INTRODUCERE IN ENDOCRINOLOGIE

Endocrinologia reprezinta disciplina care se ocupa cu studiul glandelor endocrine i a

hormonilor produi de acestea. In esenja, scopul acestei discipline ramane chiar i in era biologiei
moleculare i a geneticii, studiul formelor de comunicare i semnalizare care controleaza i
coordoneaza funcjia multor organe i procese.
Sistemul endocrin elibereaza in circulajie o serie de hormoni, care nu sunt altceva decat nite
mesageri chimici, capabili sa transmita informajia la distanja, pe cale umorala pana la nivelul
Jesuturilor periferice unde vor interacjiona cu receptorii lor specifici. Sistemul in totalitate este
subiectul unor mecanisme complexe de reglare care guverneaza sinteza hormonala, eliberarea,
transportul i metabolismul hormonilor in interiorul celulelor Jinta precum i expresia sau activitatea
receptorilor hormonali sau caile de semnalizare intracelulare i nucleare.
Acest sistem este perfect integrat cu alte sisteme majore de comunicare intercelulare cum ar fi
sistemul nervos i cel imun. Efectele exercitate de acest sistem pot fi in sens larg definite ca fiind
implicate in
! "reterea i dezvoltarea organismului,
! #enjinerea homeostaziei,
! $iferenjierea sexuala i reproducerea,
! %eglarea metabolismului i a aportului nutritiv.
Aceste categorii de acjiuni nu se exclud reciproc, mulji hormoni au roluri multiple &de exemplu
hormonii tiroidieni influenjeaza atat dezvoltarea organismului cat i reglarea metabolismului sau a
homeostaziei', iar multe dintre raspunsurile biologice necesita integrarea mai multor cai hormonale
diferite. (n exemplu clasic pentru aceasta acjiune complexa este cel al controlului glicemiei sanguine
care implica insulina, un hormon peptidic pancreatic, dar i hormonii de contrareglare glucagonul,
cortizolul, hormonul de cretere sau adrenalina) orice modificare patologica a glicemiei sanguine este
determinata de o dereglare in acjiunea a minim unuia dintre hormonii enumeraji.
Mecanism de actiune 1 sisteme de reglare ale hormonilor
In mod clasic hormonii pot acjiona asupra organelor jinta, dupa eliberare in sange de la nivelul
unei glande.
Exista i alte tipuri de cai de acjiune locala
! *aracrina + factorii eliberaji de o celula, acjioneaza asupra unei celule apropiate din
acelai jesut + exemplu somatostatina eliberata de la nivelul celulelor gama pancreatice
poate inhiba secrejia insulinei de catre celulele &, insulare.
! Autocrina + un hormon, dupa eliberare, acjioneaza asupra aceleiai celule in care este
produs + poate avea efect de promovare a unei proliferari anormale in creterea
tumorala.
! Intracrina + similar celui precedent, dar fara eliberarea prealabila a hormonului.
! -euroendocrina + hormonii produi de celule ale sistemului nervos, eliberaji in circulajia
sistemica sanguina sunt denumiji neurohormoni.
"onceptul de control prin feed+bac. negativ este unul dintre principiile fundamentale ale
endocrinologiei. /iecare ax hormonal major hipotalamo+hipofizar este guvernat de un feed+negativ, cu
rol de menjinere a valorilor hormonilor periferici in limite foarte stranse. Intr+un astfel de sistem se
descriu
! 0ucla lunga prin care concentrajia hormonilor periferici poate inhiba eliberarea tropilor
hipofizari sau ai hormonilor eliberatori de la nivel hipotalamus &releasing hormone')
! 0ucla scurta tropii hipofizari acjioneaza asupra hipotalamusului, inhiband eliberarea releasing+
hormonilor de la acest nivel.
Existenja acestui feed+bac. are importanja atat in tratamentul cat i in diagnosticul bolilor
endocrine &prin introducerea unor teste de stimulare sau inhibijie'.
Secretia unor glande endocrine &pancreas endocrin, paratiroide' este controlata tot prin feed +
bac. negativ, dar glandele respective sunt capabile sa sesizeze i sa raspunda la modificarile unei
variabile controlabile &glicemie respectiv, valoarea calcemiei serice'.
(n alt mecanism de reglare este cel neurogen care poate influenza producjia de hormoni atat
la nivel sistemului nervos central cat i la nivel periferic. Exemple
! 1ipotalamusul primete influxuri nervoase ce pot determina eliberarea de neurohormoni de la
acest nivel. Acetia vor afecta secrejia hormonilor hipofizari i prin aceasta restul glandelor
endocrine.
! 2landa pineala poate fi considerata o interfaja intre creier, circulajia cerebrala i lichidul
cerebrospinal. Epifiza primete diferite influxuri fotosensibile prin inervajia sa simpatica care
vor determina transformarea serotoninei in melatonina, capabila sa influenteze printre altele i
activitatea de reproducere.
! #edulosuprarenala are o puternica inervajie simpatica determinand eliberarea catecolaminelor
in condijii de stres.
(nii hormoni pot fi reglaji prin stimularea eliberarii lor direct de catre un factor de mediu,
precum unii nutrienji + de exemplu un puternic stimulator al eliberarii de insulina ramane creterea
marcata a nivelului glicemiei in celule beta pancreatice.
Sistemele de feed+bac. descrise mai sus se suprapun peste ritmurile hormonale utilizate
pentru adaptarea la mediu. In funcjie de periodicitatea lor se descriu bioritmuri
! (ltradiene + secrejia pulsatila a 31, /S1)
! "ircadiene la 45 de ore secretia cortizonica)
! "ircatrigintare la aproximativ ,6 de zile + ovulajia)
! "ircumanuale.
Natura chimica a hormonilor
In general, hormonii pot deriva din aminoacizi sau lanjuri polipeptidice, colesterol sau
fosfolipide. "ei mai numeroi sunt hormonii de tip proteic sau polipeptidic care sunt alcatuiji dintr+un
numar variabil de aminoacizi &de la , la cateva sute'. (nii hormoni, precum insulina sunt alcatuiji din
doua subunitaji legate prin punji disulfidice de nite reziduuri cisteinice iar hormonii glicoproteici ai
adenohipofizei conjin de asemenea doua subunitaji polipeptidice la care se ataeaza o grupare
glucidica. Exista hormoni care deriva din anumiji aminoacizi &tirozina + din care se produc
catecolaminele i hormonii tiroidieni) triptofanul + precursorul serotoninei, melatoninei'. (nii dintre ei
pot funcjiona i ca neurotransmijatori &de exemplu noradrenalina'.
1ormonii steroidieni, secretaji de cortexul adrenal i de gonade, deriva din colesterol i au o
structura bidimensionala similara, specificitatea fiind asigurata de lanjurile laterale i de orientarea
spajiala. 1ormonii de tipul vitaminei $ i acidului retionoic deriva tot din colesterol, in mare parte
provenit din dieta. 1ormonii derivaji din acizii grai polinesaturaji sau fosfolipide includ eicosanoizii
&prostaglandine, prostacicline, tromboxani, leucotriene'.
Sintea i trans!ortul hormonilor
Sinteza hormonilor peptidici i proteici necesita transcripjia de obicei a unei singure gene &cu
excepjia subunitajilor a i &, a hormonilor glicoproteici hipofizari care sunt codificate fiecare de o
gena', matisare &eliminarea intronilor', urmata de translajia la nivelul reticulului endoplasmatic i
modificari posttranslajionale. 7 singura gena poate codifica mai multe tipuri de pro+hormoni iar ca
urmare a modificarilor posttranslajionale dintr+un prohormon pot deriva mai multe tipuri de hormoni
activi.
Spre deosebire de hormonii peptidici, sinteza hormonilor steroizi, care se petrece la nivelul
mitocondriilor i reticulului endoplasmatic nu necesita expresie genica imediata dar, poate avea loc
numai in prezenja unor enzime specifice ce acjioneaza asupra colesterolului i il convertesc in diferiji
steroizi. In celulele secretoare de hormoni steroizi, expresia genelor ce codifica aceste enzime este
controlata de hormonii tropi i8sau alji factori.
1ormonii tiroidieni i cei steroizi sunt mult mai pujin solubili in solujii apoase comparativ cu
hormonii peptidici sau catecolaminele. *este 96: din hormonii insolubili, dar i o anumita proporjie
din hormonii proteici circula legaji de proteine plasmatice specifice &globuline sau albumine'. Aceste
complexe ligant+proteina reprezinta un rezervor circulator important al hormonului respectiv, asigura o
distribujie uniforma a acestuia i protejeaza moleculele mici de inactivare rapida sau eliminare prin
bila sau urina. *artea activa biologic a unui hormon este insa cea libera, nelegata. Alterari ale
proteinelor de legare sintetizate la nivel hepatic apar in diferite afecjiuni ale acestui organ, dar ele vor
influenja numai concentrajia totala a hormonului respectiv nu i pe cea libera.
%ata metabolizarii hormonilor in circulajie variaza foarte mult. ;impul de injumatajire al
catecolaminelor secretate din medulosuprarenala este de ordinul secundelor, hormonii peptidici sau
proteici au un timp de<84 de ordinul minutelor, iar hormonii tiroidieni i cei steroizi de ordinul orelor.
Interactiunea dintre hormoni i rece!tori
%eceptorii endocrini pot fi de doua tipuri
Receptorii membranari pentru hormonii hidrosolubili care nu pot traversa suprafaja lipidica
hidrofoba membranara a celulei, sunt imparjiji la randul lor in mai multe clase
1. %eceptori cu activitate tirozin .inazica &de exemplu receptorii pentru insulina i I2/+<'.
2. %eceptori cu activitate serin8treonin .inazica &de exemplu receptorii pentru activina,
inhibina'.
3. %eceptori cu activitate guanilat ciclazica &receptorul pentru factorul atrial natriuretic'.
4. %eceptori cuplaji canalelor ionice &receptori nictonici acetilcolinergici'.
5. %eceptori cuplaji cu proteina 2 &receptorii adrenergici, colinergici muscarinici, pentru
hormonii glicoproteici, parathormon, glucagon'.
6. %eceptori pentru cito.ine &de exemplu receptorii pentru 21, prolactina i leptina'.
In primele patru categorii intra molecule bifuncjionale care pot funcjiona i ca enzime sau
canale ionice, dar pot lega i hormoni. In schimb, ultimele doua categorii au nevoie in vederea
transmiterii informajiei mesagerilor secunzi, de recrutarea unor molecule intermediare &fie proteina
2, fie alte .inaze precum cele din familia tirozin+.inazelor Janus+ JA='. %eceptorii membranari
folosesc ca al doilea mesager intracelular fie A#*c, fie diacilglicerol, fie inozitol trifosfatul, acetia
declansand o cascada de evenimente de tipul activarii altor protein .inaze sau fosfataze care vor
culmina cu recrutarea de proteine nucleare i reglarea transcripjiei.
Receptorii nucleari sunt folosiji de catre hormonii lipofilici, molecule mici care traverseaza rapid
membrana celulara fie pasiv, fie cu ajutorul unei proteine transportatoare. 3iganjii acestor
receptori nu sunt codificaji la nivel genomic i pot fi reprezentaji de una din urmatoarele categorii
! 1ormoni clasici
o 1ormonii tiroidieni)
o *rogesteron)
o ;estosteron)
o Estradiol)
o "ortizol)
o Aldosteron)
! >itamine vitamina $, acidul trans+ retinoic sau acidul 9+cis retinoic)
! *rodui ai metabolismului intermediar acizi grai, acizi biliari)
! ?enobiotice.
%eceptorii hormonilor steroidieni au o structura similara, ceea ce denota existenja unei
molecule ancestrale din care deriva. (nii dintre ei se leaga de ligantul propriu intracitoplasmatic
&receptorii glucorticoizilor, progesteronului, testosteronului sau mineralocorticoizilor' dupa care
sufera homodimerizare i intra in nucleu actionand ca factori de transcripjie) aljii se leaga de
ligant direct in nucleu &receptorul hormonilor tiroidieni, al estrogenilor sau acidului retinoic'
actionand de obicei dupa heterodimerizare.
3egarea dimerilor de secvenje specifice ale A$-+ului denumite 1%E &hormone response
elements' se face prin intermediul unui domeniu malt conservat al receptorului. (nii hormoni
steroidieni i hormonii tiroidieni au i un efect rapid, nongenomic asupra celulelor jinta care se
realizeaza probabil prin intermediul canalelor ionice sau al unor receptori membranari.
Reglarea rece!torilor hormonal"
/uncjia sistemului endocrin depinde foarte mult de reglarea la nivel tisular i aceasta se
realizeaza prin modificarea numarului receptorilor, in sens pozitiv sau negativ &up + respectiv do@n
regulation' i8sau desensibilizarea acestora. #ecanisme posibile
! "reterea sau scaderea sintezei receptorilor)
! Internalizarea receptorilor membranari dupa legarea ligantului)
! $ecuplarea receptorului de la caile de transmitere intracelulare &desensibilizare'.
(ltima situajie implica de obicei fosforilarea receptorului. %eglarea poate fi omoloaga, prin
efectul liganjilor direct asupra receptorilor proprii sau heteroloaga, atunci cand hormoni diferiji
acjioneaza asupra receptorilor altor hormoni &de exemplu acjiunea estrogenilor asupra
receptorilor oxitocinici'. Interacjiunea dintre hormoni i receptorii proprii depinde de numarul
receptorilor, concentrajia hormonului circulant i afinitatea ligantului pentru receptor. Aceasta din
urma se poate defini ca fiind concentrajia hormonului la care jumatate din numarul total de
receptori este ocupata. In mod normal, aproximativ A: din numarul total de receptori ai unei
celule sunt ocupaji la un anumit moment, iar raspunsul biologic maximal apare chiar i in condijiile
ocuparii unei fracjiuni reduse din numarul total de receptori. S+ar putea ridica intrebarea de ce o
reducere minima in numarul de receptori ai unei celule sau o mica schimbare a concentrajiei unui
hormon poate avea influence semnificative asupra raspunsului sau biologic. $aca numarul de
receptori este redus, ansele de legare a hormonului la acetia scad i ca atare este nevoie de o
concentrajie mai ridicata a hormonului respectiv pentru a avea acelai grad de ocupare a
receptorilor.
#$ec$iunile endocrine
In mod clasic, afecjiunile glandelor endocrine pot fi imparjite in doua tipuri cele determinate de
excesul i respectiv deficitul hormonal. *e langa acestea se descriu i alterarea raspunsului tisular
al hormonilor &in principal prin rezistenja la acjiunea lor' dar i aparijia de tumori care afecteaza
sau influenjeaza diferite glande endocrine i nu in ultimul rand aspecte legate de iatrogenie in
administrarea unor preparate hormonale.
7. Hipofunctia endocrina - poate f i determinata prin
! $istrucjia glandei ca urmare a unui proces autoimun in care este implicata una sau
mai multe glande &exemple pancreasul, tiroida, gonadele, suprarenala' dar i in
urma unor traumatisme, infiltrajii, neoplasme sau hemoragii.
! Afecjiuni extraglandulare &de exemplu insuficienja renala i producjia inadecvata de
<,4A+&71'4+colecalciferol'.
! $eficite de biosinteza hormonala &deficitul de hormon de cretere aparut in urma
mutajiilor sau delejiilor genei pentru 21'.
8. Hiperfunctia endocrina apare ca urmare a
! 1iperplaziei unei glande endocrine cu consecutiva cretere a numarului de celule i
a secrejiei hormonale &de exemplu hiperparatiroidismul din hiperplazia glandelor
paratiroide'.
! ;umorilor endocrine &de exemplu adenoamele hipofizare pot produce *%3, A";1,
21, 31, /S1 sau mai rar ;S1'.
! Autoimunitajii &exemplul clasic al 0olii 0asedo@ in care producjia excesiva de
anticorpi specifici ;mpotriva receptorului pentru ;S1 de la nivelul tireocitelor
determina activarea acestuia'.
! Secrejiei ectopice &de obicei hormoni polipeptidici precum A";1 sau calcitotina'.
9. Defecte ale sensitivitatii hormonale
! 2enetic determinate rezistenja la acjiunea hormonilor prin defecte ale receptorilor
&de exemplu pentru hormonii tiroidieni, androgeni, glucocorticozi, leptina, 21 etc'
sau defecte ale cailor de semnalizare intracelulare &pseudohipoparatiroidismul in
care apare defecte ale unei subunitaji a proteinei 2 de cuplare'.
! $obandite + in diabetul zaharat tipul II, sindromul metabolic sau sindromul ovarelor
polichistice in care insulino+rezistenja reprezinta o veriga fiziopatologica importanta.
10. Tumorile endocrine determina fie deficite, fie exces hormonal prin distrucjie, respectiv
secrejie exagerata dar pot avea i efecte locale &de exemplu sindromul tumoral hipofizar cu
hipertensiune intracraniana, semne oculare i neurologice din tumorile hipofizare cu
extensie supraselara sau fenomenele compresive locale din guile voluminoase'.
11. latrogenia - prin folosirea deliberata sau inadecvata a unor preparate hormonale de
exemplu administrarea excesiva a glucocorticoizilor in scop antiinflamator determina
aparijia sindromului "ushing.
SISTEMUL %I&OT#L#MO'%I&O(I)#R
-euroendocrinologia reprezinta ramura endocrinologiei care urmarete studiul interacjiunii
sistemului nervos cu cel endocrin pentru a realiza integrarea activitatilor neurale cognitive i
noncognitive cu funcjiile metabolice i de homeostazie hormonala. (nitatea hipotalamo +hipofizara
reprezinta paradigma interacjiunii sistem endocrin + sistem nervos.
%apel anatomic, embriologic i histologic
1ipotalamusul formeaza planeul i perejii laterali ai ventricolului III, fiind delimitat anterior de
chiasma optica, posterior de corpii mamilari i superior de sulcusul hipotalamic. 1ipofiza &la fel ca i
glanda pineala', dei endocraniana nu este i endocerebrala. Se situeaza la baza creierului in aua
turceasa &sella turcica' a osului sfenoid. *orjiunea anterioara, tuberculum sellae, este flancat de
proiecjiile posterioare ale aripilor sfenoidale, denumite apofize clinoidiene anterioare iar peretele
posterior, dorsum sellae, formeaza la capetele superioare, apofizele clinoidiene posterioare.
1ipofiza este inconjurata de dura iar in partea sa superioara se afla diaphragma sellae cu o
deschidere centrala de aproximativ A mm diametru, penetrata de tija hipofizara. $aca acest orificiu
este mai mare se permite hernierea lichidului cefalorahidian &care in mod normal nu poate patrunde
in aua turceasca 'in interiorul acesteia, determinand sindromul de a turceasca goala sau BemptC
sellaB. "hiasma optica se afla la A+<6 mm deasupra diafragmei selare) compresia acesteia i
modificarile de camp vizual &in special hemianopsia bitemporala' apar in tumorile hipofizare cu
extensie supraselara.
Sinusul sfenoidal se afla in faja i dedesubtul hipofizei iar lateral de aceasta se afla sinusurile
cavernoase pe unde trec arterele carotide interne i nervii oculomotor &III', trohlear &I>', abducens
&>I' precum i ramurile oftalmice i maxilare ale trigemenului.
2landa hipofizara are doua parji majore la om i mamifere adenohipofiza i neurohipofiza.
Adenohipofiza sau lobul anterior este subdivizata la randul sau, in pars distalis, pars intermedia
&rudimentara la om' i pars tuberalis. -eurohipofiza cuprinde eminenja mediana, tija hipofizara i
lobul posterior hipofizar.
3a om hipofiza cantarete intre <66 i D66 mg i masoara aproximativ <,?9 ?E mm) in timpul
sarcinii se poate dubla.
7riginea embrionara a celor doua parji ale hipofizei este diferita
! Adenohipofiza deriva dintr+o evaginare ectodermala a orofaringelui, denumita punga lui
%ath.e.
! -eurohipofiza este de origine neurala, deriva din hipotalamusul ventral i ventricolul III i va
pastra conexiuni cu nucleii hipotalamici supraoptic i paraventricular.
-euronii neurohipofizari, originari in nucleii hipotalamici supraoptic i paraventricular, strabat
tija hipofizara i elibereaza vasopresina &hormonul antidiuretic + A$1' i oxitocina la nivelul
terminajiilor nervoase din lobul posterior hipofizar. -euronii care secreta hormoni hipofizotropi Fi au
origine in diferiji nuclei hipotalamici, iar axonii lor ajung la nivelul eminenjei mediane &E#, locul unde
se elibereaza hormonii &peptide sau bioamine' i factorii eliberatori sau inhibitori ai tropilor hipofizari.
>ascularizajia este de asemenea diferita pentru cei doi lobi hipofizari. Adenohipofiza, este cel
mai bogat vascularizat jesut, primind 6.G ml8g8min. >ascularizajia arteriala provine din arterele
carotide interne, prin arterele hipofizare superioara, medie i inferioara. Artera hipofizara superioara
se capilarizeaza la nivelul eminenjei mediane i formeaza plexul capilar portal primar din care vor lua
natere venele porte dispuse in lungul tijei hipofizare. Acestea ajung in lobul anterior hipofizar unde
se vor capilariza a doua oara, formand plexul capilar portal secundar din care sangele este drenat
prin canale venoase in sinusul cavernos. "apilarele de la acest nivel sunt fenestrate permijand
patrunderea in circulajie a hormonilor eliberaji la nivelul axonilor. Artera hipofizara inferioara i medie
asigura vascularizajia tijei i neurohipofizei.
$renajul venos, prin care hormonii adenohipofizei ajung in circulajia sistemica este variabil, fnsa
din sinusul cavernos sangele ajunge in sinusul pietros inferior i superior, iar ulterior in vena jugulara.
%ormonii hi!otalamici hi!o$iotro!i
#area majoritate a hormonilor hipofizari anteriori sunt controlaji de hormoni hipotalamici
stimulatori, mai pujin 21 i mai ales *%3 al caror control este predominant de tip inhibitor. 1ormonii
hipotalamici hipofizotropi sunt secretaji episodic, in unele cazuri existand i un ritm circadian. Sinteza
lor are loc in neuronii parvocelulari, de unde sunt transportaji de+a lungul axonilor neuronali pana la
eminenja mediana
TR% *Th+rotro!in'releasing hormone, este cel mai mic hormon peptidic stimulator &conjine trei
aminoacizi', sintetizat sub forma unui precursor de 454 de aminoacizi ce conjine E copii ale ;%1.
-euronii de origine ai acestui hormon se gasesc in porjiunea mediala a nucleului paraventricular.
Secrejia ;%1 este stimulata de noradrenalina i inhibata de serotonina i se afla sub control feed+
bac. negativ realizat de nivelurile hormonilor tiroidieni periferici. /uncjia lui principala este de a
stimula eliberarea de ;S1, dar reprezinta i cel mai important factor de eliberare a *%3, fiind
responsabil de creterea *%3, insojita sau nu de galactoree, fntalnita uneori in mixedem. 3a
persoanele sanatoase, ;%1 nu influenjeaza secrejia altor hormoni in afara ;S1+ului i a *%3, dar
intensifica eliberarea 21 in acromegalie i a A";1 la unii pacienji cu boala "ushing.
;%1 sintetic se utilizeaza in aprecierea rezervei hipofizare de ;S1, in diagnosticul acromegaliei
sau hiperprolactinemiei.
CR% *corticotro!in'releasing hormone,- un peptid alcatuit din 5< de aminoacizi, determina
eliberarea de A";1, &,+endorfina, &,+lipotropina, #S1 &melanocCte+stimulating hormone' i altor
peptide derivate din precursorul *7#" &pro+opio+melanocortin'. "%1 i vasopresina au efect sinergic
asupra eliberarii de A";1. -euronii secretanji de "%1 se gasesc in porjiunea anterioara a nucleului
paraventricular. "%1 se secreta i la nivelul placentei umane. %eglarea secrejiei de "%1 se
realizeaza prin
! /eed bac. negativ direct cortizol, A";1, &,+endorfina)
! Acetilcolina, dopamina, norepinefrina, epinefrina stimuleaza secrejia hipotalamica a "%1)
! Acidul C+aminobutiric inhiba eliberarea "%1)
! Interleu.ina+<, interleu.ina+E i ;-/ alfa &tumor necrosis factor+a' stimuleaza atat sinteza cat i
eliberarea "%1, A";1 i vasopresinei.
"%1 sintetic se utilizeaza in scop diagnostic in sindromul "ushing sau insuficienja
corticosuprarenaliana
GnR% *Gonadotro!in'releasing hormone, este un decapeptid a carui funcjie principala este de
a stimula secrejia de 31 i /S1 hipofizar. 7riginea embrionara a neuronilor secretanji de 2n%1 este
la nivelul epiteliului placodului olfactiv, ceea ce explica aparijia sindromului =allmann &in care apare i
anosmia'. 3a nivelul hipotalamusului anterior aceti neuroni se gasesc in zona preoptica. 3a femei,
reglarea prin feedbac. pozitiv i negativ, exercitat de estrogenii circulanji, in cadrul axului hipotalamo+
hipofizo+gonadal, se regasete atat la nivel hipofizar cat i la nivel hipotalamic. Efectul la nivel
hipotalamic consta in alterarea amplitudinii i frecvenjei pulsajiilor 2n%1, iar la nivel hipofizar in
modularea raspunsului gonadotropilor la 2n%1. 3a barbaji, testosteronul are un efect negativ asupra
secrejiei pulsatile a 2n%1.
2n%1 biosintetic poate fi administrat pulsatil la cei cu hipogonadism hipogonadotrop secundar
deficitului de 2n%1. *reparatele cu acjiune prelungita &agonitii 2n%1' produc inijial o stimulare a 31
i /S1 iar apoi o reducere a numarului de receptori proprii &prin do@n+regulation' i scaderea
consecutiva a secrejiei gonadotropilor, fiind indicaji in unele cancere &de prostata, san' sau in
tratamentul pubertajii precoce. Antagonitii 2n%1 se folosesc in prevenirea ovulajiei premature in
reproducerea asistata, afecjiuni ginecologice benigne &uter fibromatos, endometrioza'.
G%R% *Gro.th %ormone'Releasing %ormone- somatoli/erina, are 55 de aminoacizi i
stimuleaza intr+o maniera dependenta de doza secrejia de 21, la unii fiind descrisa i o uoara
cretere a *%3. Atat I2/+< cat i 21 au un efect de feedbac. negativ asupra secrejiei de 21 atat
prin scaderea 21%1 cat i prin creterea somatostatinei. -euronii secretanji de 21%1 se gasesc la
nivelul nucleului arcuat i ventromedial. Serotonina activeaza secrejia de 21%1 i 21 iar acidul C+
aminobutiric o inhiba. #utajii nonsens ale genei receptorului 21%1 &21%1+%' determina o forma
familiala rara de deficit de 21. (n sistem separat de stimulare a 21 implica un alt peptid distinct,
denumit ghrelina, &izolat pentru prima data din stomac' ce interacjioneaza cu un receptor diferit de
21%1+% denumit receptorul 21 secretagog &21S+%'. #olecule de A%-m i receptorii 21S+% sunt
prezenji atat in hipofiza cat i in hipotalamus. 2hrelina poate crete nivelul circulator al *%3, A";1,
cortizolului i aldosteronului dar pare a avea un rol mult mai important in reglarea apetitului i
aportului de alimente.
Somatostatin *sau somatotro!in release'inhi/iting $actor, are doua forme active, una cu <5
aminoacizi &predomina in S-"' i una cu 4G de aminoacizi. *rima inhiba secrejia de 21 i ;S1,
neuronii secretanji fiind localizaji la nivelul nucleului periventricular, deasupra chiasmei optice dar i la
nivelul nucleului arcuat sau ventromedial. /orma alcatuita din 4G de aminoacizi se regasete in celule
$ pancreatice, mucoasa intestinala sau celulele " tiroidiene. *rin efect paracrin i endocrin,
somatostatinul inhiba secrejia de
! Insulina,
! 2lucagon,
! "olecisto.inina,
! 2astrina,
! Secretina,
! >I* &vasoactive intestinal polCpeptide'.
Analogii sintetici ai somatostatinului &de exemplu octreotidul alcatuit din G aminoacizi' sunt
folosiji in tratamentul acromegaliei, tumorilor carcinoide, pancreatice i pentru efectul hemostatic in
special in hemoragiile determinate de varicele esofagiene. Scintigrafia efectuata cu ajutorul
octreotidului marcat cu diferiji izotopi poate fi utilizat in diagnosticul unor tumori neuroendocrine.
&I( *&rolactin'Inhi/itor+ (actor, este reprezentat in primul rand de dopamina. %eglarea *%3 la
nivel hipotalamic este predominat inhibitorie. -euronii secretanji de dopamina +sistemul tubero+
infundibular dopaminergic+ se gasesc la nivelul nucleului arcuat iar terminajiile lor nervoase in
eminenja mediana. 3a nivelul celulelor lactotrope hipofizare dopamina se leaga de receptorii proprii.
Intreruperea conexiunii intre hipofiza i hipotalamus &sindromul de tija hipofizara, leziunile
hipotalamice ca i blocarea receptorilor dopaminergici prin diferite medicamente (in special
neuroleptice' va determina o cretere a *%3. Acidul gamma+aminobutiric &2A0A' i caile colinergice
au un rol inhibitor asupra eliberarii *%3.
&R( *&rolactin'Releasing (actor, este reprezentat in primul rand de ;%1, dar rolul sau
fiziologic nu pare a fi foarte important din moment ce stimulii fiziologici de eliberare a *%3 &suptul,
stresul sau somnul' nu se insojesc de o cretere a ;%1 sau ;S1. >I*, un alt peptid hipotalamic la fel
ca i peptidul histidina metionina, sintetizat odata cu >I* dintr+un precursor comun, au proprietaji
stimulative asupra eliberarii *%3. Serotonina poate de asemenea stimula *%3, iar antagonitii
serotoninergici reduc *%3 serica.
#lte $unctii ale hi!otalamusului
1ipotalamusul este implicat in multe funcjii nonendocrine precum reglarea temperaturii
corporale, sete, aport alimentar, fiind considerat un centru de integrare intre S-", sistemul vegetativ
i cel endocrin. /uncjia hipotalamusului este reglata atat prin semnale mediate hormonal &cel mai
frecvent de tip feedbac.' dar i de influxuri nervoase cu surse variate, mediate de neurotransmijatori
printre care acetilcolina, dopamina, noradrenalina, adrenalina, serotonina, 2A0A sau opioidele
endogene. ;ot la nivel hipotalamic se regasesc centrii superiori vegetativi cardiovasculari,
vasomotori, respiratori. "omportamentul sexual, libidoul sau unele reacjii emojionale de anxietate,
furie sau agresivitate sunt reglate de multiple structuri cerebrale printre care hipotalamusul pare a
juca un rol important.
Nucleul 000000000000000000 Neurohormonul sau $unctia0000000000000000000
SupraopticHHHHHHHHHHHHHHHH +A$1, oxitocina
*araventricular &*>-'
+-euroni magnocelulari *>- A$1,
oxitocina+-euroni parvocelulari *>- ;%1, "%1,
>I*
Suprachiasmatic
+%eglarea ritmului circadian i funcjieiepifiziei+>I*,
A$1
Arcuat
+2n%1, 21%1, dopamina, Somatostatin
+%eglarea apetitului
*eriventricular +Somatostatin
>entromedial
+21%1, Somatostatin
+"entrul saiietajii
1ipotalamusul lateral +"entrul foamei
Aria preoptica +2n%1
1ipotalamusul anterior +;ermoreglare centru de BracireB
1ipotalamusul posterior +;ermoreglare centru de BincalzireBHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH
;abel nr <.<. -ucleii hipotalamici i funcjia sau secrejia lor
Cranio$aringiomul *C(,
Etiopatogenie
%eprezinta cel mai frecvent neoplasm al S-" de origine nongliala i tumora care se asociaza
cel mai des cu disfuncjie hipofizo+hipotalamica. 7riginea acestei tumori disontogenetice se presupune
a fi din resturile epiteliale ale pungii %ath.e. 3ocalizarea cea mai frecvent este supraselara dar poate
fi regasita i in interiorul eii turceti sau mai rar la nivelul nasofaringelului sau in ventriculul III. "/
prezinta un prim varf al incidenjei in copilarie &la varste intre E i <5 ani' i al doilea in decada a A +a
de viaja.
;umora variaza ca marime de la tumori mici, solide, bine circumscrise, la mase tumorale mari,
multichistice care invadeaza aua turceasca i regiunile invecinate. $egenerarea chistica &lichidul
conjine cristale de colesterol' apare frecvent, iar morfopatologic epiteliul este de tip mucoid, scuamos
sau adamantoid, in D6: din cazuri calcificat. ;ransformarea maligna este rara, dar posibila, dupa
multiple recurenje i radioterapie.
#anifestari clinice
"ele mai frecvente semne i simptome clinice in "/ sunt insuficienja hipofizara, modificarile
de camp vizual i cefaleea severa ce se poate sau nu asocia cu alte semne de hipertensiune
intracraniana &varsaturi, edem papilar sau atrofie optica'.
3a copii
o afectarea creterii este constanta i se asociaza cu alte semne ale nanismului hipofizar,
o pubertate intarziata,
o hipotiroidism central i insuficienja corticosuprarenaliana &I"S%' secundara.
3a adulji
o cea mai frecventa manifestare clinica este disfuncjia sexuala &amenoree la femei i
disfuncjii erectile la barbaji'
o se asociaza semne clinice de hipotiroidism i I"S%
o uneori pot aparea semne nespecifice precum depresia fara alte semne de disfuncjii
hormonale probabil ca urmare a extensiei la nivelul lobului frontal sau sistemului limbic.
Atat in copilarie cat i la adulji pot aparea disfuncjii ale neurohipofizei, ce se pot manifesta atat
sub forma diabetului insipid &$I' cat i sub forma secrejiei inadecvate a hormonului A$1 &SIA$1'.
Explorari de laborator Ii paraclinice
Avand in vedere insuficienja hipofizara cel pujin parjiala, testele dinamice de explorare a
glandei hipofizare se impun. -ivelul *%3 poate fi crescut, scazut sau normal in funcjie de localizarea
i marimea tumorii. $iagnosticul necesita evidenjierea masei tumorale, prin "; sau %#- &figura
nr.<.E.', in peste G6: din cazuri tumora prezentand degenerare chistica i calcificari. Acestea din
urma se pot evidenjia i pe radiografia de craniu profil.
Evaluarea oftalmologica detaliata, cu determinarea campului vizual preoperator, este
obligatorie.
$iagnosticul diferenjial
"/ trebuie diferenjiat de toate tumorile supraselare
! meningioame,
! glioame optice,
! teratoame,
! histiocitoza sistemica sau alte boli infiltrative precum sarcoidoza
! chisturi arahnoidiene sau alte tipuri de leziuni chistice.
;ratament
;erapia consta in primul rand din excizia chirurgicala a tumorii. ;umorile mici pot fi abordate
transsfenoidal dar cele de dimensiuni mari necesita craniotomie. ;erapia chirurgicala trebuie
individualizata, rezecjia extinsa tumorala putand determina creterea mortalitajii. %adioterapia
convenjionala supravoltata postoperatorie este indicata in vederea scaderii riscului de recurenja.
In cazul reaparijiei tumorii, de cele mai multe ori, ca urmare a reacumularii chistice, se poate
opta pentru
! drenajul prin puncjie sterotaxica,
! sclerozarea chistului prin diferite substanje cu efect chimioterapeutic,
! radioterapie intralezionala.
Evolujie, complicajii Ii prognostic
*ostoperator marea majoritate a pacienjilor vor ramane cu insuficienja hipofizara
plurihormonala care necesita substituirea corecta a tuturor liniilor hormonale deficitare.
Aproximativ jumatate din pacienji dezvolta obezitate morbida postoperator ca urmare a lezarii
nucleilor hipotalamici ventromedial &ce determina hiperinsulinism i creterea activitajii parasimpatice'
i8sau nucleilor paraventriculari. Inhibarea secrejiei de insulina poate fi benefica.
Se descriu tulburari de somn ca urmare a dereglarii alternanjei intre somn i veghe, care pot
sa mearga pana la narcolepsie, tratamentul cu melatonina putand uneori ajuta. 7 complicajie
redutabila este afectarea centrului ce controleaza senzajia de sete i aportul de lichide. In cazul in
care este asociata unui $I poate pune in pericol viaja pacientului.
Dis$unctii hi!otalamice congenitale
Sindromul =allmann Ii deficitul congenital de 2n%1
"lasic, sindromul =allmann asociaza hipogonadism hipogonadotrop cu anosmie sau hiposmie ca
urmare a ageneziei sau hipoplaziei bulbului olfactiv. $eficitul de 2n%1 sau hipogonadismul
hipogonadotrop congenital izolat se refera la absenja secrejiei de 2n%1 de la nivelul neuronilor
hipotalamici sau la un defect de acjiune al acestuia la nivelul hipofiziei prin mutajii ale receptorului
sau. Este mai frecvent la barbaji. Se manifesta prin absenja caracterelor sexuale secundare
&musculatura slab dezvoltata i absenja pilozitajii axilare i corporale la barbaJi'.0aieJii prezinta
micropenis, criptorhidie, testicule de dimensiuni reduse, iar fetele amenoree primara.
*ot sa apara i alte manifestari clinice
! defecte de linie mediana &de ex despicatura labiala, despicatura palatina')
! surditate, atrofie optica)
! anomalii renale)
! creterea liniara de obicei nu este afectata, se descriu proporjii de tip eunucoid.
$in punct de vedere genetic afecjiunea este eterogena putand avea transmitere
! heterozomal recesiva legata de ? &mutajii sau delejii ale genei KAL-! in forma cu
anosmie)
! autozomal dominat &mutajii in gena "#"R!$
! autozomal recesiv &mutajii in 2*%A5 sau in gena receptorului 2n%1'
Aparijia hipogonadismului in sindromul =allmann se datoreaza absenjei migrarii neuronilor
secretori de 2n%1 din placodul olfactiv in hipotalamus in timpul viejii intrauterine.
$iagnosticul este sugerat de aspectul clinic &amenoree i lipsa caracterelor sexuale secundare
la femei, pubertate intarziata la baieji' i valorile reduse ale gonadotropilor, estradiolului la femei i
testosteronului la barbaji. 3a %#- se poate evidenjia absenja bulbului olfactiv.
;ratamentul se poate realiza cu pompe speciale care administreaza pulsatil 2n%1 i restaureaza
funcjia hipofizara sau cu
! preparate de testosteron sau h"2 la barbaji,
! administrarea ciclica de estro+progestative la femei
Sindromul 0ardet+0iedl
Este o boala genetica eterogena &sunt descrise mutajii in zece gene diferite' ce se caracterizeaza
prin
! retard mintal)
! anomalii renale)
! hexadactilie i brahidactile, mai rar sindactilie)
! obezitate)
! se poate asocia diabet insipid nefrogen)
! retinita pigmentara cu debut in copilarie)
! la A6+DA: din cazuri apare deficit de 2n%1.
#utajii ale leptinei sau ale receptorului leptinei
$eficitul de leptina sau a receptorului sau determina un spectru larg de anomalii hipotalamice
printre care hiperfagie, obezitate i hipogonadism central. Scaderea producjiei de 2n%1 la aceti
pacienji se Fnsojete de scaderea sintezei i eliberarii /S1 i 31.
Sindromul *rader+Killi
Acest sindrom al genelor contigue apare ca urmare a pierderii alelelor paterne %&R'&, &()D*&
i posibil i altor gene de pe cromozomul <A prin delejie sau disomie uniparentala de origine materna.
"linic se manifesta prin
! hipogonadism hipogonadotrop, ce poate fi restaurat prin administrarea cronica pulsatila a
2n%1)
! hipotonie musculara neonatala dar care se imbunatajeJe cu fnaintarea in varsta)
! obezitate datorata hiperfagiei, tulburarilor de comportament i retardului mental discret)
! diabet zaharat tip II)
! hipotrofie staturala
! sindrom dismorfic multiplu hipertelorism, epicantus, acromicrie etc.
De$icitul $unctional de GnR%
/orma extrema a acestei entitaji este reprezentata de anorexia nervoasa, afecjiune cu
prevalenja mare la adolescente, in perioada pubertara sau la femei tinere i cu o etiopatogenie
complexa multifactoriala in care exista o componenta psihocomportamentala bine caracterizata
"linic, diagnosticul necesita urmatoarele patru criterii
12. refuzul de a menjine o greutate corespunzatoare taliei i varstei &indicele de masa corporala
sub <D,A .g8m
4
',
13. frica nejustificata de obezitate,
14. amenoree,
15. percepjia inadecvata, eronata a propriei imagini corporale.
Alte manifestari clinice includ hiperactivitate, defecte ale termoreglarii, bradicardie, constipajie,
hipotensiune, tegumente uscate, edeme periferice, hipertrofia glandelor salivare parotidiene. $in
punct de vedere hormonal se descrie 31 i /S1 scazut, ;S1 normal cu ;, scazut i r;, crescut +
BeuthCroid sic. sCndromeB, creterea cortizolemiei, scaderea I2/+<, leptinei i $1EA. *e langa
acestea apar frecvent complicajii medicale cu afectare cardiaca, osteopenie sau osteoporoza,
compromiterea taliei finale, tulburari digestive, alterari cognitive, dar i disfuncjii electrolitice, afectare
hepatica ce poate merge pana la insuficienja acuta i deces. ;ratamentul necesita multa rabdare,
fnjelegere i se va realiza in colaborare cu psihiatrii. (neori, in cazuri refractare la tratament, este
nevoie de alimentajie parenterala avand in vedere riscul de deces .
$isfuncjiile metabolice i endocrine pot fi corectate odata cu creterea in greutate, dar
amenoreea poate persista cateva luni. Intotdeauna este necesara excluderea unei alte afecjiuni
organice grave, inainte de a stabili diagnosticul de anorexie nervosa.
In boli precum fibroza chistica, leucemii, sindrom nefrotic, talasemie, drepanocitoza etc se descrie
frecvent amenoree i hipogonadism hipogonadotrop. $iagnosticul diferenjial al anorexiei nervoase se
face i cu
! diabetul zaharat la debut
! insuficienja corticosuprarenala
! boala celiaca sau alte afecjiuni intestinale inflamatorii
! tumori abdominale
! leziuni ale S-".
7 alta cauza funcjionala de amenoree este efortul fizic intens &la balerine sau femeile care
practica atletism de performanja' sau stresul puternic i susjinut. "reterea *%3 este frecventa la
prima categorie, iar osteoporoza reprezinta o complicajie constanta.
%ormonii neurohi!o$iei
3obul posterior hipofizar nu reprezinta o glanda endocrina, ci doar terminajiile distale ale
axonilor ale unor neuroni magnocelulari aflaji in nucleul supraoptic i paraventricular hipotalamic.
>asopresina i oxitocina sunt nonapeptide sintetizate sub forma de precursori mari,
impachetaji in vezicule neurosecretorii care migreaza in interiorul axonilor neuronilor pana la
nivelul neurohipofizei. In timpul transportului enzime peptidice determina clivarea prohormonului
in vasopresina, respectiv oxitocina, neurofizina i un glicopeptid &in cazul vasopresinei'.
1ormonul antidiuretic &A$1' i vasopresina &arginin+vasopresina A>*' reprezinta unul i
acelai hormon, cele doua denumiri reflectand funcjia dubla pe care o are reglarea osmolaritajii
plasmatice i efectul vasopresor.
Stimularea secrejiei de A>* este determinata de creterea osmolaritajii plasmatice &o cretere
de <: a acesteia este suficienta', reducerea volumului plasmatic, dar i sub acjiunea
acetilcolinei, angiotensinei II sau a creterii temperaturii mediului ambiant. Efect inhibitor asupra
secrejiei de A>* il au creterea ;A i volumului sangvin, scaderea osmolaritajii plasmatice,
noradrenalina, beta+endorfinele i scaderea temperaturii externe.
$in punct de vedere fiziologic exista stimuli separaji pentru reglarea osmolaritajii i respectiv
presiunii in secrejia de A>* dar i receptori separaji la nivelul organelor jinta
! %eceptorii >i de la nivelul vaselor sanguine mediaza vasoconstricjia raspunzatoare de
creterea presiunii arteriale)
! %eceptorii >4 de la nivelul tubilor colectori renali sunt implicaji in retenjia de apa, prin
creterea fluxului de apa libera, dinspre lumenul tubular spre interstijiu. Aceasta va
determina creterea concentrajiei i scaderea volumului urinar.
! %eceptorii >,, de la nivelul hipofizei anterioare, prin care A$1 este implicat in reglarea
centrala a secrejiei de A";1, potenjand efectul "%1 de eliberare a A";1.
Efectul principal antidiuretic se realizeaza prin intermediul aLuaporinelor, ce funcjioneaza ca i
canale de apa i reprezinta organite intracelulare ce mediaza transportul rapid al apei prin
membranele celulelor tubilor colectori conform gradientului osmotic. *rocesul prin care
aLuaporina+4 situata intracitoplasmatic ajunge la nivelul membranei apicale a celulelor tubilor
colectori, permijand astfel apei sa patrunda in interiorul celulelor este reglat direct de
vasopresina.
*entru secrejia de oxitocina exista urmatorii stimuli suptul, dilatarea uterului, distensia colului,
acetilcolina, dopamina. In schimb serotonina, alcoolul sau anxietatea, febra, durerea au un efect
inhibitor. 7xitocina are rolul de a stimula contracjiile uterului gravid, in special spre sfaritul
sarcinii cand sensibilitatea uterului la oxitocina poate crete i de 466 de ori comparativ cu cea a
unui uter negravid. Estrogenii cresc, iar progesteronul reduce sensibilitatea uterului la oxitocina.
Al doilea rol fiziologic al oxitocinei este de a stimula ejecjia laptelui, existand date legate i de
rolul sau in modularea comportamentului.
*reparatul sintetic de oxitocina se poate administra in condijii de atonie uterina pentru
declanarea travaliului sau in staza mamara a laptelui.
Dia/etul insi!id *DI,
Etiopatogenie
$iabetul insipid reprezinta o afecjiune caracterizata prin eliminarea unei cantitaji crescute de
urina diluata, insipida, hipotona. $in punct de vedere fiziopatologic poliuria cu urini diluate poate
implica urmatoarele tipuri de mecanisme, legate de A>*
16. $iabetul insipid central &hipotalamic sau neurohipofizar' + incapacitatea de sinteza i8sau
eliberare a A$1.
17. $iabetul insipid nefrogen+ incapacitatea rinichiului de a raspunde la A$1.
18. $iabetul insipid gestajional aparut ca urmare a degradarii in exces a A>* de catre o cistin+
aminopeptidaza placentara denumita oxitocinaza sau vasopresinaza.
19. Sindromul polidipsiei primare, caracterizat prin stimularea senzajiei de sete i ca atare un
aport de lichide excesiv.
$iabetul insipid central poate avea una din urmatoarele cauze
20. Ereditara + $I hipotalamic ereditar, transmis autozomal dominant + cu debut in copilarie,
apare ca urmare a unei mutajii in gena A>* ce se msojeJe de apoptoza prematura a
neuronilor magnocelulari. Sindromul Kolfram sau $I$#7A$ asociaza $I cu diabetul
zaharat, atrofie optica i surditate, se poate transmite autozomal recesiv, dominant sau
mitocondrial.
21. ;umorala + tumori solide sau hematologice cel mai frecvent craniofaringiomul dar i
germinomul supraselar sau pinealomul, precum i metastaze ale unor tumori mamare sau
pulmonare sau diseminari ale unor limfoame sau leucemii.
22. ;raumatica sau postchirurgicala intervenjiile chirurgicale la nivelul hipofizei lezeaza uneori
numai terminajiile axonice determinand aparijia tranzitorie a $I, alteori leziunea este la
nivel hipotalamic i genereaza $I permanent.
23. Infiltrativa + histiocitoza, boala multifocala 1and+Schuller+"hristian, sarcoidoza,
granulomatoza Kegener etc.
24. Idiopatica + de cauza necunoscuta, dar de cele mai multe ori presupusa a fi autoimuna.
Infiltrajia limfocitara a tijei i hipofizei posterioare determina distrucjia permanenta a
neuronilor hipotalamici.
25. 1ipernatriemia esenjiala sau $I adipsic + forma rara de $I in care funcjia osmoreceptorilor
este afectata.
26. Anoxia cerebrala &moartea cerebrala' + asociaza disfuncjii complexe ale S-" i $I.
27. $I de sarcina + in care activitatea vasopresinazei este crescuta anormal, mai poarta
denumirea de $I vasopresin rezistent i se poate asocia cu steatoza hepatica acuta,
preeclampsie i coagulopatii.
#anifestari clinice
Simptomatologia caracteristica este reprezentata de poliurie persistenta asociata polidipsiei.
3a om o poliurie de ,+5 litri8zi este bine tolerata. *acientului i se cere sa efectueze un bilanj
hidric in vederea stabilirii gradului poliuriei care poate ajunge i la 46 de litri8zi. -icturia este
prezenta fntotdeauna i poate determina aparijia unui sindrom de oboseala cronica.
"reterea osmolaritajii plasmatice datorita poliuriei hipotone va stimula centrul setei cu
modificarea comportamentului dipsic i ingestia de cantitaji mari de lichide (in special reci' pentru
evitarea deshidratarii. $aca integritatea morfofuncjionala a centrului setei este compromisa sau
daca din diferite motive nu se permite ingestia de lichide &stare de incontienja, coma, anestezie'
apare deshidratarea hipertona, manifestata prin febra, insuficienja circulatorie, coma i moarte.
;abloul clinic este completat de manifestarile bolii de baza tulburari vizuale, cefalee, scadere
ponderala etc. Simptomatologia se poate instala brusc sau treptat.
Explorari de laborator si paraclinice
In cazul in care diureza depaseste A6 ml8.g8zi, iar densitatea urinara este sub <6<6 se impune
efectuarea probei setei sau testului de deshidratare. Evaluarea biochimica inijiala nu arata de
obicei modificari importante, deoarece marea majoritate a pacienjilor consuma suficiente lichide
pentru a evita deshidratarea.
*roba de deshidratare &testul deprivarii de apa, proba setei' necesita o urmarire indeaproape a
osmolahtatii urinare &7sm(' si plasmatice &7sm*' dar si a starii generale a pacientului, in condijii
de restricjie hidrica, necesitand internare intr+un serviciu de endocrinologie. Se permite un aport
lichidian normal cu <4 ore inainte de inceperea testului dar se indica evitarea consumului de
cafea, ceai, sare sau proteine in exces si a fumatului. Etapele acestui test sunt
28. "antarirea pacientului la inceputul testului si determinarea sodiului seric si a osmolaritajii
plasmatice +7sm*.
29. -u se permite ingestia nici unui lichid si se inregistreaza volumul &>u', densitatea &$u' si
osmolaritatea &7sm(' fiecarei probe urinare.
30. $aca doua valori consecutive ale 7sm( difera cu mai pujin de <6: si pacientul a pierdut
4: din greutatea sa, se determina din nou -a
M
si 7sm* si se dozeaza vasopresina
plasmatica
31. *acientului i se administreaza un analog sintetic al A$1, desmopresina sintetica &ddA>*'
<6+46 mcg intranazal sau <+4 mcg S".
32. Se urmareste in continuare >u, $u si 7sm( pentru 4+5 ore iar la sfarsit se mai recolteaza
odata pentru 7sm*.
33. ;estul poate dura si <G ore, dar daca pacientul pierde mai mult de ,: din greutatea sa,
testul se intrerupe.
Interpretare &figura <'
6 4 5 E G <6 <4 <5
7re de la mceputul probei la deshidratare
/igura < + Interpretarea testului de deshidratare
Normal DI central complet
Polidipsie primarS am DI nefroen
! DI partial
3a o persoana fara $I in timpul testului la deshidratare 7sm urinara crete &poate ajunge i
peste G66 m7sm8.g 147', iar consecutiv administrarii ddA>*, creterea acesteia va fi cu mai pujin
de <6: din valoarea de dinainte de administrare.
In $I central forma completa, pacientul devine hiperosmolar, fara sa creasca 7sm( pe
perioada restricjiei hidrice dar prezinta un raspuns marcat de creterea a 7sm( &de obicei cu
peste A6:' dupa administrarea ddA>*.
In $I nefrogen nu exista o cretere in capacitatea de concentrare a urinii dupa administrarea
de ddA>*, dar cel mai bun test de diferenjiere intre $I central i cel nefrogen este determinarea
vasopresinei plasmatice care este redusa in primul caz i are valori normale in cel de+al doilea.
$ificultaji de interpretare a testului apar in cazul in care se dorete un diagnostic diferenjial
intre $I parjial i polidipsia primara.
$aca testul la deshidratare evidenjiaza $I central se impune efectuarea %#-+ului pentru
regiunea hipofizo+hipotalamica. In mod normal, hipofiza posterioara prezinta in incidenjele ;< un
spot luminos care lipsete la persoanele cu $I. Explorarea imagistica poate evidenjia i
ingroarea tijei hipofizare in bolile infiltrative sau procesele tumorale ale acestei regiuni.
$iagnosticul diferenjial
Sindromul poliuro+polidipsic poate sa apara ca urmare a unei diureze osmotice determinata de
glicozurie in diabetul zaharat sau de excrejia crescuta de uree in dietele hiperproteice.
$I central trebuie diferenjiat i de
34. $I nefrogen, caracterizat prin scaderea capacitajii de concentrare a urinii ca urmare a
rezistenjei la acjiunea A$1, distrucjiei interstijiului medular sau scaderii resorbjiei de -a"l
la nivelul ansei 1enle.
o /orma ereditara ca urmare a mutajiilor in gena ce codifica receptorii >4 &transmitere
heterozomal recesiva legat de ?' sau in gena aLuaporinei 4 &transmitere autozomal
recesiva'. Spre deosebire de forma ereditara a $I central, aceste afecjiuni se
manifesta de la natere cu poliurie, febra, constipajie, varsaturi, hipernatriemie.
o /ormele dobandite apar in
! boli renale care afecteaza parenchimul renal pielonefrite, boala polichistica
renala, drepanocitoza, infarcte renale, sarcoidoza.
! Scaderea sintezei i8sau funcjiei aLuaporinelor 4 ca urmare a legarii
inadecvate a A$1 de receptorii >4. Se descrie dupa administrarea de
medicamente precum carbonatul de litiu, demeclociclina dar i in
hipercalcemie i in deficitul de potasiu.
35. *olidipsia primara poate aparea
o in contextul unor boli psihiatrice precum schizofrenia, mania, afecjiuni obsesiv+
compulsive +poarta denumirea de polidipsie psihogena)
o in urma alterarilor controlului osmoreglator al setei + $I dipsogen+ idiopatic, in cele
mai multe cazuri dar care poate fi i secundar unei scleroze multiple, meningite
tuberculoase, unor traumatisme sau tumori.
Evolujie, complicajii Ii prognostic
$iagnosticat corect, sub tratament adecvat, prognosticul $I este excelent. /oarte rar poate
aparea hipertrofia vezicii urinare i hidroureter secundar.
In situajia existenjei unei patologii tumorale sau infiltrative, prognosticul i evolujia $I vor fi
determinate de boala de baza.
(n aspect particular al evolujiei se descrie in $I posttraumatic sau dupa intervenjii chirurgicale
in regiunea hipofizo+hipotalamica. In acest context $I poate fi
! tranzitor +cu debut brusc postoperator dar de durata scurta &cateva zile')
! prelungit sau permanent + acelai debut dar persista luni, ani sau pe o perioada nedefinita)
! cu evolujie trifazica + in secjiunea de tija pituitara + dupa o perioada de citeva zile de $I,
urmeaza o perioada in care se elibereaza A$1 de la nivelul terminajiilor nervoase ale
axonilor pe cale de degenerare, distrucjia lor totala coincide cu reaparijia simptomelor de
$I.
-erecunoasterea acestei evolujii trifazice &figura 4', poate determina administrarea in exces a
unor cantitaji crescute de lichide in faza intermediara, care nu pot inhiba eliberarea necontrolata
de A$1 i determina hiponatriemie.
;ratament
Se impune tratamentul bolii de baza, acolo unde este cazul. Accesul la apa nu trebuie
restricjionat deoarece majoritatea pacienjilor au centrul setei intact, iar aportul corespunzator de
lichide impiedica deshidratarea.
;ratamentul medicamentos de elecjie al $I central este analogul vasopresinei denumit
desmopresina &desamino, $+G arginin vasopresina) ddA>*'. Inlaturarea aminei din pozijia <
creste timpul de injumatajire &;<84' al compusului iar inlocuirea 3+argininei din pozijia G cu $+
arginina, reduce semnificativ efectul presor. Astfel, compusul este selectiv pentru receptorii >4, si
de aproximativ 4666 de ori mai specific ca efect de tip antidiuretic decat A$1+ul natural. Exista o
mare variabilitate interindividuala a raspunsului terapeutic.
Se poate administra
! per oral &tablete de 6.< sau 6.4 mg de 4+, ori pe zi' + efectul se instaleaza la ,6+E6 minute
si dureaza G ore,
! sublingual E6 sau <46 micrograme de , ori pe zi
! intranazal + <6+46 micrograme de doua ori pe zi.
! parenteral + fiole de <m3 cu 5 Njg ddA>*8ml + S", intravenos &I>' sau intramuscular &I#')
este A+46 de ori mai activ decat forma intranazala. Se administreaza la pacienjii
inconstienji sau perioperator.
#edicajia adjuvanta este eficienta numai in formele parjiale in care rezerva hipotalamica de
neuroni secretori de A$1 este pastrata
! "lorpropamida+ derivat sulfonilureic + 4A6+A66 mg8zi cu prudenja la varstnici si copii datorita
efectului hipoglicemiant)
! "arbamazepina &466+E66 mg8zi')
! "lofibratul &4+, g8zi')
! Indometacinul <66 mg8zi potenjeaza efectul A$1 la nivel renal prin inhibijia sintezei de
prostaglandine intrarenale.
In $I nefrogen pe langa dieta saraca in sare se poate administra 1idroclorotiazida A6+<66
mg8zi asociata sau nu cu Amilorid, un diuretic ce economiseste potasiul pentru a preveni hipo.alemia.
"ile postoperator
#i$ra 2 % &'ol$(ia trifa)ica a DI post%tra$matic
Sindromul secretiel inadec1ate de #D% *SI#D%,
SIA$1 trebuie suspicionat la orice pacient cu
! 1iponatriemie)
! 1ipoosmolaritate plasmatica &7sm* redusa')
! 7smolarilate urinara peste <66 mosmol8.g corp)
! -a urinar peste 56 mEL83)
! Echilibru acido+bazic i al potasiului normal dar uneori acid uric plasmatic redus.
Eliberarea in exces a hormonului A$1 determina hiponatriemie prin resorbjia exagerata de
apa in tubii colectori.
*rincipalele cauze de secrejie inadecvata de A>*, in absenja hipotiroidiei i a insuficienjei
corticosuprarenaliene pot fi grupate in patru mari categorii
36. *roducjia ectopica de A$1, de obicei tumorala, in
! "arcinoame bronice, duodenale, pancreatice, de uter, vezica urinara sau prostata)
! ;imoame)
! #ezotelioame)
! 3imfoame i leucemii.
37. Indusa de medicamente
! Administrarea in exces de vasopresina, inclusiv analogi sau oxitocina)
! "lorpropamida, carabamazepina, clofibrat)
! Inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei)
! Antidepresive triciclice)
! Inhibitori de monoamin+oxidaza)
! BEcstasCB)
! "isplatin, ciclofosfamid.
38. 3eziuni sau disrupjii ale sistemului baroreceptor care include o serie de receptori la nivelul
toracelui i sinapse la nivel cerebral.
! Afecjiuni pulmonare tuberculoza, empiem, pneumonii, infecjii fungice, ventilajie cu
presiune pozitiva.
! Afecjiuni ale S-" infecjii, traumatisme, hemoragii, afecjiuni degenerative sau
inflamatorii.
39. Alte cauze
! SI$A)
! Efort fizic excesiv + alergatorii de maraton)
! *sihoze acute)
! /orma ereditara +rara ca urmare a unor mutajii de tip catig de funcjie in gena
receptorului >4.
#anifestable clinice pot fi discrete sau absente in formele uoare &-a peste <46 mEL8l'. *ot
aparea grejuri, varsaturi, confuzie, iritabilitate, anorexie. In formele severe &-a sub <<6 mEL8l'
afectarea neurologica este constanta areflexie, letargie, convulsii epileptiforme, dar se descriu i
aritmii cardiace sau coma prin intoxicajie cu apa.
;ratamentul in formele cronice necesita restricjie hidrica i corectarea treptata a hiponatriemiei
&se pot folosi solujii saline hipertone asociate unui diuretic de ansa, /urosemid 46 mg' i
administrarea de $emeclociclina, derivat de tetraciclina, in doze de E66+<466 mg8zi sau un
antagonist al receptorilor >< i >4 , "onivaptan, cu administrare I> la persoanele spitalizate.
1iponatriemia trebuie corectata lent &cu aproximativ <6 mEL83 in decurs de 45 de ore' deoarece
exista pericolul de demielinizare osmotica. #ielinoliza pontina determina tetraplegie i paralizie
psedobulbara) formele parjiale se manifesta prin stare confuzionala i disartrie.
%ormonii adenohi!o$iei
1ipofiza anterioara este alcatuita dintr+o serie de celule endocrine, grupate in trecut in trei
categorii acidofile, bazofile si cromofobe. ;ehnicile de imunohistochimie au permis clasificarea
celulelor hipofizare in funcjie de produsul lor de secrejie in
! Somatotrope aproximativ A6: , sintetizeaza si secreta 21)
! 3actotrope, <6+4A:, secreta *%3)
! "orticotrope, <A+46:, sintetizeaza pro+opio+melanocortina &*7#"')
! 2onadotrope, <6+<A:, pentru 31 si /S1)
! ;ireotrope, ,+A:, secreta ;S1)
! "elule foliculostelate considerate celule nesecretante.
#orfogeneza hipofizei anterioare si dezvoltarea diferitelor tipuri celulare la acest nivel implica
expresia secvenjiala a unor gene ce codifica diferiji factori de transcripjie. %olul lor in dezvoltarea
hipofizei a fost elucidat prin descrierea mutajiilor inactivatoare ce determina sindroame ereditare de
insuficienja hipofizara izolate sau plurihormonala. &absenja sintezei si8sau secrejiei unuia respectiv
mai multor tropi hipofizari'. $e exemplu, factorul de transcripjie *it+I se leaga de un segment A$-
specific si determina dezvoltarea si funcjionarea normala a celulelor somatotrope, lactotrope si
tireotrope. #utajia in gena ce codifica acest factor de transcripjie se insojeste de pierderea acestor
celule si deficit hormonal consecutiv de 21, *%3 si ;S1.
$in punct de vedere biochimic hormonii adenohipofizari pot fi
! *eptide A";1 si peptidele inrudite, 21 si *%3)
! 2licoproteine ;S1, 31, /S1.
A";1 &1ormonul adrenocroticotrop'
Este un hormon peptidic alcatuit din ,9 de aminoacizi, sintetizat la nivelul celulelor
corticotrope, dintr+un precursor comun, *7#" &45< aminoacizi' impreuna cu alte peptide
! *eptidul amino terminal)
! Joining peptide &J*')
! &,+lipotropin &&,+3*1'.
%olul unor peptide secretate simultan cu A";1 a fost descris. Astfel &,+3*1 este clivat in C+
lipotropina si &,+endorfina, poate stimula melanocitele si poate contribui la hiperpigmentarea aparuta
odata cu eliberarea *7#". A";1 poate fi clivat in peptidul "3I* &corticotropin+li.e intermediate lobe
peptide' si a #S1 &melanocCte+stimulating hormone'.
;impul de : al A";1 este foarte scurt, sub <6 minute, iar secrejia sa pulsatila este discreta.
*orjiunea biologic activa a A";1 este reprezentata de primii <G aminoacizi. (n analog sintetic ce
include primii 45 de aminoacizi &cosCntropin' are in schimb un timp de : mai lung decat A";1, este
folosit in clinica pentru investigarea funcjiei corticosuprarenalei &"S%'.
%olul A";1 este de a menjine structura, forma si funcjia "S%. Stimuleaza secrejia de cortizol,
androgeni si intr+o masura mai redusa si cea a mineralocorticoizilor la nivelul "S%, prin intermediul
A#*c.
Secrejia de A";1 are un bioritm circadian ce incepe aproximativ la ora 5.66 A# si atinge un
varf la ora D.66 A#, cu un minim nocturn. Secrejia pulsatila a cortizolului o urmeaza pe cea a A";1
cu o decalare de A+<6 minute.
%eglarea secrejiei A";1 se face
! neurogen in principal prin "%1, hormonul hipotalamic care asigura secrejia circadiana dar
este activat de stres &fizic + traumatisme) psihic + depresie, anxietate) chimic + hipoxie,
hipoglicemie acuta etc' iar A>* are un efect de potenjare a efectului "%1.
! prin feed bac. negativ de catre cortizolul periferic sau de preparatele sintetice glucocorticoide
printr+un efect dublu atat direct la nivelul celulelor corticotrope cat si la nivel hipotalamic.
A";1 isi poate inhiba propria secrejie &feedbac. scurt'.
$ozarea A";1 se face prin metode %IA sau I%#A &imunoradiometrica', valorile normale ale
A";1 plasmatic la G.66 sunt intre G i A4 pg8ml, necesitand dozarea simultana a cortizolului
plasmatic pentru o interpretare corecta.
21 &hormonul de cregtere, S;1, somatotrop'
"ele mai numeroase celule din hipofiza anterioara sunt celulele somatotrope la nivelul carora
se sintetizeaza i secreta 21, un peptid alcatuit din <9< aminoacizi, cu doua punji disulfidice
intramoleculare.
;impul de injumatajire al 21 este intre 46 i A6 de minute. %eceptorii pentru 21, aflaji atat la
nivel hepatic cat i tisular sunt de tip transmembranar, asemanatori receptorilor pentru *%3 sau
cito.ine. #utajii inactivatoare in genele ce codifica aceti receptori genereaza nanismul 3aron +
caracterizat prin rezistenja la acjiunea 21. (n antagonist al receptorilor de 21 &pegvisomant' este
folosit in tratamentul acromegaliei.
/uncjia principala a 21 este aceea de a promova creterea, funcjie care se realizeaza in
mare parte prin intermediul I2/+< &Insulin 2ro@th /actor <' + cunoscuta i sub numele de
somatomedina ". Aceasta circula in sange legat de proteine cu afinitate crescuta, I2/0* &I2/
binding protein' care influenjeaza i bioactivitatea I2/+<.
Efectele metabolice ale 21
! #etabolismul proteic via * #"- , #H cregte sinteza de proteine prin creterea
transportului intracelular de aminoacizi, stimularea directa a transcripjiei i translajiei
A%-m, concomitent cu scaderea catabolismului proteic.
! #etabolismul lipidic + efect de promovare a lipolizei, cretere a acizilor grai liberi &A23'
i corpilor cetonici +efect independent de I2/+<.
! #etabolism glucidic + crete rezistenja periferica la insulina i determina hiperglicemie
i hiperinsulinism +un efect invers il are I2/+<.
! %etenjie de sodiu i apa + independent de I2/+<.
Efectele biologice ale axului 21+I2/+< sunt
! *romovarea creterii osoase in lungime &inainte de inchiderea cartilajelor de cretere'
sau in lajime &pericondrala i periostala') Se realizeaza prin stimularea diferenjierii
precondrocitelor, proliferarea condrocitelor i favorizarea osteogenezei.
! Stimularea sintezei calcitriolului, promovand un bilanj calcic pozitiv)
! "reterea organelor viscerale &ficat, splina, timus, tiroida' dar i a cordului sau limbii)
! "reterea filtrarii glomerulare)
! 3a nivelul dermului stimuleaza creterea parului, hipertrofia i hiperplazia glandelor
sudoripare, ingrogarea dermului.
Secrejia 21 este pulsatila cu un maxim secretor noaptea, imediat dupa adormire. %ata
secretorie a 21 scade cu varsta ajungand la varsta adulta la aproximativ <A: din valoarea
pubertara.
%eglarea secrejiei de 21 se realizeaza de catre hormonii hipotalamici 21%1 i somatostatina,
integraji intr+un sistem complex de factori metabolici, hormonali i nervoi. *rincipalii factori fiziologici,
farmacologici i patologici ce pot interveni in reglarea secrejiei de 21 se prezentaji in tabelul <.4
t Secretia de G%
i Secretia de G%
(iiologici
Somn ;A23
Efort fizic 1iperglicemia postprandiala
Stres fizic sau psihic
;abel nr .<.4. /actori care influenjeaza secrejia de 21
1ipoglicemia relativa
(armacologici
1ipoglicemia indusa de insulina
1ormoni A";1, A>*, 21%1,
estrogeni
1ormoni 21, somatostatin,
progesteron, glucorticoizi.
-eurotransmijatori Agonisti alfa
adrenergici &"lonidina', agonisti
dopaminergici, agonisti 2A0A+
ergici, precursori serotoninergici
-eurotransmijatori antagonisti
alfa adrenergici &fentolamina',
antagonisti dopaminergici
*otasiu iv, pirogeni
&endotoxine'
&atologici
$eplejia proteica 7bezitatea
Anorexia nervosa 1ipo si hipertiroidismul
Insuficienja renala cronica
$ozarea 21 plasmatic se face cu %IA mono sau policlonala sau cu dual monoclonala I%#A.
*entru copii valorile bazale pot ajunge pana la D+<6 ng8ml si cresc in perioada pubertajii iar la adulji
de obicei nu depasesc 4+A ng8ml. 7 explorare de acurateje mai crescuta a activitajii biologice a 21
este determinarea %IA a I2/+< sau a proteinelor sale de legare precum I2/0* ,. "oncentrajia lor
serica este insa influenjata de statusul nutritiv malnutrijia, casexia sau de septicemii) situajii in care
se descriu valori scazute. ;estele dinamice sunt descrise la capitolele corespunzatoare patologiei
legata de 21.
*%3 &prolactina'
Sintetizata in celulele lactotrope hipofizare) *%3 este un hormon polipeptidic cu <9G de
aminoacizi ce prezinta o oarecare asemanare structurala cu 21 si hormonul lactogen placentar
&h3*'. In unele adenoame hipofizare se descrie de altfel, secrejia concomitenta de 21 si *%3 din
aceleasi celule. In ultimele luni de sarcina si primele luni postnatal apare o hiperplazie marcata a
celulelor lactotrope, mediata de estrogeni. 7 molecula precursoare mare secretata concomitent,
poate fi responsabila de G+46: din imunoreactivitatea *%3 la persoanele sanatoase sau la cele cu
tumori hipofizare. Secrejia de *%3 este pulsatila, cele mai ample pulsajii fiind in timpul somnului, mai
precis in perioadele %E#. -ivelul plasmatic maxim este intre orele 5.66 si E.66 A#. ;impul de : al
*%3 este de A6 de minute.
/uncjia *%3 este de a induce lactajia in perioada postpartum. In timpul sarcinii impreuna cu
alji hormoni &estrogeni, progesteron, cortizol, insulina, h3*' asigura pregatirea glandelor mamare
pentru producerea de lapte. Scaderea estrogenilor si progesteronului imediat postnatal determina
aparijia secrejiei lactate. $esi *%3 nu pare a juca un rol important in reglarea funcjiei gonadelor,
hiperprolactinemia determina hipogonadism prin efect probabil direct asupra neuronilor secretanji de
2n%1. *%3 determina hipoestrogenism, prin inhibarea foliculogenezei, are un efect luteolitic
determinand scurtarea fazei luteale si in final anovulajie cu bradi+ sau amenoree. 3a barbaji
afecteaza atat libidoul, prin scaderea sintezei de testosteron cat si spermatogeneza. *%3 are si rol
imunomodulator, sinteza extrahipofizara de *%3 are loc in limfocitele ;.
i Secretia de &RL
t Secretia de &RL
;abel nr <.,. /actori care influenjeaza secrejia de *%3
(iiologici
Sarcina, alaptat, stimularea
mameloanelor
Actul sexual
Somn
Efort fizic
Stres fizic sau psihic
(armacologici
1ormoni ;%1, estrogeni, >I* 1ormonidopamina.
I#A7, Antagonisti dopaminergici,
opioizi, anestezice, antihistaminice,
>erapamil, neuroleptice,
neuropeptide
Agonisti dopaminergici
&levodopa, apomorfine,
bromocriptina, pergolidul',
2A0A
&atologici
;umori hipofizare, leziuni de tija
hipofizara, iradieri
*seudohipoparatiroidismul
3eziuni medulare, leziuni ale
peretelui toracic
1ipofizita limfocitara
Insuficienja renala cronica, afecjiuni
hepatice severe
$istrucjia sau indepartarea
hipofizei.
1ipotiroidismul, Sindromul de ovare
polichistice
Secrejia *%3 este controlata la nivel hipotalamic de catre dopamina gi ;%1. Spre deosebire
de ceilalji hormoni hipofizari controlul secrejiei *%3 este predominat de tip inhibitor, ceea ce explica
aparijia hiperprolactinemia in sindromul de hipofiza izolata prin secjionarea chirurgicala sau
traumatica a tijei hipofizare. Exista insa un control prin feed+bac. negativ intern exercitat de *%3
asupra neuronilor dopaminergici gi o serie de factori fiziologici, farmacologici sau patologici ce
influenjeaza secrejia de *%3 + tabelul <.,.
$ozarea %IA, I%#A sau I"#A in condijii bazale a *%3 evidenjiaza valori de <6+46 ng8ml la
femei gi <+<E ng+ ml l a barbaji.
;S1 &tireotropina, thCroid stimulating hormone'
Este o glicoproteina alcatuita din doua subunitaji a gi respectiv p. *rima dintre ele, are 9E de
aminoacizi gi se regasegte gi la ceilalji hormoni glicoproteici 31, /S1 sau h"2. Subunitatea beta
este raspunzatoare de specificitatea acjiunii ;S1. "ele doua subunitaji se sintetizeaza separat fiind
codificate de gene diferite, se asambleaza, iar heterodimerul este apoi glicozilat. *reparatul objinut
prin tehnologia A$- recombinant se folosegte in scop diagnostic in cancerul tiroidian.
;impul de : este A6+E6 de minute. Secrejia este pulsatila dar de amplitudine redusa ceea ce
nu creeaza dificultaji in dozarea plasmatica a hormonului. Exista un ritm circadian cu un maxim
secretor inregistrat noaptea. ;S1 circula fara a fi legat de proteine, iar receptorii lui se gasesc la
nivelul tireocitelor. $upa legare este activata adenilatciclaza gi sunt fosforilate enzime implicate in
sinteza hormonilor tiroidieni. ;S1 stimuleaza captarea Iodului de catre celulele tiroidiene gi hipertrofia
acestora, crescand gi vascularizajia tiroidei.
%eglarea secrejiei se face pe de+o parte la nivel hipotalamic atat stimulator prin ;%1 cat si
inhibitor prin somatostatina si dopamina iar pe de alta parte prin feedbac.+ul negativ al hormonilor
tiroidieni periferici cu efect la nivel hipofizar &bucla scurta' si la nivel hipotalamic &bucla lunga'.
$ozarea plasmatica a ;S1 se face prin metode I%#A iar valorile normale sunt 6.AJ.A m(83.
Imediat dupa nastere valorile ;S1 sunt crescute, apoi ele se menjin constante pe parcursul viejii.
31 si /S1 &hormonii gonadotropi hipofizari, luteinizant si foliculostimulant '
3a fel ca si ;S1, cei doi gonadotropi hipofizari sunt glicoproteine &sintetizate in aceeasi celula',
cu doua subunitaji a si ,, aceasta din urma asigurand specificitatea acjiunii. 2licozilarea este
obligatorie pentru menjinerea activitajii biologice. 2onadotropina corionica umana &human chorionic
gonadotrophin + h"2' este foarte asemanatoare structural cu 31.
;impul de : al 31 este mai scurt &A6 de minute' faja de cel al /S1 &446 minute' si ca urmare,
dinamica secretorie a 31 este mai rapida chiar daca se secreta din aceiasi celula.
31 si /S1 se leaga de receptorii proprii de la nivel ovarian si respectiv testicular, regleaza
funcjia gonadelor prin stimularea secrejiei de steroizi gonadali si gametogeneza.
3a barbat, 31 se leaga de celulele 3eCdig si stimuleaza sinteza de testosteron. *roducjia de
spermatozoizi necesita insa atat 31 cat si /S1, acesta din urma se leaga de receptorii proprii de la
nivelul celulelor Sertoli si tubilor seminifieri.
3a femei dezvoltarea folicului ovarian se afla sub controlul /S1 &cu receptori pe celule
granuloase' dar sinteza de estrogeni de la acest nivel se face sub dublu control /S1 si 31. 7
crestere brusca a 31 la mijlocul ciclului menstrual &"#' declanseaza ovulajia iar secrejia
subsecventa, continua a 31 dupa ovulajie, menjine o secrejie adecvata a progesteronului in faza
luteala. %eceptorii pentru 31 la nivel ovarian se gasesc mai ales la nivelul celulelor tecale ale
foliculilor ovarieni.
Secrejia de 31 si /S1 este controlata in primul rand de 2n%1, care inijiaza pubertatea,
menjine secrejia bazala a 31 si /S1, genereaza eliberarea fazica a gonadotropilor necesara ovulajiei
la femei. Eliberarea 31 si /S1 se face pulsatil ultradian &la aproximativ 96 de minute' sub influenja
pulsajiilor 2n%1 hipotalamice. Exista si alji factori care regleaza axul hipotalamo+hipofizo+gonadal,
dintre acestia se descriu proteinele gonadale cu structura asemanatoare cu ;2/+&, si #I/ &mullerian+
inhibiting factor'
! Activine + cu principalul rol fiziologic de a creste sensibilitatea celulelor granuloase ovariene la
/S1,
! /olistatine, inhibine + factori paracrini cu efecte inhibitorii in special asupra /S1,
! 3eptina produsa de adipocite + poate determina supresia gonadotropilor in condijii de restricjia
calorica.
In timpul perioadei embrio+fetale, axul hipotalamo+hipofizo+gonadal este activat dar dupa
nastere gonadotropii hipofizari scad si raman inhibaji pana la pubertate. Aceasta supresie se
realizeaza la nivel S-" prin inhibijia tonica a generatorului de pulsajii a 2n%1) glanda hipofiza isi
menjine sensibilitatea pe toata aceasta perioada la 2n%1. *ubertatea coincide cu dezinhibarea
secrejiei pulsatile tradusa in primele faze in cresterea 31 la baieji noaptea iar la fete in aparijia unei
secrejii ciclice de 31 si /S1.
3a femeia adulta frecvenja pulsajiilor 2n%1 pe perioada "# variaza. Stimularea 2n%1 in
combinajie cu reglarea de tip feedbac. a hormonilor ovarieni &estrogenii au un efect de tip feedbac.
negativ in faza foliculara si pozitiv preovulator' genereaza la nivelul celulelor gonadotrope o secrejie
fazica a 31 si /S1 &bioritm lunar sau circatrigintar'. Scaderea estrogenilor si progesteronului la
menopauza se insojeste de pierderea efectului inhibitor al acestora asupra gonadotropilor si
cresterea marcata a 31 si /S1.
3a barbaji reglarea axului hipotalamo+hipofizo+gonadal este mai constanta. ;estosteronul are
un efect de tip feedbac. negativ exercitat mai ales la nivel hipotalamic, acjiunea fiind mediata prin
aromatizarea androgenilor in estrogeni. 3a sexul masculin nu exista o scadere dramatica, brusca a
hormonilor androgeni, similar menopauzei la femei, dar un declin treptat in sinteza testosteronului cu
cresterea concomitenta a /S1 si 31 sunt descrise.
$ozarea 31 gi /S1 se face prin metode %IA, valorile normale la barbaji gi la femei in faza
foliculara gi luteala fiind de A+4A m(I8ml pentru 31) <,A+<A m(I8ml pentru /S1. *eriovulator la femei
valorile 31 ajung la E6+<66 m(I8ml iar /S1 la E6+G6 m(I8ml.
Tumorile hi!o$iare
Etiopatogenie
"ea mai frecventa cauza de aparijie a unei mase tumorale intraselare este adenomul hipofizar
&A1', tumora benigna ce deriva din celulele hipofizare. 7riginea lor este monoclonala, fiind
considerate neoplasme adevarate, conform teoriei achizijiei mutajiilor somatice. Exista numeroase
gene candidate in tumorigeneza adenoamelor hipofizare, care pot sa apara ca urmare a unor
! #utajii activatoare in gene precum gsp &ce codifica subunitatea alfa a proteinei 2',
*;;2 &*ituitarC tumor transforming gene', "#"R &fibroblast gro@th factor receptor'
etc.
! #utajii inactivatoare in gene precum )DK&,A &cCclin dependent .inase 4a'.
Sindroamele genetice care asociaza in simptomatologie dezvoltarea de adenoame hipofizare
sunt
40. Sindromul #E-< &neoplazie endocrina multipla' datorat mutajiilor in gena #E-<+
simptomatologie hiperparatiroidism, tumori hipofizare gi pancreatice.
41. Sindromul #c"une Albright + mutajii germinale in gena gsp+ simptomatologie displazie
fibroasa poliosteotica, adenoame hipofizare secretante de 21 sau A";1, pubertate precoce,
sindrom dismorfic, pete pigmentare cutanate.
42. Acromegalia familiala + gena neidentificata inca se afla in regiunea cromozomiala <<L<,.
43. Sindromul "arneC + se manifesta cu mixoame cardiace gi cutanate) acromegalie sau boala
"ushing.
In patogeneza adenoamelor hipofizare sunt implicaji pe langa factorii ereditari gi factori locali
hipotalamici &cregterea 21%1 gi "%1, activarea unor receptori sau pierderea controlului inhibitor
dopaminergic' sau hipofizari &de exemplu exacerbarea acjiunii paracrine a unor factori de cregtere
sau cito.ine' precum gi factori de mediu &estrogeni, iradiere' sau factori legaji de funcjia glandelor
jinta &insuficienjele glandelor periferice + tiroida, ovar sau "S%'.
*revalenja adenoamelor hipofizare variaza in funcjie de tipul secretor intre 4 gi <6 cazuri noi la
<66 666 de locuitori8an. Adenoamele hipofizare reprezinta aproximativ <A: din totalul neoplasmelor
intracraniene.
"lasificarea adenoamelor se face in primul rand in funcjie de marimea lor in micro+ &sub < cm' gi
respectiv macroadenoame &peste < cm', acestea din urma putand avea sau nu extensie supraselara
sau invazie paraselara.
7 alta clasificare a adenoamelor se face in funcjie de originea lor, care poate fi din celulele
! 3actotrofe, secreta *%3, determina prolactinomul, &prevalenja 56: din totalul A1')
! Somatotrope, secreta 21 gi determina acromegalia sau gigantismul &prevalenja <6+<A:')
! "otricotrofe, secreta A";1 gi determina boala "ushing &prevalenja <6+<A:')
! 2onadotrofe, secreta 31, /S1 sau subunitaji alfa sau beta sunt silenjioase BmuteB clinic sau
determina hipogonadism &prevalenja <A+46:')
! #amosomatotrope, secreta *%3 gi 21)
! ;ireotrope determina adenomul hipofizar secretant de ;S1, cu hipertiroidie &prevalenja sub
,:'
Exista A1 cu secrejie plurihormonala sau nefuncjionale cum sunt oncocitomul sau A1 derivate
din celulele foliculostelate &prevalenja <6+4A:'.
#anifestari clinice
Se grupeaza in doua mari categorii
44. Sindromul endocrin + genereaza insuficienja hipofizara &parjiala sau totala', diabet insipid
sau sindroame de hipersecrejie &vor fi discutate la fiecare tip de adenom hipofizar in parte',
45. Sindromul neuro+oftalmologic
! "efalee cronica, persistenta, progresiva cu localizare retroorbitala sau bitemporala
se intalneste in macroadenoame hipofizare prin distensia diafragmei selare sau
invazie osoasa) poate disparea odata cu perforarea diafragmei selare dar reapare la
instalarea hipertensiunii intracraniene.
! "efalee cu debut acut insojita de grejuri, varsaturi si alterarea starii de constienja,
apare in marirea brusca a hipofizei ca urmare a unei infarctizari sau hemoragii intr+
un adenom hipofizar)
! Sindromul de chiasma optica cu hemianopsia bitemporala ca urmare a compresiei
fibrelor optice nazale ce s+au incrucisat supraselar la nivelul chiasmei optice + este
cea mai frecventa afectare a campului vizual dar se pot descrie si alte modificari ale
acestuia, in funcjie de invazia si extensia tumori)
! $iminuarea acuitajii vizuale, scotoame, defecte de cadran, cecitate uni sau
bilaterala, in final staza, edem papilar sau hemoragii retiniene)
! $iplopie datorita compresiei nervului oculomotor, paralizii ale nervilor cranieni, I>, >I
si > in extensia paraselara a adenoamelor hipofizare)
! Epilepsie de lob temporal, anosmie, tulburari de personalitate in cazul afectarii
lobului frontal)
! "ompresia asupra hipotalamusului determina tulburari de reglare a temperaturii,
somnului, apetitului &cu obezitate sau casexie' sau setei, disfuncjii ale sistemului
nervos autonom)
! %inoree cu 3"% in adenoamele cu extensie inferioara)
! 1idrocefalie +rara, apare in caz de tumori mari, extinse.
7 formajiune tumorala la nivelul hipofizei se poate prezenta si ca o descoperire accidentala, in
urma efectuarii unei explorari imagistice craniene pentru alta cauza, situajie in care masa tumorala
hipofizara poarta denumirea de OincidentalomB.
Explorari paraclinice si de laborator
46. In cazul in care sindromul endocrin clinic este prezent &va fi evaluat la fiecare tip tumoral in parte'
investigajiile de laborator vor include determinari ale concentrajiilor plasmatice ale hormonilor
hipofizari in contextul clinic respectiv. Absenja manifestarilor clinice impune efectuarea
urmatoarelor teste de screening
! $ozarea *%3 + valori peste 466 ng8ml sunt sugestive pentru adenom hipofizar, valori mai
reduse pot aparea in sindromul de tija hipofizara)
! $ozarea I2/+< < si dozarea 21 in cursul ;7;2 &testul oral de toleranja la glucoza'+ vezi
Acromegalia)
! "ortizol liber urinar sau cortizolul plasmatic dupa inhibijia cu $exametazona <mg + vezi boala
"ushing.
47. #etodele imagistice + sunt obligatorii pentru diagnosticul pozitiv + includ
! %ezonanja magnetica nucleara &#%I', centrata pe regiunea hipofizo+hipotalamica &secjiuni
de inalta rezolujie' + inainte si dupa administrarea substanjelor de contrast pe baza de
gadolinum + reprezinta metoda de elecjie pentru identificarea modificarilor in jesuturile moi
din aceasta regiune.
! ;omografia computerizata &";' + permite vizualizarea mai buna a structurilor osoase +
planseu selar, clinoide + precum si a eventualelor calcificari intratumorale.
! Se mai pot folosi tomografia cu emisie de pozitroni &*E;', scintigrafia cu octreotid
radioactiv &octreoscan' sau S*E"; &single photon+emission computed tomographC'.
! %adiografia de sa turca8craniu profil + poate evidenjia marirea seii turcesti, eroziunea
perejilor &pierderea continuitajii', contur dublu, verticalizarea peretelui dorsal, hipertrofia
clinoidelor. Exista patru stadii de dezvoltare a unei tumori hipofizare evidenjiabile pe
aceasta radiografie
o stadiul I + ga turceasca de marime normala, dublu contur,
o stadiul II + ga marita, cu pereji subjiaji gi verticalizarea peretelui posterior,
o stadiul III + eroziunea perejilor,
o stadiul I> + ga complet distrusa.
III. Evaluarea neuro+oftalmologica + se vor efectua campul vizual, acuitatea vizuala, fundul de ochi gi
examen neurologic, mai ales in macroadenoamele hipofizare cu extensie supra sau paraselara.
$iagnostic diferenjial
In afara de adenoame la nivel hipofizar se pot dezvolta hiperplazii in context fiziologic
&hiperplazia celulelor lactotrope in sarcina gi alaptare' sau patologic hiperplazia celulelor tireotrope in
mixedemul primar netratat, hiperplazia celulelor gonadotrope in hipogonadismul primar sau a celor
somatrotrofe in secrejia ectopica de 21%1.
$iagnosticul diferenjial al adenoamelor hipofizare se face cu alte afecjiuni hipofizare sau
tumori ale regiuni supra gi paraselare
! 0enigne &craniofaringiomul, meningiomul')
! #aligne &tumori germinale, sarcoame, cordoame, limfoame' carcinomul hipofizar este rar)
! #etastaze ale altor tumori + in special carcinomul de san la femei gi cel pulmonar la barbaji)
! "histuri dermoide, arahnoidale, chisturi ale pungii lui %ath.e, sindromul emptC sella )
! /istula arterio+venoasa a sinusului cavernos, anevrisme paraselare)
! Abcese selare)
! 1ipofizita limfocitara, sarcoidoza, histiocitoza.
Evolujia, complicajiile, prognosticul gi tratamentul vor fi individualizate la fiecare tip tumoral in
parte.
&rolactinomul
Etiopatogenie
Adenomul hipofizar secretant de prolactina este cea mai frecventa tumora hipofizara. $e
obicei se dezvolta din parjile laterale ale hipofizei anterioare dar prin cregtere treptata poate ajunge
sa ocupe intreaga ga turceasca, comprimand lobul anterior gi posterior al hipofizei. %aportul dintre
sexe pentru microprolactinoame pune in evidenja o neta predominanja feminina &raport femeibarbaji
46<', care se egalizeaza in cazul macroadenoamelor. Apare frecvent intre 46 gi 56 de ani.
3a examenul morfopatologic celulele tumorale sunt cromofobe iar la microscopia electronica
apar granule secretorii cu diametrul intre <66+566 nm sau mai rar intre 566 gi G66 nm.
Imunohistochimia este pozitiva pentru *%3 dar pot exista gi tumori cu secrejie mixta *%3 gi A";1,
21 sau ;S1.
#anifestari clinice
3a femei, principalele semne gi simptome sunt oligomenoree, hipomenoree, bradimenoree,
amenoree primara sau secundara, galactoree gi infertilitate. #ai ales la debut pot aparea gi
menometroragii ca urmare a unei insuficienje luteale. Scaderea libidoului, Bbufeuri de calduraB,
vaginita atrofica sunt de asemenea descrise. -etratat, hipogonadismul aparut prin inhibarea secrejiei
pulsatile a 2n%1 determina in timp osteopenie sau osteoporoza.
3a barbat disfuncjia sexuala se manifesta prin scaderea sau pierderea libidoului, tulburari de
dinamica sexuala &impotenja, ejacularea precoce sau pierderea erecjiilor', oligo sau azoospermie.
Atat la barbaji cat gi la femei sindromul neuro+oftalmologic poate insoji sau preceda
simptomatologia endocrina + vezi tumorile hipofizare.
Explorari de laborator gi paraclinice
-ivelul seric al *%3 se coreleaza cu dimensiunea tumorii gi cu simptomatologia clinica valori
peste <66 ng8ml sugereaza un microadenom iar cele peste 466 ng8ml un macroadenom.
$eterminarea *%3 se poate face la orice moment al zilei. Somnul, exercijiul fizic intens sau o
alimentajie hiperproteica poate sa determine o usoara crestere a *%3. >alori ale *%3 serice intre 46
si 56 ng8ml sunt de obicei considerate hiperprolactinemii funcjionale, iar cele intre 56 si <66 ng8ml pot
aparea in contextul unor afecjiuni hipofizo+hipotalamice. 7 valoare crescuta necesita repetarea
dozarii *%3 pentru confirmarea hiperprolactinemiei. %ezultate fals pozitive &macroprolactinemia +
*%3 cu valori crescute datorita dozarii unor agregate glicozilate denumite Bbig *%3B, inactive' sau fals
negative sunt posibile.
Este indicata explorarea celorlalji tropi hipofizari, prin dozarea I2/+< &pentru excluderea unui
adenom mixt, secretant de 21 si *%3', dar si a ;S1, f;5, cortizol plasmatic pentru a exclude o
eventuala insuficienja hipofizara. 2onadotropii hipofizari sunt de obicei in limite normale deoarece
hipogonadismul apare prin modificari ale reglarii 2n%1 dar estradiolul si testosteronul plasmatic sunt
scazuji.
Evidenjierea imagistica si consultul neuro+oftalmologic sunt necesare pentru diagnosticul de
certitudine si al complicajiilor.
$iagnosticul diferenjial
Adenomul secretant de *%3 trebuie diferenjiat in primul rand de hiperplaziile si afecjiunile
hipofizare netumorale precum si de patologia tumorala para si supraselara + vezi tumorile hipofizare.
1iperprolactinemia poate aparea si de
48. "auze fiziologice,afecjiuni sistemice, metabolice &vezi tabelul <.,.' sau endocrine
&hipotiroidismul, hiperestrogenismul, boala Addison sau sindromul de ovare polichistice'
49. "auze farmacologice + lista medicamentelor care pot creste *%3 cuprinde anestezice,
neuroleptice &prometazina, haloperidol etc', antidepresive &amitriptilina', anticonvulsive
&fenitoina', antihistaminice &cimetidina' antihipertensive, blocanji ai receptorilor dopaminergici
&metoclopramidul', inhibitori ai sintezei dopaminei, estrogeni, opiacee, ;%1.
50. "auza hipotalamica sau sindromul de tija pituitara prin
! ;raumatisme, tumori sau intervenjii chirurgicale cu afectarea tijei)
! Iradierea regiunii)
! Afecjiuni infiltrative ale regiunii.
51. "auza necunoscuta + idiopatica.
Evolujie, complicajii si prognostic
#ajoritatea microprolactinoamelor nu progreseaza si sub tratament adecvat cu agonisti
dopaminergici peste 96: din adenoame se reduc in dimensiuni si o mica parte din ele chiar dispar.
1ipogonadismul netratat poate determina aparijia osteoporozei si complicajiilor ei.
#acroprolactinoamele se pot extinde lateral, inferior sau superior determinand complicajii
precum sindroame neurologice, oftalmologice, rinoree cu 3"%, hidrocefalie, diabet insipid.
;ratament
;ratamentul medical cu agonisti dopaminergici este tratamentul de elecjie in
hiperprolactinemiile determinate de adenoamele lactotrope deoarece are efect de reducerea *%3
indiferent de cauza ei dar si de reducere a masei si secrejiei tumorale. $intre preparate amintim
! 0romocriptina + derivat ergotic semisintetic + in doze de , ? 4,A mg8zi cu cresterea treptata a
dozelor &doza inijiala nu trebuie sa depaseasca <.4A mg pe zi, administrata seara'.
! "abergolina &$ostinex' + are o durata de acjiune mai lunga, administrarea se poate face la ,+5
zile sau saptamanal. $oze uzuale 6.A+< mg ? 48saptamana. Este mai bine tolerat decat primul
preparat.
! *ergolidul &#esilate' + de <66? mai activ ca 0romocriptina, se administreaza in doze de A6
#g8zi.
! Puinagolidul + agonist dopaminergic nonergotic se administreaza odata pe zi in caz de
intoleranja sau rezistenja la 0romocriptina.
%eacjii adverse frecvente la agonigtii dopaminergici greaja, hipotensiune posturala gi
somnolenja. #ai rar apar depresie, psihoze, nas infundat, fenomen %aCnaud, constipajie, intoleranja
la alcool, aritmii cardiace, valvulopatii &raportate la doze mari de "abergolina gi *ergolid', disfuncjie
hepatica.
In microprolactinoame medicajia trebuie administrata 4+, ani neintrerupt, la doze care sa
asigure o valoare a *%3 in limite normale. In macroprolactinoame terapia este de obicei mai
indelungata. 3a intreruperea tratamentului, ,6+56: din pacienji prezinta remisie de lunga durata.
Intervenjia chirurgicala &transsfenoidala' pentru excizia adenomului este indicat numai in
cazurile de rezistenja la medicajia sus menjionata sau in macroprolactinoamele de dimensiuni mari
&peste , cm' in situajia in care pacienta doregte o sarcina.
%adioterapia nu aduce beneficii suplimentare terapiei medicamentoase gi ca atare nu se indica
decat postchirurgical pentru prevenirea recurenjei tumorale.
In cazul unei sarcini se indica intreruperea medicajiei gi controlul periodic al campului vizual.
#acroprolactinoamele au un risc crescut, de pana la 46:, de cregtere in dimensiuni in aceasta
perioada, situajie in care se opteaza pentru reintroducerea medicajiei, de preferat cu 0romocriptina.
#cromegalia 1 gigantismul
Etiopatogenie
Sunt determinate de hipersecrejia de 21 gi au o prevalenja de 56+D68milion populajie, cu o
distribujie egala a celor doua sexe gi un maxim in decada a 5 a de varsta.
0oala apare datorita
<. Excesului de 21 in
! Adenomul hipofizar secretant 21 &izolat, mixt + secrejie de 21 gi *%3, plurihormonal')
! Sindroame genetice + #c"une Albright, #E-<, Acromegalia familiala, sindromul
"arneC)
! "arcinom cu celule somatotrope sau metastaze ale acestuia)
! Secrejie extrahipofizara de 21 in limfoame sau tumori pancreatice endocrine.
4. Excesului 21%1 + insojit intotdeauna de o hiperplazie a celulelor somatotrofe din hipofiza in
! 1amartoame sau alte tumori hipotalamice)
! ;umori periferice &secrejie ectopica' carcinom pulmonar cu celule mici, tumori
carcinoide brongice, feocromocitom etc.
Adenomul hipofizar secretant de 21 reprezinta cea mai frecventa cauza a acromegaliei, la
momentul diagnosticului majoritatea fiind macroadenoame.
#anifestari clinice
$epind de varsta la care apare boala gi excesul de 21. *repubertar, cartilajele de cregtere
fiind deschise predomina cregterea liniara a scheletului gi apare gigantismul. 7data cu inchiderea
cartilajelor de cregtere se instaleaza acromegalia cu hipertrofie la nivelul extremitatilor gi viscerelor.
Simptomatologia se instaleaza de obicei insidios, cu o intarziere a diagnosticului de <6 + <A ani.
*rincipalele semne gi simptome clinice sunt
I. $eterminate de excesul de 21
52. 1ipertrofia mainilor, picioarelor, limbii, corzilor vocale. Schimbarea frecventa a numarului la
pantofi, manugi, inele, vocea isi schimba tonalitatea.
53. ;egumente groase, mate, cu hiperhidroza, seboree, acnee, acantosis nigricans, cutis
verticis gCrata.
54. Schimbarea treptata a fizionomiei prin aparijia de bose frontale &hiperostoza frontala',
protruzia arcadelor sprancenoase, hipertrofia oaselor zigomatice, piramida nazala masiva,
prognatism, ocluzie inversa, diasteme gi treme dentare, hipertrofia buzelor gi pavilioanelor
auriculare
55. #anifestari musculo+scheletice acroparestezii, artralgii, osteoartrite, sindromul de tunel
carpian, miopatii proximale, artrita temporo+mandibulara.
56. #anifestari respiratorii si pulmonare narcolepsie, sindromul apneei de somn cu
determinism central si periferic.
57. >isceromegalie si cresterea riscului de aparijie a polipilor de colon cu potenjial malign.
58. #anifestari cardiovasculare hipertrofie ventriculara stanga, 1;A, insuficienja cardiaca,
cardiomiopatie.
59. #anifestari metabolice si endocrine
o $iabet zaharat sau scaderea toleranjei la glucoza, hiperinsulinemie cu
insulinorezistenja)
o Scaderea reninei si cresterea aldosteronului)
o 1ipertrofia glandei tiroide)
o 1ipercalciurie)
o 1ipertrigliceridemie)
o #acrogenitosomie dar libido scazut si impotenja la barbaji, tulburari de ciclu
menstrual, galactoree, hirsutism la femei)
o 1iperparatiroidism si tumori pancreatice in #E-<.
60. $eterminate de masa tumorala + vezi tumorile hipofizare sindromul neuro+oftalmologic.
61. Semne de insuficienja hormonala.
Explorari de laborator si paraclinice
"oncentrajia serica a I2/+< este cel mai bun test screening de depistare a acromegaliei.
*acienjii cu acromegalie prezinta valori crescute comparativ cu subiecjii normali de aceeasi varsta si
sex. Spre deosebire de concentrajia serica a 21, valorile I2/+< nu variaza cu alimentajia, somnul ci
reflecta secrejia integrata a 21 din ultimele zile sau saptamani.
In situajia in care valorile I2/+< nu sunt lipsite de echivoc dar si pentru confirmarea
diagnosticului de hipersecrejie de 21 este necesara dozarea 21 in timpul testului de toleranja la
glucoza. 3a persoanele normale dupa administrarea a DA g glucoza per os nivelul 21 scade sub <
ng8ml. ;estul are avantajul de a obiectiva si anomaliile metabolismului glucidic frecvente la
acromegali.
>alorile bazale ale 21 sunt frecvent intre 4 si <6 ng8ml atat la normali cat si pacienjii cu
acromegalie si ca atare aceasta determinare nu este relevanta pentru diagnosticul pozitiv in afara
situajiei in care valoarea este mult crescuta &peste ,6 ng8ml'.
Alte teste dinamice folosite mai rar sunt
! testul la ;%1 A66 Njg administrat I> determina cresterea 21 la 46+,6 minute cu cel pujin A6:
faja de valorile bazale numai la pacienjii cu acromegalie.
! testul cu agonisti dopaminergici care in acromegalie au un efect invers comparativ cu
persoanele normale+ inhiba secrejia de 21.
Sunt necesare dozarile de *%3 &diagnosticul unui adenom mixt', gonadotropi,
estradiol8testosteron, investigarea funcjiei tiroidei si corticosuprarenalei pentru evidenjierea unei
eventuale insuficienje hipofizare. "onfirmarea diagnosticului implica folosirea de mijloace imagistice
iar examenul neuro+oftalmologic este necesar pentru evidenjierea complicajiilor.
$iagnosticul diferenjial
#asa tumorala hipofizara trebuie diferenjiata de alte tumori intra si paraselare. "resterea 21
bazal poate sa apara in condijii fiziologice precum pubertatea, sarcina, efortul fizic intens dar si
patologice insuficienja hepatica, renala, malnutrijie.
Aspectul de hipertrofie a extremitatilor evident mai ales la nivelul mainilor apare la cei care
efectueaza munca manuala, in obezitate, amiloidoza primara, mixedem, osteoartropatia hipertrofica
pneumica &boala *ierre #arie 0amberger, care apare in special in tumorile pulmonare',
pahidermoperiostoza &varianta ereditara a bolii precedente, boala degetelor de tobosar' sau in
acromegaloidism in care trasaturile fizionomice ce sugereaza o hipersecrejie de 21 apar familial dar
nu au un substrat tumoral.
Evolujie, complicajii gi prognostic
Evolujia este lenta dar complicajiile sunt frecvente neurologice, cardiovasculare, metabolice,
respiratorii. %iscul de a dezvolta o neoplazie este crescut, in special la nivelul colonului. #ortalitatea
este de asemenea de doua, trei ori mai crescuta comparativ cu cea a persoanelor normale in special
datorita complicajiilor cardiovasculare.
;ratament
Strategia terapeutica in acromegalie trebuie sa igi propuna reducerea sau excizia totala a
tumorii, scaderea secrejiei de 21 gi I2/+<, prevenirea sau corectarea complicajiilor cu pastrarea
funcjiei hipofizei anterioare gi posterioare.
;ratamentul considerat de elecjie in adenoamele secretante de 21 este excizia chirurgicala,
transsfenoidala daca este posibil. %ata de recurenja, la cei la care I2/+< gi testele dinamice
postoperator sunt similare persoanelor normale, este mica.
In situajia in care post operator exista semne de persistenja a hipersecrejiei de 21 se opteaza
pentru terapia medicamentoasa. Aceasta include
! Analogi sintetici ai somatostatinei cu durata lunga de acjiune, &forme depot'. Au avantajul
scaderii secrejie de 21 gi uneori de reducere a jesutului tumoral &46+,6: din cazuri'. %eacjiile
adverse frecvente sunt de tip gastrointestinal.
o Sandostatin+3A%Q &octreotid' este o molecula ce conjine primii opt aminoacizi ai
somatostatinei naturale, incorporata in microsfere cu eliberare prelungita) se
administreaza intramuscular, in doze de 46+56 mg odata la 5 saptamani.
o 3anreotidul este un analog ciclic al octapeptidului cu administrare la D+<5 zile, prin
injectarea intramusculara, in doze de ,6 mg. Exista gi un preparat pentru administrarea
subcutana sub forma de gel &Somatuline 2elQ' ce se administreaza la 5 saptamani in
doze de E6+<46 mg. Se pot asocia cu pegvisomantul.
! Antagonigti ai receptorilor de 21 sunt analogi biosintetici ai 21 care previn legarea acestuia
de receptorii proprii. %educ I2/+< dar nu au efect asupra 21 gi pot determina o ugoare
cregtere a tumorii. %eacjii adverse cregterea enzimelor hepatice gi lipodistrofie cu durere la
nivelul locului de injectare.
o *egvisomant se administreaza in injecjii subcutanate zilnice, in doze de <6+,6 mg8zi.
! Agonigti dopaminergici
o 0romocriptina &46 mg' gi "abergolina &6.A mg8zi' pot reduce secrejia de 21 in
adenoamele mixte, dar dozele sunt mai mari decat in prolactinoame.
%adioterapia este folosita ca metoda adjuvanta in situajia in care celelalte mijloace terapeutice
nu au fost eficiente
! radioterapia convenjionala &doza de iradiere este de 5A+A6 2C administrate in decurs de A
saptamani' are dezavantajul instalarii insuficientei hipofizare)
! terapia cu raze protonice)
! radiochirurgia stereotactica &gamma .nife'.
2oala Cushing
Etiopatogenie
*rin definijie boala "ushing reprezinta hipersecrejia de A";1 de la nivelul unui adenom
hipofizar ce va determina hiperplazia bilaterala corticosuprarenaliana gi hipersecrejie cortizonica
nesupresibila. $e cele mai multe ori este vorba de un microadenom hipofizar bazofil sau
cromofob. #icroscopia electronica evidenjiaza granule secretorii de 466+D66 nm in celulele
tumorale. 2landele suprarenale sunt crescute in volum bilateral ajungand la <4+45 g &normal G+<6
g'.
0oala "ushing apare mai frecvent la femei &raportul intre sexe este de G< in favoarea sexului
feminin'. ;ermenul de sindrom "ushing este rezervat celorlalte cauze posibile de hipercorticism.
Etiologia sindromului "ushing
8. A)TH dependents-
! Adenom hipofizar secretant de A";1
! ;umori secretante de A";1 + secrejia ectopica de A";1, este raspunzatoare de <A+
46: din totalul cazurilor de sindrom "ushing.
! 1ipersecrejie de "%1 de origine hipotalamica &boala Iten.o + "ushing'.
! Secrejie ectopica paraneoplazica de "%1, rara, in special in tumorile carcinoide.
88. A";1 independent-
! ;umori benigne &adenoame' ale "S%, determina <6: din totalul cazurilor de sindrom
"ushing,
! "arcinoame "S% + forma rara,
! 1iperplazia micronodulara a "S%,
! 1iperplazia macronodulara a "S%,
! Secrejie ectopica de cortizol + in tumori ovariene sau testiculare, apare extrem de rar.
III. 'seudo-)ushing in etilismul cronic sau psihoze depresive majore.
;rebuie subliniat ca in practica medicala cea mai frecventa cauza de sindrom "ushing este
administrarea exogena de preparate sintetice de A";1 sau glucocorticoizi sintetici in scop
antiinflamator, de obicei pacientul neprezentand afectiuni endocrine (sindrom )ushing iatrogen!.
#anifestari clinice
Semnele si simptomele bolii "ushing sunt reprezentate de simptomatologia tumorala
hipofizara pe de+o parte &apare rar datorita dimensiunilor reduse ale tumorii' si de cele ale
excesului de cortizol si androgeni pe de alta parte. Acestea din urma cuprind
! cresterea in greutate, uneori cu aparijia obezitajii centripete, cu distribujie caracteristica
facio+tronculara &facies in Bluna plinaB', la nivel abdominal, interscapular &Bceafa de
bizonB')
! tegumente subjiri, fragilitate capilara, striuri rosii+violacee &pe coapse, abdomen,
radacina membrelor superioare', echimoze, ulcerajii cutanate, acnee, hiperemie faciala,
infecjii cutanate fungice, vindecarea precara a plagilor cutanate)
! edeme ale membrelor inferioare)
! hipotrofia si astenia musculaturii proximale a membrelor)
! hipertensiune)
! scaderea toleranjei la glucoza sau diabet zaharat tip II)
! osteopenie sau osteoporoza cu tasari vertebrale sau fracturi patologice, necroza
aseptica de cap femural)
! hiperpigmentarea si hipo.alemia apar rar &la sub <6: din pacienji' sau deloc in boala
"ushing fiind caracteristica secrejiei ectopice de A";1)
! psihoze maniaco+depresive)
! amenoree secundara, hirsutism, tulburari de dinamica sexuala)
! leucocitoza, limfopenie, eozinopenie, scaderea imunitajii si infecjii frecvente)
! oprirea cresterii la copii.
$iagnosticul diferenjial
In primul rand se face cu hipercorticismul reactiv din obezitate, sarcina sau la sportivii de
performanja. Sindromul "ushing trebuie diferenjiat si de rezistenja primara la glucorticoizi.
Evolujie, complicajii gi prognostic
In lipsa tratamentului evolujia duce la agravare gi deces, complicajiile cele mai frecvente sunt
cardiovasculare datorita hipertensiunii, accidente trombembolice, aparijia infecjiilor, fracturilor, mai
ales la nivelul oaselor late gi vertebrelor, complicajiile diabetului zaharat steroidic. In cazul in care
in boala "ushing se opteaza pentru adrenalectomie bilaterala se poate dezvolta sindromul -elson
+ cregterea adenomului hipofizar cu sindrom neuro+oftalmologic secundar extensiei supra+ sau
paraselare, clinic manifestat prin hiperpigmentare accentuata, insuficienja corticosuprarenaliana
iar paraclinic cu valori deosebit de crescute ale A";1 &datorate lipsei feedbac.+ului negativ al
glucocorticoizilor'. *oate fi prevenit prin radioterapie hipofizara gi substitujie glucocorticoida
adecvata in caz de adrenalectomie bilaterala. Apare rar avand in vedere mijloacele terapeutice gi
posibilitatile de diagnostic actuale.
;ratament
Intervenjia chirurgicala in vederea adenomectomiei hipofizare selective prin abord
transsfenoidal este tratamentul de elecjie in boala "ushing. %ata de recurenja este mai mare in
cazul macroadenoamelor. $aca operajia nu a reugit indepartarea in totalitate a sursei de A";1,
reintervenjia chirurgicala, radioterapia convenjionala sau radiochirurgia stereotaxica sunt
urmatoarele opjiuni. (ltimele doua produc insuficienja hipofizara in timp.
;ratamentul medicamentos se indica doar ca tratament adjuvant pana la intervenjia
chirurgicala sau in cazurile inoperabile. Acjioneaza prin inhibarea diferitelor etape ale
steroidogenezei in "S%. Administrarea lor a inlocuit adrenalectomia bilaterala folosita in trecut in
formele in care intervenjia la nivel hipofizar nu se insojea de scaderea hipersecrejiei cortizonice.
Se pot folosi
! =etoconazol, E66+<466 mg8zi +derivat imidazolic antimicotic prezinta hepatotoxicitate
! #etCrapon 4+5 g8zi blocheaza << beta hidroxilaza
! o, p R+$$$) #itotan ,+E g8zi compus citotoxic,
! Aminoglutetimid &4A6 mg ?,8zi', mai pujin toxic
! ;rilostane &466+<666 mg8zi',
! "iproheptadina &45 mg8zi' se folosegte in forma hipotalamica.
! Etomidatul &administra I> in doze 6., mg8.g8ora'.
#denomul hi!o$iar secretant de TS% *tireotro$,
%eprezinta una din cele mai rare cauze de tumori hipofizare &sub <:' fiind responsabil de mai
pujin de <: din totalitatea formelor clinice de hipertiroidism. "u toate acestea, adenomul tireotrof
trebuie luat in considerare la diagnosticul diferenjial al hipertiroidiilor cu guga difuza, in absenja
manifestarilor extratiroidiene ale bolii 0asedo@. Aproximativ 4A: din adenoamele secretante de
;S1 au o secrejie mixta &in special 21 sau *%3, mai rar gonadotropi'.
In afara sindromul tireotoxic &vezi boala 0asedo@', frecvent apare sindromul tumoral hipofizar
cu modificari ale campului vizual. ;ulburarile de ciclu menstrual gi galactoreea se pot asocia, gi
pot fi determinate de secrejia concomitenta de *%3 sau de sindromul de tija hipofizara.
Anomalia biochimica caracteristica este asocierea unor valori crescute ale hormonilor tiroidieni
&atat formele libere cat gi cele totale' cu valori inadecvat crescute ale ;S1 &poate ajunge gi la A66
de m(I8ml'. 3a GA: din pacienji, subunitatea alfa a hormonilor glicoproteici este de asemenea
crescuta. Imagistica &"; sau de preferat %#- hipofizar' este obligatorie gi evidenjiaza de obicei
un macroadenom.
$iagnosticul diferenjial se face in primul rand cu rezistenja la hormoni tiroidieni, forma
predominat hipofizara in care ;S1 este mare gi sunt semne clinice de hipertiroidie, dar gi cu
celelalte forme de tireotoxicoza.
;ratamentul de elecjie este ablajia chirurgicala, la care se poate asocia in caz de raspuns
inadecvat terapia medicamentoasa agonigti dopaminergici sau octreotid in doze similare cu cele
descrise la acromegalie. %adioiodoterapia sau terapia cu antitiroidiene de sinteza este de evitat
deoarece efectul de inhibare constanta a hormonilor tiroidieni poate determina cresterea ;S1 si a
jesutului tumoral.
#denomul secretant de gonadotro!i *gonadotro$, i alte adenoame hi!o$iare
ne$unc3ionale
Adenoamele gonadotrope sunt cele mai frecvente macroadenoame hipofizare dar si cel mai
greu de diagnosticat deoarece secrejia lor este variabila, de multe ori ineficienta iar
simptomatologia nespecifica.
"linic se prezinta de obicei cu sindromul tumoral hipofizar si mai ales cu modificari vizuale. *ot
fi descoperite intamplator cu ocazia unei examinari ";8%#- pentru alta patologie.
Simptomatologia si analizele hormonale pot evidenjia
! Sindrom de hiperstimulare ovariana cu estrogeni si /S1 avand valori crescute. 3a femei,
inainte de menopauza, se manifesta cu amenoree sau bradimenoree, chisturi ovariene
multiple si ingrosarea endometrului iar la fetije cu pubertate precoce.
! Subunitatea alfa a hormonilor glicoproteici este crescuta.
! 3a barbaji pot aparea valori crescute ale testosteronului si 31, cu sau fara cresterea
concomitenta a /S1
! %aspuns exagerat &crestere paradoxala' a 31, /S1 sau subunitajii alfa la administrarea
;%1 6.5 mg iv.
! Sindromul #E- I.
! Insuficienja hipofizara.
$iagnosticul diferenjial trebuie facut cu hipogonadismul primar netratat in care se descrie o
hiperplazie a celulelor gonadotrope la nivel hipofizar si deci hipertrofia acesteia dar si cu celelalte
tipuri secretante de adenoame hipofizare.
;ratamentul se face prin ablajie chirurgicala transsfenoidala. %adioterapia &convenjionala sau
stereotactica' se foloseste pentru prevenirea recurenjelor in cazul in care ablajia chirurgicala nu a
fost completa. ;erapia medicamentoasa nu se insojeste de scaderea in dimensiuni a tumorii dar
poate imbunatajii parametrii biochimici. Se folosesc agonisti dopaminergici, 7ctreotid,
superagonisti de 2n%1 sau antagonisti 2n%1. Adenoamele de dimensiuni mici, descoperite
intamplator &fara insuficienja hipofizara' pot fi monitorizate imagistic anual fara a se recurge la
mijloacele terapeutice descrise.
Insu$icien4a hi!o$iara *I%,
Etiopatogenie
Absenja sau scaderea sintezei &datorita destrucjiei adenohipofizei' si8sau secrejiei &aparuta
secundar deficitului de hormoni hipotalamici stimulatori' unuia sau mai multor hormoni tropi
hipofizari determina insuficienja hipofizara. "auzele I1 sunt multiple
<. Ereditare, determina deficienje hormonale combinate sau izolate. #utajii in gene ce
codifica factori de transcripjie importanji pentru ontogeneza adenohipofizei &de exemplu
1ES?<, 31?,, 31?5 ' sau pentru diferenjierea celulelor hipofizare &*rop+<, *it <',
determina de obicei deficite combinate, dar de severitate variabila, ale tropilor hipofizari.
Astfel, mutajiile genei *rop+<, cele mai frecvente mutajii in insuficienja hipofizara
plurihormonala, se prezinta la nastere cu deficit de 21, *%3, ulterior apar si de ;S1,
318/S1 si uneori si A";1. In mutajiile genei *it < &*7(</<' exista numai deficit de 21,
;S1 si *%3. (n exemplu pentru deficitele izolate ale hormonilor hipofizari sunt formele
ereditare ale deficitelor de 21+ vezi tabelul nr. <.5
T
Mecanism
\
De$ect
;
Ti! mutatii (enoti!
genic
;abel nr <.5 /ormele ereditare ale deficitelor de 21
I# A% 21+<
$eletii,
microdeletii,
substitutii,
mutajii nonsens
+;S+5$S,+ -u raspunde la
tratament,
apar anticorpi &atc' anti 21,+
$ismorfism bose frontale,
hipoplazie mediofaciala,
intarzierea dentijiei II
I2 A%
21+<8
21%1+%
Substitutii,
defecte de
matisare
+21 detectabil la teste de
stimulare,+ -u dezvolta atc anti 21
II A$ 21+<
$efecte de
matisare,
mutajii cu sens
greit
+ "el pujin un parinte
afectat+ %aspuns adecvat la 21+
*oate aparea deficit de
;S1 i A";1
III 1% T T
+ Se poate asocia cu
agamaglobulinemia
62. Anomalii de dezvoltare hipofizara hipoplazia sau aplazia hipofizara. 1ipoplazia hipofizara
se poate asocia in contextul displaziei septo+optice cu defecte de linie mediana &hipoplazie
de corp calos, anomalii ale septului pelucid' i hipoplazia nervilor optici.
63. ;umorale + procese inlocuitoare de spajiu in regiunea hipofizara sau hipotalamica
determina prin distrucjie locala aparijia I1
! #acroadenom hipofizar)
! #etastaze hipofizare)
! "histuri dermoide paraselare)
! "raniofaringiom, hamartoame hipotalamice)
! 2erminoame, glioame, meningioame)
! 3imfoame, leucemii.
64. Infarctizarea hipofizei +
! *oate fi secundara unei insuficienje circulatorii in timpul bCpass+ului coronarian la
persoanele varstnice sau la cele cu diabet zaharat.
! Sindromul Sheehan, descris mai frecvent in trecut, in perioada postpartum. Apare in
contextul unei hemoragii importante in timpul travaliului i poate fi severa,
recunoscuta imediat dupa natere datorita letargiei, anorexiei, scaderii ponderale
marcate i lipsei lactajiei. Exista i forme uoare, uneori recunoscute dupa cajiva ani
de la evenimentul declanator. Se poate asocia $I.
65. Apoplexia hipofizei prin aparijia unei infarctizari spontane intr+o tumora hipofizara &de obicei
adenom' + clinic prezinta un tablou clinic zgomotos cu cefalee marcata, meningism,
modificari vizuale i semne de I1 acuta care pot determina deces in lipsa unui tratament
corespunzator.
66. 3eziuni infiltrative hemocromatoza, histiocitoza ? sau sarcoidoza.
67. Afecjiuni autoimune hipofizita autoimuna se poate asocia cu alte afecjiuni endocrine cu
acelai determinism.
68. *osttraumatica se asociaza cu $I i alte disfuncjii hipotalamice.
69. Iatrogena postchirurgical sau postradioterapie &i in acest caz I1 se poate manifesta dupa
mai mulji ani de la tratament'.
70. Infecjioasa rara la ora actuala, frecventa in trecut, post meningita tbc, sifilis, afecjiuni
micotice.
<<. Sindromul OemptC sellaB + aparut ca urmare a unui defect al diafragmei selare care permite
hernierea unui diverticul cu 3"% in saua turceasca + nu determina decat in rare cazuri I1.
#anifestari clinice
*nsuficienta hipofi.ara la adult-
*acientul este de cele mai multe ori cu un usor exces ponderal, cu tegumente subjiri, fine,
netede si multiple riduri la nivelul fejei. *arul pubian, axilar este absent sau redus si in timp poate
aparea hipotrofia organelor genitale externe.
I1 se poate manifesta acut sau cronic, insidios) poate fi severa sau moderata si poate afecta
secrejia unuia sau mai multor tropi hipofizari.
! $eficitul de A";1 se prezinta clinic ca urmare a insuficienjei cortizonice subsecvente
&insuficienja corticosuprarenaliana centrala'. $eficitul sever, acut instalat poate determina
colaps vascular si deces.
! $eficitul de gonadotropi se insojeste de insuficienja gonadica, infertilitate.
! $eficitul de 21 la adult determina astenie, scaderea masei musculare si cresterea jesutului
adipos in special la nivel visceral.
! $eficitul de ;S1 se insojeste de semnele clinice ale deficitului de tiroxina.
! $eficitul de *%3 + nu determina semne clinice in afara de absenja lactajiei in perioada
postpartum.
*nsuficienta hipofi.ara la copil-
! $eficitul de A";1 si ;S1 se manifesta ca si la adult.
! $eficitul de 21 izolat la copil se manifesta prin hipotrofie staturo+ponderala armonioasa
&descrisa dupa varsta de 4 ani, la nastere de obicei greutatea este normala', cu peste +,
$S si poarta denumirea de nanism hi!o$iar5 ;alia finala in lipsa tratamentului atinge <,6+
<56 cm, viteza de crestere fiind redusa sub 5+A cm8an. Semne clinice
o tegumente uscate, palide, subjiri,
o jesut subcutanat bine reprezentat, exces ponderal,
o musculatura slab dezvoltata, hipotonie musculara,
o acromicrie, schelet gracil,
o facies imatur, cu riduri &infanto+senescent', tulburari ortodontice,
o vocea este de tonalitate inalta, infantila, BpijigaiataB,
o la baieji poate aparea microfalus &lungimea penisului sub 4 cm la nastere', mai ales
daca se asociaza si deficite ale gonadotropilor) intarzierea instalarii pubertajii se
descrie la ambele sexe)
o inteligenja nu este afectata, comportamentul este insa imatur, cu complexe de
inferioritate.
Explorari de laborator si paraclinice
*ot evidenjia anemie &datorita deficitului combinat de androgeni, 21 si hormoni tiroidieni',
hipoglicemie, hiponatriemie dar fara hiper.alemie, cresterea 3$3 colesterolului si scaderea
densitajii mineral osoase. $iagnosticul diferenjial al hipoglicemiei la nou nascut trebuie cuprinda si
I1 congenitalaF
In caz de suspiciune clinica sau imagistica, fiecare hormon hipofizar in parte trebuie investigat
deoarece simptomatologia poate lipsi in multe cazuri.
<. $eficitul de A";1 este sigur daca la ora G dimineaja cortizolul seric este S , /g+ dl &G, nmol83'
&valori normale A+4A 0 1 g+ dl U<,G+E96 nmol83V' la doua determinari repetate, iar dozarea
concomitenta a A";1 arata valori normale sau chiar scazute &valori normale intre G si A4
pg8ml'. (n cortizol seric la ora G W <G /g+ dl (234 nmol83' indica o secrejie bazala suficienta de
A";1. >alori intermediare ale cortizolului seric &intre ,+<G 5 g+ dl ! necesita investigarea rezervei
de A";1 prin
! ;estul de toleranja la insulina &6.6A+6.<A (8.g I>' cu dozarea glicemiei i cortizolului
plasmatic la +,6, 6, ,6, E6, 96 min. -ormal, daca glicemia scade sub A6 mg8dl, cortizolul
seric trebuie sa creasca W<G #g8dl, sau cu D /g+ dl f a1 a de valoarea bazala.
! ;estul la #etCrapon &DA6 mg la 5 ore in decurs de 45 de ore' normal la ora G &a doua
zi' + cortizol seric sub D 0 1 g+ dl ( 4, nmol83' i << +deoxicortizol W <6 0 1 g+ dl (,63 nmol + L! .
! Test ul de stimulare cu A";1 &"ortrosCn' 4A6 Njg I> sau I#. -ormal cortizolul seric la E6
de minute dupa administrare crete W<G jg8dl.
71. Secrejia suficienta de ;S1 se pune in evidenja prin dozarea f;5, la mulji pacienji cu
hipotiroidie centrala valoarea ;S1 este normala sau uor redusa. -0F 7 valoare a ;S1
normala nu exclude hipotiroidia centrala la cei la care se suspicioneaza o patologie
hipotalamo+hipofizara. ;estul cu ;%1 este negativ in cazul etiologiei hipofizare i pozitiv, dar
cu un raspuns instalat tardiv, in forma hipotalamica.
72. $eficitul de gonadotropi necesita o abordare diferita in funcjie de varsta i sex
! 3a barbaji dozarea testosteronului bazal &ora G+<6 dimineaja' valori reduse la 4
determinari diferite i 31 in limite normale sau cu valori scazute este un indicator de I1.
! 3a femei prezenja ciclurilor menstruale regulate nu necesita investigajii suplimentare
fiind un indicator mai important decat orice dozare hormonala a unei funcjii hipotalamo+
hipofizare normale.
! In caz de amenoree sau bradimenoree, dozarea estradiolului &E4' i a 31, /S1 poate
sugera I1 daca E4 este scazut iar 31, /S1 nu sunt crescuji.
73. $eficitul de 21 se investigheaza prin
! $ozarea I2/+< i I2/0*+,, in I1 sunt sub limita inferioara a normalului jinand cont de
varsta, sex i status pubertar. 3ipsa standardizarii acestor analize este o problema
majora in interpretarea rezultatelor i trebuie jinut cont i de scaderea valorilor lor in
malnutrijie sau insuficienja hepatica.
! ;este de stimulare + dei controversate pentru caracterul BnefiziologicB al stimularii
reprezinta in continuare singura modalitate de a diagnostica deficitul de 21 atat la copii
cat i la adulji
o ;estul de toleranja la insulina &6.6A+6.<A (8.g I>' cu dozarea glicemiei i 21
seric la +,6, 6, ,6, E6, 96, <46 min. 3a adult se considera un raspuns subnormal
daca 21 este S A.< ng8ml iar la copii S <6 ng8ml la oricare din determinari.
o ;estul la arginina &6.A g8.g, I> pe o perioada de ,6 de minute' se poate combina
cu administrarea la sfaritul testului a 21%1 <+A jg8.g pentru cregterea
sensibilitajii. Interpretare similara cu a testului precedent pentru copii, la adulji
valorile 21 trebuie sa creasca peste 5.< ng8ml.
o Se pot folosi pentru stimulare i "lonidina administrata peroral &6.<+6.<A mg8m
4
',
2lucagon 6,6, mg8.g &I# sau S"' sau 3dopa 6,<4A+6,A g
! In deficitul de 21 apare i scaderea hidroxiprolinei serice i urinare, a fosfatazei
alcaline i fosfatemiei
"onfirmarea diagnosticului necesita explorarea imagistica &"; sau %#-'.
'articularitaii i n insuficienia hipofi.ara la copil
La copii suspiciunea de I1 impune evaluarea statusului pubertar i cea antropometrica
! greutate) talie)
! lungimea segmentului superior talia in pozijia sezanda)
! lungimea segmentului inferior distanja de la simfiza pubiana la podea)
! lungimea brajelor
! circumferinja craniana
! efectuarea curbei de cretere.
In cazul deficitului de 21 la copil se utilizeaza frecvent determinarea varstei osoase estimata pe
radiografia de mana, folosind diferite standarde &de exemplu cel al lui ;anner i Khitehouse, denumit
;K46 deoarece evalueaza dezvoltarea a 46 de nuclei de osificare'.In nanismul hipofizar &deficitul
total sau parjial de 21' varsta osoasa e intotdeauna mai mica decat cea cronologica + corespunde
varstei staturale $aca exista concomitent si hipotiroidie, varsta osoasa e mai mica decat varsta taliei
$iagnosticul diferenjial
I1 trebuie diferenjiata de insuficienjele endocrine primare &tiroidiana, "S% sau gonadica' dar si
de sindromul hipofizei izolate &in care se descrie $I central si cresterea *%3' dar si de tulburarile de
comportament alimentar care apar in anorexia nervosa.
*nsuficienta hipofi.ara la copil - nanismul hipofizar necesita o abordare interdisciplinara pentru
investigarea corecta a staturii micii. 1ipotrofia staturo+ponderala poate fi determinata de
! 0oli endocrine
o $eficit de 21 functional + nanismul psihosocial)
o $eficitul primar sever de I2/+< + categorie in care sunt incluse
! diferite mutajii sau disfuncjionalitaji ale receptorului 21, forma extrema poarta
denumirea de nanismul 3aron &rezistenja la acjiunea 21'
! delejii ale genei I2/+< sau defecte ale transportului si metabolizarii I2/+<
X rezistenja la I2/+< ca urmare a unor mutajii ale receptorului sau &I2/<%'.
o 1ipotiroidism)
o Exces de glucocorticoizi + endogen sau exogen)
o $iabet zaharat cu control metabolic nesatisfacator &Sindromul #auriac')
o $iabet insipid &netratat')
o %ahitism hipofosfatemic + vitamino+$ rezistent)
o 1iperplazie suprarenala congenitala virilizanta netratate)
o *ubertate precoce.
! #alnutrijie anorexia nervoasa, deficit de /e, Yn, anorexia dupa chimioterapie, administrare de
amfetaminele.
! $isplazii scheletale osteogeneza imperfecta, osteo+condrodisplaziile, discondroosteozele.
! 0oli cronice si tezaurismoze mucopolizaharidoze, mucolipidoze, boli cardiace, pulmonare,
gastrointestinale, hepatice, hematologice, imunologice, artrita reumatoida juvenila, inflamajii
cronice.
! Sindroame genetice cu statura mica sindromul ;urner, -oonan, Silver %ussel, *rader Killi,
0ardet 0iedl, $o@n etc.
! ;alie mica constitujionala, familiala.
! Statura mica idiopatica si intarzierea constitujionala &pubertate intarziata'.
! S2A &copiii mici, nascuji cu talie si8sau greutate reduse pentru varsta gestajionala',
nerecuperare pana la 5 ani.
Evolujie, complicajii si prognostic
$epinde de severitatea I1 dar si de rapiditatea cu care se instaleaza. /orma acuta poate
merge pana la coma hipofizara, dominata de simptomatologia insuficienjei "S%. Se manifesta prin
hipotensiune marcata cu colaps la care pot fi prezente si semnele unei insuficienje cronice
&tegumente uscate, depigmentate, hipotermie, absenja pilozitajii pubiene si axilare, hipotrofia
organelor genitale externe etc'.
In formele cronice, evolujia este lenta, insidioasa, primele linii hormonale afectate in cadrul
unui proces la nivel hipofizar sunt 21 urmat apoi de gonadotropi, ;S1 si A";1, considerat cel mai
rezistent. In aceste forme ca urmare a acjiunii unor factori precipitanji &infecjii, intervenjii chirurgicale,
traumatisme, apoplexie hipofizara, infarctizarea unei tumori' se poate instala coma hipofizara.
"omplicajiile sunt legate si de etiologia I1 dar si de afectarea densitajii mineral osoase
&datorata deficitului de gonadotropi si 21'.
;ratament
/ormele acute in care riscul de deces este mare, necesita introducerea rapida a preparatelor
cortizonice cu administrare intravenoasa in bolus i apoi la 5+E ore + <66 mg 1idrocortizon
hemisuccinat, concomitent cu perfuzia intravenoasa de dextroza A6: sau glucoza A:, in funcjie de
glicemie. (lterior se asociaza 3+;hCroxina <66 jg8zi pe sonda nasogastrica sau I>.
/ormele cronice se trateaza cu
! 1idrocortizon &<6+46 mg dimineaja) A+<6 mg seara' sau "ortizon acetat &4A mg dimineaja)
<4.A mg seara' sau *rednison &A mg dimineaja) 4.A mg seara' + administrate peroral)
! 3+;hCroxina 6.6DA+6.<A mg8zi peroral)
! 3a femei cu deficit de gonadotropi
o Ethinil estradiol 6.64+6.6A mg8zi pentru 4< de zile, *7,
o Estrogeni conjugaji 6.E4A mg8zi pentru 4< de zile, *7,
o Estradiol cu absorbjie transdermala + patch de 5+G mg de doua ori8saptamana,
o 3a cele cu uter intact se administreaza i un preparat progestativ *rogesteron &A+<6
mg de doua ori8zi, *7' in ultimele D+<6 zile de administrare a estrogenilor,
o $aca pacienta dorete o sarcina se folosesc gonadotropine menopauzale sau /S1
recombinant in doze ajustate de DA +<A6 (I timp <6+<A zile &I# sau S"' i h"2 &human
chorionic gonadotropins' <6 666 (I & o doza I#, pentru inducerea ovulajiei' sau
administrare pulsatila a 2n%1.
! 3a barbaji
o ;estosteron enanthate 466 mg I# la 4+, saptamani,
o ;estosteron gel ,+E g8zi cu administrare transdermala,
o *entru fertilitate h"2 4666 (I de ,?8saptamana &I#' singur sau asociat cu /S1
recombinant &sau gonadotropine menopauzale' DA (I de ,?8saptamana &S" sau I#'
sau 2n%1 administrat pulsatil + dozele se ajusteaza in funcjie de raspuns.
! $eficitul de 21 se trateaza cu preparate de 21 recombinat + Somatropin &rh21' administrate
S" + in doze de 6,64A+6,6,A mg8.g8zi la copii i 6.4+<.6 mg8zi la adult. ;ratamentul la copii
este de lunga durata, pana la atingerea taliei jinta sau reducerea vitezei de cretere. Efectele
adverse posibile scaderea toleranjei la glucoza sau $Y, epifizioliza femurala, reacjii locale,
hipertensiune intracraniana benigna. *oate aparea creterea ;S1 sau chiar hipotiroidie.
"ontraindicajii tumori maligne active. %iscul de aparijie a leucemiilor sau altor tipuri de tumori
maligne sub tratament nu s+a dovedit a fi mai mare decat in populajia generala.
-0FF Atat in formele acute cat i in cele cronice de deficite plurihormonale hipofizare &deficite de
;S1, 21, A";1, gonadotropi', substitujia inijiala trebuie efectuata cu preparate cortizonice deoarece
prin corectarea hipotiroidiei se poate decompensa o insuficienja "S% chiar i parjiala FF Substitujia cu
glucocorticoizi poate demasca un $I prin creterea ;A i a fluxului renal.
Sindromul 6em!t+ sella7 *sindromul de a turca goala sau 1ida,
*oate fi primar prin defectul diafragmei selare ce permite hernierea unui arahnoidocel in
interiorul eii turceti, antrenand uneori remodelarea ei in special prin largirea sa, concomitent cu
turtirea sau hernierea hipofizei. /orma secundara apare postoperator, postiradiere, in urma unui
infarct hipofizar sau a unei hemoragii tumorale.
"linic poate fi asimptomatica sau sa se asocieze cu semnele i simptomele I1, hiper*%3,
cefalee, tulburari de vedere sau rinoree cu 3"%. Este mai frecvent la femei obeze, de varsta medie,
cu 1;A i hipertensiune intracraniana benigna. $iagnosticul de certitudine este oferit doar de
explorarile imagistice &"; sau %#- hipofizar' care pot exclude un proces tumoral.
-u necesita in cele mai multe cazuri decat tratament simptomatic. *oate fi necesara terapia de
substitujie in caz de I1 sau cu agoniti dopaminergici in hiper*%3. Intervenjia chirurgicala de
indepartare a arahnoidocelului se impune doar in cazul asocierii tulburarilor de vedere &hemianopsie
bitemporala' prin compresiunea sau BaspirareaB chiasmei.