune peste faza luteală a ciclului ovulator respectiv, concomitent
cu un nivel scăzut al progesteronului în faza luteală.
În perioada tardivă a tranziţiei menopauzale, numărul ciclurilor anovulatorii creşte
asociind nivele scăzute de progesteron, nivelele de estrogeni sunt variabile, fenomenele LOOP
pot continua, dar mult mai rar, iar spre sfârşitul acestei perioade se înregistrează şi o marcată
scădere a secreţiei de estrogeni ovarieni. In această perioadă pot să apară simptomele
vasomotorii, atrofia vaginală, uneori însoţită de durere la contactul sexual (dispareunie). FSH
şi LH continuă să crească.

245
 În perioada postmenopauzală, ciclurile menstruale sunt absente, nivelurile de FSH şi
LH sunt mult crescute (de 10-15 ori), cu scăderi marcate ale nivelelor serice de estrogeni.
Raportul dintre estronă (E1) şi estradiol (E2) se inversează, estrona devenind principalul
estrogen circulant, dar cu valori serice scăzute comparativ cu perioada reproductivă. Sursa
majoră a estronei în postmenopauză o reprezintă conversia periferică din androstendion. De
asemenea, raportul dintre estrogeni şi testosteron scade, iar la femeile obeze nivelele circulante
de estrogeni pot fi crescute uneori ca urmare a aromatizării androgenilor în ţesutul adipos.
Valoarea testosteronului scade de asemenea la femeie pe măsura înaintării în vârstă, ca
şi valorile dehidroepiandrosteronului (DHEA), precum şi a variantei sale sulfat (DHEA-S).

Modificările imediate asociate menopauzei

Perioada imediat următoare instalării menopauzei se însoţeşte de o serie de modificări:

simptome neurovegetative (vasomotorii), atrofie urogenitală şi disfuncţie sexuală, modificări
ale greutăţii şi compoziţiei corporale, ale tegumentelor, tulburări în sfera psihologică şi
somatică.
 Simptomele vasomotorii, cele mai frecvente simptome asociate menopauzei, cunoscute şi
sub numele de valuri de căldură, bufeuri şi transpiraţii nocturne se referă la episoade
tranzitorii, recurente de senzaţie de căldură intensă care interesează porţiunea superioară a
corpului (faţă, gât, piept) asociate cu transpiraţii, palpitaţii, anxietate. Temperatura centrală
a corpului creşte înaintea valului de căldură, fiind urmată de vasodilataţie periferică, cu
creşterea temperaturii tegumentelor şi a fluxului sanguin. Se pot asocia cu tulburări de
somn şi dispoziţie, scăderea funcţiei cognitive şi pot determina dificultăţi sociale şi
profesionale, precum şi scăderea calităţii vieţii. Un procent important de femei raportează
bufeuri în tranziţia menopauzală. Persistenţa şi durata bufeurilor este variabilă.
 Sindromul genitor-urinar de menopauză (atrofia vulvo-vaginală) se întâlneşte la
aproximativ o treime din femeile postmenopauzale şi se poate însoţi de uscăciune vaginală,
prurit vaginal, atrofie vulvo-vaginală şi vaginite, disconfort vulvar, incontinenţă urinară.
Se pot asocia uneori şi distrofii vulvare, cu degenerări ale ţesutului vulvar, cum ar fi:
lichenul plan, scleros sau hiperplazia celulelor scuoamoase. Aceste modificări pot antrena
frecvent şi disfuncţie sexuală sau dispareunie.
 Modificările de greutate şi menopauza. Tendinţa de a câştiga în greutate asociată
menopauzei se datorează unor factori care ţin atât de menopauză, cum ar fi: deprivarea
estrogenică şi tulburările de somn, cât şi de înaintarea în vârstă. Peste 70% din femeile cu
vârstă între 55 şi 75 de ani şi 65% din cele cu vârstă între 45 şi 55 ani au indicele de masă
corporală (IMC) peste 25 kg/ m2, şi mai mult decât atât, 40% din femeile din aceste grupe
de vârstă sunt obeze (IMC peste 30 kg/m2). Vorbim de asemenea şi de o creştere a
adipozităţii abdominale şi viscerale mai ales, ceea ce se poate asocia cu rezistenţa la
insulină şi risc crescut cardiovascular.
 Alte manifestări care pot însoţi menopauza se referă la tulburările de somn (insomnii), în
special provocate de simptomele vasomotorii nocturne, dar şi o serie întreagă de tulburări
psihologice, cum ar fi: cefalee, tulburări de memorie şi dificultăţi în puterea de
concentrare, tulburări ale dispoziţiei, depresie şi anxietate, iritabilitate.
 Se mai pot asocia dureri articulare, modificări ale tegumentelor (ridare, scăderea
elasticităţii şi a luminozităţii), mai accentuate la pacientele fumătoare.

246
Riscurile de boală pe termen lung ale menopauzei

Osteoporoza de postmenopauză
In perioada de postmenopauză, ca urmare a deprivării estrogenice în primii 5-10 ani se
înregistrează o pierdere accentuată de masă osoasă. Deficitul de estrogeni creşte resorbția
osoasă prin creşterea citokinelor osteorezorbtive, scăderea osteoprotegerinei, creşterea
osteoclastogenezei, a populației şi duratei de viață, precum şi a activității osteoclastelor.
Diagnosticul de osteoporoză, evaluarea factorilor de risc pentru fractura osteoporotică,
indicaţiile de măsurare a densităţii minerale osoase, măsurile non-farmacologice precum şi
intervenţia farmacologică în osteoporoză sunt prezentate în Capitolul Osteoporoza.
Bolile cardio- si cerebrovasculare
Bolile cardiovasculare, incluzând boala cardiacă coronariană şi accidentul vascular
cerebral constituie principala cauză de mortalitate la femei peste vârsta de 65 de ani.
După menopauză, şi în special după vârsta de 65 de ani riscul cardiovascular şi de boală
cardiacă coronariană al unei femei creşte, ceea ce sugerează efectul cardioprotector al
estrogenilor. Măsura în care deficitul estrogenic antrenează un risc crescut cardiovascular însă,
nu este foarte clară, în condiţiile în care mortalitatea femeilor prin boală cardiacă coronariană
creşte logaritmic de-a lungul vieţii, fără modificări în jurul perioadei menopauzale. Totuşi
menopauza înaintea vârstei de 35 de ani, deci o deprivare estrogenică precoce, s-a asociat cu o
creştere de 2-3 ori a riscului de infarct miocardic. De asemenea, s-a constatat asocierea între o
instalare mai devreme a menopauzei şi un risc crescut de boală cardiovasculară la femeile care
nu au utilizat niciodată terapie hormonală.
O importanţă deosebită o are, ca şi în cazul osteoporozei de postmenopauză, evaluarea
unei femei aflate în tranziţia menopauzală sau în postmenopauză pentru factorii de risc pentru
boala cardiovasculară, şi anume: fumatul, stilul sedentar de viaţă, dieta nesănătoasă, asocierea
hipertensiunii arteriale (HTA), diabetul zaharat, profil lipidic modificat de tip aterogen, excesul
ponderal/ obezitatea, antecedentele heredocolaterale pozitive pentru debut precoce al bolii
cardiovasculare, sindromul metabolic, stresul.
Această evaluare precum şi o expertiză cardiologică atunci când contextul clinic o
impune, sunt absolut necesare, mai ales în condiţiile în care femeia respectivă este un potenţial
candidat pentru terapia hormonală de menopauză.
Diabetul zaharat, care reprezintă o reală problemă de sănătate publică, la nivel mondial.
Aproximativ 12,5% dintre femeile cu vârste între 50 şi 59 de ani au diabet zaharat de tip 2,
prevalenţa crescând la 17% la femeile peste 60 de ani. Din aceste considerente, în concordanţă
cu recomandările Asociaţiei Americane de Diabet, screeningul trebuie făcut la orice femeie
peste 45 de ani, la femeile cu IMC peste 25kg/ m2, sau la orice vârstă la femeile cu unul sau
mai mulţi factori de risc pentru diabet zaharat.
Cancerele reprezintă a doua cauză de mortalitate la femeie. Menopauza ca atare nu se
asociază cu un risc crescut de cancer, dar deoarece ratele de cancer cresc cu vârsta, femeile în
tranziţia menopauzală şi în postmenopauză trebuie evaluate pentru riscul de cancer, în special
cancer de sân, uter, ovare, plămân, colon, rect şi piele.

Evaluarea pacientei la menopauză

Perioada tranziţiei menopauzale, precum şi a postmenopauzei reprezintă momente

cruciale în viaţa unei femei, care necesită o evaluare amănunţită, cu o verificare a factorilor de
risc pentru potenţialele boli asociate pe termen lung menopauzei, dar şi pentru posibilele
candidate la terapia hormonală de menopauză.
Evaluarea obligatorie înaintea iniţierii terapiei hormonale de menopauză constă în:

247
  un istoric cuprinzător care să evalueze simptomele, caracteristicile menstrelor,
antecedentele personale sau familiale de: fracturi osteoporotice, tromboză venoasă,
boli cardiovasculare, cancer de sân sau alte cancere estrogen-dependente,
 examen fizic complet, examen ginecologic şi senologic,
 paraclinic: mamografie, screening de laborator pentru sindromul metabolic.
Evaluările complementare care se recomandă în cazuri selecţionate sunt reprezentate de:
examen PAP, ecografie cu sondă endovaginală, biopsie endometrială, DXA.

Tratamentul hormonal al menopauzei

Calitatea vieţii femeii la menopauză poate fi negativ influenţată de: simptomele

vasomotorii (valurile de căldură, transpiraţiile nocturne), tulburările de dispoziţie, sindromul
genito-urinar de menopauză, disfuncţiile sexuale asociate, modificarea compoziţiei corporale,
riscul de boală cardiovasculară, osteoporoză sau cancer, declinul funcţiei cognitive.
O întrebare legitimă este dacă menopauza trebuie tratată. In acest sens există un lung
istoric al terapiei de substituţie hormonală (TSH), în prezent denumirea recomandată fiind de
terapie hormonală de menopauză.
Administrarea terapiei hormonale la menopauză a fost radical modificată şi substanţial
redusă după acele studii clinice controlate, randomizate care au dovedit că terapia de substituţie
hormonală nu este benefică în prevenţia secundară a bolilor cardiovasculare (Studiul HERS -
the Heart and Estrogen/ Progestin Replacement Study), şi mai mult chiar poate creşte riscul
bolilor cardiovasculare şi al cancerului de sân (Studiile WHI - Women’s Health Initiative, cu
cele două ramuri: estrogeni echini conjugaţi cu medroxiprogesteron acetat la femeile cu uter şi
ramura doar cu estrogeni echini conjugaţi la femeile histerectomizate precum şi MWS - Million
Women Study).
În prezent următoarele recomandări sunt valabile:
 Decizia clinică de iniţiere a terapiei, ca şi doza, regimul şi durata terapiei hormonale
trebuie individualizate fiecărei paciente, în funcţie de simptomele şi necesitatea
prevenţiei, antecedentele ei personale şi heredocolaterale, rezultatele investigaţiilor
relevante, şi nu în ultimul rând în funcţie de preferinţele şi aşteptările fiecărei femei;
punând permanent în balanţă riscurile şi beneficiile şi reevaluând periodic pacienta.
 Managementul modului de viaţă: exerciţiul fizic, aportul alimentar adecvat, încetarea
fumatului şi a consumului intens de alcool reprezintă primul pas în abordarea femeii
la menopauză.
Atât US Food and Drug Administration (FDA), cât şi European Agency for the
Evaluation of Medicinal Products (EMA), precum şi principalele Societăţi Profesionale din
domeniu (NAMS – North American Society of Menopause, IMS – International Society of
Menopause, EMAS – European Society for Menopause and Andropause) recomandă utilizarea
celei mai mici doze care controlează simptomele, administrate pentru cea mai scurtă perioadă
de timp.
Un element important îl constituie momentul iniţierii terapiei hormonale la menopauză:
se recomandă începerea terapiei în perimenopauză şi precoce în postmenopauză, pentru
ameliorarea simptomelor, în aşa-numita “fereastră de oportunitate”, recomandabil în primii
5-10 ani postmenopauză şi înaintea vârstei de 60 de ani.
Al doilea aspect se referă la calea şi regimurile de administrare ale terapiei.
Calea de administrare este determinată de acceptabilitatea pacientei şi experienţa
anterioară şi poate fi:
 Orală, care presupune un prim pasaj enterohepatic, ce poate antrena sinteză crescută
a trigliceridelor şi de anumite proteine (CBG, SHBG, angiotensinogen);
 Transdermală, preferată la femei cu HTA, hipertrigliceridemie, risc de colelitiază;

248
  Vaginală (locală).
Regimul de administrare presupune doar estrogeni la femeile histerectomizate şi
asocierea de progestative la estrogeni femeilor care au uter intact, şi poate fi:
 Combinat ciclic (secvenţial): progestative pentru 10-14 zile în fiecare lună
 Combinat continuu: cu doza mică de progestative administrat zilnic
Indicaţiile actuale ale terapiei hormonale la menopauză sunt:
 Tratamentul simptomelor vasomotorii moderate şi severe, care interferă cu calitatea
vieţii femeii, fiind cea mai eficace terapie a acestora;
 Tratamentul sindromului genito-urinar de menopauză; dacă reprezintă singura
indicaţie, se recomandă terapia locală;
 Prevenţia osteoporozei de postmenopauză la femei sub vârsta de 60 de ani şi care
au mai puţin de 10 ani de la instalarea menopauzei, şi care nu au contraindicaţii;
 Hipoestrogenismul prematur: femei cu hipogonadism, insuficienţă ovariană
prematură sau menopauză chirurgicală prematură.
Contraindicaţiile terapiei hormonale de substituţie (FDA 2006, AACE 2012):
 Cancer de sân diagnosticat, suspectat sau prezent în istoricul pacientei; precum şi
alte cancere estrogen dependente cunoscute sau suspectate;
 Sângerare genitală nediagnosticată; Hiperplazie endometrială netratată;
 Antecedente recente sau îndepărtate de tromboză venoasă sau accidente trombo-
embolice (tromboză venoasă profundă, trombembolism pulmonar - TEP);
 Boală arterială tromboembolică activă sau recentă (angină, IM);
 HTA netratată;
 Boala hepatică activă;
 Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau excipienţi din terapia
hormonală;
 Porphyria cutanea tarda.
Terapia hormonală la menopauză şi riscul cardiovascular
 Studiile epidemiologice şi observaţionale sugerează că terapia este cardioprotectivă.
 Studiile clinice randomizate ulterioare care nu au demonstrat cardioprotecţia au
înrolat femei cu mai mult de 10 ani postmenopauză, cu mulţi factori de risc
cardiovasculari şi au utilizat o singură formă de terapie hormonală combinată.
 Terapia hormonală la menopauză nu trebuie iniţiată pentru prevenţie secundară
cardiovasculară la femei vârstnice, care sunt de mai mult de 10-20 ani în
menopauză, datorită riscului de boli coronariene în special în primii 2 ani de
utilizare.
 Analizele secundare ale studiilor clinice au demonstrat că discrepanţele între
studiile observaţionale şi cele clinice controlate, sunt legate de timing-ul iniţierii
terapiei în relaţie cu vârsta şi distanţa faţă de instalarea menopauzei, precum şi a
factorilor de risc asociaţi.
 Pentru femei sănătoase simptomatice, mai tinere de 60 de ani sau la mai puţin de 10
ani postmenopauză, efectele favorabile ale terapiei hormonale pe boala coronariană
sau toate cauzele de mortalitate trebuie considerate în raport cu potenţiala creştere
a riscului de cancer de sân, AVC sau accident tromboembolic venos.
Terapia hormonală şi riscul de cancer de sân
 Efectul terapiei hormonale de menopauză depinde de tipul terapiei, doza, durata,
regimul şi ruta de administrare, expunerea anterioară, precum şi de caracteristicile
individuale ale pacientei.
 Terapia hormonală de menopauză creşte densitatea mamară evaluată pe
mamografie în funcţie de tipul şi regimul de administrare.

249
  Riscul de cancer de sân creşte cu durata folosirii terapiei; în cazul terapiei estro-
progesteronice riscul creşte cu utilizarea terapiei peste 5 ani.
 Nivelul de risc pentru cancerul de sân asociat terapiei hormonale de menopauză este
similar cu cel datorat altor factori de risc, cum ar fi: obezitatea de postmenopauză,
menopauza târzie, abuzul de alcool, etc.
 Gradul de asociere între cancerul de sân şi terapia hormonală de menopauză
rămâne o problemă complexă şi controversată.
Terapia hormonală şi riscul tromboembolic
 Analizele secundare ale studiului WHI au arătat că la femei între 50 şi 59 de ani
terapia hormonală nu a avut efecte semnificative pe riscul de AVC: RR de 1,13.
 Riscul maxim de eveniment tromboembolic este imediat după iniţiere (1-2 ani), cu
scăderea riscului în timp.

Concluzii
 Riscurile terapiei de menopauză diferă între femei, în funcţie de tipul şi doza
terapiei, durata de utilizare, ruta de administrare, timing-ul de iniţiere, asocierea
progestativului. Tratamentul trebuie individualizat, maximizând beneficiile şi
minimizând riscurile, cu reevaluare periodică, în ceea ce priveşte balanţa beneficii-
riscuri în continuarea terapiei pacientei respective.
 în cazul femeilor sub 60 de ani sau aflate la mai puţin de 10 ani de la instalarea
menopauzei şi care nu au contraindicaţii, raportul beneficii-riscuri pare favorabil în
cazul tratamentului simptomelor vasomotorii, sindromului genitor-urinar sau în
cazul femeilor la risc crescut de pierdere de masă osoasă sau de fractură
osteoporotică.
 Utilizarea terapiei hormonale pe termen scurt (5 ani sau mai puţin) nu pare a fi
asociată cu riscuri semnificative.
 Nu se recomandă iniţierea terapiei hormonale la femei vârstnice în postmenopauză
pentru a trata patologia asociată, precum bolile cardiovasculare şi demenţa, ca
prevenţie secundară.
Menopauza nu trebuie privită ca un sfârşit, ci ca o fereastră deschisă spre viitor, ca un
moment ideal în viaţa unei femei pentru a începe un program de promovare a sănătăţii care îi
va aduce beneficii pentru tot restul vieţii.

250
Bibliografie
1. The 2017 hormone therapy position statement of The North American Menopause
SocietyMenopause: The Journal of NAMS 2017; 24(7):728-753.
2. Menopause Practice, A Clinician's Guide, 4th Edition, 2010, The North American
Menopause Society, ISBN 978-0-9701251-9-4.
3. Soules MR, Sherman S, Parrot E et al. Executive summary: stages of reproductive aging
workshop (STRAW). Fertil Steril. 2001; 76:874.
4. Poiană C. Project guidelines for postmenopausal hormonal replacement therapy. Acta
Endocrinologica. October – December 2007; 3(4): 505-518.
5. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of
estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. Principal results from the
Women’s health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002; 288: 321-333.
6. Stuenkel CA, Gass MLS, Manson JE, Lobo RA, Pal L, Rebar RW, Hall JE. A decade
after the Women's Health Initiative – the experts do agree. Menopause. 2012; 19(8).
doi: 10.1097/gme.0b013e3182622612.
7. De Villiers TJ, Gass ML, Haines CJ, Hall JE, Lobo RA, Pierroz DD, Rees M. Global
Consensus statement on menopausal hormone therapy. Climacteric. 2013 April;
16(2):203–4. doi: 10.3109/13697137.2013.771520.

251
 SINDROAMELE POLIGLANDULARE AUTOIMUNE
Dr. Cristina Căpățînă

Definiție
Sindroamele poliglandulare autoimmune (SPGA) sunt sindroame complexe rare,
heterogene, caracterizate prin insuficiența funcțională, de cauză autoimună, a cel puțin două
glande endocrine. Cele mai frecvente endocrinopatii întâlnite în SPGA sunt boala Addison,
diabetul zaharat tip 1 (DZ tip 1) și boala tiroidiană autoimună -respectiv boala Basedow Graves
sau tiroidita cronică autoimună Hashimoto. Frecvent se pot asocia alte afecțiuni autoimune ale
organelor non-endocrine. Clasic sunt descrise două tipuri de SPGA (tip I și tip II), diferite nu
doar prin afecțiunile întâlnite în fiecare dintre ele, cât și prin vârsta la diagnostic: SPGA I se
diagnostichează în copilărie, iar SPGA II la vârsta adultă- vezi Tabelul 1.
 SPGA tip I (cu debut precoce, în copilărie) este un sindrom monogenic cu transmisie
autosomal recesivă, care asociază pe lângă poliendocrinopatia autoimună (boala Addison,
hipoparatiroidism) și candidoză mucocutanată și distrofie ectodermală (acronimul folosit
frecvent este APCED- autoimmune polyendocrinopathy, candidiasis, ectodermal dystrophy).
Este diagnosticat în copilărie, mai frecvent la fetițe (raport sex F/M aprox 4/3).
 SPGA tip II cuprinde boala Addison de etiologie autoimună împreună cu cel puțin una
dintre următoarele- boală tiroidiană autoimună și/sau diabet zaharat tip 1. În afară de
endocrinopatiile autoimune obligatorii pentru diagnostic, SPGA tip II poate fi asociat cu o largă
paletă de alte afecțiuni autoimune, atât endocrine (ex. insuficiență ovariană primară,
hipoparatiroidism), cât și non-endocrine (ex. vitiligo, alopecie, hepatită autoimună, anemie
pernicioasă, miastenia gravis etc).
În ultimii ani s-au adăugat și tipurile, mai rar descrise, III și IV.
 SPGA tip III constă din asocierea bolii tiroidiene autoimune cu DZ 1 fără prezența
bolii Addison.
 SPGA tip IV este un grup heterogen care cuprinde minim două condiții endocrine de
etiologie autoimună care nu pot fi încadrate în tipurile prezentate anterior.
Este de menționat că nu există pentru moment date clare privind o etiopatogenie distinctă
între tipurile de SPGA descrise la adult (II-IV) și unii autori nu consideră adecvată descrierea
tipurilor suplimentare III și IV așa încât vom concentra discuția în cele ce urmează pe SPGA
tip I și II.

Epidemiologie

SPGA sunt sindroame rare cu o prevalență de aproximativ 1/100 000 pentru SPGA tip I
și 1/20 000 pentru celelalte tipuri, în principal SPGA tip II, care este cel mai frecvent dintre
toate.
Sexul feminin este de aproximativ 3 ori mai frecvent afectat de SPGA tip II decât sexul
masculin. Debutul poate fi, în funcție de formă, fie în perioada copilăriei, fie în decadele 3-4
de viață. Afecțiunile prezente în cadrul sindromului pot fi însă diagnosticate la interval de ani
deoarece timpul necesar distrucției tisulare autoimune poate fi îndelungat.

Patogenie și imunopatogeneză

SPGA sunt boli autoimune cauzate de anomalii ale imunității mediate celular. Ca rezultat
al atacului autoimun, organele afectate (endocrine și non-endocrine) sunt infiltrate cu celule
mononucleare și în timp are loc distrucția progresiva a țesutului. În cazul afecțiunilor

252
endocrine, acest proces poate explica durata uneori foarte lungă până la apariția simptomelor
de hiposecreție hormonală.
 SPGA tip I este un sindrom monogenic cauzat de mutații la nivelul genei AIRE
(autoimmune regulatory) de pe brațul lung al cromozomului 21, genă ce codifică proteina cu
același nume. Proteina AIRE este un factor de transcripție cu rol esențial în eliminarea
limfocitelor autoreactive, dar și în apărarea împotriva agenților patogeni, în special fungici.
Astfel, mutațiile genei AIRE se asociază cu prezența unui număr mare de limfocite autoreactive
și alterarea apărării antifungice. Au fost descrise până în prezent câteva zeci de mutații ale
genei AIRE, cu frecvență mai mare în anumite grupuri etnice.
 În SPGA tip II, ca și în formele III-IV, patogenia este multifactorială. Contribuția
factorilor genetici este demonstrată de tendința de agregare familială a cazurilor sau studiile pe
gemeni pentru fiecare din afecțiunile care intră în componența sindromului. De exemplu, pentru
bolile tiroidiene autoimune (tiroidita cronica autoimună sau boala Graves), nu doar studiile
menționate ci și cele de tip GWAS (genome wide association study) sugerează o
susceptibilitate genetică. În general asocierile cele mai frecvente sunt cu gene ale complexului
major de histocompatibilitate HLA, precum și cu alte gene ce codifică proteine reglatorii
implicate în răspunsul imun.
Unele haplotipuri conferă risc crescut de dezvoltare a unei anumite afecțiuni. De exemplu
DR3, DR4 sunt asociate cu dezvoltarea DZ tip 1, bolii Addison, subtipul DR3 este asociat și
cu dezvoltarea bolii tiroidiene autoimune sau bolii celiace. Aproximativ 10% dintre pacienții
cu SPGA tip II care au boală Addison sau DZ tip 1 au o rudă de gradul I cu aceeași afecțiune.

Autoantigenele țintă în SPGA sunt în mare măsură depistate, câteva exemple fiind:
 21 hidroxilaza pentru boala Adisson
 tiroid peroxidaza sau receptorul pentru TSH pentru boala tiroidiană autoimună
 insulina, GAD (decarboxilaza acidului glutamic) pentru DZ tip 1
 tirozinaza de la nivel melanocitar pentru vitiligo
 H/K ATPaza, triptofan hidroxilaza pentru afecțiunile gastrointestinale etc.

Tabelul 1. Caracteristici distinctive majore ale SPGA tip I și II

SPGA tip I SPGA tip II
Vârsta la diagnostic copilărie adult
Transmitere monogenică autosomal poligenică
recesivă
Candidoza mucocutanată comună absent
Hipoparatiroidism primar comun foarte rar
Diabetul zaharat tip 1 rar comun
Boala Adisson comună obligatoriu
Boala tiroidiană autoimună rar comun

Clinica

SPGA tip I este extrem de rar cu excepția anumitor grupuri etnice izolate genetic din
Finlanda, Sardinia sau Iran. Se diagnostichează la vârsta copilăriei, însă afecțiunile autoimune
posibil asociate pot să apara tardiv la vârsta adultă. Spectrul manifestărilor clinice este variat și
există o variabilitate fenotipică atât intra- cât și interfamilială. Candidoza extinsă mucocutanată
este de obicei prima manifestare clinică și cea mai precoce, afectând între 70 și 100% din
cazuri. Apare frecvent la copii cu vârsta sub 5 ani, fiind urmată de obicei în următoarea decadă
de viață de apariția hipoparatiroidismului (la 76-93% din cazuri) și apoi a bolii Addison

253
(prezentă în 72-100% din cazuri). Diagnosticul necesită prezența a două dintre cele 3
componente majore (candidoză generalizată cronică sau recurentă, boala Adisson,
hipoparatiroidism primar).
Diagnosticul precoce este esențial (mai ales deoarece, dată fiind evoluția lent progresivă,
multe cazuri sunt diagnosticate tardiv ceea ce se asociază cu mortalitate crescută la vârsta
copilăriei) și necesită integrarea informațiilor-cheie (hipoparatiroidism dobândit, debut
precoce, eventiuale comorbidități, istoric familial, eventual consangvinitate).
Circa o treime din cazurile de sex feminin asociază insuficiență ovariană prematură,
manifestată clinic ca amenoree (primară sau secundară). DZ tip 1 și boala tiroidiană autoimună
sunt rare, ca și bolile gastrointestinale autoimune.
O caracteristică frecventă este distrofia ectodermală, care apare în aproximativ 80% din
cazuri și poate implica distrofie a smalțului, unghiilor sau keratopatie. Spectrul altor afecțiuni
concomitente ce se pot asocia este foarte larg și în continuă expansiune - vezi Tabelul 2.
SPGA tip II afectează predominant adulții în decadele 3-4 de viață. Clasic asocierea bolii
Addison (obligatorie pentru diagnostic) cu boala tiroidiană autoimună constituie sindromul
Schmidt, iar asocierea cu DZ tip 1- sindromul Carpenter, mult mai rar decât primul.
Frecvent debutul este cu DZ tip 1 și intervalul de timp până la alte afecțiuni autoimune
(și încadrarea ca SPGA) poate fi lung, de ordinul anilor sau chiar decadelor. Ocazional se pot
asocia și alte afecțiuni autoimune, de ex gastrită imună, anemie pernicioasă, vitiligo, alopecia
areata - vezi Tabelul 2.

Tabelul 2. Principalele manifestări clinice și comorbidități în SPGA - modificat după (2, 7)

SPGA I SPGA II
Prevalență 1/100 000 1/20 000
Sex M/F 3/4 1/3
Manifestări Hipoparatiroidism Boală Addison
endocrine Insuficiență suprarenală Boala tiroidiană autoimună
Hipogonadism DZ tip 1
Hipoparatiroidism
Hipogonadism
Manifestări non- Candidoză Gastrită autoimună
endocrine Distrofie ectodermală Boală celiacă
Hipoplazie smalț Boală inflamatorie intestinală
Keratită Pancreatită autoimună
Hiposplenism Vitiligo
Nefrită tubulointerstițială Alopecie
Psoriazis
Artrita reumatoidă
Alte comentarii Foarte frecvente: Candidoza Foarte frecvente:
Frecvente: Boala tiroidiană autoimună, DZ
Hipoparatiroidism tip 1
Boala Addison Posibile:
Hipogonadism Hipogonadism hipergonadotrop,
Alopecie vitiligo, alopecie, anemie
Rare: pernicioasă
Boala tiroidiana autoimună, Rare: hipoparatiroidism, boala
anemie pernicioasă, gastrita celiacă, miastenia gravis,
cronică atrofică, hepatita hipofizita
autoimună, vitiligo
Posibile: DZ tip 1, hipofizită,
Nu se întâlnesc: miastenia
gravis

254
Screening şi diagnostic

Diagnosticul SPGA presupune în primă instanță diagnosticul fiecărei afecțiuni endocrine

în parte, respectiv a fiecărui deficit hormonal. Detalii despre aceasta regăsiți la fiecare capitol
individual.
Pentru confirmarea SPGA este necesară nu numai prezența simultană a mai multor
afecțiuni (așa cum a fost descris mai sus), cât și excluderea altor cauze de deficite endocrine
multiple (ex. disfuncție hipotalamohipofizară sau prezența incidentală a două insuficiențe
glandulare de alte cauze). De aceea, detectarea autoanticorpilor specifici fiecărei glande
afectate sau analiza genetică a genei AIRE (în cazul SPGA 1) sunt adjuvante utile în
diagnosticul de certitudine, atunci când sunt disponibile.
La pacienții diagnosticați cu o afecțiune autoimună monoglandulară este indicată
monitorizarea pe termen lung, având în vedere că a doua afecțiune, în cadrul unui SPGA, poate
apărea la mulți ani distanță. Screeningul biochimic este necesar periodic (de obicei anual) și
ar trebui să includă, în funcție de caz, cel puțin probe tiroidiene (TSH și free T4), adrenale
(dozare cortizol plasmatic bazal, test la Synachten), evaluarea metabolismului glucidic
(glicemie bazală, test de toleranță la glucoză pe cale orală, hemoglobina glicozilată)–
diagnosticarea insuficiențelor se face la fiecare capitol specific.
Investigațiile necesare pentru diagnosticul inițial includ:

Teste funcționale:
 testarea funcției tiroidiene (TSH, free T4), gonadice (FSH, LH, estradiol/testosteron),
adrenale (cortizol seric bazal, eventual test de stimulare dacă valoarea bazală o impune sau
dacă autoanticorpii antiadrenali sunt pozitivi)
 hemoleucogramă
 glicemie
 ionograma completă
Teste serologice: Auto Ac anti
 Celule insulare, GAD
 TPO, receptor de TSH
 Enzimele citocromului P450
 H-K ATP-aza celulei parietale, factor intrinsec
 transglutaminază/gliadină
Teste genetice
 Analiza moleculară a genei AIRE
 Tipare HLA

Testarea genetică a genei AIRE este indicată și la copiii sub vârsta de 10 ani care se
prezintă cu afectare autoimună uniglandulară, pentru depistarea riscului de a dezvolta ulterior
alte endocrinopatii.
Screeningul rudelor de gradul I ale pacienților cu SPGA trebuie și el luat în considerare
întrucât aproximativ 15% dintre acestea asociază o endocrinopatie autoimună, cel mai adesea
boala tiroidiană autoimună. De asemenea, este de luat în considerare screeningul rudelor de
gradul I, uneori chiar la pacienții cu afectare monoglandulară, încă neclasificați ca SPGA. De
exemplu, rudele de gradul I ale pacienților cu DZ tip 1 prezintă în proporție de peste 20%
autoanticorpi caracteristici bolii tiroidiene autoimune, DZ tip 1 sau bolii celiace. Dacă este
posibilă, depistarea autoanticorpilor specifici de organ la rudele de gradul I poate fi utilă în
stabilirea necesității și frecvenței monitorizării acestora, întrucât prezența acestor autoanticorpi

255
este predictivă pentru dezvoltarea endocrinopatiei autoimune corespunzătoare, uneori la mulți
ani după depistarea titrului crescut de autoanticorpi. De exemplu, depistarea autoanticorpilor
antiadrenali (cel mai frecvent direcționați împotriva 21 hidroxilazei) prezice dezvoltarea bolii
Addison și ajută la diagnosticarea ei precoce atunci când devine clinic manifestă. Dată fiind
prevalența scăzută a bolii Addison (mult mai redusă decât a bolii tiroidiene autoimune) la orice
pacient cu boală Addison este indicată dozarea ATPO, anticorpi anti GAD și anti celulă
insulară.

Tratament şi consiliere

Tratamentul pacienților cu SPGA implică, pe lângă tratamentul substitutiv al fiecărei

afecțiuni endocrine din cadrul sindromului (detaliat la fiecare capitol în parte) și aspecte
particulare legate de monitorizare (atât a pacienților cât și a familiei) și eventuala consiliere
genetică.
Managementul optim al acestor pacienți este asigurat de echipe multidisciplinare
coordonate de endocrinolog, cu reevaluări bianuale ale pacienților și periodice ale rudelor de
gradul I. În funcție de comorbiditățile asociate tratamentul poate prezenta mari provocări. Spre
exemplu, asocierea unui sindrom malabsorbtiv poate complica un tratament substitutiv cronic
(de exemplu preparate de calciu si vitamina D activată pentru hipoparatiroidism sau gluco- şi
mineralocorticoizi pentru boala Addison). La pacienții care asociază DZ tip 1 și hipotiroidism
de etiologie autoimună posibilitatea instalării hipoglicemiei este crescută și necesarul de
insulină poate fi mai redus până la corecția hipotiroidismului. Același lucru se întâmplă și la
pacienții cu DZ tip I asociat cu boala Addison. La copii, aceste situații se pot asocia și cu retard
de creștere, reversibil după substituirea adecvată a hipotiroidismului și stabilirea necesarului
insulinic. Prin contrast, asocierea DZ tip 1 cu hipertiroidismul de etiologie autoimună duce la
scăderea sensibilității la insulină cu creșterea necesarului insulinic și de obicei un control mai
dificil atât al hipertiroidiei cât și al echilibrului glucidic. La pacienții diagnosticați simultan cu
insuficiență adrenală și hipotiroidism primar tratamentul substitutiv trebuie început pe linie
adrenală și abia apoi adăugată substituția hipotiroidismului pentru a evita precipitarea unei crize
de insuficiență adrenală acută.
Tratamentul imunosupresor poate da rezultate în unele dintre comorbidități (ex DZ tip
1) însă cu prețul unor reacții adverse considerabile astfel că, luând în considerare prezența bolii
pe toată durata vieții, această opțiune nu este în general utilizată, cel puțin la momentul actual.
Consilierea genetică este importantă în special în SPGA tip I deoarece este o boală
monogenică. În SPGA tip II consilierea se referă în principal la necesitatea urmăririi atente a
rudelor de gradul I, mai ales dacă acestea au autoanticorpi specifici detectați.
Monitorizarea pe termen lung, la intervale regulate este esențială atât pentru pacienți
cât și pentru rudele de gradul I.

256
Bibliografie
1. Husebye ES, Perheentupa J, Rautemaa R, Kampe O. Clinical manifestations and
management of patients with autoimmune polyendocrine syndrome type I. J Intern Med 2009;
265: 514-529.
2. Frommer L, Kahaly GJ. Autoimmune Polyendocrinopathy. J Clin Endocrinol Metab 2019;
104: 4769-4782.
3. Dittmar M, Kahaly GJ. Polyglandular autoimmune syndromes: immunogenetics and long-
term follow-up. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 2983-2992.
4. Hansen MP, Kahaly GJ. [Autoimmune polyglandular syndromes]. Dtsch Med Wochenschr
2013; 138: 319-326; quiz 327-318.
5. Zirilli G, Santucci S, Cuzzupe C, Corica D, Pitrolo E, Salzano G. Peculiarities of
autoimmune polyglandular syndromes in children and adolescents. Acta Biomed 2017; 88:
271-275.
6. Tomer Y, Dolan LM, Kahaly G, Divers J, D'Agostino RB, Jr., Imperatore G, Dabelea D,
Marcovina S, Black MH, Pihoker C, Hasham A, Hammerstad SS, Greenberg DA, Lotay V,
Zhang W, Monti MC, Matheis N, Study SfDiY. Genome wide identification of new genes and
pathways in patients with both autoimmune thyroiditis and type 1 diabetes. J Autoimmun 2015;
60: 32-39.
7. Scherbaum WAS, M. Immunoendocrinopathy syndromes. In: Press OU, editor. Oxford
Textbook of Endocrinology and Diabetes; 2011. p. 1575-1580.
8. Perniola R, Fierabracci A, Falorni A. Autoimmune Addison's Disease as Part of the
Autoimmune Polyglandular Syndrome Type 1: Historical Overview and Current Evidence.
Front Immunol 2021; 12: 606860.
9. Kahaly GJ. Polyglandular autoimmune syndromes. Eur J Endocrinol 2009; 161: 11-20.
10. Winkler C, Jolink M, Knopff A, Kwarteng NA, Achenbach P, Bonifacio E, Ziegler AG.
Age, HLA, and Sex Define a Marked Risk of Organ-Specific Autoimmunity in First-Degree
Relatives of Patients With Type 1 Diabetes. Diabetes Care 2019; 42: 1684-1691.

257
 SINDROAMELE DE NEOPLAZIE
ENDOCRINĂ MULTIPLĂ (MEN)
Ionela Baciu

Sindroamele de neoplazie endocrină multiplă (MEN – Multiple Endocrine Neoplasia)

sunt cauzate de mutaţii germinale în gene specifice cu transmitere autozomal dominantă care
determină dezvoltarea unor tipuri specifice de tumori la nivelul glandelor endocrine. Aceste
sindroame sunt moştenite într-o manieră autozomal dominantă sau pot să apară sporadic - fără
un istoric familial evident.
Clasic sunt descrise două tipuri de sindroame de neoplazie endocrină multiplă: MEN1 şi
MEN2. Recent a fost descris un nou tip, MEN4 (Tabelul 1).

Tabel 1. Clasificarea şi caracterizarea sindroamelor de neoplazie endocrină multiplă

MEN Principalele organe Clinica Gena Tip Corelaţii
afectate mutaţie genotip-
fenotip
MEN1 Paratiroida Hiperparatirodism MENINA
(Sindrom Pancreas Tumori pancreatice - genă Inactiva
NU
Werner) Hipofiza Adenoame hipofizare supresor toare
tumoral
MEN2 2A : Tiroida Carcinom medular
(Sindrom tiroidian
Sipple) Medulosuprarenala Feocromocitom RET
Activa
Paratiroida Hiperparatirodism - DA
toare
2B : Tiroida Carcinom medular oncogenă
tiroidian
Medulosuprarenala Feocromocitom
MEN4 Paratiroida Hiperparatirodism
Hipofiza Adenoame hipofizare
Organe genitale Cancer testicular sau
carcinom cervical Inactiva
CDKN1B NU
neuroendocrin toare
Suprarenala Adenoame
suprarenale
Rinichi Tumori

Sindromul MEN 1 a fost descris pentru prima dată în 1903 de către Erdheim la un caz
care asocia hiperplazie paratirodiană şi tumoră hipofizară.
Principalele patologii întâlnite sunt:
- hiperplazie sau adenoame paratirodiene clinice cu hiperparatiroidism primar,
- adenoame hipofizare
- tumori pancreatice, funcţionale sau nefuncţionale
Fenotipul pacienţilor este foarte variabil, cu afectarea a una, două sau a tutoror glandelor
enumerate mai sus, cu tumori heterogene histologic sau funcţional.
Defectul genetic a fost localizat la nivelul braţului lung al cromozomului 11 (11q13) unde
este localizată gena MEN1, genă supresor-tumoral, care codifică MENINA, o proteină cu 610
aminoacizi. În MEN1 se întâlnesc mutaţii inactivatoare heterozigote (la nivel germinal există
o alelă mutantă şi una wild-type care la nivel somatic poate suferi o mutaţie – ipoteza two-hit).

258
Pierderea activităţii acestei gene supresor-tumoral determină proliferarea aberantă a celulelor
care prezintă mutaţia somatică şi apariţia tumorilor la acest nivel. Transmiterea este autozomal
dominantă cu o penetranţă înaltă a bolii. Deşi este o entitate rară, MEN1 este cel mai frecvent
tip de neoplazie endocrină multiplă.
Criteriile de diagnostic pentru MEN1 sunt:
- asocierea la aceeaşi persoană a afectării a două din cele trei glande principal afectate
(paratiroida, hipofiza sau pancreasul)
- prezenţa uneia din tumorile asociate MEN1 la o rudă de gradul întâi a unui pacient care
deja are diagnosticul clinic de MEN1
- identificarea mutaţiei germinale MEN1 la un individ, chiar şi asimptomatic.
Screeningul pentru mutaţii germinale în gena care codifică menina este indicat cazului
index cu diagnostic clinic de sindrom MEN1, rudelor de gradul I ale unui pacient MEN1
identificat deja cu o mutaţie germinală şi pacienţilor cu suspiciune de sindrom MEN1 atipic
(hiperparatirodism izolat cu debut sub 30 de ani sau lezare multiglandulară, gastrinoame sau
cu mai multe tumori pancreatice, etc). Screeningul genetic trebuie efectuat cât mai devreme în
viaţă şi să fie însoţit de sfat genetic de specialitate.
Clinica sindromului MEN1 poate fi extrem de variată, neavând corelaţii clare genotip-
fenotip care să permită o monitorizare ţintită. Pe lângă afectarea clasică a celor trei glande în
MEN1 pot să fie afectate şi alte ţesuturi endocrine şi non-endocrine, cu penetranţă însă mai
redusă –vezi Tabelul 2.
Hiperparatiroidismul este cea mai frecventă entitate întâlnită în sindromul MEN1 şi
adesea prima care apare în evoluţia bolii (90% îl dezvoltă până la 40 de ani şi 95% până la
sfârşitul vieţii). Diagnosticul clinic, biochimic şi imagistic este similar cu cel din formele
sporadice şi a fost detaliat la Capitolul 8. Hipercalcemia la aceşti pacienţi este adesea uşoară,
aşa că pacienţii pot fi fecvent asimptomatici. La pacienţii tineri cu hiperparatiroidism şi MEN1
se întâlneşte frecvent urolitiaza şi pierdere importantă de masă osoasă cu recuperare mai redusă
a densităţii osoase după intervenţia chirurgicală. Hipercalcemia severă sau tumorile maligne de
paratirodă sunt rare în MEN1. Comparativ cu formele sporadice, hiperparatiroidismul din
MEN1 apare la vârstă mai tânără (20-25 ani versus 55 ani), cu raport egal femei/bărbaţi, având
afectare frecvent multiglandulară fie prin adenoame paratirodiene multiple, fie hiperplazie
multiglandulară. Evaluarea imagistică preoperatorie (ecografică, scintigrafie cu Tc99m-
sestamibi, CT) nu este recomandată de toate ghidurile actuale la pacienţii MEN1, rolul acesteia
fiind în principal de a localiza posibile glande paratiroide ectopice. Tratamentul de elecţie
pentru hiperparatirodismul din MEN1 este cel chirurgical, indicaţiile intervenţiei fiind similare
cu cele din formele sporadice, detaliate la Capitolul 8. O indicaţie suplimentară o reprezintă
asocierea cu Sindromul Zollinger-Ellison din gastrinoamele cu ulcere peptice severe, care nu
pot fi controlate medicamentos, deoarece hipercalcemia agravează hipergastrinemia.
Tratamentul chirurgical este de primă intenţie şi presupune explorare bilaterală a gâtului şi
paratiroidectomie subtotală cu rezecţia a 3 plus jumătate din cele 4 glande paratiroide sau
paratiroidectomie totală cu auto-transplant de ţesut paratirodian normal la nivelul antebraţului
sau cervical. Este recomandată monitorizarea intraoperatorie a nivelului PTH pentru
certificarea rezecţiei complete.

259
 Tabelul 2. Tumorile asociate MEN1, penetranţa lor până la 40 de ani şi vârsta la care se
recomandă iniţierea screening-ului la pacienţii cu mutaţie germinală în gena MEN1
ŢESUT-TUMORĂ PENETRANŢA VÂRSTA DE DEBUT
LA 40 ANI SCREENING BIOCHIMIC
Paratiroida – Adenom unic/multiplu 90% 8 ani
Pancreas 30-70%
- Gastrinoame 40% 20 ani
- Insulinoame 10% 5 ani
-Tumori nefuncționale și tumori 20-55% <10 ani
secretante de polipeptidul pancreatic <1%
- Glucagonom <1%
- VIP-oame
Hipofiza – Adenoame hipofizare 30-40% 5 ani (PRL, IGF1)
- Prolactinom 20%
- Acromegalie 10%
- Boală Cushing <5%
- Adenoame nefuncţionale <5%
Suprarenala <10
- Tumori corticale 40%
- Feocromocitom <1%
Plămân - Neoplazii neuroendocrine 2% 15
bronhopulmonare
Timus - Tumori 2% 15
Stomac - Neoplazii neuroendocrine 10%
Lipoame/Angiofibroame/Colagenoame 30%/ 85%/ 70%
Meningioame 8%

La un subiect cu mutaţie germinală identificată în gena MEN1, recomandarea ghidurilor

este ca, începând cu vârsta de 8 ani, să se realizeze anual screening biochimic pentru
hiperparatiroidism prin determinarea calcemiei şi a PTH seric. Screeningul imagistic este
necesar doar după diagnosticul biochimic cert de hiperparatirodism primar.

Neoplaziile neuroendocrine enteropancreatice (NEN) sunt a doua entitate ca

penetranţă în MEN1. 10% din toate NEN pancreatice apar în cadrul MEN1. Aceste tumori pot
fi non-funcţionale sau pot secreta autonom gastrină, insulină, VIP (Polipeptid Vasoactiv
Intestinal), glucagon sau somatostatină cu simptomatologie clinică tipică. Debutul acestor
tumori la pacienţii MEN1 este mai devreme comparativ cu formele sporadice, iar tumorile sunt
adesea multiple. Diagnosticul (clinic, biochimic şi imagistic) este similar cu cel din formele
sporadice, şi este detaliat în Capitolul Tumori neuroendocrine. Supravieţuirea pacienţilor cu
sindrom MEN1 este influenţată de evoluţia neoplaziilor neuroendocrine, potenţialul malign al
tumorilor enteropancreatice (mai ales nefuncţionale) fiind principala cauză de deces la aceşti
pacienţi.
Gastrinoamele debutează în medie cu 10 ani mai devreme la pacienţii MEN1 comparativ
cu formele sporadice şi duc la apariţia sindromului Zollinger-Ellison – hipergastrinemie şi
ulcere peptice recurente. Localizarea este în peste 80% din cazuri în duoden, fiind adesea
tumori mici şi multiple secretante de gastrină. Supravieţuirea este influenţată de dimensiunea
tumorii şi de prezenţa metastazelor hepatice. Tratamentul de primă linie al gastrinoamelor în
MEN1 este cel medical (inhibitori de pompă de protoni, analogi de somatostatină). Tratamentul
chirurgical este controversat la aceşti pacienţi deoarece adesea este vorba de tumori multiple,
ceea ce determină arareori vindecarea fără rezecţii agresive asociate cu multiple complicaţii.

260
Screeningul pentru gastinoame la pacienţii cu MEN1 trebuie început la vârsta de 20 de ani şi
presupune determinarea anuală a gastrinei, cu sau fără măsurarea pH-ului gastric.
Insulinoamele sunt al doilea cel mai frecvent tip de neoplazie enteropancreatică
funcţională în MEN1, debutând frecvent sub 20 de ani. Sunt tumori pancreatice solitare în 85%
din cazuri, mici, dar se pot asocia cu alte tipuri de neoplazii pancreatice la 10% din cazuri.
Insulinoamele în MEN1 sunt mai frecvent maligne comparativ cu cele sporadice. Diagnosticul
şi tratamentul sunt similare cu cel din formele sporadice. Screeningul pentru insulinom, la un
subiect având identificată mutaţie germinală MEN1, se realizează de la vârsta de 5 ani prin
determinarea glicemiei bazale şi a insulinemiei.
Tumorile pancreatice nefuncţionale sunt adesea multiple la pacienţii cu MEN1,
diagnosticul lor fiind realizat adesea imagistic la screeningul de rutină. Nu există un consens
privind indicaţia şi tipul intervenţiei chirurgicale, principala atenţie fiind acordată dimensiunii
tumorii, ratei ei de creştere, prezenţa metastazelor şi histologiei tumorii. Majoritatea experților
nu recomandă rezecţia tumorilor cu dimensiuni sub 2cm.

Adenoamele hipofizare au fost descrise la pacienţi MEN1 încă de la vârsta de 5 ani.

Majoritatea lor (60%) secretă prolactină, un sfert hormon de creştere, 5% ACTH, restul fiind
tumori nefuncţionale. Diagnosticul clinic şi imagistic şi metodele terapeutice sunt similare cu
cele pentru formele sporadice fiind detaliate în capitolul Hipofiza. Tumorile hipofizare din
MEN1 sunt mai mari şi mai rezistente la tratamentul clasic, adesea imunohistochimic pot fi
plurihormonale dar tumori multiple hipofizare sunt rare în MEN1 şi nu există o incidenţă mai
mare a tumorilor maligne hipofizare comparativ cu formele sporadice. Screeningul pentru
adenoame hipofizare, la pacienţii cu mutaţii MEN1, trebuie început de la vârsta de 5 ani, prin
determinarea anuală a prolactinei şi a IGF1, cu evaluare imagistică prin RMN la fiecare trei
ani.

Tumorile corticosuprarenalei, adesea nefuncţionale (diagnosticul fiind imagistic), pot

fi adenoame unice sau multiple, hiperplazie suprarenală, formaţiuni chistice sau carcinoame
adrenale. Sub 10% din tumorile corticosuprarenalei sunt funcţionale, secretând aldosteron sau
cortizol. 1% din aceste tumori sunt maligne, manifestându-se adesea clinic prin
hiperandrogenism şi putând debuta chiar şi la vârsta de trei ani. Feocromocitoamele sunt rare,
fiind diagnosticate la mai puţin de 1% din pacienţii cu MEN1. Diagnosticul şi tratamentul
acestor tumori este similar cu al formelor sporadice, descrise la Capitolele Corticosuprarenala
și Medulosuprarenala. Screeningul pentru tumori adrenale se efectueză de la 10 ani prin
evaluare imagistică anuală cu RMN sau CT abdominal, screeningul biochimic fiind indicat
doar la tumori de peste 1 cm sau dacă există semne sau simptome specifice.

Tumorile timice în MEN1 apar în principal la bărbaţi şi au adesea prognostic prost

datorat recurenţelor frecvente, cu risc înalt de deces. Adesea clinic asimptomatice,
prezentându-se ca mase tumorale mediastinale diagnosticate imagistic pe CT toracic; au adesea
determinări secundare la diagnostic şi reprezintă a doua cauză de mortalitate la pacienţii MEN1.
Tratamentul tumorilor timice este chirurgical – rezecţia completă de primă intenţie, cu
radioterapie adjuvantă pentru tumorile nerezecate complet care poate fi asociată cu analogi de
somatostatină, chimioterapie sau inhibitori mTOR. Timectomia profilactică poate fi efectuată
în paralel cu paratiroidectomia. Screeningul imagistic pentru tumori timice sau
bronhopulmonare este recomandat de la 15 ani.

Tratamentul pacienţilor diagnosticaţi cu MEN1 trebuie să fie realizat de o echipă

multidisciplinară cu experienţă în abordarea acestor tumori, alcătuită din endocrinolog,
gastroenterolog, oncolog, chirurg, anatomopatolog, radiolog (cu experienţă în medicina

261
nucleară) şi genetician clinician. Tratamentul fiecărei tumori este similar cu cel din formele
sporadice şi a fost discutat în capitolele dedicate acestor patologii. Cu toate acestea rezultatele
terapiilor sunt inferioare în formele familiale comparativ cu cele sporadice din mai multe
motive :
- exceptând tumorile hipofizare, restul sunt frecvent tumori multifocale, ceea ce scade
rata lor de vindecare chirurgicală.
- tumorile din MEN1 prezintă mai des la diagnostic determinări secundare comparativ cu
cele care apar sporadic.
- tumorile în MEN1 sunt mai mari, mai agresive şi mai rezistente la tratament. Un
exemplu sunt adenoamele hipofizare din MEN1 care sunt 85% macroadenoame cu invazie
perisellară, şi aproximativ 45% din acestea au secreţie tumorală persistentă după tratament
maximal medical, chirurgical şi radioterapie.

Sindromul MEN2 a fost descris prima dată de către Steiner şi colaboratorii în 1968 la
un pacient prezentând Carcinom Medular Tirodian (CMT), feocromocitom, hiperparatirodism
primar şi sindrom Cushing. Sunt descrise două tipuri de sindrom MEN2 - vezi Tabelul 3,
cauzate de mutaţii activatoare diferite la nivelul oncogenei RET.
RET (REarranged during Transfection) este o protooncogenă localizată pe cromozomul
10 (10q11.2) care codifică un receptor transmembranar din familia receptorilor tiroizin-
kinazici. RET este exprimat endogen de o varietate de celule de origine neuroendocrină, fiind
exprimat în timpul dezvoltării embrionului în celulele crestei neurale care migrează şi dau
naştere celulelor parafoliculare C din tiroidă dar şi celulelor medularei adrenale, ganglioni
simpatici şi parasimpatici din periferie. RET are rol în controlul creşterii celulare, mutaţiile sale
ducând la activarea unor căi mitogene potente. Gena RET are 21 de exoni, mutaţiile cel mai
frecvent implicate în patogenia MEN2 fiind la nivelul exonilor 10, 11, 13, 14, 15 şi 16.
Transmiterea este autozomal dominantă cu o penentranţă înaltă a bolii şi corelaţii clare genotip-
fenotip care permit tratamentul individualizat, inclusiv profilactic şi monitorizarea ţintită a
subiecţilor.
Tipul de mutaţie germinală a genei RET se corelează cu varianta clinică de sindrom
MEN2, cu penetranţa diverselor entităţi ale acestui sindrom şi, foarte important, cu vârsta
debutului şi agresivitatea CMT care reprezintă principala cauză de mortalitate în acest sindrom.
Screeningul genetic pentru mutaţii germinale RET trebuie efectuat la toţi pacienţii
diagnosticaţi clinic cu sindrom MEN2 şi la toţi cei cu CMT (chiar şi aparent sporadic).
Identificarea unei mutaţii RET la cazul index necesită cât mai devreme, screeningul ţintit pentru
codonul respectiv la toate rudele de gradul I ale acestuia. Rudele care nu prezintă mutaţia
germinală nu vor mai necesita evaluare periodică, putând fi exclus riscul de CMT,
feocromocitom sau hiperparatirodism. Până la obţinerea rezultatului screeningului genetic,
toate rudele de radul I ale unui pacient diagnosticat cu CMT sau MEN2 trebuie monitorizate
anual prin determinarea calcitoninei serice.

Tabelul 3. Clasificarea MEN2

Tip MEN2 Subtip Fenotip
MEN2A Clasic CMT, Feocromocitom şi/sau
Hiperparatirodism primar
MEN2A cu CLA Asocierea formei clasice cu Lichen
MEN2A Cutanat Amiloid
MEN2A cu HD Asocierea formei clasice cu Boala
Hirschprung
FMTC CMT
CMT, Feocromocitom, neuroame
MEN2B
mucose, habitus marfanoid

262
 Sindromul MEN2A prezintă patru variante:
- MEN2A clasic este caracterizat prin prezenţa universală a CMT asociat cu
Feocromocitom (50% din cazuri) şi/sau Hiperparatirodism (10-20%);
- MEN2A asociat cu Lichen Cutanat Amiloid (CLA) majoritatea au mutaţii RET la
nivelul exonului 10, codonul 634. Leziunile de CLA sunt depuneri de keratină şi nu calcitonină,
la nivelul toracelui posterior corespunzând dermatoamelor T2-T6, leziune pruriginoasă care
devine pigmentată în timp secundar gratajului. Subiecţii la care se diagnostichează CLA trebuie
investigaţi clinic şi biochimic pentru CMT şi efectuat screening genetic pentru mutaţii
germinale RET;
- MEN2A asociat cu Boală Hirschprung (HD)- majoritatea au mutaţii la nivelul exonului 10;
- Carcinom Medular Tirodian Familial izolat (FMTC), este fenotipul cel mai blând al
MEN2 caracterizat prin familii cu cel puţin 2 generaţii care au doar CMT, sau individ doar cu
CMT şi mutaţie germinală RET, fără alte asocieri.
Sindromul MEN2B reprezintă 5% din toate cazurile de MEN2 şi presupune asocierea
CMT cu feocromocitom, neuroame mucoase şi un habitus marfanoid al pacienţilor.
Aproximativ 55% din pacienţii cu MEN2B au mutaţii la nivelul exonului 16, codon 918
(M918T) restul la nivelul exonului 15, codon 883 (A883F).

Carcinomul Medular Tirodian (CMT) reprezintă prima manifestare neoplazică în

familiile MEN2. Penetranţa CMT este practic 100% (mai mică în FMTC). Se prezintă, la fel
ca şi formele sporadice, ca un nodul tirodian sau guşă polinodulară. Totuşi CMT în MEN2
presupune adesea o afectare a ambilor lobi tirodieni, tumori multicentrice frecvent asociate cu
hiperplazia celulelor parafoliculare C. Agresivitatea bolii este cea mai redusă în FMTC, urmată
de restul categoriilor de MEN2A, iar CMT în MEN2B este forma cea mai agresivă.
Diagnosticul clinic, biochimic şi imagistic, precum şi tratamentul sunt similare cu cele din
CMT sporadic - vezi Capitolul Tiroida. Desigur, anterior intevenţiei chirurgicale (singurul
tratament cu viză curativă), se va realiza screeningul biochimic pentru feocromocitom şi, dacă
acesta este prezent, tratamentul chirurgical al feocromocitomului anterior tiroidectomiei.
Screeningul genetic pentru mutaţii germinale în gena RET este indicat la toţi cei
diagnosticaţi cu CMT, chiar şi aparent sporadic. Acesta se realizează prin secvenţializare
directă a exonilor 10, 11, 13-16, şi eventual 5 şi 8 a oncogenei RET. Identificarea unei mutaţii
germinale RET obligă la screeningul ţintit pentru mutaţia respectivă la toate rudele de gradul I
ale cazurilor index. Purtătorii clinic sănătoşi de mutaţie germinală RET sunt îndrumaţi pentru
evaluare biochimică pentru CMT, feocromocitom şi hiperparatirodism, sfat genetic şi stabilirea
momentului tiroidectomiei profilactice. Existenţa corelaţiilor clare genotip-fenotip orientează
prognosticul şi posibilele asocieri cu diverse entităţi ale MEN, dar şi momentul tiroidectomiei
profilactice.
Tiroidectomia timpurie, profilactică, este recomandată ca o metodă precoce de prevenţie
a carcinomului medular tiroidian, implementarea acesteia ducând la creşterea speranţei de viaţă
a pacienţilor cu sindrom MEN2. De aceea, codonul RET mutant trebuie avut în vedere atunci
când se decide managementul unui pacient cu sindrom MEN2 şi mai ales tratamentul curativ
sau profilactic al afectării tiroidiene. Astfel, în 2015 a fost updatat ghidul de consens care
recomandă momentul tiroidectomiei în funcţie de codonul afectat, mutaţiile genei RET fiind
clasificate în 3 categorii de risc din punct de vedere al agresivităţii CMT – MODerate, High şi
HigheST. Conduita terapeutică în funcţie de agresivitatea mutaţiei RET indentificate este
următoarea:
- subiecţii cu mutaţii având agresivitate moderată (MOD) necesită monitorizare clinică,
ecografică şi cu determinarea valorii calcitoninei serice la 6-12 luni începând cu vârsta de 5 ani
şi realizarea tiroidectomiei atunci când valoarea calcitoninei creşte.

263
 - subiecţii cu mutaţii cu risc înalt (H) - codon C634 şi A883F - se recomandă
determinarea valorii calcitoninei serice la 6-12 luni începând cu vârsta de 3 ani şi operaţia
profilactică până la vârsta de 5 ani sau mai devreme dacă valoarea calcitoninei creşte.
- subiecţii cu mutaţii cu riscul cel mai înalt (HST) apar în cadrul MEN2B asociat cu
mutaţii în codonul 918 şi necesită tiroidectomie profilactică sub vârsta de un an.
Tiroidectomia profilactică la copii trebuie efectuată în centre specializate, având o
atenţie deosebită pentru păstrarea integrităţii glandelor paratiroide. Prin tiroidectomia
profilactică se realizează modificarea istoriei naturale a bolii şi prevenţia reală a unui tip
redutabil de cancer endocrin.

Feocromocitomul este diagnosticat la circa 50% din pacienţii cu MEN2, criteriile de

diagnostic şi pregătirea preoperatorie fiind similare cu cele prezentate la capitolul
Medulosuprarenala. Particularitatea feocromocitoamelor în MEN2 este că tumorile pot fi
frevent bilaterale, sincrone sau metacrone, tratamentul lor fiind obligator a se realiza anterior
tiroidectomiei şi/sau paratiroidectomiei.
Screeningul pentru feocromocitom la un subiect având mutaţie germinală RET se
recomandă a se realiza anual, începând cu vârsta de 16 ani la cei cu mutaţii cu agresivitate
moderată şi începând cu 11 ani la restul. Evaluarea este una biochimică, prin dozarea anuală a
metanefrinelor şi normetanefrinelor plasmatice sau urinare, evaluarea imagistică fiind
recomandată doar la cei cu valori mari ale acestora (doar după diagnosticul biochimic de
feocromocitom).
Hiperparatirodismul are trăsături clinice, biochimice şi histologice asemănătoare cu
hiperparatiroidismul din sindromul MEN1, iar diagnosticul şi tratamentul se realizează similar.
Screeningul pentru hiperparatiroidism la un subiect având mutaţie germinală RET este
biochimic, prin determinarea calcemiei şi a nivelului parathormonului, începând cu 16 ani la
cei cu mutaţii cu agresivitate moderată şi după 11 ani la ceilalţi.

Prognosticul pacienţilor cu MEN2 depinde în principal de rezultatul tiroidectomiei.

Supravieţuirea la 5 ani este de 50% în sindromul MEN2A, în timp ce pentru MEN2B
supravieţuirea la doar 2 ani este de 50%.

Sindromul MEN tip 4 (iniţial numit MENX) este cel mai recent membru al familiei
sindroamelor MEN. Fenotipul nu este complet elucidat, leziunile endocrine aparţin spectrului
MEN 1, cele mai frecvente fiind adenoamele paratiroidiene cu hiperparatiroidism şi adenoame
hipofizare de toate tipurile, diferenţa constând în faptul ca nu s-au evidenţiat mutaţii ale genei
MEN1. Sindromul MEN 4 este datorat unor mutaţii germinale în gena CDKN1B cu rol în
reglarea ciclului celular, cu o penetranţă incompletă şi transmitere autozomal dominantă. Gena
codifică p27Kip1, o genă supresor tumoral care se leagă şi inhibă complexul ciclină/kinază
ciclin-dependentă iar acesta stopează progresia ciclului celular. Numărul limitat de cazuri
descrise în literatură nu a permis până la acest moment elaborarea unor ghiduri specifice de
diagnostic şi tratament.

264
Bibliografie
1. Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al. Clinical Practice Gudelines for Multiple Endocrine
Neoplasia Type 1. J Clin Endocrinol Metab. 2012, 97(9):2990-3011
2. Kamilaris CD and Stratakis CA. Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 (MEN1): An Update
and the Significance of Early Genetic and Clinical Diagnosis. Front Endocrinol (Lausanne).
2019, 10:339
3. Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, et al. Revised American Thyroid Association Guidelines for
the Management of Medullary Thyroid Carcinoma. Thyroid. 2015, 25(6):567-609.
4. Alrezk R, Hannah-Shmouni F, Stratakis CA. MEN4 and CDKN1B mutations: the latest of
the MEN syundromes. Endocr Relat cancer. 2017;24(10):T195-T208.
5. Kumar and Clark's Clinical Medicine, Ediţia 10, 2020.

265
 TUMORILE NEUROENDOCRINE

Simona Fica
Introducere

Neoplasmele neuroendocrine (NEN) sunt entități heterogene, rare, derivate din celulele
neuroendocrine (NE) dispersate în tot organismul uman, având astfel o localizare ubicuitară.
Termenul “neuroendocrin” este utilizat la momentul actual pentru a defini celulele pentru
proprietățile lor secretorii, și nu pentru originea lor embriologică. În mod clasic se considera
că aceste celule NE își au originea în celulele neuroectodermale din creasta neurală, formând
sistemul difuz de secreție de hormoni și amine biogene “APUD” (Amine Precursor Uptake and
Decarboxilation), dar în prezent este descrisă și originea endodermică provenind din celulele
stem multipotente. Sistemul NE grupează neuroni și celule endocrine care au un fenotip comun
caracterizat prin expresia markerilor NE și abilitatea de a secreta peptide bioactive.
Aceste entități prezintă un caracter histologic care variază de la benign și indolent, la
malign și foarte agresiv, și pot asocia inițial un spectru larg de simptome nespecifice. Astfel,
calea către un diagnostic corect cuprinde, în medie, 52 de luni. Acest lucru face ca rata de
supraviețuire la 5 ani să varieze între 57-65%, luând în calcul parametri precum: localizarea
tumorii primare, prezența metastazelor la diagnostic (în proporție de peste 50%), mărimea,
gradul și stadializarea tumorală.
Diversitatea și heterogenitatea acestor tumori cu totul particulare fac necesară o abordare
multidisciplinară, care să asigure un diagnostic al tumorii cât mai aproape de faza incipientă,
și un tratament individualizat, folosind markeri prognostici și predictivi cât mai sensibili și
specifici, ceea ce in prezent reprezintă o adevărata provocare.

Epidemiologie

NEN sunt considerate o patologie rară, reprezentând aproximativ 1-2% din totalul
cancerelor gastrointestinale (GI) și pulmonare. Cu toate acestea, în literatură se discută despre
creșterea incidenței acestor tumori de 6,4 ori în ultimele decenii, cel mai probabil datorită
creșterii performanței tehnicilor de diagnostic.

Terminologie și clasificare

In 1907, anatomopatologul Oberndorfer introduce termenul de “Karzinoide” pentru a

defini un grup de tumori mici cu origine ileală cu aspect benign. În prezent, termenul
“carcinoid” nu mai este de actualitate, întrucat nu acoperă potențialul malign pe care
majoritatea NEN îl au.
Organizația Mondială a Sănătații (OMS) propune în 2010 termenul “neuroendocrin”,
având ca scop simplificarea clasificării acestor tumori prin introducerea gradingului tumoral,
stabilit prin parametri histologici (numărul de mitoze/10 HPF) și imunohistochimici (indicele
de proliferare Ki-67). Cu cat gradul (G) de proliferare este mai mare, acesta va reflecta un
caracter tumoral mai agresiv. Astfel, în funcție de gradingul tumoral, NEN de la nivelul
tractului GI se împart într-un sistem terțiar (NEN G1, G2, respectiv G3), distribuite în două
mari categorii distincte din punct de vedere morfologic și evolutiv: tumori NE bine diferențiate
(NET), respectiv carcinoame NE slab diferențiate (NEC) cu celule mici sau mari. NET au
caracter indolent și o evoluție mai bună față de NEC, care pot fi mai agresive, cu prognostic

266
rezervat. Totodată, sunt descrise și carcinoame mixte adeno-neuroendocrine (MANEC)
considerate mai degrabă o categorie conceptuală decât o entitate specifică.

Cea mai recentă clasificare a OMS (Tabel 1), divide NEN- gastro-entero-pancreatice
(GEP) cu un indice Ki67>20%, (înainte considerate G3, adică slab diferențiate) în două grupuri
distincte din punct de vedere al prognosticului și a deciziei terapeutice, și anume: NET bine
diferențiate G3 si NEC slab diferențiate, considerate automat G3. În plus, MANEC sunt
considerate acum neoplasme mixte neuroendocrine-nonneuroendocrine (MiNEN), a căror
definiție presupune existența a două componente, NE și non-NE, fiecare în proporție de minim
30%.
Comportamentul biologic al acestor tumori este definit de gradingul tumoral,
diferențiere morfologică și stadializare, cu impact asupra evoluției clinice și strategiei
terapeutice abordate. Stadializarea folosește sistemul Tumor Node Metastasis (TNM) și descrie
gradul de extensie tumoral în organism folosind parametri precum localizarea tumorală
primară, dimensiunea tumorală, prezența metastazelor ganglionare, hepatice sau la distanță.

Origine embriologică și distribuție anatomică

În mod clasic, NEN erau clasificate pe baza diviziunii embriologice endodermice, având
origine la nivelul intestinului anterior (proenteron), mijlociu (mesenteron) sau posterior
(metenteron) (Tabel 2). Datorita prezenței ubicuitare a celulelor NE, NEN pot avea origine in
aproape toate organele. Acestea se pot forma la nivelul organelor endocrine pure (hipofiza,
paratiroida, tiroida, glandele suprarenale) sau în structuri nervoase și organe ce găzduiesc
sistemul NE difuz (piele, sân, tract respirator, digestiv, urinar sau reproductiv, ganglioni
simpatici si parasimpatici).

Cele mai frecvente NEN sunt cele de origine GEP (70%). Se presupune că localizarea
primară ar aparține tractului digestiv în aproape 2 cazuri din 3, a doua cea mai comună origine
fiind descrisă la nivel pulmonar ( 25%). Dintre NEN-GEP, cele mai frecvente sunt la nivelul

267
intestinului subțire (IS) (30,8%), urmate de rect (26,3%), colon (17,6%), pancreas (12.1%),
stomac (8,9%) si apendice (5,7%).

Genetica

În ultimii ani, studiul molecular a permis o înțelegere mai bună a proceselor genetice și
epigenetice care stau la baza dezvoltării acestor tumori heterogene. Majoritatea NEN sunt
sporadice. Totuși acestea pot constitui o parte a sindroamelor ereditare (Tabel 3).

Tehnici de ultimă generație ca secvențierea întregului genom sunt din ce în ce mai des
utilizate și accesibile, acestea dezvăluind un peisaj mai detaliat al mutațiilor ce pot fi folosite
în decizia terapeutică. De exemplu, în cadrul NET-pancreatice (P) sporadice a fost raportată
prezenta mutațiilor somatice de la nivelul genelor MEN-1 (35%), respectiv ATRX/DAXX
(40%), dar și mutații ale genelor implicate la nivelul căii de semnalizare mTOR (15%). Aceste
descoperiri sunt de interes terapeutic întrucât noi clase de medicamente au fost aprobate în
cazul NET-P, ca de exemplu inhibitori tirozin kinazici (sunitinib), la fel și inhibitorul căii
mTOR (everolimus). Majoritatea NET au în schimb o încărcătură mutațională scăzută, cum e
cazul NET-IS, unde se pare că nu există nicio diferență între tipul sporadic sau familial. În
prezent, cum identificarea unor mutații genetice specifice nu prezintă utilitate clinică, testarea
genetică nu este recomandată de rutină, în afara cazurilor de sindroame ereditare.

Trăsături clinice

Spectrul prezentării clinice variază semnificativ în funcție de originea, locația tumorală

și de caracterul secretor. Circumstanțele prin care se suspicionează existența NEN sunt cel mai
adesea următoarele: pacientul se prezintă cu un sindrom tumoral care dă complicații mecanice
(tuse, hemoptizie), simptomele sugerează posibilitatea unei hipersecreții hormonale, sau
pacientul prezintă un sindrom familial ce determină căutarea activă a altor tumori sau tumora
e descoperită în mod incidental.

268
 Atunci când asociază un sindrom de secreție hormonală cu răsunet clinic le clasificăm în
tumori funcționale (F), cu toate că marea majoritate a acestor tumori au o simptomatologie
clinică nespecifică sau prezintă complicații mecanice, situație în care le încadrăm în tumori
nefuncționale (NF) (Tabel 4). O situație clinică aparte este reprezentată de NEN-P F capabile
să producă peptide ce determină sindroame clinice specifice (Tabel 5). Mai rar, NEN pot
secreta hormoni peptidici non-pancreatici cum ar fi ACTH (sindrom Cushing) sau calcitonină.

Sindromul carcinoid (SC) reprezintă o constelație de simptome și semne asociate

hipersecreției de substanțe vasoactive (e.g serotonina, histamina, tahikinine și prostaglandine)
cu manifestare sistemică. Severitatea simptomatologiei clinice este direct proporțională cu tipul
și nivelul de substanță secretată. Deoarece ficatul poate inactiva aceste substanțe, apariția
metastazelor hepatice permite șuntarea metabolizării acestora la nivel hepatic, fiind eliberate
astfel în circulația sistemică. Aproximativ 90% dintre pacienții diagnosticați cu SC prezintă
flush cutanat, descris ca o “înroșire intensă” la nivelul feței și gâtului, ce apare de obicei după
expunere la un trigger cunoscut (stress fizic sau psihic intens, consum de alcool sau ciocolată).
Alte manifestări includ: diaree secretorie severă (3-30 scaune/zi), bronhospasm cu sindrom
asthma-like și wheezing sau hipotensiune.
SC apare cel mai adesea când NEN prezintă deja metastaze sau în cazul tumorilor cu
origine în mesenteron (jejun, ileon, cec, apendice, colon ascendent și 2/3 drepte din colonul
transvers) prin hipersecreție de serotonină. Secretată în exces și timp îndelungat, serotonina
determină fibroză, care se înfiltrează la nivelul IS și la nivelul valvelor cardiace, având drept
consecință obstrucția intestinală și boala cardiacă carcinoidă, cu afectare iniţială a părţii drepte

269
a inimii. Boala cardiacă carcinoidă trebuie căutată în mod activ la pacienții diagnosticați cu SC
deoarece odata instalată, prognosticul este unul sumbru prin progresia rapidă a bolii!
Criza carcinoidă, deși foarte rară, reprezintă o situație amenințătoare de viață
manifestată prin accentuarea intensității simptomelor descrise, instabilitate hemodinamică și
poate fi declanșată de proceduri invazive, anestezie sau chiar palpare.

Demers diagnostic în fața unui NEN

Diagnosticul NEN este suspectat în fața unui tablou clinic, biochimic, imagistic și
confirmat în urma examenului histopatologic și imunohistochimic. Tot acest demers diagnostic
asemănător unui “puzzle” implică colaborarea mai multor specialități (endocrinologi,
gastroenterologi, pneumologi, oncologi, radiologi, anatomopatologi) de unde și importanța
echipei multidisciplinare.

Testarea biochimica

Cum fenotipul NE implică prezența produșilor de secreție (proteine, peptide, amine)

măsurarea acestora la nivel sangvin sau urinar este utilă în diagnosticul și monitorizarea acestor
pacienți. În cazul NEN-F, testarea biochimică este ghidată de sindromul clinic specific. Astfel,
unele substanțe secretate pot avea răsunet clinic evident (ex diareea indusă de serotonină,
hipoglicemia indusă de insulină), în timp ce altele nu sunt asociate cu un efect simptomatic
direct (ex. cromogranina A).
Acidul 5-hidroxi-indolacetic (5-HIAA) este metabolitul principal al serotoninei eliminat
prin urina, iar determinarea lui are utilitate mai ales în cadrul NET-IS, ce prezintă o creștere
importantă a acestui metabolit urinar. În cazul SC, măsurarea 5-HIAA din urina pe 24 de ore
are o sensibilitate și o specificitate mai mari de 90%, iar studii recente propun dozarea 5-HIAA
în combinație cu peptidul natriuretic NT-proBNP drept screening pentru boala cardiacă
carcinoida. Atenție la rezultatele fals pozitive date de anumite medicamente (paracetamol,
salicilați) sau alimente (banană, avocado, kiwi, ananas)!
Cromogranina A (Cg A) aparține familiei graninelor prezente în veziculele secretorii ale
celulelor NE, niveluri crescute ale acesteia fiind crescute atât la nivelul NET-F, cât și NF. Cg
A constituie un marker diagnostic de prima linie, cu toate că trebuie avută în vedere
posibilitatea rezultatelor fals pozitive (consum de inhibitori de pompă de protoni, insuficiența
renală sau hepatică, gastrita atrofica) care îi limitează utilitatea. Există o relație direct
proporțională între volumul tumoral și nivelurile serice de Cg A, aceasta având rol prognostic.
Cg A este un instrument util și în depistarea tumorilor reziduale și a recurențelor.
Diagnosticul pozitiv este o etapă cu o importanță crucială întrucât are impact asupra
prognosticului și deciziei de tratament a NEN, fiind pus de către examenul histopatologic și
imunohistochimic (IHC). Confirmarea naturii NE a tumorii presupune analiza morfologică a
lamelor obținute în urmă biopsiei sau rezecției chirurgicale folosind colorația hematoxilină-
eozină (H&E), urmată de teste complementare IHC.
Raportul IHC folosește un panel de anticorpi pentru a determina fenotipul NE tumoral
dintre care minim doi markeri trebuie să fie pozitivi. O IHC pozitivă pentru markeri NE
generali, cum sunt cromogranina A (cel mai specific) sau sinaptofizina (cea mai sensibilă) și
indexul de proliferare Ki-67/mitotic confirmă diagnosticul de NEN. După caz, raportul IHC
include expresia hormonilor (insulină, glucagon, somatostatină) sau a receptorilor pentru
somatostatină (SSTR) 2 și 5 datorita densității crescute de SSTR la nivelul acestori tumori.

270
Localizare

Diagnosticul imagistic (Tabel 6) este în egală măsură util pentru diagnostic, cât și în
procesul decizional terapeutic și monitorizarea răspunsului la tratament. Evaluarea imagistică
convențională, cross-sectionala (ecografia abdominală, endoscopia și echoendoscopia
digestivă, CT torace, abdomen și pelvis, RMN abdominal și pelvin, bronhoscopia), dar și
imagistică funcțională sunt modalități de diagnostic care se folosesc în mod complementar
tocmai pentru a beneficia de avantajele fiecărei metode.
Aspectul morfologic al NEN descris prin intermediul imagisticii convenționale prezintă
și caracteristici comune. Majoritatea tumorilor primare și metastatice sunt bine vascularizate.
Această caracteristică este pusă în evidență mai mult în cazul metastazelor hepatice printr-o
achiziție specială în faza arterială tardivă, cu hipercaptare după injectarea produsului de
contrast, în mod contrar față de faza standard venoasă unde rămân hipocaptante. În plus,
volumul metastazelor este deseori mare, contrastând cu mărimea mica a tumorii primare NE.

Pe de altă parte, datorită faptului că acestea prezintă caracteristici funcționale diferite,

NEN reprezintă o țintă ideală pentru imagistica funcțională. Principul acestei tehnici se
bazează pe faptul că majoritatea NEN bine diferențiate exprimă SSTR. Acest lucru a fost
explorat mai departe prin utilizarea unor substanțe marcate cu un izotop radioactiv emițător
gamma (111Indiu) sau pozitronic (68Gallium) și cu tropism față de un anumit receptor de pe
suprafață celulei tumorale, cel mai adesea SSTR, ce determină localizarea tumorală. Primele
raportări au vizat scintigrafia cu analogi de somatostatină (SSA) precum pentetreotidul
radiomarcat cu 111Indiu (Octreoscan). În ciuda utilității dovedite a 111In-octreoscanului, fluxul
de lucru este relativ complicat având în vedere achiziția imaginilor după 24/48 de ore de la
administrarea radiofarmaceuticului și riscul relativ mare de iradiere al pacientului. În prezent,
în România se folosește scintigrafia cu Tektrotyd radiomarcat cu soluție de pertehnetat de sodiu
(99mTc) care prezinta mai multe avantaje datorita sensibilității mai bune, iar achiziția
imaginilor se realizează la 1-2 și 4 ore.
Recent, tomografia cu emisie de pozitroni (PET) cu SSA radiomarcati cu 68Ga se poate
combina cu imagini anatomice obținute cu ajutorul CT, împreună formând un echipament
hibrid cunoscut sub denumirea de (68Ga)-DOTATATE PET/CT. Acesta a devenit alegerea de
preferință în detrimentul Octreoscanului. Practic, combină într-o singură ședință o imagine
metabolică (PET) cu una anatomică (CT), are o sensibilitate mai mare mai ales în cazul
leziunilor mai mici de 2 cm, are o durată mai mică de obținere a imaginilor (2 ore) și prezintă
o expunere redusă la radiații. Expresia SSTR scade o dată cu creșterea gradului tumoral, astfel
că NEN G3 și NEC sunt evaluate mai bine prin intermediul PET/CT folosind radionuclidul 18
fluor legat de fluorodeoxiglucoza (18F-FDG-PET/CT). Această metodă are rol prognostic prin

271
identificarea pacienților cu risc mai mare de progresie a bolii și se bazează pe principiul
conform căruia NEN cu grad crescut de proliferare sunt mari consumatoare de glucoză și pot
fi localizate prin captarea moleculelor de glucoză radiomarcată.

Tratament

Strategiile terapeutice în cazul NEN (Figura 1) includ rezecția tumorii primare acolo
unde este posibil, tratamente sistemice sau, în cazuri selecționate, tratament conservator.
Echipa multidisciplinară elaborează un plan terapeutic personalizat care ține cont de
dimensiune, localizare, stadializare, grading tumoral, caracter funcțional, expresia SSTR, dar
și de vârsta, comorbiditățile și dorințele pacientului.

Pentru majoritatea NEN, chirurgia este de multe ori singurul tratament cu viză curativă
și presupune rezecția clasică cu marginile de siguranță oncologică și limfadenectomie.
Chirurgia este de elecție în cazul NEN locale sau locoregionale, fiind de obicei indicată și în
cazul NEN-F indiferent de dimensiunea tumorală, cu condiția ca simptomele clinice să fie
stabilizate înainte. Trebuie luat în discuție și caracterul ereditar a NEN. De exmeplu, în cazul
pacienților cu MEN 1 care prezintă frecvent multiple tumori NF localizate la nivelul
parenchimului pancreatic s-ar presupune o rezecție chirurgicală mai amplă sau mai multe
enucleeri. În schimb, cum majoritatea acestor tumori sunt cel mai frecvent benigne, cu
dimensiuni mai mici de 2 cm, se recomandă doar urmărirea acestora, opțiunea “watch and
wait”.
Tratamentul chirurgical în cazul NEN avansate este unul paliativ, în scop citoreductiv și
se face în cazuri selecționate. În cazul NEN cu grad tumoral scăzut cu încărcătură tumorală
mare, reducerea volumului acestora prin chirurgie primară de debulking are ca principal avantaj
faptul că poate ameliora simptomele secundare efectului de masă tumorală și/sau controla
simptomatologia clinica, îmbunătățind supraviețuirea. În cazul tratamentului local al
metastazelor hepatice, rezecția chirurgicală poate fi o opțiune, deşi se preferă terapiile
locoregionale vasculare sau ablative de tipul: distrucţia prin radiofrecvență,
(chemo)embolizarea transarteriala sau radioterapia internă selectivă.
Tratamentul medical este multimodal și necesar la foarte mulți dintre pacienții cu NEN
avansate, recurente sau metastatice care nu sunt neapărat candidați la chirurgie. Datorită
faptului că majoritatea acestor tumori prezintă SSTR (SSTR1, 2, 3 ,4 și 5, dintre care tipurile 2
și 5 sunt cele mai frecvente) ce servesc ca ținte de atac pentru terapii, SSA reprezintă una dintre
cele mai vechi terapii în NEN. Inițial, aceștia reprezentau standardul de îngrijire pentru NEN-
F întrucât somatostatină inhibă secreția unei mari varietăți de hormoni, controlând eficient

272
simptomele clinice. În plus față de efectul antisecretor, două mari studii clinice randomizate
(RCT) de faza 3 PROMID și CLARINET au demonstrat efectul antiproliferativ al SSA cu
acțiune de lunga durata în cazul NET de ansa mijlocie și pancreas: Octreotid LAR, respectiv
Lanreotid Autogel. SSA sunt în general bine tolerate, dar pot determina tranzitoriu disconfort
abdominal, balonare sau steatoree. După administrare prelungită, cele mai dese reacții adverse
sunt: litiaza biliară, steatoree persistentă care poate asocia deficit de vitamina D și vitamina
B12 secundar malabsorbției sau hiperglicemie. Se recomandă inițierea tratamentului, pentru a
evalua toleranța la tratament si calitatea răspunsului prin administrarea de Octreotid, un SSA
cu acțiune scurtă, timp de 4 săptămâni pentru a atinge o concentrație constantă în organism.
Apoi dozele standard de continuare a tratamentului sunt de 30 mg, im la interval de 28 de zile
în cazul Octreotidului LAR, respectiv 120 mg sc profund la fiecare 28 de zile pentru Lanreotid
Autogel. Ulterior, în caz de progresie tumorală sau agravarea simptomatologiei, se poate mări
doza sau scurta intervalul de administrare. Aceste proprietăți îi propulsează ca indicație de
primă linie de tratament, în general, în cazul NEN G1 sau G2 F sau NF, metastatice sau
nemetastatice, de preferat cu un Ki 67<10%. SSA sunt tratamentul de primă linie in SC,
aceștia putând fi administrați și în cazul crizei carcinoide sub formă de octreotid. În cazul NEN
cu SC insuficient controlat cu SSA, se poate folosi ca terapie adjuvantă telotristat etil, un
inhibitor de primă clasă al sintezei serotoninei.
Interferon alfa reprezintă o alta opțiune terapeutică cu eficacitate asemănătoare SSA, cu
indicație de a doua linie de tratament datorită toxicității crescute. În practică, se folosește în
cazul pacienților care nu tolerează bine tratamentul cu SSA sau în mod complementar cu SSA.
Terapiile moleculare țintite includ ca opțiuni Sunitinib sau Everolimus, ambele cu
rezultate foarte bune privind supraviețuirea fară progresie tumorală. Sunitinib este un inhibitor
oral al receptorului tirozin-kinazic cu efect direct asupra angiogenezei, care se folosește în
tratamentul NEN-P bine diferențiate nerezecabile sau metastatice la pacienții cu boală
progresivă. Everolimus este un inhibitor oral al mTOR, derivat de sirolimus (rapamicina), cu
proprietăți antineoplazice fiind indicat în cazul pacienților cu NEN-GEP sau pulmonare
progresive.
Pornind de la faptul că procesul tumoral poate fi localizat fie prin scintigrafie sau PET
prin administrarea SSA radiomarcati cu tropism fata de SSTR, același produs famaceutic (SSA)
se poate lega de un alt radionuclid ce emite radiații beta și poate fi internalizat în celulă,
distrugând-o țintit și cu efecte adverse minime. Acest concept poartă numele de “teragnostica”
și presupune diagnosticarea cu scopul selectării acelor pacienți eligibili pentru terapia țintită.
Astfel, în cazul pacienților diagnosticați cu NEN care captează la (68Ga)-DOTATATE PET/CT,
pot fi ulterior tratați cu același peptid doar schimbând radiotrasorul, situație în care ne referim
la radioterapia țintită pentru receptorii peptidici, de tipul PRRT. Cel mai des utilizat radionuclid
terapeutic este 177Lutețiu care se leagă de SSA prin chelatorul “DOTA” (177Lu-DOTATATE),
împreună acționând că o cheie pentru a deschide “ușa” reprezentată de NEN. RCT de faza 3,
NETTER 1 a arătat un avantaj semnificativ al PRTT fata de tratamentul cu Octreotid. În prezent
este aprobat în cazul NET de ansa mijlocie și pancreatice cu progresie sub SSA, dar indicatiie
includ și alte cazuri selecționate cum ar fi NEN G3 sau SC.
Chimioterapia sistemică bazata pe săruri de platină (cisplatina/ carboplatina/ etoposid/
vincristina) are indicație de tratament în cazul NEC G3, de obicei cu un indice KI67>55%.
Pentru a doua linie de tratament nu există un consens general, opțiunile terapeutice fiind 5-
fluorouracil(5-FU)/leucovorin/irinotecan (FOLFIRI) sau 5-FU/leucovorin/oxaliplatin
(FOLFOX). În cazul NET G3 cu Ki67<55% nu există încă un consens, se indică de principiu
temozolomida/ streptozotocina în cazul NET-P, întrucât sărurile de platină nu s-au dovedit la
fel de eficiente.
Rolul imunoterapiei in NET folosind inhibitorii “checkpoint” abia începe să fie studiat.
Eficacitatea anticorpilor monoclonali care acționează la nivelul sistemului PD1/PDL1 mărind
capacitatea sistemului imun de a ataca celulele canceroase este încă în studiu, numeroase RCT
fiind în curs.

273
Bibliografie
1. Singh S, Granberg D, Wolin E, et al. Patient-Reported Burden of a Neuroendocrine Tumor
(NET) Diagnosis: Results From the First Global Survey of Patients With NETs. J Glob Oncol.
2016 Jun 8;3(1):43-53.
2. Dasari A, Shen C, Halperin D, et al. Trends in the incidence, prevalence, and survival
outcomes in patients with neuroendocrine tumors in the United States. JAMA Oncol.
2017;3(10):1335-1342.
3. WHO Classification of Tumours: Digestive System Tumours, 5th ed, Klimstra DS,
Kloppell G, La Rosa S, Rindi G, WHO Classification of Tumours Editorial Board (Ed), IARC,
p16, 2019.
4. Frilling A, Akerström G, Falconi M, et al. Neuroendocrine tumor disease: an evolving
landscape. Endocr Relat Cancer. 2012 Sep 14;19(5):R163-85. doi: 10.1530/ERC-12-0024.
PMID: 22645227.
5. Rindi G, Klimstra DS, Abedi-Ardekani B, et al. A common classification framework for
neuroendocrine neoplasms: an International Agency for Research on Cancer (IARC) and
World Health Organization (WHO) expert consensus proposal. Mod Pathol.
2018;31(12):1770–86.
6. Scarpa A, Chang DK, Nones K, et al. Whole-genome landscape of pancreatic
neuroendocrine tumours. Nature. 2017 Mar 2;543(7643):65-71.
7. Pavel M, Öberg K, Falconi M, et al. Gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms:
ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2020
Jul;31(7):844-860.
8. Rinke A, Müller HH, Schade-Brittinger C, et al. Placebo-controlled, doubleblind,
prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth
in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID study
group. J Clin Oncol 2009;27:4656-63.
9. Caplin ME, Pavel M, Ćwikła JB; et al.Lanreotide in metastatic enteropancreatic
neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2014 Jul 17;371(3):224-33.
10. Strosberg J, El-Haddad G, Wolin E, et al. Phase 3 Trial of 177Lu-Dotatate for Midgut
Neuroendocrine Tumors. N Engl J Med. 2017 Jan 12;376(2):125-135. doi:
10.1056/NEJMoa1607427. PMID: 28076709;
11. Sorbye H, Welin S, Langer SW, et al. Predictive and prognostic factors for treatment and
survival in 305 patients with advanced gastrointestinal neuroendocrine carcinoma (WHO G3):
the NORDIC NEC study. Ann Oncol. 2013 Jan;24(1):152-60.

274
 URGENŢELE ENDOCRINE
Sabina Oros

INSUFICIENŢA CORTICOSUPRARENALĂ ACUTĂ. CRIZA ADRENALĂ

Definiţie. Fiziopatologie

Criza adrenală este o urgenţă endocrină majoră, consecinţa deficitului major şi rapid de
glucocorticoizi (GC) şi mineralocorticoizi (MC), care produce deshidratare masivă şi colaps/
şoc și poate să apară:
1. la un pacient nediagnosticat cu insuficiență corticosuprarenală acută (ICSR) primară/
secundară, în condiţii de stres
2. la un pacient deja cunoscut cu ICSR, care a întrerupt tratamentul de substituție/ în
condiţii de stres (infecţii, traumatisme, deshidratare - vărsături sau diaree, intervenţii
chirurgicale)
3. în condiţiile întreruperii bruşte a corticoterapiei (efectuată cu doze mari şi perioade
lungi)

Tablou clinic

Criza adrenală este precedată de accentuarea simptomelor de fond: anorexie, greaţă,

vărsături, dureri abdominale, hipotensiune ortostatică , cu apariția:
• unei stări generale alterate, astenie profundă, apatie, stare confuzională;
• deshidratare, hipovolemie; hipotensiune arterială severă cu colaps;
• dureri abdominale intense ce mimează abdomenul acut chirurgical, greaţă şi vărsături
(consecinţa diselectrolitemiei);
• hipoglicemie;
• febră;
• hiperpigmentarea tegumentelor şi mucoaselor (sub acţiunea ACTH) în ICSR primară;
uneori hipopigmentare în ICSR secundară.

Diagnostic. Tratament

În criza adrenală diagnosticul se bazează pe clinică şi este susţinut de prezenţa

hipoglicemiei şi diselectrolitemiei (hiponatremie, hiperpotasemie).
Tratamentul se instituie de urgență, anterior sosirii rezultatelor analizelor întrucât
temporizarea poate favoriza evoluţia spre comă profundă şi deces în câteva ore.
Măsuri:
- Se stabileşte imediat un acces venos
- Se administrează HHC (hemisuccinat de hidrocortizon) 100 mg intravenos în bolus,
apoi în primele 24 ore se administrează 50-100 mg HHC la 6-8 ore, cu scăderea progresivă în
următoarele 36-72 ore
- Soluţie salină 0,9% 2-3 l rapid dacă pacientul este în colaps, cu monitorizarea TA,
diurezei şi a semnelor de supraîncărcare
- Administrare soluție de NaCl hipertonă (în condiții de hiponatremie severă), cu
monitorizarea ionogramei
- Soluții glucozate-10% (sau adăugare de glucoză 33% în soluție de NaCl 0,9%)
După ce pacientul devine stabil, se reduce doza la 50 mg HHC la 6 ore a 2-a zi, iar în 4-
5 zile se ajunge, scăzând progresiv doza şi crescând perioada dintre administrări, la doza de

275
substituţie cronică orală (inițial hidrocortizon 20 mg la 8 ore cu scădere treptată la 20-
30mg/zi- divizat în 2-3 doze/zi);
- Administrarea orală de mineralocorticoizi- fludrocortizon 0,1-0,2 mg/ zi; (numai în
ICSR primară) este de obicei necesară când doza zilnică de HHC este de 50-60mg/ zi
- Hiperpotasemia se corectează de obicei prin tratamentul substitutiv; rar, în cazurile cu
risc de a determina tulburări de ritm cardiac, necesită tratament specific;
- Colapsul se corectează prin administrarea de GC și perfuzii și rar necesită administrarea
de vasopresoare
- Tratamentul factorilor precipitanţi.
Dacă evoluţia nu este favorabilă, este de presupus persistenţa unui factor precipitant şi
doza de HHC se menţine la 200-400mg/ zi pe toată durata acţiunii factorului respectiv.

APOPLEXIA PITUITARĂ (HIPOFIZARĂ)

Definiţie. Fiziopatologie

Apoplexia pituitară este o condiţie acută ameninţătoare de viaţă cauzată de distrucţia

bruscă a ţesutului hipofizar ce survine:
• prin infarct sau hemoragie hipofizară într-un adenom hipofizar, fie spontan, fie
consecinţa unor factori precipitanţi
• în necroza hipofizară postpartum (sindromul Sheehan), traumatisme craniene, terapie
anticoagulantă, radioterapie craniană, pacienţi diabetici sau cu siclemie.

Tablou clinic

Apoplexia are debut brusc/subacut (1-2 zile), cu cefalee severă; tulburări vizuale-
diplopie, cecitate; paralizii de nervi cranieni (N III oculomotor - ptoză palpebrală, diplopie,
tulburări de convergenţă; N IV - strabism divergent; N VI - strabism convergent); confuzie,
comă; senzoriu alterat; insuficienţă corticosuprarenală secundară acută - hipotensiune până la
colaps, greaţă, vomă; semne de iritaţie meningeală.
În sindromul Sheehan hipopituitarismul poate să fie imediat/ la câţiva ani, în funcţie de
gradul de distrucţie hipofizară (clasic apar: insuficienţă CSR secundară, hipotiroidism,
amenoree, agalactie, uneori diabet insipid).
Imagistică
CT sau RMN hipofizară relevă prezenţa hemoragiei/ necrozei intratumorale, cu devierea
tijei hipotalamo-hipofizare şi extensia supra- sau paraselară.

Tratament

Apoplexia hipofizară este o urgenţă endocrină şi neurochirurgicală ce poate pune în

pericol viaţa pacientului. Tratamentul vizează în special corecţia deficitului de ACTH (ICSR
acută) şi TSH (hipotiroidism central) - vezi şi criza adrenală şi coma mixedematoasă;
• dexametazonă doze mari 4 mg im x 2/ zi oferă susţinere glucocorticoidă şi reduce
edemul cerebral;
• intervenţia neurochirurgicală indicată în cazurile cu tulburări vizuale; decompresia
hipofizară transfenoidală ameliorează rapid tulburările vizuale şi starea de conştienţă;
• susţinerea respiraţiei: intubare traheală, ventilaţie mecanică;
• încălzire pasivă, evitarea sedativelor şi a supraîncărcării volemice;
• diagnosticul şi tratamentul bolilor precipitante.
• după stabilizarea episodului acut se continuă tratamentul de substituţie întrucât există
insuficienţă hipofizară plurihormonală;

276
 CRIZA TIREOTOXICĂ

Criza tireotoxică („furtuna tiroidiană”), este cea mai severă complicaţie (mortalitate de
10%) a hipertiroidismului, consecinţa unei pregătiri preoperatorii insuficiente în vederea
tiroidectomiei sau a administrării de iod radioactiv la un pacient cu hipertiroidie şi constă în
exacerbarea semnelor şi simptomelor de tireotoxicoză cu apariția hipertermiei (febră peste
38,5-41oC; transpirații profuze), tahicardiei (>140 bpm), insuficienței cardiace congestive
(edem pulmonar acut), cardiomiopatie tireotoxică tulburări de ritm severe și afectare hepatică
(apariția icterului- prognostic nefavorabil).
Factori precipitanți: intervenţii chirurgicale de urgență, diabet zaharat dezechilibrat,
infarct de miocard, insuficienţă cardiacă, AVC, infecţii severe, traumatisme, naştere,
administrare de substanţe de contrast iodate.
Diagnosticul este unul clinic, la un pacient cunoscut cu hipertiroidie neglijată, cu guşă,
eventual oftalmopatie. Diagnosticul este susţinut de prezenţa modificărilor hormonale tipice de
hipertirodie - hormonii tiroidieni crescuţi (fără a avea valori semnificativ mai mari faţă de
tirotoxicozele necomplicate), TSH supresat, dar tratamentul trebuie iniţiat înainte de obţinerea
rezultatelor.

Tratament

Se montează linie venoasă, ECG, monitorizare TA, AV, frecvenţa respiratorie,

temperatura, diureza. Se administrează:
1. antitiroidiene de sinteză în doze mari Thyrozol 60-80 mg/zi (20 mg la 6-8 ore) sau
propiltiouracil 200-400 mg la 6 ore (dacă este disponibil), oral, pe sonda gastrică sau intrarectal:
2. ioduri: - soluţie Lugol 7-10 picături la 8 ore, la minim 1 oră după începerea
antitiroidianul de sinteză,
3. beta blocante – Propranolol (40-80 mg la fiecare 6 ore) sau Metoprolol 5 mg iv lent (1-
2 mg/min). La pacienţii cu astm bronşic sau insuficienţă cardiacă congestivă (betablocantele
sunt contraindicate) se poate administra un calciu blocant (Diltiazem).
4. HHC: 50-100mg iv la 6 ore (în medie 200mg/ zi iv) sau dexametazona 2m g la 6 ore
timp de 48 de ore cu scădere progresivă.
Tratamentul suportiv :
• tratamentul deshidratării, reechilibrare hidroelectrolitică prin pev cu ser fiziologic sau
glucozat 5%, vitamine B, C.
• combaterea hipertermiei cu antipiretice (nu salicilaţi pentru că scad legarea hormonilor
de proteinele plasmatice şi cresc fracţiile libere) şi împachetări umede (pungi/ cearşafuri reci).
• oxigenoterapie.
• suport nutriţional.
• sedare: se preferă fenobarbital pentru că stimulează metabolizarea periferică a
hormonilor tiroidieni.
• diuretice în insuficienţa cardiacă.
• digitala în caz de fibrilaţie arterială şi insuficienţa cardiacă; alte antiaritmice.
• tratamentul infecţiilor cu antibiotice cu spectru larg.
• tratamentul bolilor de fond.
• rar se recurge la hemodializă/dializă peritoneală/plasmafereză.

277
 COMA MIXEDEMATOASĂ

Coma mixedematoasă este stadiul final al unui hipotiroidism sever îndelungat, primar
sau mai rar secundar, netratat sau inadecvat tratat, şi reprezintă o urgenţă majoră. Apare de
obicei la vârstnici, cu precădere în lunile reci şi este asociat cu o rată mare a mortalităţii.

Patogenia comei mixedematoase

O serie de aspecte patogenice conturează tabloul complex al comei mixedematoase.

Scăderea nivelului de T4 duce la scăderea nivelului de T3 intracelular cu 4 consecinţe majore:
- afectare directă a SNC cu alterarea statusului mental => comă;
- reducerea termogenezei ce duce la hipotermie, reducerea sensibilităţii centrilor
respiratori la hipoxie, insuficienţa respiratorie şi anoxie cerebrală => comă;
- scăderea inotropismului şi cronotropismului cardiac, ce duce la scăderea debitului
cardiac şi vasoconstricţie generalizată, scăderea volumului plasmatic cu hipotensiune şi şoc =>
comă;
- deteriorare hidroelectrolitică prin reducerea fluxului sangvin renal cu scăderea
eliminării apei libere, generând intoxicaţie cu apă (dar volumul plasmatic este scăzut) şi cu
creşterea permeabilităţii vasculare cu retenţie de apă în interstiţiu (efuziuni pleurale, pericardice
şi interstiţiale); acestea favorizează hiponatremia => comă.

Tablou clinic

Pacient cu tegumente şi mucoase infiltrate, facies „buhăit”, edeme palpebrale;

macroglosie; voce răguşită; tegumentele uscate, reci, carotenice; bradicardie sinusală;
bradipnee; hipotensiune arterială, cu cicatrice în regiunea cervicală anterioară (tiroidectomie);
guşă fermă/ tiroidă nepalpabilă (forme de tiroidită Hashimoto); informaţii furnizate de
aparţinători despre istoricul pacientului: tiroidectomizat, tratat cu iod radioactiv.
Febra din infecţiile ce pot precipita coma poate fi mascată de prezenţa hipotermiei.
Diagnostic
Este unul clinic, completat de dozarea fT4, TSH şi cortizol, bilanţ biochimic (ionogramă,
glicemie, teste hepatice şi renale), hemoleucogramă;
Atenție-nu se aşteaptă rezultatele hormonale pentru confirmarea hipotiroidismului primar
sau secundar și tratament.

Tratament

Se montează linie venoasă, ECG, monitorizare TA, AV, frecvenţă respiratorie,

temperatură, diureză.
După recoltare, se începe imediat tratamentul, care are 2 componente la fel de importante:
tratamentul hormonal şi suportiv.
Tratamentul hormonal
Se preferă administrarea medicaţiei intravenos (datorită absorbției digestive scăzute):
-T3- intravenos-2-5 µg la 8 ore cu creștere progresivă (produs indisponibil în România)
sau levotiroxină (LT4) iv 200 - 400 μg , iniţial, apoi doza va fi de 100 µg/zi iv ( produsul nu
este disponibil în Romănia)
Levotiroxină/ combinații- cp sau soluții administrate pe sondă nazogastrică-250-1000
µg/zi- divizat la 8 ore.
Glucocorticoizi iv: HHC 100 mg iv bolus, apoi 50mg la 6 ore sau 5-10mg/oră, cu
scăderea dozelor în maxim 7 zile (dacă nivelul cortizolului bazal este >20 µg/ dl se poate

278
întrerupe tratamentul). Glucocorticoizii se administrează înainte de LT4 deoarece tratamentul
iniţial cu LT4 la un pacient cu deficit de cortizol precipită criza adrenală.
Tratamentul suportiv:
- oxigenoterapie; ventilaţie mecanică în caz de hipoventilaţie alveolară;
- PEV cu ser glucozat pentru corecţia volemică şi a hipoglicemiei, NaCl-5,85% dacă
hiponatremia este severă,
- împiedicarea pierderii de căldură, cu pături, evitând reîncălzirea activă care poate duce
la vasodilataţie şi colaps;
- diagnosticul şi tratamentul infecţiilor care au declanşat coma: antibioterapie iv, chiar şi
în absenţa febrei;
- evitarea sedativelor.

HIPOCALCEMIA ACUTĂ

Hipocalcemia este definită de scăderea concentraţiei calciului ionic; calciul total poate fi
scăzut prin scăderea proteinelor de transport (se utilizează formule de ajustare).
Severitatea simptomatologiei depinde atât de nivelul hipocalcemiei, cât şi de rapiditatea
ritmului de scădere a calcemiei.
Cauze frecvente de hipocalcemie acută simptomatică:
• hipoparatiroidismul postchirurgical (chirurgia tiroidei)/autoimun
• anomalii ale metabolismului vitaminei D
• hipomagnezemia severă
• medicamente: bifosfonaţii, anticorpii anti-RANKL, calcitonina, fosfaţii, etc.
• pancreatita acută, septicemie, boli acute severe

Tabloul clinic

Simptome:
• parestezii ale degetelor şi periorale;
• crampe sau contracturi musculare dureroase ce survin brusc la nivelul feţei, gâtului
(torticolis), abdomenului, regiunii lombare, gambelor şi picioarelor;
• spasmul carpopedal, „ mână de mamoş”, laringospasmul şi bronhospasmul - mai ales
la copii, la care pot fi grave; spasm esofagian, gastric, biliar, intestinal (durere, poziţie antalgică,
dureri colicative, diaree explozivă, colică biliară);
• convulsii de toate tipurile: petit mal, grand mal, focale, de asemenea mai frecvente la
copii.
Semne: Chvostek (percuţia nervului facial între comisura bucală şi tragus), bradicardie,
interval QT lung, aritmii cardiace.
Criza durează câteva minute, cedează spontan sau după administrarea de calciu
intravenos.
Aceste semne se intensifică după efort fizic, hiperventilaţie (alcaloza scade calciul ionic,
acidoza creşte calciul ionic), ingestia de alcaline, baie fierbinte, premenstrual.

Tratamentul hipocalcemiei acute

• pentru valori ale calcemiei sub 7,5 mg/ dl sau la orice valoare scăzută a calcemiei la un
bolnav simptomatic se administrează calciu parenteral;
• ! precauţie la bolnavii digitalizaţi, administrarea calciului poate determina aritmii,
necesită monitorizare EKG.

279
Mijloace:
• administrare de calciu gluconat (93 mg Ca elementar/ 10 ml);
• iniţial: se administrează 10-20 ml de Calciu gluconat 10% diluat în 50-100ml glucoză
5%, timp de 5-10 minute, cu repetare dacă este necesar;
• în funcţie de severitate se administrează o perfuzie continuă cu Ca gluconat 10% în ser
fiziologic sau glucoză 5%, în doză de 40 ml/ zi (între 4 şi maxim 10 fiole/ zi);
• se începe concomitent terapia orală cu calciu (1-2 g Ca elementar) şi calcitriol (0,5-1
µg/ zi) sau alfacalcidol (0,5-2 µg/zi);
• hipomagneziemia asociată trebuie corectată.
Ţinta terapeutică este menţinerea calcemiei la limita inferioară a normalului; dacă acest
lucru este posibil doar cu riscul hipercalciuriei (favorizează litiaza renală), se pot administra
diuretice tiazidice.

HIPERCALCEMIA ACUTĂ

Hipercalcemia acuta severă, definită arbitrar ca o calcemie mai mare de 14 mg/ dl, este
o urgenţă medicală deoarece poate conduce la deces în absenţa unui tratament agresiv.
Cauze de hipercalcemie:
• hiperparatiroidism primar/ terţiar
• neoplazii (mielom multiplu, leucemii, limfoame, tumori pulmonare, sân)
• sarcoidoză
• boli endocrine: tireotoxicoză, ICSR, feocromocitom
• medicamente: intoxicaţie cu vitamina D, diuretice tiazidice, litiu

Manifestări clinice

Pacienţii pot deveni simptomatici la calcemii mai mari de 12mg/dl, dar pragul creşte la
pacienţii cu hipercalcemie cronică.
Semnele şi simptomele sunt similare indiferent de etiologia hipercalcemiei şi reflectă
afectarea mai multor organe şi sisteme.
• psihiatrice: depresie; confuzie, stupor, comă
• neuromusculare: astenie fizică marcată
• gastrointestinale: anorexie, greaţă, vomă, constipaţie
• sindrom poliuro-polidipsic, IRA
• cardiace: bradicardie, aritmii atriale şi ventriculare, în special la bolnavii digitalizaţi;
blocuri atrio-ventriculare.
• la calcemii peste 16-18 mg/ dl se poate instala asistola.
Poliuria şi vărsăturile pot produce o deshidratare severă care accentuează
hipercalcemia.

Tratament

Se montează linie venoasă, ECG monitorizare TA, AV, frecvenţă respiratorie,

temperatură, diureză.
• Rehidratarea pacientului - la calcemii peste 12mg/ dl se face cu ser fiziologic 3-4 l/ 24
ore (administrarea de sare creşte excreţia urinară de Ca);
• Bifosfonaţii administraţi iv sunt de elecţie în tratarea hipercalcemiei prin efectul de
inhibiţiei rapide a resorbţiei osoase:
1.Pamidronat 30-90 mg în perfuzie intravenoasă cu ser fiziologic în 2-4 ore (niciodată în bolus);
scăderea calcemiei apare în 2 zile şi se menţine 2 săptămâni
2.Zoledronat 4 mg în pev 15-30 minute utilizat mai ales în hipercalcemie neoplazică

280
 3.Ibandronat-3-6 mg iv
• Diureza forţată: pentru situaţiile în care rehidratarea nu a ameliorat hipercalcemia şi
pentru prevenţia insuficienţei cardiace sau supraîncărcării cu lichide: perfuzie salină 2-4 l/ zi şi
Furosemid asociat în primele 12 ore;
• Calcitonina -4-8 UI/kg sc la la 6-12 ore, cu efect analgezic la cei cu deformări osoase,
metastaze, fracturi osoase; oferă un control mai rapid (câteva ore) al hipercalcemiei, dar efectul
este limitat (câteva zile);
• Glucocorticoizii iv/ oral la cei cu hipercalcemie din intoxicaţia cu vitamina D,
sarcoidoză, limfoame;
• Calcimimeticele, medicaţie patogenică, având efect inhibitor pe secreţia de PTH
(Cinacalcet);
• Dializă (fără calciu în lichidul de dializă) la cei cu IR severă (RFG < 30ml/ min) la care
măsurile mai sus prezentate sunt insuficiente sau contraindicate (bifosfonaţii).
• Paratiroidectomie de urgență

Bibliografie
1. A. Șucaliuc- Endocrinologie pentru studenți și rezidenți. Ed. Universitară Carol Davila,
București, 2015 pg 399-409
2. Kumar and Clark's Clinical Medicine10th Edition, Chapter 21, 2020
3. Arlt, W„ & the Society for Endocrinology Clinical Committee. (2016). SOCIETY FOR
ENDOCRINOLOGY ENDOCRINE EMERGENCY GUIDANCE: Emergency management
of acute adrenal insufficiency (adrenal crisis) in adult patients, Endocrine Connections, 5(5),
G1-G3. Retrieved Jan 26, 2020
4. Williams Textbook of Endocrinology, editia 14, 2020
5. Ross DS, Burch HB, Cooper DS, Greenlee MC, Laurberg P, Maia AL, Rivkees SA, Samuels M, Sosa
JA, Stan MN, Walter MA1. 2016 American Thyroid Association Guidelines for Diagnosis and Management
of Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis, Thyroid. 2016 Oct;26(10): 1343-1421.
6. Greenspan’s- Basic & Clinical Endocrinology, editia 10, 2018
7. ATA Guidelines for the Treatment of Hypothyroidism, Jonklaas J et al, Thyroid, 2014
8. Grigorie D. Endocrinologie Clinică , Ed a III-a. Universitară Carol Davila, București 2015
9. Major P, Lortholary A, Hon J, Abdi E, Mills G, Menssen HD, Yunus F, Bell R, Body J,
Quebe- Fehling E, et al. Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of
hypercalcemia of malignancy: a pooled analysis of two randomized, controlled clinical trials.
Journal of Clinical Oncology 2001 19 558-567

281
 INVESTIGAȚIILE ÎN ENDOCRINOLOGIE

Alice Albu

EXAMINAREA ECOGRAFICĂ ÎN ENDOCRINOLOGIE

Ecografia este o tehnică de diagnostic noninvazivă care folosește unde sonore emise la
frecvențe peste pragul auzului uman (aproximativ 20KHz), majoritatea sondelor ecografice
operând la frecvențe mult mai mari, de ordinul megahertzilor. Aparatele pentru efectuarea
examinărilor ecografice sunt prevăzute cu sonde care produc unde ultrasunete atunci când un
câmp electric este aplicat unor cristale ceramice (piezoelectrice) aflate în componența sondei.
Aceleași sonde au și capacitatea de a recepționa ecourile reflectate de țesuturile lovite de
ultrasunete. Când aceste ecouri lovesc sonda, generează semnale electrice care sunt trimise
către ecograf. În funcție de viteza și momentul recepționării fiecărui ecou, ecograful calculează
distanța dintre sondă și țesut, pe baza acestei distanțe construind imagini bidimensionale sau
tridimensionale ale țesuturilor și organelor examinate.
Sondele ecografice se plasează de obicei la nivelul pielii, dar pot fi introduse și în cavități
(spre exemplu vaginal) sau pot fi utilizate intraoperator. Pentru efectuarea ecografiei se aplică
un gel pe piele pentru a preveni formarea bulelor de aer care ar putea bloca trecerea undelor
sonore. Ecografia este utilă pentru evaluarea noninvazivă a organelor interne, dar nu este
adecvată pentru investigarea structurilor osoase sau a țesuturilor care conțin aer.
Deși ecografia diagnostică este în general privită ca o investigație sigură, ultrasunetele
pot produce unele efecte biologice. De aceea, unele autorități precum Food and Drug
Administration (FDA) solicită funcționarea ecografelor în condiții speciale și descurajează
utilizarea fără indicație expresă, recomandând efectuarea doar cu o indicație medicală clară.

Ecografia tiroidiană

Ecografia tiroidană este metoda imagistică de primă linie pentru examinarea tiroidei.
Tiroida normală are dimensiuni de aproximativ 4 cm în diametrul longitudinal și 2 cm în
diametrul antero-posterior, iar ecogenitatea este ușor crescută față de structurile adiacente
datorită conținutului de iod. Aspectul este omogen de geam mat.
În boala Graves tiroida poate fi mărită ca volum, cu ecostructură heterogenă și
hipervascularizație. În tiroidita autoimuna Hashimoto tiroida poate fi crescută ca volum, poate
avea ecostructură neomogenă și uneori se observă prezența de mici noduli hipoecogeni de 1-6
mm. Vascularizația poate fi normală, scăzută sau crescută și pot fi asociate adenopatii cervicale
reactive. În tiroidita subacută ambii lobi au de obicei dimensiuni crescute, înalt sugestivă pentru
diagnostic fiind prezența unor arii hipoecogene cu aspect de hartă. Vascularizația este scăzută
sau absentă, iar ganglionii cervicali pot fi măriți.
În situația identificării unor noduli tiroidieni la examinarea ecografică este importantă
cuantificarea riscului de malignitate al acestora. Următoarele caracteristici ecografice sunt
urmărite în mod particular:
Calcificările: microcalcificările sunt imagini hiperecogene punctiforme fără con de umbră
posterior, constituind aspectul ecografic cel mai specific pentru malignitate, fiind asociat în
general cu carcinoamele papilare tiroidene.
Ecogenitatea: nodulii hipoecogeni pot fi atât benigni, cât și maligni (majoritatea carcinoamelor
papilare și aproape toate carcinoamele medulare fiind hipoecogene). În cazul nodulilor
izoecogeni solizi trebuie avut în vedere că 25% dintre cancerele foliculare și medulare sunt
izoecogene. Nodulii hiperecogeni sunt maligni în doar 5% din cazuri. Predominanța

282
componentei chistice a unui nodul pledează pentru benignitate, deși o proporție importantă din
cancerele papilare pot avea o porțiune chistică. Un halou periferic subțire la un nodul hipo- sau
izo-ecogen cu margini regulate pledează pentru un adenom folicular.
Examinarea Doppler color: circulația intranodulară pledează pentru malignitate.
Altele: invazia structurilor învecinate pledează pentru carcinom anaplazic sau limfom tiroidian;
alte aspecte suspecte sunt înalțimea mai mare ca lățimea unui nodul și marginile neregulate.
Nodulii cu aspect spongiform (de burete) sunt cu mare probabilitate benigni.
Adenopatiile laterocervicale pot fi considerate suspecte dacă prezintă microcalcificări,
transformare chistică, margini neregulate, dispariția hilului sau vascularizație crescută.

Ecografia paratiroidiană

Glandele paratiroide normale sunt foarte mici, având dimensiuni de 6/3-4 mm și o formă
de disc, nefiind vizualizabile ecografic. Identificarea unei imagini sugestive pentru paratiroidă
ridică suspiciunea unei patologii paratiroidiene. Paratiroidele superioare sunt localizate
posterior de polul superior al lobilor tiroidieni. Glandele paratiroide inferioare au o localizare
variabilă, fiind localizate în 50% din cazuri în porțiunea laterală a polului inferior al lobilor
tiroidieni, în 15% din cazuri la 1 cm sub polul inferior, iar la 2% din cazuri pot fi situate
intratiroidian. Majoritatea oamenilor au patru glande paratiroide, deși 13% pot avea mai multe.
Patologia paratiroidiană cuprinde adenomul paratiroidian (80-85%), hiperplazia
glandulară multiplă (15-20%) și carcinomul paratiroidian (<1%). În cazul carcinoamelor
paratiroidiene, dimensiunile formațiunii identificate sunt mai mari, în general peste 3 cm,
singurul aspect indicând malignitatea fiind invazia structurilor învecinate. Adenoamele
paratiroidiene apar ecografic ca formațiuni ovale sau, mai rar, ca mase multilobulate
hipoecogene cu margini bine definite localizate posterior sau inferior de glanda tiroidă.
Ecografia are o sensibilitate și specificitate similară cu scintigrafia paratiroidiană în detectarea
adenoamelor solitare. Utilizarea ambelor metode are o sensibilitate superioară de 96% și poate
furniza informații suplimentare. Astfel, scintigrafia oferă date despre funcția leziunii
paratiroidiene și identifică formațiunile ectopice, în timp ce ecografia descrie relațiile
anatomice ale leziunii paratiroidiene cu structurile învecinate.
Ecografia poate de asemenea identifica ‘incidentaloame paratiroidiene’ care sunt imagini
descoperite întâmplător pe parcursul unei examinări ecografice și care ridică suspiciunea unei
formațiuni paratiroidiene. Acestea sunt de obicei descoperite la pacienți tineri, au dimensiuni
mai mici și sunt mai puțin funcționale decât leziunile paratiroidiene clasice, sugerând că sunt
un stadiu incipient al bolii. Diagnosticarea unei leziuni incidentale suspecte de a fi paratiroidă
se efectuează prin puncție aspirativă cu ac fin și dozarea hormonului paratiroidian (PTH) în
aspirat.

Ecografia glandelor adrenale

Ecografia adrenală este în general puțin relevantă pentru evaluare, putând avea o
contribuție în cazul identificării întâmplătoare a unor formațiuni adrenale pe parcursul unei
examinări ecografice cu altă indicație.

Ecografia utero-ovariană

Ecografia utero-ovariană în endocrinologie poate fi utilă pentru identificarea ovarelor

polichistice, pentru evaluarea pacientelor cu tulburări menstruale sau infertilitate și pentru
evaluarea pubertății precoce.

283
 Când evaluarea utero-ovariană se efectuează transabdominal, pregătirea pacientelor este
esențială, întrucât ansele intestinale pot masca zona de examinat. Pentru aceasta, vezica urinară
trebuie să fie plină pentru a separa ansele intestinale și a crea o fereastră acustică. În plus, o
dietă care să reducă cantitatea de gaze intestinale este recomandată.
În examinarea ecografică, uterul este poziționat posterior de vezica urinară, de obicei pe
linia mediană. Uterul trebuie examinat în plan transversal și sagital pentru măsurarea
diametrelor longitudinal, transvers și antero-posterior pe baza cărora se poate calcula volumul
uterin. Deși tipic ovarele sunt localizate lateral de uter, ele pot fi găsite în variate localizări, în
special dacă pregătirea este insuficientă. Evaluarea ecografică a ovarelor presupune măsurarea
a trei diametre perpendiculare pentru calcularea volumului ovarian, descrierea ecostructurii și
a numărului de foliculi ovarieni, precum și diametrul maxim al foliculului dominant.
Foliculii ovarieni se văd ecografic ca mici imagini transsonice în interiorul ovarului. Pe
parcursul unui ciclu menstrual unul dintre foliculi devine dominant, putând fi identificat printre
ceilalți foliculi când ajunge la dimensiunea de 1 cm. Ulterior poate ajunge la dimensiunea
maximă de 2,5 cm. Foliculii care depășesc 3 cm sunt considerați chiste ovariene foliculare.
După ovulație, foliculul dominant se transformă în corp galben care, ecografic, are aspectul
unui chist cu perete gros și un inel vascular periferic, cu o margine internă neregulată și ecouri
interne. În absența sarcinii, corpul galben degenerează și devine corp albicans care are aspectul
unei leziuni ecogene lobulate de dimensiuni reduse. Identificarea unui folicul dominant sau a
corpului galben sunt indicatori ecografici ai prezenței ovulației la pacienta evaluată.
Evaluarea ovariană pentru identificarea morfologiei polichistice este utilă pentru
diagnosticul sindromului ovarelor polichistice, cu mențiunea că aspectul ovarian este doar unul
din criteriile necesare pentru diagnostic. Ecografia poate fi utilizată în acest scop doar la
pacientele cu vârstă menstruală peste 8 ani (8 ani de la menarhă), aspectul multifolicular fiind
frecvent la pacientele mai tinere. Ecografia transvaginală efectuată cu sonde de 8 MHz este de
preferat pentru identificarea aspectului polichistic, în această situație criteriul pentru aspectul
ovarian polichistic fiind prezența a cel puțin 20 de foliculi cu dimensiuni între 2-9 mm per ovar
sau un volum ovarian de cel puțin 10 ml al cel puțin unuia dintre ovare în absența corpului
gaben, chistelor sau foliculului dominant. Când se efectuează ecografie transabdominală,
criteriul ecografic utilizat este volumul ovarian peste 10 ml, dată fiind dificultatea de a aprecia
corect numărul foliculilor ovarieni cu această tehnică.
În pubertatea precoce este utilă evaluarea pelvină pentru aspectul și dimensiunile uterului
și ovarelor. Un volum uterin peste 1,8 ml are o sensibilitate și specificitate de 100% pentru
pubertatea precoce. Uterul prepubertar are o formă tubulară sau conică, iar diametrul corpului
uterin nu îl depășește pe cel al cervixului. Peripubertar, corpul uterin capătă o formă de pară și
depășește dimensiunile cervixului. Prepubertar, endometrul este nevizualizabil sau vizualizabil
ca o structură liniară hiperecogenă cu o grosime de maxim 1 mm.
La pacientele cu pubertate precoce periferică pot fi vizualizate chiste secretante de
estrogeni care pot avea aspectul clasic de formațiune anecogenă apartenentă la ovar. Uneori
însă aspectul poate fi similar formațiunilor solide, iar dimensiunile pot fi suficient de mari încât
apartenența la ovar să fie incertă. O altă cauză a pubertății precoce periferice pot fi tumorile
ovariene (tumorile granuloase sau gonadoblastoamele) care pot avea aspect ecografic solid,
chistic sau mixt.

284
 EXAMINAREA RADIOLOGICĂ ÎN ENDOCRINOLOGIE

Radiografia pentru vârsta osoasă

Radiografia pentru vârsta osoasă este o modalitate de a aprecia gradul de maturizare a

unui pacient care se află încă în procesul de creștere pe baza aspectului radiologic al unor
segmente osoase. Există mai multe metode de evaluare a vârstei osoase, dar cele mai utilizate
folosesc imaginea oaselor mâinii și articulației radiocarpiene. Radiografia trebuie efectuată la
nivelul mâinii nondominante, iar aspectul oaselor carpiene, metacarpiene, al falangelor,
radiusului și ulnei este comparat cu variantele standard din atlasele radiologice, cum ar fi
Greulich and Pyle sau Tanner-Whitehouse. În timp ce metoda Greulich and Pyle presupune
compararea radiografiei copilului evaluat cu o imagine standard din atlas tipică pentru o
anumită vârstă, metoda Tanner-Whitehouse implică acordarea unui scor fiecarui os carpian,
radiusului și ulnei, pe baza scorului total efectuându-se estimarea vârstei osoase.
Evaluarea vârstei osoase este utilă pentru diagnosticarea și managementul copiilor cu
tulburări de creștere, în anumite boli endocrine sau pentru predicția înălțimii finale. Este, de
asemenea utilizată pentru monitorizarea copiilor în tratament cu hormon de creștere și pentru
evaluarea impactului întârzierii sau avansării pubertare. O întârziere a vârstei osoase se poate
constata la copiii cu boli cronice (spre ex boli cardiace congenitale, boala renală conică, bolile
intestinale inflamatorii, malnutriție, rahitism), cu afecțiuni endocrine (hipotiroidism, deficit de
hormon de creștere, hipogonadism, hipercorticism), boli genetice (sindrom Down, sindrom
Turner, sindrom Noonan). Avansarea vârstei osoase poate fi întâlnită la copiii cu pubertate
precoce, gigantism, hipertiroidism sau statură înaltă constituțională.

EXAMINAREA PRIN ABSORBȚIOMETRIE DUALĂ CU RAZE X (DXA)

Examinarea DXA este utilizată pentru măsurarea densității minerale osoase și a

compoziției corporale. Pe parcursul examinării pacientul este așezat pe o masă de examinare
sub care se află un tub de radiologie mobil, iar deasupra pacientului se află un detector. Tubul
radiologic emite fascicule de fotoni cu două nivele de energie (înaltă și joasă). Diferența în
atenuarea celor două fasciculelor de către țesuturile prin care trec permite diferențierea osului
de țesuturile moi și cuantificarea densității minerale osoase (DMO). Iradierea la care este expus
pacientul este foarte redusă, fiind similară cu iradierea zilnică din mediu.
Pe baza valorii măsurate a DMO a pacientului și prin comparație cu valorile medii ale
valorii DMO pentru o populație adultă tânără de referință softul aparatului DXA calculează
scorul T utilizat pentru diagnosticul de osteoporoză. Prin raportarea la valorile medii ale DMO
pentru o populație de aceeași vârstă, sex și etnie cu pacientul examinat se calculează scorul Z.
La femeile postmenopauzale și la bărbații peste 50 de ani un scor T ≥-1,0 indică densitate
osoasă normală, între -1,0 și -2,5 indică osteopenie, ≤ -2,5 osteoporoză, iar un scor T ≤-2,5
plus fractură de fragilitate arată osteoporoză severă.
DMO este măsurat la nivelul coloanei lombare (L1-L4), al șoldului și, în cazuri selectate
la nivelul radiusului (hiperparatiroidism, proteză șold, artefacte, etc).
O altă utilizare a DXA este evaluarea VFA (vertebral fracture assessment). Aceasta este
o imagine laterală a coloanei toracice și lombare obținută pe parcursul examinării DXA cu
scopul identificării fracturilor vertebrale. VFA are o bună sensibilitate și specificitate pentru
diagnosticul fracturilor vertebrale moderate și severe, dar are sensibilitate redusă pentru
fracturile ușoare.
DXA este printre cele mai utilizate metode de măsurare a compoziției corporale, fiind
preferată pentru rigurozitate, simplitatea în efectuare și validarea față de alte tehnici.

285
 EXAMINAREA PRIN TOMOGRAFIE COMPUTERIZATĂ A GLANDELOR
ENDOCRINE

Tomografia computerizată (CT) se referă la o investigație imagistică computerizată cu

raze X în care un fascicul subțire de raze X este rotit rapid în jurul corpului pacientului.
Imaginile achiziționate sunt prelucrate de un computer care generează imagini transversale ale
segmentului analizat. Mai multe imagini tomografice succesive prelucrate digital permit
reconstrucția tridimensională a segmentelor și astfel o mai bună localizare a unor eventuale
leziuni. Coeficientul de absorbție/atenuare a razelor X de către un țesut este proportional cu
densitatea țesutului și este folosit pentru a produce o scală de tonuri de gri care se regăsește în
imaginea CT. Unitățile Hounsfield (UH) reprezintă o modalitate de cuantificare a densității
țesuturilor examinate, astfel că apa are zero UH și osul are 1000 UH sau chiar 2000 UH (oasele
dense), iar metalul poate avea peste 3000 HU. Pe imaginea CT țesuturile mai dense cu absorbție
crescută a razelor X apar albe, iar cele mai puțin dense apar cu tonuri întunecate.
Întrucât țesuturile moi au o capacitate redusă de a bloca razele X, sunt dificil de vizualizat
la CT. De aceea pot fi administrate substanțe de contrast intravenoase care cresc vizualizarea
la CT datorită capacității lor de a bloca razele X.
O evaluare tomografică poate presupune riscurile produse de razele X care sunt radiații
ionizante și produc efecte biologice în țesuturile vii. Riscurile cresc cu numărul investigațiilor
efectuate, dar riscul de a dezvolta cancer pe parcursul vieții este scăzut, balansat de beneficiile
efectuării investigației pentru afecțiuni severe, uneori amenințătoare de viață. În sarcină, CT
poate fi efectuată pentru alte zone în afară de abdomen și pelvis. Pentru acestea se preferă
investigații precum RMN sau ecografia. Administrarea substanței de contrast poate provoca
reacții alergice sau insuficiență renală tranzitorie. Copiii au un risc crescut de a dezvolta un
cancer, fiind mai sensibili la radiațiile ionizante.

Tomografia computerizată a hipofizei

Tomografia computerizată a hipofizei este mai puțin sensibilă comparativ cu RMN

pentru detectarea adenoamelor hipofizare, fiind rezervată pacienților cu contraindicație pentru
RMN. Poate fi de asemenea utilă în evaluarea preoperatorie a pacienților programați pentru
chirurgie transfenoidală pentru definirea structurii osoase.
La CT macroadenoamele hipofizare solide au atenuare similară cu a creierului (30-40
UH) și captează moderat substanța de contrast. Microadenoamele hipofizare între 5-10 mm
sunt identificate de CT în 80-90% din cazuri.
Hiperplazia pituitară este mărirea difuză a glandei hipofize în situații fiziologice (sarcină,
menstruația) sau patologice (hipotiroidism primar sever, insuficiență adrenală primară severă).
Evaluarea imagistică CT arată o hipofiză mărită și care captează omogen substanța de contrast
cu o margine superioară convexă, uneori globulosă sau nodulară mimând un adenom hipofizar.
Hipofizita limfocitară apare mai frecvent la femei și în perioada postpartum sau în ultimul
trimestru de sarcină. La examinarea CT hipofizita limfocitară apare ca o masa hipofizară
captantă a substanței de contrast care afectează întreaga glandă hipofizară și se extinde
supraselar.

Tomografia computerizată a glandelor adrenale

CT oferă o examinare foarte exactă a glandelor adrenale pentru orice tip de tumoră
adrenală, fiind necesară și evaluarea cu substanță de contrast pentru completarea informațiilor.
Adenoamele adrenale apar bine delimitate și rotunde sau ovale, omogene și au, tipic, atenuare
scăzută (sub 10 UH) datorită conținutului crescut de grăsimi. Totuși, 15-30% dintre adenoame

286
au conținut scăzut de grăsimi, în această situație fiind necesară administrarea substanței de
contrast. Procentul de eliminare a substanței de contrast poate fi un indicator util. Astfel, un
procent de eliminare de peste 60% după 15 minute de la administrarea substanței de contrast
indică un adenom adrenal cu sensibilitate de 88% și specificitate de 96%. Spre deosebire de
adenoame, cancerele adrenale, feocromocitoamele și metastazele captează puternic, dar
elimină lent substanța de contrast.
Carcinoamele adrenale au aspectul unei mase unilaterale peste 4 cm în diametru,
neomogene datorită necrozei, calcificărilor și hemoragiei. După administrarea de substanță de
contrast au captare neomogenă și adesea periferică. Poate apărea invazia structurilor adiacente.
Feocromocitoamele pot avea aspect solid sau chistic, cu calcificări sau necroză. Cele mici
tind să aibă o atenuare mai uniformă cu densități de 40-50 UH. După administrarea de substanță
de contrast feocromocitoamele captează puternic. Feocromocitoamele mari (peste 6 cm) pot
avea hemoragii, necroză sau calcificări.
Metastazele glandelor adrenale apar ca mase focale cu captare puternică și prelungită a
substanței de contrast, dar eliminare lentă și cu peste 120 UH de obicei.

EXAMINAREA PRIN REZONANȚĂ MAGNETICĂ NUCLEARĂ A GLANDELOR

ENDOCRINE

Rezonanța magnetică nucleară (RMN) este o investigație imagistică non-invazivă care

produce imagini anatomice tridimensionale detaliate. Are la bază o tehnologie complexă care
folosește magneți puternici cu scopul de a genera câmpuri magnetice care determină protonii
să se alinieze cu aceste câmpuri. Când un curent de radiofrecvență este transmis pacientului,
protonii din apa conținută de țesuturi sunt stimulați, scoși din echilibru, opunându-se atracției
exercitate de câmpul magnetic. Când câmpul de radiofrecvență este oprit, senzorii RMN
detectează energia eliberată de protonii care se realiniază cu câmpul magnetic. Timpul necesar
pentru realinierea protonilor și cantitatea de energie eliberată diferă în funcție de mediu și de
natura chimică a moleculelor și sunt folosite pentru generarea imaginilor RMN.
Contrastul imaginilor obţinute cu un scaner RMN poate fi modificat, obţinându-se aşa-
numitele imagini ponderate în funcţie de timpii de relaxare T1 şi T2 sau în funcţie de densitatea
protonilor.
Pentru examinare, pacientul este plasat în interiorul unui magnet și trebuie să stea
nemișcat pentru a obține o imagine clară. Pot fi folosite substanțe de contrast administrate
intravenos care, de obicei, conțin gadoliniu pentru a crește viteza cu care protonii se realiniază.
Examinarea RMN este în mod special utilă pentru evaluarea țesuturilor moi, fiind superior CT
pentru țesutul nervos și atunci când sunt necesare evaluări repetate, neutilizând raze X.
Riscurile RMN: pacienții cu implanturi în special dacă conțin fier nu pot intra în aparatul
RMN. În plus, zgomotul puternic nu este tolerat de toți pacienții. La pacienții cu insuficiență
renală severă poate apărea de la substanța de contrast cu gadoliniu fibroză nefrogenică
sistemică. De aceea pacienții dializați trebuie să efectueze RMN cu substanță de contrast doar
atunci când este esențial. Examinarea RMN trebuie evitată în primul trimestru de sarcină, mai
ales cu administrare de substanță de contrast. Pacienții cu claustrofobie pot tolera greu
examinarea din cauza spațiului îngust, putându-se apela la sedare, anestezie, muzică, filme,
buton de panică sau la un aparat RMN deschis.

287
RMN-ul glandei hipofize

RMN este investigația de referință pentru glanda hipofiză, fiind mult mai sensibilă decât
tomografia computerizată în detectarea adenoamelor hipofizare, dar având totuși o rată de
rezultate fals pozitive de 12-19%. Protocolul de evaluare standard include secțiuni subțiri de 2-
3 mm ponderate în T1 în plan coronal și sagital al fosei pituitare, care sunt apoi repetate după
administrarea substanței de contrast cu gadolinium, asociat cu secvențe ponderate T2 în plan
coronal.
Aspectul normal al glandei hipofize la RMN: hipofiza anterioară este izointensă în T1 și
T2, hipofiza posterioară are un semnal intens T1 (bright spot) și este hipointensă pe T2.
Dimensiunile hipofizei variază în funcție de vârstă și statusul hormonal. Astfel, înălțimea
maximă a hipofizei este de 6 mm la copii sub 12 ani, 10 mm la pubertate, 8-9 mm la adultul
tânăr și 12 mm în sarcină. La adultul peste 50 ani dimensiunea scade gradual.
În principal, examinarea RMN poate identifica trei tipuri de mase hipofizare:
Mase hipofizare solide cu captare la administrarea substanței de contrast sunt cele mai
frecvente leziuni hipofizare. Acestea pot fi macroadenoame hipofizare (cel mai frecvent),
astrocitoame pilocitice (de obicei la copii, asociate cu mărirea chiasmei și a nervului optic),
craniofaringioame (pot avea componentă chistică, în 85-95% din cazuri au epicentrul în
regiunea supraselară), metastaze (rare, cu margini neregulate, pot eroda marginile osoase),
inflamații precum hipofizita limfocitară, sarcoidoza (captează intens substanța de contrast,
margini neregulate, tija pituitară poate fi îngroșată), germinoame (apar de obicei la copii, se
pot extinde la ventriculul trei și în regiunea pineală).
Masele hipofizare mixte pot fi craniofaringioame sau macroadenoame hipofizare care au
suferit transformare chistică, necroză sau hemoragie
Masele hipofizare chistice pot fi chiste Rathke, chiste arahnoide, empty sella,
craniofaringioame sau chiste epidermoide

Evaluarea RMN a glandelor adrenale

Evaluarea RMN a glandelor adrenale poate fi indicată când evaluarea CT nu poate

caracteriza complet o leziune. RMN are o acuratețe diagnostică similară cu a CT pentru
glandele adrenale. Adenoamele adrenale au un semnal omogen scăzut pe secvențele T1, iar în
secvențele T2 au un semnal de intensitate comparativă sau mai mare cu a ficatului.
Sensibilitatea RMN pentru adenoamele care măsoară 10-20 UH este de aproape 100%, în timp
ce pentru cele peste 30UH este scăzută (13-75%). Feocromocitoamele captează substanța de
contrast la RMN, această caracteristică fiind înalt sugestivă pentru diagnostic. Carcinoamele
adrenocorticale au semnal de intensitate scăzută pe T1, semnal de intensitate crescută pe T2 și
captează puternic și heterogen substanța de contrast. Un aspect similar îl pot avea și metastazele
adrenale.

SCINTIGRAFIA PARATIROIDIANĂ

Scintigrafia cu tehnețiu 99m sestamibi (prescurtarea de la sesta-metoxiisobutilizonitril)

este utilizată pentru vizualizarea glandelor paratiroide. Tehnețiu 99m-sestamibi este un
radiofarmaceutic captat de către mitocondriile din țesutul tiroidian și paratiroidian, fiind reținut
în celulele oxifile paratiroidiene mai îndelung comparativ cu cele tiroidiene. Imaginile
scintigrafice sunt obținute la 15 minute și la 2 ore după administrarea intravenoasă a
radiotrasorului pentru a identifica zonele captante. Scintigrafia cu Tc 99m sestamibi nu oferă
informații anatomice extinse, ci mai degrabă funcționale. Un scan negativ nu exclude prezența
unui adenom paratiroidian, fiind posibil la 12-25% dintre pacienți. Rezultate fals negative pot

288
apărea la pacienți în tratament cu blocanți de canale de calciu, cu adenoame paratiroidiene de
dimensiuni mici, localizate superior sau cu conținut scăzut de celule oxifile.

INVESTIGAȚII DE LABORATOR

Parametrul Condiții de Valori normale Unități de Particularități

recoltare măsură
ACTH Plasma, <46 pg/mL Se recoltează în
dimineața orele eprubete de
7-10 plastic cu
EDTA, pe
gheaţă. Se
prelucrează
imediat
Aldosteron Ser, dimineaţa 40-310 pg/mL Valori diferite
după 2 h de în clinostatism
ortostatism şi şi în funcţie de
15 min. aportul de sare
clinostatism sau de valoarea
K+
Androstendion ser Bărbaţi 50-220 ng/dL
Femei premp
35-250
Femei postmp
20-75
Calcitonină Ser, a jeun 1-4,8 pg/mL
Cortizol Ser, plasmă am 5-25 g/ dL
pm 2,5-12,5
Cortizol liber Urină/24 ore 9,5-148 g/24h Valoare
urinar raportată la
creatinina
urinară
DHEAS Ser, a jeun Bărbați 80-560 g/ dL
Femei 9,4-35-
430
Estradiol ser Bărbaţi <56 pg/mL
Faza foliculară
<160
Faza luteală 27-
246
Ovulaţie 34-400
Postmenopauză
<30
FSH ser Bărbaţi 0,7-11,1 mUI/mL
Faza foliculară
2,8-11,3
Faza luteală 1,2-
9
Ovulaţie 5,8-21

289
 Postmenopauză
21,7-153
GH ser Adulți 0,06-5 ng/mL Valori
dependente de
vârstă, sex,
stadiul pubertar
17- ser ng/mL
hidroxiprogesteron
Insulina Ser, a jeun, 6-27 UI/ mL
concomitent cu
glicemia
IGF1 Ser, valori 6-8 ani 88-474 ng/mL
variabile în 9-11ani 110-
funcție de 565
vârstă, sex, 12-15 ani 202-
stadiu pubertar 957
16-24 ani 182-
780
25-39 ani 114-
492
40-54 ani 90-
360
>55 ani 71-290
LH ser Bărbaţi 0,8 –7,6 mU/mL
Faza foliculară
1,1-11,6
Faza luteală
<14,7
Ovulaţie 17–77
Postmenop
11,3-40
Metanefrine A nu se Plasmă 10-90 pg/mL
consuma ceai, Urină 50-350 g/ 24h
Normetanefrine cafea, tutun, Plasmă 15-180 pg/mL
anumite Urină 10-600 g/ 24h
medicamente
cu 3 zile
anterior
recoltării
PTH Ser 12-72 pg/mL
Peptid C Ser, a jeun 0,9-4 ng/mL
Progesteron ser BărbaţI <0,75 ng/mL
Faza foliculară
<1,13
Faza luteală
0,95-21
Ovulaţie 0,48-
1,72
Postmenopauză
<1

290
Prolactina ser Bărbaţi 2,5-17 ng/mL
Femei 1,9-25
Renina plasmă Ortostatism ng/mL
2,64-27,66
Clinostatism
1,68-23,94
SHBG ser Bărbați 13-71 nmol/L
Premenop 27 -
109
Postmenop 20-
142
Testosteron total ser Bărbaţi 200-810 ng/dL
Femei <118
Tireoglobulina ser 1,6-60 ng/mL Prezenţa ATG
poate da valori
fals scăzute
Anticorpi anti- ser <40 UI/mL
tireoglobulină
(ATG)
Anticorpi anti- ser <35 UI/mL
tiroperoxidază
(ATPO)
Anticorpi anti- ser 0-1,75 U/L
receptor de TSH
TSH ser 0,4-4 UI/ mL
T4 total ser 5,2-12,5 g/dL
T4 liber ser 0,8-1,9 ng/dL
T3 total ser 82-179 ng/dL
T3 liber ser 1,8-4,2 pg/mL
Vasopresină plasmă, se 1-33 pg/mL La sfârşitul
recoltează pe probei de
gheață deshidratare
(dacă osm
plasm > 290
mOsm/L)
25- ser 30-100 ng/mL Deficit <10ng/
hidroxivitamina D mL
Insuficienţă 10-
30 ng/mL
Toxicitate >100
ng/ mL

291
 TESTE DINAMICE

Testul Metoda Recoltarea Efecte adverse, Interpretare

probelor contraindicații
Testul de A jeun; se Dozarea Risc de Răspuns
toleranță la montează o cortizolului şi a convulsii, normal:
insulină branulă. Se GH seric la 0- hipoglicemie glicemie < 40
administrează 15- 30-45-60-90 severă. mg/ dL,
insulină 0,05- minute de la Contraindicat la cortizol > 18-
0,2 U/ Kgc iv începerea pacienţi cu boli 20 g/ dL, GH
pentru a scădea testului cardiovasculare, > 7 ng/ mL la
glicemia la <40 epilepsie. copii
mg/ dL sau cu
mai mult de
50% față de
valoarea inițială
Testul oral de A jeun; se Determinarea Greață Răspuns
toleranță la administrează glicemiei şi a normal:
glucoză glucoza 75 g GH la 0, 30, 60 supresia GH
p.o. şi 120 min. <0,4 ng/ mL
după
administrarea
glucozei
Testul cu Se Se recoltează Interferenţe: Răspuns
dexametazonă administrează 1 cortizolul la ora scăderea normal:
overnight mg de 8 a doua zi absorbţiei scăderea
dexametazonă dimineaţa dexametazonei, cortizolului la
între ora 23 şi medicamente <1,8 g/ dl
24. inductoare
enzimatice,
creşterea CBG
Testul de Se Se recoltează Interferenţe: Răspuns
supresie la administrează cortizolul la ora scăderea normal:
dexametazonă 0,5 mg 8 înaintea absorbţiei scăderea
2x2 dexametazonă administrării dexametazonei, cortizolului la
la 6 ore dexametazonei medicamente <1,8 g/ dl
începând cu ora şi după 48h inductoare
9 a.m. timp de enzimatice,
48h creşterea CBG
Testul de Se Se recoltează Interferenţe: Răspuns
supresie la administrează 2 cortizolul la ora scăderea normal:
dexametazonă mg 8 înaintea absorbţiei scăderea
8x2 dexametazonă administrării dexametazonei, cortizolului la
la 6 ore dexametazonei medicamente <50% din
începând cu ora şi după 48h inductoare valoarea bazală
9 a.m. timp de enzimatice,
48h creşterea CBG
Testul la Se Se recoltează Posibil reacții Răspuns
synacthen administrează cortizol alergice normal:
rapid 250 g creşterea

292
 synacten plasmatic la 0, cortizolului
(ACTH 30 și 60 minute plasmatic >18-
sintetic) iv sau 20 g/ dL
im în orice
moment al zilei
Testul la Se Cortizol Posibil reacții Răspuns
synacthen lung administrează 1 plasmatic la 0, alergice normal:
mg Synacthen 1h, 4h, 24h creşterea
depozit 1 mg cortizolului
i.m. plasmatic >18-
20 g/ dL
Testul la Se LH la 4 ore și LH >5
triptorelin administrează estradiol la 24 mUI/mL
sc triptorelin ore de la Estradiol >70
100 g/m2 administrare pg/mL indică
triptorelin debut pubertar
Testul la Se GH la 0, 60, 90, Nu la pacienți cu Valoare GH
clonidină administrează 120 minute afectare cardiacă peste 7 ng/mL
0,15 mg/m2, Poate cauza indică rezervă
maximum 0,25 slăbiciune, de GH normală
mg po scădere TA
sistolică cu 10-
25mmHG si
diastolică cu 5-
15mmHg

Bibliografie
1. Yeo KTJ, Babic N, Hannoush ZC, Weiss RE. Endotext. Endocrine Testing Protocols:
Hypothalamic Pituitary Adrenal Axis. 2017
2. Sung JY. Parathyroid ultrasonography: the evolving role of the radiologist.
Ultrasonography. 2015 Oct; 34(4): 268–274. Published online 2015 Apr
6. doi: 10.14366/usg.14071
3.Mazgaj M. Sonography of abdominal organs in precocious puberty in girls. J Ultrason 2013
Dec 13(55): 418-424
4. Badouraki M, Christoforidis A, Economou I, Dimitriadis AS, Katzos G. Sonographic
assessment of uterine and ovarian development in normal girls aged 1 to 12 years. J Clin
Ultrasound. 2008;36:539–544.
5. Lorente Ramos RM, Azpeitia Armán J, Arévalo Galeano N, Munoz Hernández A, García
Gómez JM, Gredilla Molinero J. Dual energy X-ray absorptimetry: Fundamentals,
methodology, and clinical applications. Radiología. 2012;54(5):410-423
6. Eslamy HK, Ziessman HA. Parathyroid scintigraphy in patients with primary
hyperparathyroidism: 99mTc sestamibi SPECT and SPECT/CT. Radiographics 2008;28:1461
7. Roarke MC, Nguyen BD, Pockaj BA. Applications of SPECT/CT in nuclear radiology.
(2008) AJR. American journal of roentgenology. 191 (3): W135-50.
8. Hutton BF. The origins of SPECT and SPECT/CT. (2014) European journal of nuclear
medicine and molecular imaging. 41 Suppl 1: S3-16.
9. Tsui BM. The AAPM/RSNA physics tutorial for residents. Physics of SPECT. (1996)
Radiographics : a review publication of the Radiological Society of North America, Inc. 16
(1): 173-83.

293
10. Coquia S, Chu L, Hamper U. The Role of Sonography in Thyroid Cancer. Radiol Clin
North Am. 2014;52(6):1283-94.
11. Hoang J, Lee W, Lee M, Johnson D, Farrell S. US Features of Thyroid Malignancy:
Pearls and Pitfalls. Radiographics. 2007;27(3):847-60.
12. Reading C, Charboneau J, Hay I, Sebo T. Sonography of Thyroid Nodules: A "Classic
Pattern" Diagnostic Approach. Ultrasound Q. 2005;21(3):157-65.
13. Helena J Teede, Marie L Misso, Michael F Costello, Anuja Dokras, Joop Laven, Lisa
Moran, Terhi Piltonen, Robert J Norman, International PCOS Network. Recommendations
from the international evidence-based guideline for the assessment and management of
polycystic ovary syndrome. Human Reprod. 2018 Sep 1;33(9):1602-1618. doi:
10.1093/humrep/dey256. Epub 2018 Jul 19.
14. Yousem DM, Grossman RI. Neuroradiology, The Requisites. Mosby. (2010)
ISBN:0323045219.
15. Gulsen S, Dinc AH, Unal M, Cantürk N, Altinors N. Characterization of the anatomic
location of the pituitary stalk and its relationship to the dorsum sellae, tuberculum sellae and
chiasmatic cistern. (2010) Journal of Korean Neurosurgical Society. 47 (3): 169-73.
16. Blake MA, Cronin CG, Boland GW. Adrenal imaging. AJR Am J Roentgenol. 2010;194
(6): 1450-60.
17. Kühnel W. IMMULITE and IMMULITE 2000 Reference Range Compendium, First
English Edition available at
http://www.dpcweb.com/documents/news&views/winter01/referencerange.htm

294
 Director: Prof. Dr. Ing. Victor Lorin Purcărea
Secretar Știinţific: Șef de lucrări Dr. Vlad Mihai Voiculescu
Redactare: autorii
Tehnoredactare: autorii, Consuela-Mădălina Gheorghe, Petruţ Radu
Copertă: Petruţ Radu

Format: A4
Bun de tipar: martie 2022
Apărută: martie 2022
Toate drepturile aparţin Editurii Universitare „Carol Davila”
© Copyright 2022

Editura Universitară „Carol Davila”

B-dul Eroii Sanitari nr. 8, sector 5, Bucureşti

Tel: 021.318.08.62 int. 199