17.

HORMONI

17.1.Introducere

In organismele multicelulare este necesară comunicarea intercelulară Principala

cale de comunicare intercelulară se realizează prin intermediul hormonilor. Hormonii sunt
mesageri primari care duc informaţia de la celulele senzor la celulele ţintă capabile să
recepteze mesajul hormonal prin intermediul receptorilor specifici. Diferite celule, pot
răspunde diferit la acelaşi hormon, în funcţie de tipul de receptor hormonal şi de reacţiile
intracelulare iniţiate.

17.1.1.Definiţii
1.E. Starling şi Bayliss în 1904 au definit hormonul ca fiind “ o substanţă
chimică elaborată de o celulă sau un grup de celule specializate (celule endocrine), şi
transportată prin sistemul circulator la o celulă ţintă, care răspunde printr-o
modificare a funcţiei sale“.
2.Definiţia a fost extinsă, cu includerea aspectului funcţional al transferului
informaţiei. Hormonul este “ un mesager primar care duce informaţia de la celulele
senzor (care percep modificările din mediu), la celulele ţintă (care răspund la
modificări)“. Orice tip de ţesut produce şi secretă substanţe care pot influenţa funcţiile
altei celule.

17.1.2.Diversitatea sistemului endocrin.

1.Glandele endocrine, hormonii produşi şi ţesuturile ţintă alcătuiesc sistemul
endocrin. Sistemul endocrin şi sistemul nervos central asigură comunicarea între diverse
părţi ale organismului. Sistemul nervos transmite semnale prin neuroni. Glandele
endocrine, percep aceste semnale şi elaborează hormonii, mesageri mobili, care
acţionează la nivelul diferitelor ţesuturi.
2.După locul de sinteză şi acţiune, hormonii pot fi:
Hormoni endocrini, sintetizaţi de glandele endocrine sunt transportaţi de
torentul sanguin la celulele ţintă. (ex. insulina produsă de pancreas acţionează asupra
celulelor ţintă din alte ţesuturi).
Hormoni paracrini, sintetizaţi şi secretaţi de o celulă, acţionează asupra
celulelor învecinate, fără a ajunge în torentul circulator (ex. somatostatina produsă de
celulele de tip D din pancreas, acţionează asupra celulelor de tip A sau B invecinate care
secretă glucagon şi insulină). Semnalul paracrin, mediat de neurotransmiţători, are rol
în transmiterea impulsului nervos de la o celulă nervoasă la alta sau de la o celulă
nervoasă la una musculară (inducând sau inhibând contracţia musculară).
Hormoni autocrini, secretaţi de o celulă în spaţiul extracelular, acţionează ca
mesageri pentru celula care i-a produs (ex. tromboxanul produs de trombocit acţionează
chiar asupra trombocitului). Mulţi factori de creştere acţionează autocrin. Celulele din
culturi celulare secretă adesea factori de creştere care stimulează propria lor creştere şi
proliferare. Semnalizarea autocrină este comună celulelor tumorale, multe dintre ele
producând şi eliberând factori de creştere în cantitate mare, factori care stimulează
necontrolat propria proliferare ca şi proliferarea celulelor adiacente netumorale. Acest
proces poate duce la formarea unei mase tumorale.
1
 3.Unele molecule semnal au numai una dintre aceste calităţi, dar altele pot
funcţiona ca hormoni endocrini faţă de un ţesut şi ca hormoni paracrini faţă de alte
celule. Somatostatina este hormon hipotalamic endocrin faţă de adenohipofiză la care
ajunge prin sistemul circulator portal hipotalamo-hipofizar. In pancreas, somatostatina
este un hormon paracrin produs de celulele D care acţionează asupra celulelor A şi B.
Adrenalina acţionează atât ca neurotransmiţător (semnalizare paracrină) cât şi ca hormon
sistemic (semnalizare endocrină).
4.Sistemul endocrin cuprinde trei nivele ierarhice, prezentate în schema de
mai jos (vezi şi tabelul 17.1)
-hipotalamus (sintetizează hormonii de eliberare, RH);
-hipofiza (sintetizează tropinele hipofizare);
-glande endocrine periferice (sintetizează hormonii).
HIPOTALAMUS

Hormonii hipotalamici (RH)

Hipofiza posterioară
Adenohipofiza
Oxitocină Vasopresină

TSH ACTH FSH LH GH PRL LPH MSH

Medulo Cortex
suprarenală Tiroidă suprarenal Testicule Ovare Pancreas

Progesteronă Insulină
Adrenalină Tiroxină Corticosteroizi Testosteronă Glucagon
Estradiol
Somatostatină
17.1.3.Clasificarea hormonilor
1.După natura chimică şi modul de sinteză.
Hormoni derivaţi de la aminoacidul tirozină: catecolaminele şi tiroidienii.
Hormoni de natură polipeptidică sau proteică: insulina, glucagonul,
parathormonul, calcitonina, somatostatina, hormonii hipotalamo-hipofizari, etc.
Hormoni derivaţi dintr-un nucleu steroidic:
-steroizi: mineralocorticoizi, glucocorticoizi, sexuali.
-pseudosteroizi: 1,25-dihidroxi colecalciferol (calcitriol), derivat din vitamina D3.
Hormoni derivaţi din acidul arahidonic numiţi eicosanoizi: prostaglandine,
tromboxani, leucotriene, lipoxine.
Anumiţi hormoni sunt sintetizaţi şi secretaţi ca atare (catecolaminele,
aldosteronul, estradiolul, T3), alţii sunt sintetizaţi şi păstraţi în glanda respectivă într-o
formă inactivă de prohormon sau preprohormon. Din aceste forme inactive se eliberează

2
hormonul activ, de cele mai multe ori prin proteoliză limitată, în care se detaşază mai
întâi fragmentul pre şi apoi fragmentul pro.
Activarea se produce pentru unii dintre aceşti hormoni în glanda producătoare,
ex. preproinsulina se activează în pancreas, preproparathormonul în paratiroide. Alţi
hormoni sunt transformaţi în forme mai active în ţesuturile periferice, ex. hormonul
tiroidian T4 se transformă în forma activă T3 în ţesuturile ţintă, pe când angiotensinogenul
se transformă în angiotensină II în sânge, ţesutul ţintă pentru angiotensină II fiind
cortexul suprarenalelor.

2.După modul de acţiune asupra fluxului de energie metabolică;

Hormoni de depozit, activează sistemele implicate în depozitarea energiei
metabolice cum ar fi: glicogeneza, lipogeneza şi într-un anumit sens sinteza proteică.
Hormonul cu rolul cel mai important în depozitarea de energie este insulina.
Hormoni de mobilizare a energiei metabolice, care reglează viteza de
degradare a glicogenului, a trigliceridelor sau a aminoacizilor. Au rol important în
procesul de mobilizare a energiei: glucagonul, catecolaminele, cortizolul,
somatotropina (hormonul de creştere).

3.După solubilitatea în apă.

Hormonii liposolubili (steroizi, tiroidieni, acid retinoic, calcitriol), acţionează
prin intermediul receptorilor intracelulari: citoplasmatici sau nucleari. Complexul
hormon-receptor format are rol în modularea exprimării genelor. Hormonii liposolubili
sintetizaţi din acidul arahidonic numiţi prostaglandine, acţionează paracrin, prin
intermediul receptorilor membranari.
Hormoni hidrosolubili (peptide ca insulina, glucagonul, etc., sau amine ca
adrenalina, histamina) acţionează prin intermediul receptorilor membranari, situaţi la
suprafaţa celulelor. Legarea hormonului la receptorul specific, iniţiază în interiorul celulei
reacţii care modifică funcţia celulei respective.

17.1.4.Transportul hormonilor în sânge

Transportul hormonilor între celula secretorie şi ţesutul ţintă este realizat de
torentul sanguin.
Hormonii hidrosolubili, de natură peptidică şi catecolaminele, circulă liberi în
sânge.
Hormonii liposolubili, steroidici şi tiroidieni circulă în sânge liberi sau legaţi de
proteine transportoare specifice, numite proteine de legare (hormon-binding globulin).
Afinitatea de legare a hormonilor cu aceste proteine este mai mică decât afinitataea de
legare a hormonilor cu receptoriii specifici. Deoarece, hormonul liber, nelegat, este
forma biologic activă, afinitatea şi capacitatea de legare a proteinei transportoare
determină numărul de molecule de hormon liber, activ biologic.
Serumalbuminele pot lega mulţi dintre hormonii liposolubili. Deşi au afinitate
mică, concentraţia mare a lor le conferă capacitatea mare de legare, ele putând lega
cantităţile excedentare de hormoni plasmatici liposolubili.
Timpul necesar eliberării hormonului în circulaţie, după stimularea glandei
este foarte diferit, de la secunde pentru adrenalină, la câteva ore sau zile pentru estrogeni.

3
 Durata de viaţă a hormonilor în plasmă este foarte mică, de ordinul secundelor
sau minutelor pentru hormonii hidrosolubili şi de ordinul orelor pentru hormonii
liposolubili.

17.1.5.Reglarea secreţiei endocrine.

Menţinerea concentraţiei normale a hormonilor în sânge se face prin:
-bioritm;
-neurogen;
-conexiune inversă (feed back negativ şi pozitiv).
Bioritmurile sunt oscilaţii periodice, neântâmplătoare, autoîntreţinute, ce se
manifestă permanent prin cicluri ce se succed la intervale relativ constante cu maxime şi
minime de secreţie pentru hormonul respectiv. Ex. pentru adrenalină secreţia maximă se
produce în cursul zilei; eliberarea cortisolului este dependentă de ritmul diurn al ACTH
(secreţia maximă de cortizol se produce dimineaţa înainte de trezire din somn).
Reglarea neurogenă presupune existenţa unor traductori neuroendocrini cum ar
fi hipotalamusul, medulosuprarenala, epifiza, care pot transforma informaţia nervoasă,
codificată electric prin potenţiale de acţiune, în mesaj hormonal.
Reglarea prin conexiune inversă, poate fi pozitivă sau negativă.
Controlul prin feed back negativ este folosit în special între sistemul hipotalamo-
hipofizar şi glanda producătoare de hormon. Un hormon produs de hipotalamus,
stimulează sinteza şi eliberarea de către hipofiza anterioară a unui hormon care la rândul
lui stimulează sinteza şi eliberarea unui hormon de către glanda ţintă.(Fig.17.1).

Stress si alte semnale

Sistemul nervos central

Hipotalamus

Hormon de eliberare

Hipofiza anterioară

Tropine hipofizare

Glanda hormonală tintă

Hormoni
Fig.17.1 Controlul prin feed back utilizat pentru a regla funcţia tiroidei, suprarenalelor, ovarului şi
testiculelor.

Concentraţii crescute ale hormonului în sânge inhibă sistemul hipotalamo-

hipofizar prin scăderea sintezei hormonului hipotalamic, în timp ce concentraţii scăzute
activează sistemul prin activarea sintezei hormonului hipotalamic.

4
 O trăsătură specifică a acestui ax hipotalamo-hipofizar, este aceea că hormonul
hipofizar poate inhiba propria sa sinteză.
În unele cazuri, reglarea prin feed back negativ este realizată prin diferite
substanţe a căror concentraţie în plasmă este modificată ca urmare a acţiunii unui hormon
asupra celulei ţintă. De exemplu, creşterea concentraţiei de glucoză în sânge,
determină o creştere a eliberării de insulină, care stimulează captarea glucozei de către
unele ţesuturi. Scăderea glicemiei determină scăderea secreţiei de insulină.
În alte cazuri, hormonii exercită controlul prin feed back pozitiv. De exemplu,
creşterea peste anumite limite a estradiolului, determină o creştere de 4-6 ori a FSH şi
LH, declanşând ovulaţia (feed back pozitiv).

17.1.6.Receptorii hormonali sunt proteine membranare sau intracelulare

Concentraţia sanguină a hormonilor circulanţi este foarte mică, în general la
nivel de nmoli sau pmoli (10-12 - 10-9 moli/L), faţă de concentraţia unor metaboliţi
circulanţi care se exprimă în mmoli (10-5-10-3 moli/L).
Celulele ţintă trebuie să distingă nu numai între diferiţi hormoni prezenţi în
cantităţi foarte mici, ci şi între un hormon dat şi alte molecule care sunt în cantitate mult
mai mare. Această discriminare este realizată de molecule de recunoaştere asociate
celulelor ţintă (proteine ca structură) numite receptori hormonali (Fig. 17.2). Hormonii
iniţiază efectele lor biologice prin legare la receptori specifici, acţiunea indusă de hormon
terminându-se când efectorul disociază de receptor.

Molecule circulante din

spatiul extracelular

Hormon
Receptor

1 2 3 4 5 6 Tipuri de celule tintă

Fig.17.2. Specificitatea şi selectivitatea receptorilor hormonali.

Dintre moleculele circulante (unele în concentraţie mult mai mare ca hormonii) numai hormonii
sunt recunoscuţi de receptorii celulelor ţintă. Anumite celule nu au receptori iar altele pot avea
două sau mai multe tipuri de receptori hormonali.

Toţi receptorii au cel puţin două domenii funcţionale. Receptorii funcţionează

ca proteine alosterice, cele două situsuri active: unul pentru legarea hormonului şi
celălalt pentru prelucrarea şi transferul semnalului extern, comunică între ele prin tranziţii
conformaţionale iniţiate de legarea hormonului în situsul de legare. Interacţia între
hormon şi receptor este reversibilă, se realizează prin forţe slabe, necovalente,
asemănător interacţiei dintre enzimă şi substratul ei:

5
 H + R HR

Legarea hormonului la receptor se caracterizează prin specificitate şi

saturabilitate.
Transducerea semnalelor se realizează pe două căi: prin receptori
membranari sau intracelulari.
Hormonii hidrosolubili (polipeptide, proteine şi catecolamine) se leagă de
receptori situaţi în membrana plasmatică generând un răspuns celular, fără să pătrundă în
celulă. Receptorii pentru hormonii hidrosolubili sunt glicoproteine oligomere,
multidomeniale integrate în membrana celulară, cu specificitate şi afinitate mare pentru
un anumit agonist (orice compus ce interacţionează cu receptorul şi declanşază în celulă
un răspuns hormonal).
În contrast cu agoniştii, antagoniştii sunt compuşi ce se leagă la situsul
receptorului dar nu produc un răspuns hormonal (sunt folosiţi în farmacologie, ex.
propranololul este β blocant).
Aceşti hormoni reglează diferite funcţii intracelulare de cele mai multe ori prin
modificarea activităţii unor enzime sau factori de transcriere. Intensitatea răspunsului
celular la acţiunea unui mesager depinde de numărul de receptori şi de gradul de ocupare
al acestora cu ligand. Numărul de receptori poate fi reglat de concentraţia hormonului în
sânge (up regulation sau down regulation).
Durata de acţiune a hormonilor hidrosolubili este mai mică, iar răspunsul celular
este mai rapid în comparaţie cu hormonii liposolubili.
In contrast, hormonii liposolubili (steroizi, tiroidieni, acidul retinoic, calcitriol)
interacţionează cu receptori intracelulari (localizaţi în citoplasma sau nucleul celulelor
ţintă) iar complexul hormon-receptor format influenţează direct viteza de transcriere a
unor gene. Receptorii intracelulari au câteva domenii funcţionale: domeniu pentru
legarea hormonului, domeniu pentru legarea la o zonă specifică din molecula ADN, al 3-
lea domeniu este implicat în interacţia cu o proteină coreglatoare care activează (sau
represează) transcrierea genei, al 4-lea domeniu specifică legarea cu una sau mai multe
proteine care influenţează deplasarea intracelulară a receptorului. Receptorii pentru
steroizi şi tiroidieni au secvenţe de aminoacizii bine conservate în anumite regiuni, în
special în domeniul pentru legarea la o zonă specifică din molecula ADN ceea ce duce la
concluzia că aceşti receptori fac parte dintr-o superfamilie de receptori intracelulari
nucleari. Aceşti receptori au un rol important în reglarea hormonală a transcrierii
genelor.
Dualitatea funcţională a receptorului celular, de legare a hormonului şi de
transducere a semnalului hormonal în interiorul celulei ţintă, diferenţiază receptorii
celulari de proteinele plasmatice transportoare (leagă şi transportă hormoni dar nu
generează semnale) şi furnizează prima etapă în procesul de amplificare al răspunsului
hormonal.

17.1.8.Conceptul de celulă ţintă

Orice celulă în care hormonul (ligandul) se leagă de receptorul specific şi
realizează sau nu un răspuns biochimic sau fiziologic se numeşte celulă ţintă.
Este cunoscut faptul că un hormon poate influenţa activitatea mai multor
tipuri de celule; că activitatea unei celule este influenţată de mai mulţi hormoni; şi că un
hormon poate exercita diferite efecte într-o celulă sau în celule diferite.
6
 De exemplu, receptorii pentru acetilcolină se găsesc pe suprafaţa celulelor
muşchilor striaţi, muşchiului inimii şi a celulelor acinare pancreatice. Eliberarea
acetilcolinei dintr-un neuron adiacent celulelor care conţin receptori specifici determină:
contracţia muşchilor striaţi, scăderea vitezei de contracţie a inimii sau exocitarea
granulelor secretorii care conţin enzimele digestive din celulele pancreatice.
Pe de altă parte, diferiţi hormoni pot induce acelaşi răspuns celular în câteva
tipuri de celule. De exemplu, legarea glucagonului şi adrenalinei la receptorii lor specifici
din celulele hepatice, pot induce degradarea glicogenului şi eliberarea glucozei în sânge.
Răspunsul celulei ţintă la acţiunea hormonului depinde de concentraţia
hormonului la nivelul celulei ţintă (viteza de sinteză şi secreţie a hormonului, conversia
formei inactive a hormonului în forma sa activă, disocierea hormonului de proteinele
plasmatice transportoare, viteza de metabolizare sau excreţie a hormonului) dar şi de
anumiţi factori care influenţează activitatea celulei ţintă (numărul, activitatea şi gradul
de ocupare al receptorilor, metabolizarea hormonului în celula ţintă, up- sau down-
reglarea receptorului ca urmare a interacţiei cu ligandul, prezenţa în celulă a altor factori
necesari pentru răspunsul hormonal).

7
 Hormoni produşi de diferite glande

17.3.Hormonii hipotalamo hipofizari

Aparatul hipotalamo-hipofizar este constituit din: hipotalamus, tija pituitară şi
neuro şi adeno hipofiză.
Hormonii hipotalamici sunt peptide care cuprind între 3 şi 44 resturi
aminoacidice. Ei sunt transportaţi la hipofiză prin sistemul vascular portal hipotalamo
hipofizar, prin transfer direct, fără riscul unei diluţii a substanţelor transportate în
circulaţia generală.

8
 Tabelul 17.1. Hormonii hipotalamo hipofizari şi glandele ţintă ale acestora.
Hormoni Hipotalamici Hormonul Adenohipofizar Hormonul eliberat
afectat de glanda ţintă
Hormonul eliberator al TSH (tireotropina sau hormonul
tireotropinei (TRH) stimulator al tiroidei) T3 şi T4
Hormonul eliberator al ACTH (hormonul Glucocorticoizi şi
corticotropinei (CRH) adrenocorticotrop) androgeni corticali
Hormonul eliberator al LH (hormonul luteinizant) Androgeni, Estrogeni,
gonadotropinelor (Gn RH) FSH (hormonul stimulator al Progestine.
foliculului)
Hormonul eliberator al GH (somatotropina sau hormonul IGF-1 (factor de
hormonului de creştere de creştere). creştere asemănător
(GH-RH sau GRH). insulinei).
Hormonul care inhibă
eliberarea hormonului de GH (TSH, FSH, ACTH) IGF-1, T3 şi T4
creştere (GH-RIH).
Hormonul care inhibă PRL (prolactina sau hormonul
eliberarea prolactinei lactogen) Neurohormoni
(PRIH)

Hormoni hipotalamici se împart din punct de vedere al acţiunii fiziologice în

două clase (Tab.17.1):
-RH (releasing hormone), care stimulează sinteza şi secreţia hormonilor
adenohipofizari;
-RIH (release inhibiting hormone), care inhibă eliberarea tropinelor hipofizare.
Adenohipofiza cuprinde cinci tipuri de celule secretorii: somatotrope,
corticotrope, gonadotrope, tireotrope, lactotrope. Adenohipofiza produce şi secretă
hormoni (hormoni tropi sau tropine), care reglează dezvoltarea şi funcţiile altor glande
endocrine sau au rol în reglarea proceselor metabolice fundamentale din ţesuturi
periferice.
În lobii anterior şi intermediar al hipofizei, se sintetizează un polipeptid cu
aproximativ 285 resturi aminoacidice, numit proopio-melanocortină (POMC), care este
clivat de proteaze specifice, în locurile 1-7 formate din secvenţe Arg-Lys, Lys-Arg sau
Lys-Lys, rezultând peptide cu funcţii hormonale de neurotransmiţători, neuromodulatori.
Proopiomelanocortină (POMC)
1 2 3 4 5 6 7
N C
peptid semnal
4 6 7

ACTH (1-39) β -lipotropină (42-134)

γ -MSH α -MSH CLIP γ-lipotropină β -endorfină

β -MSH γ-endorfină

α-endorfină

9
 ACTH şi β-lipotropina se formează în celulele corticotrope din hipofiza
anterioară sub influenţa CRH. α-MSH(hormonul stimulator al melanocitelor), CLIP
(corticotropin-like intermediate lobe peptide), γ-lipotropină, β-endorfine şi posibil β-MSH
şi encefaline se formează în lobul intermediar al hipofizei sub controlul dopaminei.

17.4.Hormonii pancreatici
Pancreasul este un organ complex de 15-20 cm lungime, format din ţesuturi
endocrine şi exocrine. Funcţia endocrină a pancreasului este localizată la nivelul insulelor
Langerhans, care constituie 1-2 % din masa totală a pancreasului. Insulele Langerhans
conţin : -celule A (28% din numărul total de celule), care produc şi secretă glucagon;
-celule B (70%), produc şi secretă insulină;
-celule D (5%), produc şi secretă somatostatină;
-celule F, produc şi secretă polipeptidul pancreatic care reglează diverse funcţii
ale tractului intestinal.

1.Insulina este hormonul care domină faza anabolică a metabolismului,

favorizând în perioada de alimentare depozitarea excesului caloric sub formă de: lipide,
glicogen, proteine. Insulina exercită acţiuni mitogene specifice factorilor de creştere,
influenţează creşterea fetală, diferenţierile celulare, regenerarea ţesuturilor.
Structura şi biosinteza. Insulina este formată din două lanţuri peptidice,
unite prin punţi de sulf:
–lanţul A format din 21 aminoacizi şi lanţul B format din 30 aminoacizi.
Insulina este sintetizată de celulele B sub forma unui singur lanţ polipeptidic, pre-
pro-insulină. Peptidul semnal, hidrofob “pre“, din capătul N-terminal, format din 23
aminoacizi este îndepărtat prin proteoliză în reticulul endoplasmic, iar peptidul C de
legătură “pro“, format din 31 aminoacizi este îndepărtat prin proteoliză în aparatul Golgi
(Fig.17.17 ).

Fig.17.17 Transformarea pre-pro-inulinei în pro-insulină şi a acesteia în insulină.

10
 Insulina în cantitate echimolară cu peptidul C şi o cantitate mică de proinsulină
sunt încorporate în granule secretorii şi sunt eliberate împreună în circulaţie.
Reglarea secreţiei. Principalul factor reglator al secreţiei de insulină este
glicemia. Glicemia normală este: 80-100 mg/dl ser.
Factorii care activează secreţia de insulină:
–creşterea glicemiei (răspunsul maxim în eliberarea de insulină obţinându-se
pentru o glicemie de 300-500 mg/dl) şi alte monozaharide ca: galactoza, riboza, manoza;
–aminoacizi (leucină, lizină, arginină), acizii graşi, corpii cetonici;
–pe cale indirectă, prin desensibilizarea celulelor, fructoza, doar în prezenţa
glucozei, contribuie la creşterea producţiei de insulină
–medicamente utilizate pentru tratarea diabetului (biguanide, sulfoniluree);
–acţiunea “hormonilor candidaţi”: enteroglucagon, GIP (gastric inhibitory
peptid), VIP (vasoactive intestinal peptide) eliberaţi de mucoasa duodenală şi jejunală la
ingestia de glucoză, explică faptul că glucoza administrată oral este un secretagog pentru
insulină mai puternic decât glucoza administrată intravenos;
-minerale: zincul, potasiul şi calciul potenţează insulina
Factori care inhibă secreţia de insulină:
–noradrenalina prin receptori de tip α2, hipokaliemia;
–somatostatina produsă de celulele D din pancreas, prin acţiune paracrină
Metabolizare.
T1/2 al insulinei este de 3-5 minute. Insulina este inactivată în ficat prin:
-desfacerea legăturilor disulfurice dintre lanţuri, cu participarea glutationului;
-cu ajutorul proteazelor specifice.
Mecanisme de acţiune
Toate ţesuturile cuprind receptori pentru insulină şi sunt apte să răspundă la
mesajele transportate de acest hormon. Celulele din ficat şi din ţesutul adipos posedă între
200.000-300.000 receptori per celulă. Distribuţia ubicuitară a receptorilor săi şi varietatea
foarte mare a efectelor celulare, toate anabolice, produse de insulină determină adoptarea
mai multor modele privind mecanismul de acţiune al insulinei.
La nivel membranar, insulina stimulează transportul glucozei în ţesuturile
insulino-dependente (muscular şi adipos) prin stimularea translocării transportorului
pentru glucoză GLUT 4 din veziculele intracelulare la nivelul membranei. Timpul de
desfăşurare a acestui proces este de ordinul secundelor de la legarea insulinei de
receptorul său.

Acest efect ale insulinei asupra metabolismului glucidic (partea dreaptă din Fig.17.18 este realizat prin
intermediul unor proteine existente în celule în formă inactivă. Substratul pentru receptorul insulinei IRS 1, activat prin
fosforilare de către complexul hormon-receptor se leagă la una dintre subunităţile dimeruli PI-3 kinază activând
cealaltă subunitate a acestuia care va fosforila anumiţi fosfatidilinozitoli membranari în poziţia 3, activându-i. Protein
kinaza PDK-1 devine activă prin legare la aceşti produşi de reacţie şi activează la rândul ei protein kinaza B (PKB).
PKB-activată fuzionează cu vezicule intracelulare care conţin transportorul GLUT-4 care va fi translocat la nivel
membranar unde favorizează captarea glucozei de către ţesutul adipos şi muscular.
Insulina modifică în decurs de câteva minute până la câteva ore activitatea enzimelor din multe tipuri de
celule prin modificarea stării de fosforilare a protein enzimelor existente (proteinfosfataze, fosfodiesteraze, lipoprotein
lipaza, glicogen sintaz kinaza 3 (GSK 3), etc). PKB inhibă activitatea GSK 3 prin fosforilare. Deoarece GSK 3

11
inhibă glicogen sintaza prin fosforilare inhibiţia GSK 3 de către PKB duce la creşterea activităţii glicogen
sintazei. Protein fosfataza 1 (PP 1) transformă glicogen sintaza în forma sa activă prin defosforilare. PP 1
este de asemenea activată de insulină (Fig.17.18).
Insulina iniţiază procesul de creştere a concentraţiei multor enzime: glucokinaza,
fosfofructokinaza şi piruvat kinaza proces care durează de la ore până la zile. Acest proces presupune
intensificarea transcrierii genelor, sinteza ARNm şi în final sinteza enzimelor.
Efectele insulinei asupra transcrierii genelor sunt ilustrate în Fig.17.18, partea stângă. Proteine
adaptoare Grb-2 şi SOS (son of sevenless) se leagă la IRS 1 fosforilat şi activează proteina Ras (numită
astfel după gena care o codifică, oncogena ras).

Insulină
α α Fosfatidil-inozitoli

β β Fosfatidil-inozitol 3-fosfat
P P Glucoza
SOS
P
Ras
P P Glut-4
IRS-1
Grb-2 PI-3 kinaza
PDK-1

Raf
Protein PKB
MEK P fosfataza-1
(MAPKK)

MAPK P GSK-3
(ERK) Glut-4

Vezicule intracelulare
Factori de transcriere Glicogen sintaza
(inactivi -defosfo)
(activă)
Nucleu

Factori de transcriere
(activi-fosfo)
ADN

Promotor Transcriere
gene

Fig.17.18. Căi de transmitere a semnalelor insulinei la nivel intracelular.

Proteina Ras, ca şi subunitatea α α din structura proteinelor G, alternează între

forma activă, legată de GTP şi cea inactivă, legată de GDP. Spre deosebire de subunităţile Gα
care se leagă direct de complexul hormon-receptor, proteina Ras nu se leagă direct de receptorii
tirozin kinazici ci prin intermediul unor proteine adaptoare (Grb-2, SOS, etc.). Ras activează
protein kinaza Raf (produs al oncogenei raf). Raf declanşează o cascadă de fosforilări care duce
via kinazele MEK şi ERK (cunoscută şi ca MAPK “mitogen-activated protein kinase”) la
fosforilarea factorilor de transcriere din nucleu şi în final la sinteza unor proteine.

12
 Rolurile fiziologice ale insulinei.
Efectul global al insulinei este scăderea concentraţiei glucozei în sânge. In
absenţa insulinei, numai creierul şi eritrocitul utilizează glucoza pentru a produce energie.
In prezenţa insulinei, virtual toate celulele din organism comută pe utilizarea glucozei.
Insulina intensifică transportul glucozei în celule şi subsecvent glicoliza. Ea stimulează
sinteza de glicogen în ficat şi muşchi şi inhibă gluconeogeneza.
În ficat, favorizează indirect influxul de glucoză în hepatocite, activează
glucokinaza, favorizează glicogeneza, accelerează transportul aminoacizilor şi stimulează
biosinteza proteică, stimulează glicoliza. In hepatocite, insulina induce sinteza de
glucokinază, care prin fosforilarea rapidă a glucozei intracelulare, determină influxul de
glucoză în ficat şi depozitarea ei ca glicogen sau convertirea în acizi graşi. Acizii graşi
încorporaţi în triacilgliceroli, sunt exportaţi ca VLDL (lipoproteine cu densitate foarte
mică), în ţesutul adipos (Fig.17.19). În ficat, insulina reprimă acţiunea enzimei
fosfoenolpiruvat carboxikinaza, determinantă de viteză în gluconeogeneză; creşte sinteza
de albumine.
În muşchii scheletici glucoza este utilizată ca substrat energogen, iar excesul este
păstrat ca glicogen. Insulina, facilitează transportul aminoacizilor cu radical neutru în
muşchi, stimulează sinteza proteică, şi încetineşte degradarea proteinelor.
În ţesutul adipos, insulina facilitează influxul de glucoză şi transformarea
acesteia în glicerolfosfat. Insulina activează lipoprotein-lipaza, care hidrolizează
triacilglicerolii din chilomicroni sau transportaţi de la ficat la ţesutul adipos sub formă de
VLDL. Acizii graşi eliberaţi sunt depozitaţi ca triacilgliceroli în ţesutul adipos. Insulina
stimulează lipogeneza şi inhibă triacilglicerol-lipaza (lipaza hormon sensibilă), micşorînd
astfel nivelul de acizi graşi liberi (neesterificaţi), din plasmă. Insulina scade producţia de
corpi cetonici (acid aceto acetic şi acid β-hidroxibutiric).
Efectele insulinei la nivel celular depind de concentraţia acesteia; uneori, la
concentraţii diferite insulina poate produce efecte diferite, în aceiaşi celulă. De exemplu,
inhibiţia lipolizei în adipocite este determinată de concentraţii mici ale insulinei
(5µU/ml); lipogeneza (sinteza de lipide), în aceleaşi celule, necesită concentraţii ale
insulinei de 10 ori mai mari.
Ficat
Glicogen Glucozo-6-P Glucoză
(depozit) glucokinază
Glucoza din sânge
Acetil~CoA
Insulină
Acizi grasi ATP
Colesterol
Trigliceride Incorporare în VLDL

VLDL Tesut adipos

(depozitare acizi grasi formati
(sânge) din excesul de glucoză)

Fig.17.19. Influenţa insulinei asupra captării şi metabolizării glucozei de către ficat.

13
 Insulina acţionează ca factor de creştere stimulînd proliferarea unor tipuri de
celule. Insulina şi receptorul insulinic, prezintă analogie structurală cu IGF-I şi IGF-II
(insuline-like growth factors).
Diabetul este de mai multe feluri:
Diabetul insipid, caracterizat prin sete şi urinare frecventă, dar urina este
insipidă (nu conţine glucoză). Este determinat de lipsa hormonului antidiuretic
(vasopresină) produs de celulele corpilor neuronali din hipotalamus şi depozitat în
hipofiza posterioară, sau de un defect al receptorilor renali ai acestui hormon.

Fig.17.20. Calea metabolică în IDDM netratat.

(+) arată căile accelerate de lipsa insulinei; (-) arată căile inhibate (în particular preluarea glucozei
de către ţesuturile insulino-dependente cum ar fi muşchi şi adipos şi îndepărtarea triacil-
glicerolilor de către lipoprotein lipază). (LPL = lipoprotein lipază, AGN = acizi graşi neesterificaţi,
TAG= triacilgliceroli).

Diabetul insulino dependent IDDM (insulin-dependent diabetes mellitus), se

dezvoltă în copilărie sau adolescenţă, printr-un proces auto-imun. Tendinţa de producere
a IDDM este în mare măsură moştenită sau poate fi rezultatul unei infecţii virale sau a
unui episod traumatic. IDDM este rezultatul distrugerii celulelor secretorii din insulele
Langerhans. Modificările metabolice sunt determinate de deficienţa de insulină şi ele pot
fi tratate prin injectare de insulină. În IDDM netratat (Fig.17.20), domină starea
catabolică, care presupune degradarea proteinelor tisulare şi mobilizarea rezervelor
energetice.
Lipsa de insulină duce la mobilizarea netă a glicogenului. Secreţia de glucagon
este crescută în aceste condiţii. Starea generală de stress duce la creşterea activităţii
medulosuprarenalelor. Acest process cuplat cu lipsa insulinei duce la creşterea
gluconeogenezei. Prin degradarea proteinelor tisulare în special din muşchii scheletici,
sunt furnizaţi aminoacizii care constituie substrat pentru gluconeogeneza hepatică.
Utilizarea glucozei în muşchii scheletici este micşorată sau anulată în lipsa insulinei.
14
Acest proces este întărit de creşterea disponobilităţii de acizi graşi pentru oxidare.
Creşterea glucozei în sînge, duce la pierderea ei prin urină precum şi la pierderea de apă
prin diureză osmotică. Lipsa insulinei duce la hidroliza unei cantităţi mari de
triacilgliceroli din ţesutul adipos, cu furnizarea de glicerol pentru gluconeogeneza
hepatică. Lipoprotein lipaza din ţesutul adipos, nu este activă în lipsa insulinei. Astfel
adipocitele nu mai preiau acizii graşi din triacilglicerolii din plasma sanguină.
Concentraţia acizilor graşi neesterificaţi în IDDM netratat poate ajunge la 3-4 mmol/l.
sânge (normal este 0,2-1,0 mmol/l). Această concentraţie crescută împreună cu lipsa
insulinei (şi posibil creşterea glucagonului) duce la creşterea β-oxidării acizilor graşi cu
producerea de corpi cetonici în ficat. Concentraţia normală de corpi cetonici (acid 3-
hidroxibutiric şi acid acetoacetic), în sânge este mai mică de 0,2 mmol/l. In IDDM
netratat, concentraţia de corpi cetonici poate creşte până la 10-20 mmoli/l. Astfel pH-ul
sanguin poate să scadă de la valoarea normală 7,4 la aprox. 7,0, situaţie cunoscută sub
numele de ceto-acidoză diabetică.
Excesul de acizi graşi neesterificaţi poate fi transformat de ficat în triacilgliceroli,
crescînd astfel secreţia de VLDL (very low density lipoprotein). Deoarece lipoprotein
lipaza din ţesutul adipos nu este activată în lipsa insulinei, în IDDM netratat se instalează
hipertrigliceridemia. Acumularea de corpi cetonici şi glucoză în sînge, însoţite de
deshidratare, duce la creşterea osmolalităţii sîngelui. Aceasta în combinaţie cu creşterea
acidităţii, determină modificări în funcţionarea creierului, care pot duce la coma
diabetică.
Diabetul insulino independent (NIDDM-non insulin dependent diabetes
mellitus).
Nu se caracterizează prin lipsă de insulină ci prin rezistenţă la insulină. Rezistenţa
la insulină este o caracteristică a obezităţii. NIDDM se distinge de IDDM prin faptul că nu
se dezvoltă cetoacidoza. NIDDM apare la persoane adulte.
2.Glucagonul, este hormon pancreatic secretat de celulele A din insulele
Langerhans, cu acţiune antagonică insulinei. Este un hormon hiperglicemiant.
Structură, biosinteză. Din precursorul pre-pro-glucagon, se detaşază în reticulul
endoplasmic segmentul N-terminal semnal “pre“, proglucagonul fiind apoi prelucrat în
aparatul Golgi, cu formarea mai multor fragmente polipeptidice. Glucagonul secretat
circulă în sînge, alături de aceste fragmente.
Metabolizare. Glucagonul are timpul de înjum ătăţire de 5 minute. In ficat este
degradat rapid prin detaşarea unui dipeptid, de la capătul N-terminal.

Reglarea secreţiei. Factorul reglator major al secreţiei de glucagon este glucoza. Factori
care stimulează secreţia:
-aminoacizi;
-agonişti β-adrenergici.
Factori care inhibă secreţia:
-glucoza;
-somatostatina, produsă de celulele D din pancreas.
Mecanism de acţiune. Glucagonul acţionează prin intermediul triadei receptor
membranar–proteine Gs–mesageri secunzi, crescînd concentraţia de AMPc
intracelular şi de protein kinază A, activată de AMPc.
Rol fiziologic
Acţiunea metabolică a glucagonului este opusă acţiunii insulinei.
15
 În ficat, gluconeogeneza (sinteza de glucoză din precursori neglucidici), este
stimulată prin activarea enzimelor cheie gluconeogenetice: fosfoenolpiruvat
carboxikinaza, fructozo 1,6-bisfosfataza, glucozo-6-fosfataza.
Ritmul glicolizei se micşorează, iar prin conversia enzimelor în forme fosforilate,
creşte fluxul metaboliţilor pe calea gluconeogenezei.
Glicogenoliza este activată iar sinteza de glicogen este inhibată prin conversia
glicogen fosforilazei şi a glicogen sintazei în forme fosforilate. Glucoza obţinută trece în
sînge.
Metabolismul lipidic în hepatocit este deplasat spre β-oxidarea acizilor graşi şi
cetogeneză. Diminuarea glicolizei limitează cantitatea de acetil-CoA şi implicit de
malonil-CoA. Absenţa malonil-CoA ridică inhibiţia pe care aceasta o exercită asupra
carnitin-acil transferazei, acizii graşi cu catenă lungă pătrund în mitocondrie şi sunt
supuşi β-oxidării şi sintezei de corpi cetonici.
Conversia glucozei în acizi graşi şi sinteza de trigliceride este diminuată.
În muşchi, metabolismul glucidic nu este influenţat de glucagon.
În ţesutul adipos, lipoliza este activată, acizii graşi eliberaţi în sânge fiind
preluaţi de ficat şi supuşi β-oxidării mitocondriale. Lipogeneza este inhibată.

17.5.Hormonii tiroidieni

Glanda tiroidă produce doi hormoni:

-tetraiodotironina (T4 sau tiroxina);
-triiodotironina (T3).
Structura. Hormonii tiroidieni sunt derivaţi ioduraţi ai compusului ipotetic,
tironină, derivat de la tirozină (Fig.17.21).
3` 2` 3 2 I I
4` 1` 4 1
HO O CH2 CH COOH HO O CH2 CH COOH
5` 6` 5 6 NH2 NH2
I I
Tironina
3, 5, 3`, 5` - Tetraiodotironină (Tiroxină) T4
I I I I

HO O CH2 CH COOH HO O CH2 CH COOH

NH2 NH2
I I
3, 5, 3` - Triiodotironină (T3) 3, 3`, 5` - Triiodotironina (revers T3) (rT3)

Fig.17.21 Structura hormonilor tiroidieni

Biosinteza, care se desfăşoară în celulele tiroidiene şi la interfaţa dintre celulele

tiroidiene şi coloid (un miez gelatinos, omogen format dintr-o soluţie omogenă de
tireoglobulină), cuprinde etapele:
Captarea iodului din plasmă de către tiroidă
Iodul prezent în plasmă sub formă de ioduri (I- ), poate fi de natură:
-exogenă, absorbit în tractul gastrointestinal din apa potabilă, alimente, sare
iodată;
-endogenă, rezultat din catabolismul hormonilor tiroidieni

16
 Prin difuzie simplă, reversibil, o cantitate mică de iod traversează membrana
celulelor tiroidiene. Prin transport activ, dependent de ATP (pompa de iod), tiroida poate
să realizeze o concentrare a iodului, care este accentuată în deficienţa de iod. Inhibitori ai
captării iodului de către tiroidă sunt: ionii de perclorat (ClO4 -), ionii de tiocianat (SCN-),
săruri de brom şi fluor.
Oxidarea anionului I- la I+ (agent electrofil) şi iodurarea unor resturi tirozil din
tireoglobulină.
Oxidarea iodului anorganic de către H2O2 formată intracelular sub acţiunea
unei oxidaze NADPH dependente este catalizată de tireoperoxidaza localizată pe
suprafaţa apicală a celulelor tiroidiene:
tireoperoxidază
NADPH + H+ + O2 NADP+ + H2O2
2 I- + H2O2 + 2 H+ 2 I+ + 2 H2O

Iodurarea tireoglobulinei
Tireoglobulina este o glicoproteină ce reprezintă 95% din coloidul foliculilor
tiroidieni. Ea conţine 8-10 % glucide şi peste 100 resturi tirozil pe moleculă.
Tireoglobulina este iodurată sub acţiunea tireoperoxidazei cu formarea resturilor de
monoiodotirozină (MIT) şi diiodotirozină (DIT).

NH NH I

CH H2C OH CH H2C OH

CO CO (MIT)
+
+nI

NH NH I

CH H2C OH CH H2C OH

CO CO (DIT)
I

Tireoglobulină Tireoglobulină iodurată

Cuplarea resturilor de tirozină iodurată cu formarea de T3 şi T4 ca părţi

componente ale tireoglobulinei (Fig.17.22)
Prin condensare în prezenţa tireoperoxidazei:
MIT + DIT T3
DIT + DIT T4

T3 şi T4 rămân ancorate în lanţul polipeptidic al tireoglobulinei.

Endocitarea tireoglobulinei din coloid în celule, eliberarea de T3 şi T4 prin
hidroliza tireoglobulinei şi secreţia acestora în sânge.
Prin endocitoză picăturile de coloid de pe suprafaţa apicală a celulelor tiroidiene
sunt internalizate şi în urma fuziunii acestora cu lizozomii se produce hidroliza
tireoglobulinei. Se eliberează: T3 ,T4 , MIT, DIT şi diverşi aminoacizi care intră în fondul

17
metabolic celular. Tiroida secretă în principal T4 şi mai puţin T3. T3 din sânge provine
şi din deiodurarea periferică a T4. T3 este de câteva ori mai activ biologic decât T4.
Transportul plasmatic al hormonilor tiroidieni, (insolubili în apă) este asigurat
de proteine transportoare.
TBG (thyroxine binding globulin), glicoproteină sintetizată de ficat, având
afinitate mare pentru T4 dar concentraţie plasmatică mică, leagă şi transportă aproximativ
70% dintre hormonii tiroidieni. Sinteza acestei proteine este stimulată de estrogeni şi
micşorată de androgeni şi glucocorticoizi.

NH I NH

CH H2C OH CH H3C

CO (MIT) CO

I NH I I
NH
CH H2C OH CH H2C O OH

CO CO
I (DIT) I T3

NH I NH

CH H2C OH CH H3C

CO CO
I (DIT)

I NH I I
NH
CH H2C OH CH H2C O OH

CO CO
I (DIT) I I
T4

Fig.17.22. Cuplarea resturilor de tirozină iodurată cu formarea de T3 şi T4 ca părţi componente ale

tireoglobulinei.

Transtiretina produsă de ficat şi plexul coroid (TBPA -thyroxine-binding

prealbumin), numită iniţial prealbumină deoarece migrează electroforetic mai rapid ca
albumina, leagă şi transportă T4 şi retinol, având afinitate mai mică pentru T4 decât TBG.
Este considerată markerul sensibil al stării nutriţionale deoarece timpul de înjumătăţire
al prealbuminei este mult mai mic comparativ cu al celorlalte proteine serice (1,9 zile
versus 21 zile pentru albumina).
Serumalbumina cu afinitate mică dar capacitate mare, transportă 10% din T4 şi
30% din T3.
Metabolismul hormonilor tiroidieni.
Timpul de înjumătăţire pentru T4 este de 6-7 zile şi de 1,5 zile pentru T3.

18
 Deiodurarea se produce la nivelul ţesuturilor periferice: ficat, rinichi, muşchi.
Prin monodeiodurare: 30-40% din T4 se transformă în T3 sub acţiunea 5`-deiodurazei,
40% din T4 se transformă sub acţiunea 5`-deiodurazei, în forma biologic inactivă, rT3. T3
şi rT3 sunt deioduraţi la diiodotironine şi monoiodotironine inactive.
Conjugarea cu acidul glucuronic sau sulfuric şi eliminarea prin bilă a
produşilor de conjugare.
Transaminare şi decarboxilare oxidativă a lui T4 şi T3 cu formarea
cataboliţilor solubili, excretabili prin urină.
Roluri fiziologice.
La concentraţii normale sau mici manifestă efecte anabolizante.
Acţionează la nivel nuclear asupra genei ce deţine informaţia cu privire la sinteza
hormonului de creştere.
Controlează metabolismul oxidativ. Favorizează la nivel nuclear transcrierea unor
gene ce corespund enzimelor implicate în sinteza 2,3-difosfogliceratului care scade
afinitatea hemoglobinei pentru O2 producând astfel oxigenarea ţesuturilor.
Creşte sinteza Na+/K+-ATP azei (pompă consumatoare de ATP), prin acţiune la
nivel nuclear. Nivelul colesterolului creşte în hipotiroidism.
Au roluri esenţiale în dezvoltarea fetală şi postnatală.
La concentraţii mari manifestă efecte catabolizante. Creşte viteza
metabolismului bazal, se micşorează rezervele energetice glucidice şi lipidice,
catabolismul proteic se intensifică. Nivelul colesterolului scade în hipertiroidism. La
administrarea hormonilor tiroidieni, creşte utilizarea lipidelor.
Reglarea secreţiei.
Sinteza şi eliberarea hormonilor tiroidieni se află sub controlul tireotropinei
hipofizare (TSH) care la rândul ei se află sub controlul hormonului hipotalamic eliberator
de tireotropină (TRH).
Inhibiţia prin feed-back a eliberării hormonilor tiroidieni se produce şi la
nivelul adenohipofizei şi la nivel hipotalamic, ca urmare a creşterii nivelului plasmatic al
hormonilor tiroidieni (Fig.17.1). Nivele scăzute de T3 stimulează formarea de TRH care
la rândul său, determină sinteza şi secreţia de TSH. TSH acţionează (via AMPc) asupra
tiroidei, activând sinteza şi secreţia de hormoni în sânge. La aceste mecanisme reglatorii
participă numai T3, prezent ca atare în sânge sau care se formează prin deiodurarea T4.
Somatostatina (“antihormonul“ de creştere) inhibă secreţia de TSH. Secreţia de
somatostatină este stimulată de concentraţiile mari de T3.
Reglarea nivelului hormonilor tiroidieni circulanţi se face şi prin transformarea
T4 în T3 activ biologic şi rT3 inactiv biologic. Conversia T4 —> rT3 este favorizată în
inaniţie pentru a diminua arderile şi consumul de materiale energogene.

17.6.Hormoni care reglează homeostazia calciului

Importanţa menţinerii homeostaziei calciului.
Din punct de vedere fiziologic rolurile calciului se împart în două categorii:
1.Sărurile de calciu din oase asigură integritatea structurală a scheletului;
2.Calciul ionic din lichidul intra- şi extracelular este esenţial pentru asigurarea
excitabilităţii neuromusculare, coagularea sângelui, secreţia celulară, reglarea activităţii
unor enzime.
Distribuţia calciului în organism
Calciul reprezintă aproximativ 2% din greutatea corpului şi este distribuit astfel:
19
 1.Cea mai mare parte (aprox. 99%) este distribuită în oase şi dinţi în formă de
hidroxiapatită insolubilă;
2.Calciul plasmatic (aproximativ 8,5-10,5 mg/dl ser), este alcătuit din trei
fracţiuni:
Ca2+ difuzabil, ionizat care reprezintă aprox. 50% din calciul plasmatic; este
forma cea mai interesantă din punct de vedere cantitativ şi calitativ, intervine în
excitabilitatea neuromusculară, în coagularea sanguină, şi în mecanismele de osificare;
Calciul difuzabil, neionizat complexat de anioni cu moleculă mică: citrat, fosfat,
reprezintă aprox. 4mg/dl ser.
Calciul intracelular, care reprezintă (10-7–10-6 M), este în concentraţie de 1000 de
ori mai mică decât concentraţia calciului extracelular (10-3M). Membrana plasmatică este
impermeabilă pentru calciu, iar scoaterea calciului din celule se face cu ajutorul pompelor
de calciu. Multe procese intracelulare sunt mediate de fluctuaţii ample şi rapide ale
calciului intracelular, prin influx de calciu extracelular sau prin eliberarea sa din
depozitele intracelulare, din mitocondrii şi reticul endoplasmic.
Reglarea metabolismului calciului în organism. Homeostazia calciului
extracelular este asigurată de: hormonul paratiroidian, calcitonină şi calcitriol (1,25-
dihidroxicolecalciferol, 1,25-dihidroxi-D3), care acţionează asupra osului, rinichiului şi
intestinului (Fig.17.23)

Fig.17.23. Homeostazia calciului este reglată prin interacţia între sânge şi cele trei organe ţintă (os,
rinichi, intestin).

1.Hormonul paratiroidian (PTH) este secretat de glandele paratiroide, aşezate

în partea posterioară a capsulei tiroidiene.
Structură şi biosinteză. PTH se sintetizează sub forma unui precursor pre-pro-
PTH format din 115 resturi aminoacidice.
PTH poate fi secretat imediat, stocat în granule de depozit sau degradat de
peptidaze intracelulare cu formare de PTH1-36 şi PTH37-84.

20
 Reglarea secreţiei se face la nivelul degradării intraglandulare. Pre-pro-PTH,
pro-PTH şi PTH sunt sintetizaţi continuu şi într-un ritm constant, independent de
fluctuaţiile calciului extracelular. Viteza degradării PTH este funcţie de calcemie.
Creşterea calcemiei accelerează degradarea iar scăderea calcemiei diminuează degradarea
PTH în glandă. Eliberarea hormonului în sânge este stimulată de scăderea calcemiei.
Pre - pro - PTH (115 aminoacizi)
- fragmentul pre (25 aminoacizi)
(în reticulul endoplasmic)

Pro - PTH (105 aminoacizi)

- fragmentul pro (6 aminoacizi)
(în aparatul Golgi)
PTH (84 aminoacizi)

Metabolizare. Timpul de înjumătăţire al PTH circulant este scurt. Degradarea se

face în ţesuturi periferice, în special în ficat.
Roluri fiziologice ale PTH.
Prin interacţia cu un receptor membranar PTH creşte concentraţia AMPc
intracelular. Are acţiune hipercalcemiantă stimulând eliberarea calciului şi a ionilor
fosfat din oase.
La nivel renal creşte reabsorbţia calciului până aproape de 100% şi inhibă
reabsorbţia ionilor fosfat (acţiune fosfaturică). Efectele osoase şi renale cresc calcemia
fără o creştere echivalentă a concentraţiei fosfatului.
La nivel intestinal, PTH favorizează absorbţia calciului printr-un mecanism
indirect. Favorizează transformarea 25-hidroxi-D3 inactivă în 1,25-dihidroxi-D3 activă
prin activarea 1α-hidroxilazei renale.

2.Calcitonina, produsă de celulele C adiacente celulelor foliculare ale tiroidei.

Structură şi biosinteză
Calcitonina este produsă sub formă de pre-pro-hormon, peptid cu 32 aminoacizi.
Intre resturile aminoacidice 1 şi 7 prezintă o punte disulfurică.
Reglarea secreţiei
Secreţia de calcitonină depinde de concentraţia plasmatică a calciului ionizat.
Concentraţia tisulară a calcitoninei suferă variaţii circadiene.
Secreţia de calcitonină este stimulată de calciu sau gastrină. Nu este supusă unui
control hipotalamic.
Roluri fiziologice
Calcitonina este hormon hipocalcemiant şi hipofosfatemiant.
a.La nivelul ţesutului osos, inhibă resorbţia osoasă.
b.La nivel renal, măreşte secreţia urinară de calciu, fosfaţi, sodiu şi potasiu.

3.Calcitriolul (1,25-dihidroxi-D3 sau 1,25-dihidroxi-colecalciferol)

Structură şi biosinteză.
Termenul de calciferoli se referă la doi steroli:
Colecalciferol (vitamina D3), forma vitaminei D care se află în ţesuturi animale,
ulei de peşte, lapte;

21
 Ergocalciferol (vitamina D2), forma vitaminei D care se află în plante, cereale,
drojdii. Activitatea biologică a vitaminei D provenită din alimente, în organismul uman,
este rezultatul combinării efectelor derivaţilor hidroxilaţi ai vitaminei D2 şi D3
Vitamina D3 (colecalciferolul) se procur din alimente sau se sintetizează în
piele din 7-dehidrocolesterol, sub acţiunea radiaţiilor ultraviolete. Principalele etape ale
obţinerii colecalciferolului şi ale transformării acestuia în derivaţii săi biologic activi, sunt
prezentate în Fig.17.24. Transformarea 7-dehidrocolesterolului în colecalciferol se face în
piele printr-o reacţie neenzimatică, sub acţiunea radiaţiilor ultraviolete. Are loc
deschiderea ciclului B prin ruperea legăturii dintre atomii de carbon 9 şi 10.
CH3 CH3
CH3 CH3

CH3 CH3
9
Alimente
10
(untura de peste, ficat,
B B
7 lapte, gălbenus de ou)
HO HO
H 3C CH3 H3 C CH3
Colesterol 7-Dehidrocolesterol
(Provitamina D3) CH3
CH3

hν
ν In piele
CH3
CH3
24

CH2 25
9 H 3C CH3
1 CH2
2 10 5
3 5
4 3 1
HO
H3C CH3 HO

Colecalciferol (Vitamina D3)

(O2, NADH + H+)
Ficat
CH3
CH3

24 CH3
CH3 CH3
25
CH3
H3C CH3
za CH2
ro xila 5 OH 24
Hid
1α - 3 1
Hi
dr
ox 24
HO i la OH
za 25
25 25-Hidroxicolecalciferol
H 3C CH3
H3 C CH3 CH2
CH2 OH
OH
1
Parathormon HO
HO OH
Rinichi 24,25-Dihidroxicolecalciferol
1,25-Dihidroxicolecalciferol

Fig.17.24 Biosinteza vitaminei D3 şi a derivaţilor săi biologic activi.

Transformarea colecalciferolul în 25-hidroxi-colecalciferol cu activitate

biologică slabă se face la nivelul ficatului sub influenţa 25-hidroxilazei, o enzimă
mitocondrială care necesită prezenţa O2 şi NAD(P)H + H+.
22
 Transportul colecalciferolului la ficat, ca şi transportul 25-hidroxi-
colecalciferolului (forma circulantă sanguină a vitaminei D3) de la ficat la rinichi, este
realizat de o proteină transportoare specifică.
Transformarea 25-hidroxi-colecalciferolului, sub acţiunea catalitică a 1-α-
hidroxilazei în 1,25- dihidroxi-colecalciferol, forma cu cea mai mare activitate biologică,
considerată ca un adevărat hormon cu rol în reglarea metabolismului calciului are loc la
nivel renal.
Transformarea 25-hidroxi-colecalciferolului, în 24, 25- dihidroxi-colecalciferol,
formă biologic inactivă, care nu influenţează metabolismul calciului, are loc la nivel
renal.
Metabolizarea. Timpul de înjumătăţire al 1, 25-dihidroxi-colecalciferolului este
de 3 ore. Este inactivat în rinichi prin hidroxilări suplimentare în poziţiile 23, 24, 26 la
metaboliţi inactivi. Se elimină prin bilă.
Reglarea secreţiei. Prin mecanism feed-back, produsul final 1, 25-dihidroxi-
colecalciferol, inhibă propria sa formare. Scăderea concentraţiei sanguine a Ca2+
determină creşterea secreţiei de parathormon care prin activarea 1-α-hidroxilazei
favorizează sinteza de calcitriol (1,25-dihidroxi-colecalciferol). PTH scade activitatea
24-hidroxilazei.
Roluri fiziologice.
La nivel intestinal, creşte absorbţia calciului şi a fosfatului. Acţionează
asemănător hormonilor steroizi la nivel nuclear, prin stimularea biosintezei unei proteine
activatoare a pompei transportoare de calciu.
La nivel osos, favorizează mobilizarea calciului, acţiune opusă calcitoninei care
inhibă eliberarea calciului probabil prin creşterea glicozilării diferitelor glicoproteine din
ţesuturile calcifiate.

17.7.Hormoni produşi de glandele suprarenale

Glandele suprarenale (adrenale) sunt alcătuite din două regiuni: regiunea corticală
(90%) care produce corticosteroizi şi regiunea medulară (10%) care elaborează
catecolamine.
glomerulară
fasciculată Cortex 80-90 %
reticulară

Medulara 10-20 %

Androgeni
Aldosteron Catecolamine
Cortizol

17.7.1.Hormonii medulosuprarenalieni

Medulara care este de origină nervoasă elaborează: adrenalină, noradrenalină,

dopamină.

23
 Biosinteză şi structură
Catecolaminele se obţin din tirozina rezultată din degradarea proteinelor endo-
sau exogene sau obţinută prin hidroxilarea fenilalaninei (aminoacid esenţial).
Transformarea tirozinei în adrenalină are loc în patru etape (Fig.17.25).

HO CH2 CH COOH
NH2
Tirozină
O2 Tetrahidrobiopterină
1
H2O Dihidrobiopterină

HO CH2 CH COOH
NH2
HO DOPA (dihidroxifenilalanină)

2 Piridoxalfosfat
CO2

HO CH2 CH2 NH2

HO Dopamină
O2 Ascorbat
3 Cu2+
H2O Dehidroascorbat

HO CH CH2 NH2
OH
HO Noradrenalină
Feniletanolamin-N-metiltransferază
(PNMT)
HO CH CH2 NH
OH CH3
HO
Adrenalină
Fig. 17.25. Biosinteza hormonilor medulosuprarenalieni

Tirozin hidroxilaza, ce catalizează transformarea tirozinei în dihidroxi

fenilalanină (DOPA), este enzima reglatoare a sintezei catecolaminelor.
Transformarea noradrenalinei în adrenalină are loc numai în celulele cromafine
din medulară şi este catalizată de o metil-transferază specifică controlată pozitiv de
cortizol.
Reglarea secreţiei. Noradrenalina şi adrenalina împreună cu ATP-Mg2+, ioni de
2+
Ca şi o proteină specifică numită cromogranină sunt depozitate în granule, în celulele
medulosuprarenaliene (cromafine). Conţinutul granulelor cromafine este eliberat în
sânge, prin stimularea nervoasă a medularei, dependentă de influxul ionilor de calciu
Metabolizarea catecolaminelor
Timpul de înjumătăţire al catecolaminelor este de 10-30 minute.
Catecolaminele circulante sunt captate rapid de ţesuturi, în principal de ficat şi rinichi şi
metabolizate la compuşi inactivi , cu participarea enzimelor:

24
 –catecol-O-metil transferază (COMT);
–monoaminoxidază (MAO) (Fig 17.26.).
HO CH CH2 HO CH CH2

OH NH2 OH NH CH3
HO MAO HO
Noradrenalina Adrenalina

COMT COMT
COOH
HC OH HO CH CH2
HO CH CH2

OH NH2 OH NH CH3
H3CO H3CO
Metil-noradrenalina Metil-adrenalina
(normetanefrina) OH (metanefrina)
OH

COMT

COOH MAO
MAO
HC OH

OCH3
OH
Acid 3-metoxi-4-hidroxi-mandelic
acid vanil-mandelic (VMA)

Fig. 17.26. Catabolismul catecolaminelor

Catabolitul adrenalinei şi noradrenalinei denumit acid 3-metoxi-4-

hidroximandelic (acid vanil mandelic) alături de metaboliţi intermediari (metanefrine)
şi catecolamine ca atare, se elimină pe cale renală.
Eliminările urinare de catecolamine şi cataboliţi ai acestora cresc în
feocromocitoame.
Mecanism de acţiune
Adrenalina şi noradrenalina acţionează prin intermediul a două clase de receptori
adrenergici: α şi β fiecare clasă fiind alcătuită la rândul ei din subclasele:
α1, α2 şi β1, β2. Răspunsul unui ţesut la acţiunea catecolaminelor depinde de natura
receptorilor adrenergici pe care-i posedă şi de natura sistemelor efectoare proprii fiecărui
tip de celulă.
Receptorii β1 distribiuţi în miocard şi ţesut adipos şi receptorii β2
distribuiţi în muşchii scheletici, intestin, rinichi, bronhiole, cuplaţi cu adenilat ciclaza prin
intermediul proteinelor Gs, determină creşterea concentraţiei intracelulare de AMPc.
Receptorii α2 distribuiţi în muşchi, intestin, pancreas, rinichi sunt cuplaţi cu
adenilat ciclaza prin intermediul proteinelor Gi şi determină scăderea concentraţiei
AMPc.
Receptorii α1 distribuiţi în tractul genito-urinar sunt cuplaţi cu fosfolipaza C
prin intermediul proteinelor Gp şi determină creşterea concentraţiei intracelulare a Ca2+
prin eliberarea sa din reticulul endoplasmic, mediată de inozitol trisfosfat.

25
 Roluri fiziologice.
Adaptează organismul la acţiunea factorilor stresanţi interni sau externi. Prin
inhibarea secreţiei de insulină, reduce consumul de glucoză sanguină de către ţesuturile
periferice, aceasta rămânând disponibilă pentru creier.
Efecte metabolice mediate de adrenalină:
–activarea glicogenolizei la nivelul musculaturii scheletice cu producerea de acid
lactic care este substrat gluconeogenetic;
–activarea glicogenolizei şi gluconeogenezei hepatice în scopul furnizării de
glucoză pentru menţinerea glicemiei normale;
–activarea lipolizei la nivelul ţesutului adipos care furnizează acizi graşi pentru
ţesuturile periferice şi glicerol, substrat gluconeogenetic.
Efecte asupra circulaţiei mediate de adrenalină:
–vasodilataţie (prin receptori β2 ) la nivelul muşchilor, miocardului, creierului,
bronhiilor asigurând o bună irigare a acestor organe;
–vasoconstricţie periferică (prin receptori α1), determinând pomparea sângelui
stagnat la periferie către miocard, creier, muşchi scheletici;
–stimulare cardiacă (prin receptori β1), determinând creşterea vitezei şi a forţei de
contracţie a inimii.

17.7.2.Hormonii corticosuprarenalieni
Prin transformarea hidrocarburii numită colestan (C27) se formează
hidrocarburile: gonan (C17), estran (C18), androstan (C19) şi pregnan (C21) de la care derivă
hormonii steroizi.
Aceşti hormoni se repartizează în patru grupe:
–glucocorticoizi (cortizol şi corticosteronă);
–mineralocorticoizi (aldosteron şi dezoxicorticosteronă);
–androgeni suprarenalieni şi androgeni testiculari (androstendionă,
testosteronă);
–estrogeni (estradiol şi estronă) şi gestageni (progesteronă)
Etapa iniţială din procesul de biosinteză al steroizilor, transformarea colesterol—
>pregnenolonă, are loc la fel în toate organele producătoare de steroizi (Fig.17.27).
Transformarea pregnenolonei este funcţie de glandă, iar în suprarenale de zona
corticală a suprarenalei. Biosinteza steroizilor este distribuită astfel:
–cortizolul, cel mai important glucocorticoid se sintetizează în zona fasciculată a
suprarenalei;
–aldosteronul se sintetizează în zona glomerulară a suprarenalei;
–androgenii suprarenalieni sunt sintetizaţi în zona internă, dar testosterona cel
mai important androgen se sintetizează numai în testicule, ovarele îl utilizează ca
intermediar în sinteza estrogenilor;
–estrogenii sunt produşi în ovare şi placentă.
Structură şi biosinteză
Precursorul steroizilor este colesterolul:
–sintetizat în glandă de novo din acetil-CoA;
–captat din LDL (β-lipoproteine), sursă de colesterol pentru toate ţesuturile;
–din rezervele sub formă de acil-colesterol ale glandei.

26
 a.Etapa iniţială în biosinteza steroizilor, transfomarea colesterol
pregnenolonă
CH3
CH3

CH3

HO
H3 C CH3
Colesterol

NADPH + H+ + O2

NADP+
CH3 OH CH3
CH3 CH3
OH
20 22
CH3 CH3

HO HO
H3 C CH3 H3 C CH3
20 -α - Hidroxicolesterol 22 - Hidroxicolesterol

NADPH + H+ + O2

NADP+
CH3 OH
CH3
OH
20 22
CH3

HO
H3 C CH3
20 - α - 22 - Dihidroxicolesterol
Colesterol desmolaza ACTH
CH3
CH3 CHO

O
CH3
+
H3 C CH3
HO Pregnenolonă Aldehida izocaproică

Fig.17.27 Transformarea colesterolului în pregnenolonă.

Transformarea intramitocondrială a colesterolului în pregnenolonă este etapa

comună în procesul de sinteză al steroizilor. Au loc hidroxilări succesive la C22 şi la C20
sub acţiunea unei enzime (desmolază), care necesită prezenţa: O2, NADPH + H+, Cit.
P-450, urmate de scindarea legăturii C20 – C22 cu eliberarea aldehidei izocaproice
(fragment C6), Fig.17.27.
27
 Această etapă este reglată de ACTH în suprarenală şi de LH în testicule şi
ovare. Controlul steroidogenezei prin ACTH presupune:
–creşterea captării de LDL, ca sursă de colesterol în zona fasciculată;
–activarea eliberării colesterolului din esteri şi inhibarea depunerii lui ca esteri;
–activearea conversiei colesterol � pregnenolonă.
b.Transformarea pregnenolonei în funcţie de zona morfofuncţională a
suprarenalelor.
Zona corticală a suprarenalei cuprinde două unităţi funcţionale care diferă prin
distribuţia unor enzime:
–zona glomerulară este lipsită de 17 α-hidroxilază (necesară în sinteza de
cortizol);
–zona internă nu posedă 18-hidroxi-dehidrogenază (necesară sintezei de
aldosteron).
Etapele biosintezei steroizilor suprarenalieni sunt date în Fig.17.28.
Cortizolul
Este hormon esenţial pentru viaţă. Multe din efectele sale sunt permisive. El nu
este direct responsabil pentru iniţierea proceselor metabolice sau circulatorii, dar este
necesar pentru realizarea acestora.
Nu se depozitează în celule, el este secretat imediat după sinteză. Circulă în sânge
legat nespecific de albumine (17%), cea mai mare cantitate însă (70%) fiind legată
specific de transcortină sau CBP (cortisol-binding protein).
Reglarea secreţiei se face prin trei mecanisme:
Controlul secreţiei de cortisol prin feed back pe axul hipotalamo-hipofizar.
Cortisolul plasmatic, produs al stimulării suprarenalei prin hormonul hipotalamic
eliberator (CRH), şi prin corticotropina hipofizară (ACTH), inhibă rapid secreţia de CRH
şi mai lent pe cea de ACTH.
Cortisolemia suferă o variaţie diurnă (ritm circadian), nivelul maxim fiind
atins în perioada de trezire din somn, nivelul minim fiind atins seara
Factorii de stress mediază pe căi nervoase eliberarea de CRH şi ACTH, care
stimulează secreţia de cortisol. Răspunsul organismului la stress, mediat de cortisol, este
mai lent decât cel mediat de catecolamine dar cu implicaţii mai profunde în metabolism.
Metabolizarea
Timpul de înjumătăţire pentru cortisol este de 1,5-2 ore. După hidrogenarea
dublei legături de la C4 şi a grupării cetonice de la C3 are loc conjugarea corticosteroizilor
cu acid glucuronic şi eliminarea prin urină a produşilor de conjugare.
Mecanism de acţiune. Cortisolul acţionează la nivelul genomului celular prin
intermediul receptorilor intracelulari prezenţi în aproape toate celulele. El represează
sinteza unor proteine cheie care accentuează procesele inflamatorii, ex. interleukina-1 şi
stimulează sinteza altor proteine care au rol antiinflamator, ex. lipocortina care inhibă
generarea eicosanoizilor proinflamatori.
Efectele metabolice ale cortisolului
Cortisolul este hiperglicemiant, acţiunile metabolice ale lui fiind antagonice cu
ale insulinei. Are rolul de a proteja organismul de stressul acut şi cronic.
Stimulează procesele catabolice la nivelul ţesuturilor periferice (lipoliza
trigliceridelor din ţesutul adipos, degradarea proteinelor din muşchii scheletici, ţesutul
conjunctiv, cu eliberarea de substraturi pentru gluconeogeneza hepatică (glicerol,
aminoacizi).
28
 Linia Linia Linia
mineralocorticoidă glucocorticoidă androgenilor
CH3 CH3
O
C O C O
OH
17-α-Hidroxilaza

HO HO
HO
∆5-Pregnenolonă 17-Hidroxi pregnenolonă Dehidroepiandrosteronă
CH3
3β-ol dehidrogenaza 3β-ol dehidrogenaza CH3 3β-ol dehidrogenaza
C O
C O O
OH
17α-hidroxilaza

O
O O
Progesteron
17-hidroxi progesteron Androstendiona
CH2 OH
21-hidroxilaza 21-hidroxilaza
C O CH2 OH
C O
OH

O
O
11-dezoxicorticosterona
11-dezoxicortizol
11β-hidroxilaza CH2 OH CH2 OH
11β-hidroxilaza
C O C O
HO HO OH

O O
Corticosteron Cortizol
18-hidroxilaza +
dehidrogenaza O CH2 OH
C O
HC
HO

O Aldosteron
Fig. 17.28. Etapele biosintezei hormonilor steroizi suprarenalieni.

Stimulează procesele anabolice la nivelul ficatului, prin aport crescut de

aminoacizi şi glicerol precum şi prin inducţia unor enzime gluconeogenetice.
Este imunosupresor.

29
 Este antiinflamator mai puternic decât aspirina (Fig.17.29).
Fosfolipide membranare
Lipocortina

Fosfolipaza A2 Cortizol

Acid arahidonic Aspirină

Lipooxigenaza Ciclooxigenaza

Leucotriene Prostaglandine

Figura 17.29. Efectul antiinflamator al cortizolului

Prin intermediul lipocortinei, inhibă fosfolipaza A2, întrerupând cascada

arahidonatului şi producţia de prostaglandine şi leucotriene.

Aldosteronul
Este principalul hormon mineralocorticoid. Este sintetizat de zona glomerulară a
suprarenalei, controlul sintezei fiind realizat în principal de angiotensină şi într-o măsură
mai mică de concentraţia serică a potasiului şi de ACTH.
Este secretat în sânge după sinteză şi neexistând o proteină transportoare specifică
pentru aldosteron, circulă în sânge liber sau legat de serumalbumine care au afinitete mică
dar capacitate mare de legare.
Reglarea secreţiei se face prin două mecanisme:
a.Sistemul renină-angiotensină, are rol în reglarea volumului fluidului
extracelular şi a presiunii arteriale Fig.17.30).
Creste volumul
sanguin Scade volumul
sanguin
Eliminare Reabsorbtie
renală de Na+
renală de K+

Secretie Aparat juxtaglomerular

ACTH
aldosteron

Hipokalemie
Angiotensină II Eliberare de renină
Angiotensinogen

Enzima de
Captopril Angiotensină I
conversie
Fig. 17.30. Reglarea secreţiei de aldosteron

Renina este sintetizată şi secretată de celulele juxtaglomerulare, în funcţie de

presiunea sanguină, de concentraţia electroliţilor plasmatici şi de concentraţia
angiotensinei II circulante). Renina este o enzimă proteolitică, al cărui substrat este
angiotensinogenul, o α2-globulină sintetizată de ficat şi secretată în sânge.
30
 Angiotensinogenul este transformat în angiotensine, printr-o succesiune de reacţii
proteolitice specifice (Fig.17.31), la care participă renina, enzima de conversie şi o
aminopeptidază.
H2N-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser-COOH
Angiotensinogen Renină

H2N-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-COOH
Angiotensină I Enzima de conversie

H2N-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-COOH
Angiotensină II
Amino peptidază
H2N-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-COOH
Angiotensină III
Angiotensinaze

Produsi de degradare
Fig.17.31. Sistemul renină-angiotensină

Enzima de conversie este o glicoproteină prezentă predominant în plămâni,

celulele endoteliale vasculare şi plasmă; catalizează transformarea angiotensinei I în
angiotensină II. Activitatea sa poate fi inhibată competitiv de nonapeptide analoage
structural cu angiotensina I sau de alţi compuşi (ex.captopril). Aceşti inhibitori pot fi
utilizaţi în tratarea hiprtensiunii dependente de renină
Enzima de conversie este o kininază, care inhibă prin proteoliză peptide din
clasa kininelor (ex.bradikinina), contracarând astfel acţiunea vasodilatatoare a acestora.
Bradikinina care acţionează prin NO (factor de relaxare derivat din endoteliu),
produce relaxarea muşchilor netezi.
Angiotensina II prin legarea de receptori specifici ai celulelor din zona
glomerulară a cortexului suprarenalelor stimulează conversia colesterolului în
pregnenolonă şi a corticosteronei în 18-hidroxicorticosteronă şi aldosteronă. In contrast
cu ACTH, efectele angiotensinei II nu sunt mediate prin AMPc ci pe calea
fosfatidilinozitol bisfosfatului (PIP2).
Angiotensina II fiind o substanţă vasoactivă foarte puternică creşte presiunea
sanguină prin vasoconstricţie arterială. La nivelul zonei glomerulare a suprarenalelor
stimulează producerea de aldosteronă iar la nivelul celulelor juxtaglomerulare renale
inhibă secreţia de renină. Creşterea nivelului plasmatic al aldosteronei determină retenţie
de sodiu şi secundar creşterea volumului şi a presiunii sângelui.
b.Reglarea secreţiei de aldosteron prin concentraţia ionilor de K+. Creşterea
concentraţiei sanguine a K+ stimulează secreţia de aldosteron. Aldosteronul va restabili
valoarea kalemiei prin favorizarea reabsorbţiei Na+ şi a eliminării K+ la nivel renal.
Rolurile aldosteronului
Aldosteronul participă la reglarea metabolismului apei şi electroliţilor. La
nivel renal, determină reabsorbţia ionilor de Na+ antrenând prin aceasta retenţia
osmotică de apă şi eliminarea renală a H+, K+, NH4+. Prin acţiune la nivelul genomului
31
celular, aldosteronul induce sinteza unei proteine (cu rol de canal de Na+ în membrana
apicală), care este implicată în transportul sodiului de-a lungul membranelor celulare.
Deoarece aldosteronul creşte reabsorbţia activă a sodiului, se creează un gradient
electrochimic, care favorizează transferul pasiv al potasiului din celulele tubulare în urină.
Secreţia potasiului nu are loc ca un schimb direct cu sodiu, ci într-o manieră care
depinde direct de reabsorbţia activă a sodiului.
In cazul în care la reabsorbţia sodiului nu se reabsoarbe o cantitate suficientă de
apă, astfel încât concentraţia sodiului creşte, creşterea presiunii osmotice va activa
eliberarea hormonului antidiuretic. Acesta acţionează la nivel renal asupra pompei de apă,
crescând reabsorbţia renală de apă.
Aldosteronul reglează transportul electroliţilor prin celulele epiteliale de la
nivelul intestinului şi al glandelor salivare şi sudoripare.
Hormonul natriuretic atrial inhibă secreţia de aldosteron.

17.8.Hormonii sexuali

17.8.1.Hormonii sexuali masculini (androgeni):

–sintetizaţi în celulele interstiţiale (Leyding), din testicul: testosterona şi
dihidrotestosterona (se formează şi în ţesuturile ţintă din testosterona circulantă);
–sintetizaţi de cortexul suprarenalei: dehidroepiandrosterona, androstendiona
(care în testicul este intermediar în sinteza testosteronei).
Colesterol Pregnenolonă Progesteronă

17-α-hidroxipregnenolonă 17-α-hidroxiprogesteronă

Dehidroepiandrosteronă Androstendionă

∆5-Andronstendiol Testosteronă
OH

NADPH + H+
O 5 α - reductaza
NADP+
OH

O
H Dihidrotestosteronă

Fig. 17.32. Etapele biosintezei testosteronei.

Biosinteza (fig.17.32) are loc prin aceleaşi reacţii intermediare ca şi sinteza

glucocorticoizilor. Etapele specifice încep de la derivaţii 17-hidroxilaţi ai progesteronei şi
pregnenolonei, la om calea majoră trecând prin progesteronă.
32
 Secreţie şi transport. Singura glandă capabilă să elibereze testosteron în sânge,
principalul androgen testicular, este testiculul. Testiculul mai secretă şi
dihidrotestosteronă dar în cantităţi mici.
Transportul plasmatic este asigurat de o globulină cu afinitate mare pentru
testosteronă (sex hormon-binding globulin) şi afinitate mică pentru estrogeni.
Metabolism. Principalii metaboliţi ai testosteronei formaţi la nivelul ficatului şi
în alte ţesuturi periferice sunt: androsterona şi etiocolanolona (17-cetosteroizi). Aceşti
cataboliţi se elimină prin urină ca sulfo- sau glucuronoconjugaţi.
O O

HO H HO H
Androsteronă Etiocolanolonă

Reglarea secreţiei testosteronei.

Reglarea pe axul hipotalamo-hipofizar.Hipotalamusul prin hormonul eliberator
al gonadotropinelor (Gn RH), stimulează eliberarea gonadotropinelor hipofizare: LH şi
FSH. LH stimulează sinteza de testosteronă în celulele interstiţiale; FSH controlează
spermatogeneza.
Prin feed back negativ. Testosterona circulantă în concentraţie mare inhibă
secreţia LH, FSH şi Gn RH.
Acţiunea androgenilor. Testosterona intră liber în celule. In testicul sau în
ţesuturi periferice testosterona este transformată în dihidrotestosteronă prin acţiunea unei
5 α - reductaze NADPH dependente. Aceşti doi hormoni interacţionează cu acelaşi tip de
receptori intracelulari, dihidrotestosterona având afinitate mai mare pentru receptori
decât testosterona.
Androgenii au rol în dezvoltarea şi menţinerea caracterelor sexuale masculine
primare şi secundare. Androgenii exercită un puternic efect anabolizant la nivelul
ţesuturilor, stimulînd dezvoltarea ţesutului osos şi muscular, la pubertate.

17.8.2.Hormonii sexuali feminini:

estrogeni: estradiol, estriol, estronă;
gestageni: progesteronă
Estrogenii sunt sintetizaţi în cantităţi mari de către foliculii ovarieni şi în cantităţi
mai mici în adrenale, testicul, ficat, piele.
Structură şi biosinteză. Precursorii estrogenilor sunt: testosterona şi
androstendiona (Fig.17.33).
Reacţiile specifice pentru obţinerea estrogenilor sunt:
–hidroxilarea C19 din testosteronă şi androstendionă în prezenţa unei hidroxilaze
ce necesită NADPH, O2, şi Cit. P-450, cu formarea unei grupări hidroximetil (-CH2-OH)
în poziţia 19;
–oxidarea grupei hidroximetil din poziţia 19 la formil (-CHO);
–eliminarea C19 în forma de aldehida formică şi aromatizarea nucleului A; din
testosteronă se obtine 17 β-estradiol cel mai activ estrogen, iar din
androstendionă se obţine estrona.

33
 Colesterol Pregnenolonă Progesteronă

17-α-hidroxipregnenolonă 17-α-hidroxiprogesteronă

Dehidroepiandrosteronă Androstendionă

Aromatază Testosteronă

Aromatază

O OH

HO HO
Estronă 17-β
β -Estradiol

16-α-Hidroxilază
OH

OH

HO
Estriol

Fig. 17.33. Etapele biosintezei şi degradării estrogenilor

–estrona şi estradiolul se transformă reversibil unul în celălalt sub acţiunea unei

17 β-reductaze.
Estrogenii sintetizaţi sunt eliberaţi în sânge şi transportaţi la tesuturile ţintă de o
globulină specifică (sex hormon-binding globulin).
Degradarea estrogenilor se face în ficat. Catabolitul principal este estriolul
(Fig.17.33) care se elimină cu bila în intestin, sub formă de sulfo sau glucurono conjugat.
Acţiuni biologice. Estrogenii au rol în dezvoltarea şi menţinerea caracterelor
sexuale primare şi secundare; favorizează dezvoltarea primelor stadii ale ciclului ovarian;
stimulează sinteza de proteine necesare muşchiului uterin.
Reglarea secreţiei Reglarea la nivelul hipotalamusului prin intermediul
hormonului eliberator al gonadotropinelor hipofizre care stimulează eliberarea LH şi
FSH. LH stimulează secreţia de estrogeni şi progesteronă de către ovar şi controlează
ciclul ovarian. FSH stimulează secreţia de estrogeni şi dezvoltarea foliculilor ovarieni.
Reglarea prin feed back negativ. Concentraţiile mari de estradiol în sânge
inhibă secreţia de LH şi FSH.
Progesterona este secretată de corpul luteal, placentă, corticosuprarenală,
testicul. Ea se secretă în cantitate mare în perioada luteală a ciclului menstrual şi în timpul
gestaţiei de către unitatea feto-placentară. Biosinteza progesteronei este doar sub influenţa
LH nu şi sub influenţa FSH. Progesterona circulă în sânge legată de aceiaşi proteină
care fixează şi cortisolul. In ficat, progesterona se transformă în pregnandiol care este
eliminat pe cale renală sub formă de glucuronoconjugat. Progesterona intervine în
menţinerea gestaţiei şi în dezvoltarea glandelor mamare.

34