​ Raport

Insulin-like Growth Factors și receptorii lor

Student: Proșutinskaia Renata

Grupa: M1904
Profesor: Bobcova Svetlana

Chișinău 2020
Scopul​de bază al lucrării este identificarea rolului factorilor de creștere
asemănători insulinei și receptorii acestora.

Tema cercetată are o importanță majoră din punct de vedere a instruirii

viitorilor medici, provenind din necesitatea cunoașterii acțiunii și
influenței factorilor de creștere asemănători insulinei asupra organismului
uman, maladii legate de aceștia și metode de cercetare a lor în scopul
diagnosticării corecte a pacienților dar și pentru perspectiva descoperirii
unor noi medicamente eficiente în lupta cu maladiile asociate.

​
Obiectul acestei lucrări este de a revizui aspectele clinice ale IGF-urilor,
inclusiv valoarea lor terapeutică potențială și de a discuta pe scurt
structura, sinteza, reglarea și rolul fiziologic al acestora.

În efectuarea lucrării prezente cercetarea a fost realizată prin studierea

individuală a subiectului și utilizarea bazei de date
/
http://www.geneontology.org​
Factorii de creștere asemănători insulinei (IGF) participă la creșterea și
funcționarea aproape tuturor organelor din corp. Datorită gamei largi de efecte
biologice și a potențialului lor terapeutic într-o varietate de tulburări clinice,
IGF-urile au devenit centrul cercetarea unui număr din ce în ce mai mare de
investigatori.
Factorii de creștere asemănători insulinei sau IGF sunt hormoni peptidici
secretați de mai multe celule diferite. Desemnarea lor ca „asemănătoare
insulinei” provine din experimente în care tratamentul serului cu anticorpi
împotriva insulinei nu a reușit să elimine toată activitatea insulinei; activitatea
rămasă a fost atribuită în cele din urmă IGF-urilor. Datorită activității lor de
promovare a creșterii, erau denumite anterior somat​ omedine.
IGF ajută la controlul secreției de hormoni de creștere la nivelul glandei
hipofizare. IGF lucrează cu hormoni de creștere pentru a promova creșterea și
dezvoltarea oaselor și țesutului. Acești hormoni afectează, de asemenea, modul
în care organismul tău metabolizează zahărul sau glucoza. IGF și insulina pot
colabora pentru a reduce rapid nivelul de glucoză din sânge.

Biochimie de bază și funcții fiziologice

Structura și sinteza
Cei trei hormoni peptidici, sau factori de creștere, din familia IGF - insulina,
IGF-I și IGF-II - au în comun aproximativ 50% din aminoacizii lor. Insulina
este sintetizată în celulele beta ale pancreasului sub formă de proinsulină, care
este scindată pentru a forma insulina și peptida C. IGF-urile, care sunt
sintetizate în principal de către ficat, rețin peptida C și au un capăt carboxi
extins. Insulina circulă la concentrații picomolare și are un timp de înjumătățire
de câteva minute. IGF-urile, pe de altă parte, circulă la concentrații mult mai
mari (nanomolare) și sunt legate în m​
are măsură de una dintre cele șase proteine
de legare, ca și
care leagă IGF care modulează activitatea IGF. Aceste proteine ​
​
IGF-urile, sunt sintetizate în principal în ficat.
IGF-urile și proteinele lor de legare sunt, de asemenea, produse local de
majoritatea țesuturilor, unde acționează într-un mod autocrin sau paracrin.

Rolul fiziologic și mecanismul de acțiune

Insulina acționează în principal asupra ficatului, mușchilor și țesutului adipos, în
timp ce IGF-urile sunt importante în funcția aproape tuturor organelor din corp.
Ambele IGF sunt esențiale pentru dezvoltarea embrionară, și concentrațiile
nanomolare ale ambelor sunt menținută în circulația în viața adultă. Cu toate
acestea, după naștere, IGF-I pare să aibă rolul predominant în reglarea creșterii,
în timp ce rolul fiziologic al IGF-II este necunoscut.

Insulina, IGF-I și IGF-II se leagă în mod specific de doi receptori asociați cu

membrană cu afinitate ridicată, care sunt tirozin kinaze. Insulina activează
receptorul de insulină și ambele IGF activează receptorul IGF-I (Figura 1).

Figura 1 Legarea IGF-urilor circulante la celulele țintă.

Trei site-uri de legare pentru IGF sunt exprimate pe suprafața celulelor țintă: receptorul de insulină,
​

receptorul IGF-I și receptorul IGF-II-manoză-6-fosfat (IGF-II-M-6-PR). Receptorii pentru insulină și

IGF-I sunt omologi structural - ambii sunt tirozin kinaze și interacționează cu diverși mediatori
intracelulari. IGF-II-M-6-PR diferă de insulină și receptorii IGF-I ca structură și nu are nicio acțiune
de semnalizare cunoscută. Insulina se leagă de propriul receptor și de receptorul IGF-I. Ambele IGF
se leagă de receptorul insulinei. Afinitățile relative ale liganzilor pentru diferiții receptori și proteine
​de legare sunt indicate de lățimea săgeților din partea superioară a diagramei.

(Un al treilea receptor, receptorul IGF-II-manoză-6-fosfat, leagă IGF-II, dar nu

are acțiuni de semnalizare intracelulare cunoscute.) Activarea fie a receptorului
de insulină, fie a receptorului IGF-I evocă răspunsuri inițiale similare în
interiorul celulei. Cu toate acestea, deoarece insulina reglează funcțiile
metabolice și IGF reglează creșterea și funcțiile diferențiate, căile finale pe care
acești hormoni le activează în celulă trebuie să fie separate și distincte.

Regulare și diferențierea funcției

Interacțiunea hormonului de creștere cu receptorul său hepatic stimulează

expresia genei IGF-I și eliberarea peptidei IGF-I (Figura 2) concentrațiile de
hormon de creștere și IGF-I inhibă secreția hormonului de creștere de către
hipofiză. Nu se cunoaște modul în care ficatul reglează sinteza IGF-II.

Figura 2 Hormonul de creștere circulant – Axa IGF-I în sănătate și boală.

La subiecții normali (panoul din stânga), hormonul de creștere hipofizar (GH) interacționează
prin receptori specifici ai hormonului de creștere pe hepatocite pentru a crește transcripția
genei pentru proteina 3 care leagă IGF-I și IGF (neprezentată) și secreția polipeptidei mature .
IGF-I circulă în sânge legat de proteinele care leagă IGF (neprezentate) și interacționează cu
receptori specifici de pe țesuturile țintă, cum ar fi oasele, pentru a stimula creșterea
longitudinală. IGF-I acționează și asupra hipofizei pentru a inhiba secreția hormonului de
creștere. La pacienții cu deficit de hormon de creștere (panoul mediu), secreția hormonului de
creștere este scăzută, provocând secreție scăzută de IGF-I, cu o scădere rezultată a stimulării
țesuturilor țintă. La pacienții cu sindromul de insensibilitate al hormonului de creștere
(panoul din dreapta), receptorii mutați ai hormonului de creștere de pe ficat nu răspund la
hormonul de creștere. Concentrațiile serice de IGF-I sunt reduse, determinând creșterea
scăzută a țesuturilor receptive. Efectele inhibitoare ale IGF-I asupra secreției hormonului de
creștere sunt reduse, iar concentrațiile serice ale hormonului de creștere sunt crescute.

Proteinele circulante care leagă IGF limitează accesul IGF-urilor la țesuturi

specifice și la receptorii pentru IGF-I și insulină. Dintre cele șase proteine ​
care
se leagă, proteina 3 care leagă IGF leagă mai mult de 95% din IGF în ser.
Dimerul proteinei-3 care leagă IGF-IGF formează un complex cu o altă
subunitate proteică, subunitatea acid-labilă, iar în acest complex ternar IGF-urile
au un timp de înjumătățire plasmatică de multe ore. Odată eliberate din
complex, IGF-urile părăsesc circulația și intră în țesuturile țintă cu ajutorul altor
proteine ​
care leagă IGF. Hormonul de creștere crește concentrațiile serice atât
ale subunității acid-labile, cât și ale proteinei de legare a IGF 3.

Unele proteine ​care leagă IGF leagă factorii de creștere cu o afinitate mai mare
decât receptorii IGF, prevenind astfel activarea căilor de semnalizare
intracelulare. Afinitatea acestor proteine ​
de legare pentru IGF-uri poate fi redusă
prin scindarea proteazei sau fosforilarea crescută a proteinei de legare sau prin
legarea proteinei de suprafața celulelor, mai degrabă decât de matricea
extracelulară. Afinitatea redusă îmbunătățește activitatea biologică a IGF-urilor
prin creșterea cantității de factor de creștere liber disponibil pentru receptorii
IGF-I.

Mecanismele efectelor metabolice ale insulinei și efectele de creștere ale IGF

diferă. Celulele ficatului și ale grăsimilor exprimă numai receptori de insulină,
în timp ce celulele musculare exprimă atât receptorii insulinei, cât și receptorii
IGF-I. Insulina controlează producția hepatică de glucoză și lipoliza prin
semnalizare exclusivă prin intermediul receptorilor de insulină. În mod similar,
absorbția glucozei stimulată de insulină în celule este mediată exclusiv de
receptorii insulinei. Acțiunile insulinei și ale IGF sunt, de asemenea, diferențiate
de proteinele care leagă IGF, care nu leagă insulina, dar direcționează IGF-urile
către receptorii lor specifici.

Factorii de creștere asemănători insulinei în țesuturi

IGF produse local sunt importante în activitatea mai multor sisteme de organe.
Hormonul de creștere, hormonul paratiroidian și steroizii sexuali reglează
producția de IGF-I în os, în timp ce steroizii sexuali sunt principalii regulatori ai
producției locale de IGF-I în sistemul reproductiv. Funcțiile circulației IGF-I
devin mai clare, dar acțiunile IGF-urilor produse local nu au fost încă definite.
Condiții patologice asociate cu modificări în sistemul factorii de
creștere asemănători insulinei

Factorul de creștere asemănători insulinei I

Multe variabile, cum ar fi vârsta, sexul, starea nutrițională și secreția
hormonului de creștere, afectează concentrațiile serice de IGF-I. Concentrațiile
sunt scăzute la naștere, cresc substanțial în timpul copilăriei și pubertății și încep
să scadă în al treilea deceniu (Figura 3) . Aceste modificări sunt paralele cu
secreția hormonului de creștere. În deficitul hormonului de creștere,
concentrația serică de IGF-I este foarte scăzută (Figura 2), iar cu excesul de
secreție de hormon de creștere, concentrația serică de IGF-I este mare.
Măsurătorile IGF-I serice sunt utile în diagnosticul și gestionarea acromegaliei,
deși corelația dintre caracteristicile clinice ale acromegaliei și concentrațiile
serice de IGF-I nu este strânsă.

Figura 3 Concentrațiile serice medii de IGF-I la subiecți normali de la

naștere până la vârsta adultă.
Numărul subiecților din fiecare grup a variat de la 40 la 195.
Deficitul hormonului de creștere și creșterea întârziată pot rezulta din eliberarea
afectată a hormonului de creștere din hipofiză din cauza bolilor hipotalamusului
sau ale glandei hipofizare.
Alternativ, mutațiile genei pentru receptorul hormonului de creștere pot provoca
insensibilitate la hormonul de creștere și întârzierea creșterii cu concentrații
serice scăzute de IGF-I.

Starea nutrițională afectează concentrațiile serice de IGF-I. Postul are ca rezultat

rezistență completă la hormonul de creștere, iar restricția proteinelor sau
caloriilor (sau a ambelor) determină grade mai mici de rezistență la hormonul de
creștere.Aceste condiții sunt asociate cu semnalizarea afectată a receptorului
hormonului de creștere, care reduce sinteza IGF- Eu lângă ficat. Astfel,
deoarece hormonul de creștere și IGF-I sunt hormoni anabolizanți, malnutriția
duce la o stare de catabolism. În alte stări catabolice, cum ar fi traume severe și
sepsis, concentrația serică de IGF-I este scăzută și există rezistență la hormonul
de creștere.

diabetul zaharat insulino-dependent, cât și în cel non-dependent de

Atât în ​
insulină, axa hormonului de creștere – IGF-I este anormală. Mulți pacienți cu
diabet insulino-dependent au o anumită rezistență hepatică la hormonul de
creștere, cu concentrații crescute ale hormonului de creștere seric și scăderea
concentrațiilor serice de IGF-I, probabil ca urmare a acțiunii insuficiente a
insulinei asupra ficatului. În timpul pubertății, aceste modificări pot scădea
liniar. creșterea și creșterea secreției hormonului de creștere pot agrava
hiperglicemia prin contracararea acțiunii insulinei în țesuturile periferice
(musculare și grase). Dacă terapia cu insulină este inadecvată, acțiunea fără
opoziție a glucagonului permite producția crescută de glucoză hepatică. În cazul
diabetului neinsulinodependent slab controlat, hipersecreția hormonului de
creștere poate contracara și insulina din țesuturile periferice, permițând astfel
glucagonului să acționeze fără opoziție. În ambele tipuri de diabet,
administrarea IGF-I poate îmbunătăți hiperglicemia și reduce rezistența la
insulină prin scăderea concentrațiilor serice de hormon de creștere și glucagon.
Mai mult, în cazul diabetului non-insulino-dependent, IGF-I poate inhiba
secreția de insulină și preveni hiperinsulinemia, permițând astfel expresia
crescută a receptorilor de insulină.

Factorul de creștere asemănători insulinei II

Unele tumori secretă IGF-II, care poate afecta creșterea celulelor tumorale.
Majoritatea acestor tumori supraexprimă, de asemenea, receptorii IGF-I și
diverse proteine ​care leagă IGF. Unele tumori mezenchimale (cu celule
non-insulare) produc și eliberează o cantitate excesivă de o formă prohormonală
de IGF-II (adesea denumită „IGF-II mare”) (Figura 4). Concentrația crescută de
IGF-II seric inhibă secreția de insulină și hormonul de creștere, iar reducerea
hormonului de creștere seric scade nivelurile circulante ale complexului ternar
de IGF-I, proteina 3 de legare a IGF și subunitatea acid-labilă. IGF-II mare
interacționează slab cu complexul de proteine ​care leagă IGF, iar creșterea
rezultată a IGF-II nelegat provoacă hipoglicemie prin inhibarea absorbției
hepatice de glucoză și îmbunătățirea eliminării glucozei în mușchi. Îndepărtarea
chirurgicală a tumorii sau radioterapia reduce excesul de IGF-II, ameliorând
astfel hipoglicemia.
Figura 4. Rolul IGF-II în hipoglicemia tumorală.
Unele tumori secretă cantități mari de o formă prohormonală de IGF-II („IGF-II mare”).
IGF-II mare stimulează direct absorbția glucozei de către tumoare și de țesuturile care
răspund la insulină, cum ar fi mușchiul și grăsimea. Producția de glucoză hepatică și secreția
de insulină sunt scăzute de hipoglicemie și de efectele inhibitorii directe ale IGF-II mare
asupra celulelor beta pancreatice. În plus, IGF-II mare inhibă secreția hormonului de creștere
hipofizar (GH), care la rândul său scade sinteza și secreția IGF-I și proteinei de legare IGF 3
(IGF BP-3); concentrațiile scăzute de IGF BP-3 sporesc efectele IGF-II circulant.

Factorul de creștere asemănători insulinei I ca agent terapeutic

O parte din atracția IGF-I ca agent terapeutic este gama largă de efecte biologice
și acțiunile sale asupra multor țesuturi diferite. IGF-I mediază multe, dacă nu
chiar efectele anabolice ale hormonului de creștere circulant. Stimulează
formarea osoasă, sinteza proteinelor, absorbția glucozei în mușchi și
supraviețuirea neuronală și sinteza mielinei. IGF-I inversează, de asemenea,
echilibrul negativ de azot în timpul alimentării insuficiente și inhibă degradarea
proteinelor în mușchi. Din aceste motive, IGF-I a fost propus ca terapie pentru
osteoporoză, diferite stări catabolice, diabet, obezitate, tulburări
neuromusculare, rezistență la hormoni de creștere și rezistență la insulină.
Spectrul larg al acțiunilor sale biologice oferă multe promisiuni pentru terapia
IGF-I pentru multe afecțiuni, dar crește, de asemenea, probabilitatea ca IGF-I să
aibă efecte secundare sau acțiuni nedorite.

SINDROMUL DE INSENSIBILITATE AL HORMONULUI

DE CREȘTERE

Pacienții cu deficit de hormon de creștere au concentrații serice reduse de

hormon de creștere și IGF-I (Figura 4). La pacienții prepubertali acest lucru
determină o statură scurtă, o afecțiune care răspunde la tratamentul cu hormon
de creștere uman recombinant. Deficitul de hormon de creștere la adulți
modifică compoziția corpului (creșterea masei grase și reducerea masei
corporale slabe), crește nivelul colesterolului seric, reduce performanța fizică și
densitatea osoasă și diminuează calitatea vieții. Toate aceste condiții răspund la
terapia cu hormoni de creștere. O cauză mult mai puțin frecventă a staturii
scurte este insensibilitatea la hormonul de creștere. Acest sindrom, numit inițial
nanism Laron, constă din nanism, acromicrie, obezitate, organe genitale mici și
gonade și o voce puternică. Există concentrații serice scăzute de proteine ​
3 care
leagă IGF-I și IGF și concentrații serice crescute de hormon de creștere.
Mutațiile inactivatoare ale receptorului hormonului de creștere provoacă
insensibilitate la hormonul de creștere exogen.

Sindromul de insensibilitate al hormonului de creștere este ideal pentru testarea

potențialului terapeutic al IGF-I recombinant.
În studiul inițial realizat de Laron și colab. din cinci copii cu sindrom, o doză
inițială de 150 μg de IGF-I pe kilogram de greutate corporală pe zi, administrată
subcutanat, viteza de înălțime crescută de trei ori, de la 3,0 cm pe an la 10,8 cm
pe an și scăderea grăsimii corporale, ca reflectată de scăderea grosimii pliului
pielii subscapulare, fără a provoca hipoglicemie. Într-un studiu multicentric pe
27 de pacienți tratați cu 40 până la 120 μg de IGF-I pe kilogram de două ori pe
zi, viteza de înălțime a crescut cu mai mult de 2 cm în primul an de terapie și a
fost menținută la 6,4 cm în al doilea an. Într-un alt studiu pe cinci pacienți
cărora li s-au administrat 80 până la 120 μg de IGF-I pe kilogram de două ori pe
zi timp de 24 de luni, răspunsul a fost similar, creșterea vitezei de înălțime fiind
mai mare în primul an de terapie. Mai puțin de 30 la sută dintre pacienții cărora
li s-a administrat IGF-I recombinant au avut titruri scăzute de anticorpi
neneutralizanti la IGF-I.

Aceste studii clinice au demonstrat că forma endocrină circulantă a IGF-I

stimulează creșterea osoasă și modifică compoziția corpului favorizând
acumularea de proteine ​și pierderea masei grase. Insensibilitatea hormonului de
creștere este primul sindrom clinic pentru care terapia IGF-I a fost aprobată;
IGF-I este singurul tratament eficient pentru această tulburare.

La unii pacienți cu deficit de hormon de creștere din cauza delețiilor din gena
hormonului de creștere, se pot dezvolta anticorpi împotriva hormonului de
creștere în timpul tratamentului cu hormon de creștere recombinant. Când sunt
tratați cu IGF-I, acești pacienți răspund cu o viteză de înălțime crescută, similară
cu cea a pacienților cu insensibilitate la hormonul de creștere.
Rezistența la insulină și diabetul

Rezistență severă la insulină

Rezistența la insulină este o componentă a multor sindroame clinice comune și mai
puțin frecvente. Gradul de rezistență la insulină variază de la relativ ușor în obezitate
la mai sever în sindromul ovarului polichistic sau diabetul zaharat
non-insulinodependent, dar atinge proporții dramatice în mai multe sindroame
congenitale și dobândite. Pacienții cu mutații ale genei receptorului insulinei sau ale
genelor legate de căile de transducție a semnalului au fenotipuri diferite, inclusiv
lipoatrofie, lipodistrofie parțială, sindromul de tip A de rezistență la insulină cu
mutații ale genei receptorului insulinei, pseudoacromegaloidism, leprechaunism și
sindromul Rabson – Mendenhall. La mulți dintre acești pacienți hiperglicemia este
extrem de dificil de tratat, deoarece insulina, prin definiție, nu este eficientă.

IGF-I a fost propus ca o terapie pentru rezistența severă la insulină, deoarece

acțiunile sale biologice seamănă cu cele ale insulinei și, prin urmare, poate ocoli
defectul sau defectele care blochează acțiunea insulinei. S-a constatat că
administrarea intravenoasă a IGF-I recombinant scade concentrațiile de glucoză
din sânge și insulină serică la doi pacienți cu sindromul de tip A de rezistență la
insulină și la un copil cu sindrom Rabson-Mendenhall. Într-un studiu realizat pe
șase pacienți cu fenotipuri diferite de rezistență severă la insulină, administrarea
de IGF-I timp de patru săptămâni la o doză de 100 μg pe kilogram de două ori
pe zi a scăzut postul și concentrațiile medii de insulină serică pe 24 de ore cu 60
până la 80%, am îmbunătățit glucoza toleranță la pacienții cu toleranță
insuficientă sau diabet zaharat și scăderea concentrațiilor plasmatice ale
trigliceridelor. Într-un alt studiu, IGF-I a redus concentrațiile de glucoză din
sânge și insulină serică la nouă pacienți cu rezistență severă la insulină. Modul
în care funcționează IGF-I în rezistența la insulină rămâne incert, dar răspunsul
la IGF-I la pacienții cu mutații ale genei receptorului insulinei sau defectele
post-receptor susțin noțiunea că IGF-I acționează prin mecanisme similare, dar
distincte de cele ale insulinei în sine - posibil exclusiv prin intermediul
receptorului IGF-I.
Diabet zaharat dependent de insulină
Pacienții cu diabet insulino-dependent slab controlat, inclusiv cei care intră în
pubertate, au adesea hormoni de creștere serici mari și concentrații scăzute de
IGF-I și un anumit grad de rezistență la insulină. Secreția crescută a hormonului
de creștere reflectă pierderea inhibării feedback-ului mediată de IGF-I și,
deoarece hormonul de creștere are acțiuni anti-insulinice, poate agrava
rezistența la insulină. IGF-I a fost propus ca adjuvant la terapia cu insulină la
adolescenții cu diabet slab controlat, deoarece scade secreția hormonului de
creștere, crește sensibilitatea la insulină și scade necesarul de insulină. Atunci
când este administrat sub formă de perfuzie peste noapte sau injecție
subcutanată în fiecare seară timp de o lună, IGF-I a permis scăderea dozelor
zilnice de insulină, reducerea secreției hormonului de creștere și reducerea
fluctuațiilor glicemiei. Aceste efecte benefice apar la doze de IGF-I (40 μg pe
kilogram o dată pe zi) care produc concentrații serice de IGF-I în intervalul
normal pentru adolescenți.

Diabet zaharat non-dependent de insulină

Rezistența la insulină este frecventă la pacienții cu diabet
non-insulino-dependent. Este cauzată de mai multe defecte nedefinite
post-receptor în acțiunea insulinei. Secreția de insulină crește pentru a depăși
defectul, dar aceasta scade expresia receptorilor de insulină pe țesuturile țintă și
înrăutățește rezistența la insulină. Hipertrigliceridemia este o anomalie
metabolică secundară la acești pacienți. IGF-I a fost propus ca terapie, deoarece
poate stimula utilizarea glucozei de către țesuturile periferice și reduce
rezistența și secreția de insulină prin efectele sale asupra celulelor beta
pancreatice.

Într-un studiu de cinci zile la pacienți cu diabet non-insulino-dependent, IGF-I,

la o doză de 120 μg pe kilogram de două ori pe zi, a redus concentrațiile de
glicemie în jeun cu aproximativ 30% și concentrațiile serice de insulină și
peptide C cu mai mult de 50 la sută, reducând în mod substanțial concentrațiile
plasmatice ale trigliceridelor. Concentrațiile serice de glucoză și insulină au
revenit la nivelurile de bază în 48 până la 72 de ore de la întreruperea IGF-I.
Într-un alt studiu, din 12 pacienți cu diabet non-insulinodependent, IGF-I a
scăzut concentrațiile de glucoză din sânge și de 24 de ore pe zi, concentrațiile
medii de insulină serică pe 24 de ore și concentrațiile serice de trigliceride în
jeun. care a finalizat studiul de șase săptămâni, IGF-I a crescut sensibilitatea la
insulină de trei ori, măsurată printr-un test intravenos de toleranță la glucoză cu
eșantionare frecventă efectuată la 14 ore după ultima doză de IGF-I.

Entuziasmul inițial cu privire la efectele benefice ale IGF-I în îmbunătățirea

controlului glicemic și a sensibilității la insulină a fost tocit de o incidență
inacceptabilă a efectelor secundare la dozele mari utilizate în aceste studii.
Studii mai recente sugerează că se poate defini o doză bine tolerată și eficientă.

Au fost postulate mai multe explicații pentru sensibilitatea crescută la insulină

în timpul terapiei IGF-I. Când IGF-I inhibă secreția și scade concentrațiile
serice și tisulare ale insulinei, țesuturile periferice își pot regla receptorii de
insulină și pot deveni mai receptivi la insulină. În plus, IGF-I inhibă secreția de
glucagon - în mod normal un stimul puternic pentru producerea de glucoză
hepatică. Astfel, IGF-I se poate dovedi a fi un adjuvant util la terapie la pacienții
cu diabet non-insulino-dependent în perioadele de rezistență la insulină.

Efecte secundare ale administrării IGF-I pe termen scurt

O singură doză intravenoasă de IGF-I poate provoca răspunsuri cardiovasculare
dramatice, inclusiv asistolă și hipotensiune arterială. Unele dintre aceste efecte
se pot datora hipofosfatemiei acute induse de IGF-I, deoarece au fost prevenite
prin administrarea simultană de fosfat. Având în vedere gravitatea acestor
răspunsuri, cu toate acestea, Administrația pentru Alimente și Medicamente a
limitat doza și rata de perfuzie a IGF-I intravenos, dar continuă să permită
injecții subcutanate de până la 120 μg pe kilogram de două ori pe zi.
EFECTE ADVERSE ALE DOZELOR MULTIPLE SUBCUTANE DE IGF-I
Doza mare de IGF-I administrată subcutanat timp de mai mult de 10 zile poate
provoca disconfort temporomandibular, edem facial și de mână, creștere în
greutate și dispnee. De asemenea, provoacă tahicardie sinusală, considerată a fi
datorată activării simpatice reflexe ca răspuns la rezistența vasculară periferică
redusă. Au apărut presiuni intracraniene crescute, ginecomastie, caracteristici
acromegaloide și necroză avasculară a capului femurului, la fel ca și paralizia
lui Bell; toate se diminuează după terminarea terapiei. Faptul că IGF-I este un
factor de creștere a celulelor endoteliale necesită o supraveghere atentă a
microvaselelor la pacienții tratați cu IGF-I. Hipoglicemia în timpul terapiei cu
IGF-I este un motiv de îngrijorare serioasă, dar poate fi evitat cu utilizarea
judicioasă a hormonului și monitorizarea atentă a concentrațiilor de glucoză din
sânge. Rămâne de stabilit dacă utilizarea pe termen lung a IGF-I poate provoca
trăsături ale acromegaliei sau hipertrofiei țesuturilor, cum ar fi pereții arteriali
sau endometrul uterin, sau chiar potențarea proliferării celulelor tumorale.

Testări disponibile pentru factorii de creștere asemănători

insulinei
Un simplu test de sânge poate determina cât de mult IGF ai în sânge. De
asemenea, medicii pot comanda acest test atunci când un copil nu crește sau nu
se dezvoltă așa cum este de așteptat pentru vârsta lor.

La adulți, acest test este cel mai probabil să fie efectuat pentru a verifica
afecțiunile sau tumorile glandei pituitare. Nu se administrează de rutină
persoanelor cu diabet zaharat.
IGF este măsurat în nanograme pentru mililitru (ng / ml). Domeniile normale
sunt:

■ 182-780 ng / ml pentru persoanele cu vârste cuprinse între 16 și 24 de ani

■ 114-492 ng / ml pentru persoane cu vârste cuprinse între 25 și 39 de ani

■ 90-360 ng / ml pentru persoanele cu vârste cuprinse între 40 și 54 de ani

■ 71-290 ng / ml pentru persoanele de 55 ani și peste

Dacă rezultatele testului tău arată niveluri mai mari sau mai mici decât
intervalul normal, ar putea exista mai multe explicații, inclusiv:

■ niveluri scăzute de hormoni tiroidieni sau hipotiroidism

■ boală de ficat
■ diabet care nu este bine controlat

Dacă nivelurile dvs. IGF nu se încadrează în intervalul normal, nu înseamnă

neapărat că este ceva greșit. Medicul dumneavoastră va putea oferi o explicație
pe baza unei game mai largi de informații.

Nivelurile ridicate de IGF vă pot crește riscul de cancer colorectal, de sân și de

prostată, deși niciun studiu recent nu a examinat această legătură. Insulina pe
care oamenii o folosesc pentru a trata diabetul de tip 2 poate crește, de
asemenea, riscul anumitor tipuri de cancer.
Utilizarea Insulin like growth factors în tratarea diabetului

Mecasermin (Increlex) este o versiune artificială a IGF. Este un medicament pe

bază de rețetă pe care medicii îl folosesc pentru a trata insuficiența creșterii la
copii. Unul dintre efectele secundare potențiale ale mecaserminului este
hipoglicemia. Dacă aveți hipoglicemie, asta înseamnă că aveți glicemie scăzută.

Cercetările arată că IGF este capabil să suprime diabetul de tip 1 la șoareci. În

diabetul de tip 1, sistemul imunitar al organismului se transformă singur,
atacând celulele beta din pancreas care produc insulină. IGF poate fi capabil să
se apere împotriva atacului propriu al organismului.

Unele studii au arătat că tratamentul cu FIG poate ajuta la controlul diabetului.

Nu a fost dezvoltat pentru tratamentul diabetului din cauza efectelor secundare
severe, inclusiv:

■ umflarea nervului optic

■ retinopatiei

■ dureri musculare
■ dureri articulare

În timp ce există o cercetare promițătoare, relația dintre IGF și diabet este

complicată. Sunt necesare mai multe cercetări înainte ca medicii să poată utiliza
IGF pentru a trata această boală complexă.
Insulin like growth factors în suplimente

O varietate de suplimente alimentare conțin hormoni de creștere, inclusiv IGF.

Companiile le promovează pentru îmbătrânire, energie și îmbunătățirea
sistemului imunitar, printre alte pretenții.

Agenția anti-dopaj din SUA avertizează că este posibil ca produsele care spun
că conțin IGF-1. Poate fi, de asemenea, diluat sau produsul poate conține alte
substanțe potențial dăunătoare. De asemenea, oamenii pot folosi greșit sau
abuzează de IGF-1.

Efectele secundare ale IGF-1 pot fi similare cu cele ale altor hormoni de
creștere. Acestea includ supraaglomerarea țesuturilor corpului, cunoscute sub
denumirea de acromegalie și afectarea articulațiilor, ficatului și inimii.

IGF-1 poate determina scăderea nivelului glicemiei. Dacă aveți diabet sau chiar
nu, este important să consultați medicul înainte de a lua suplimente care conțin
hormoni de creștere.

Care este perspectiva?

Cercetările sugerează că IGF poate fi conectat la diabet, dar oamenii nu înțeleg

complet conexiunea. Este posibil să vă puteți trata diabetul cu IGF, dar acest
lucru este încă experimental.
Întrebări la care am găsit răspuns în urma efectuării studiilor
pentru această lucrare:

Este adevărat faptul că, potrivit unor rapoarte, pacienții cu acromegalie, care
produc o mulțime de IGF-I, au o incidență mai mare a tumorilor?
- Nu este absolut clar că acești pacienți au o incidență mai mare a tumorilor și,
deoarece, de asemenea, supraproduc hormonul de creștere, care poate avea
propriile efecte în plus față de cele ale IGF-I, poate fi greu să atribuiți o
incidență tumorală mai mare numai IGF-I.

Putem explica posibilul rol al IGF în îmbunătățirea mitogenezei, în special a

celulelor musculare netede vasculare?
- IGF-urile au fost implicate cu alți mitogeni ca agenți cauzali în
complicațiile vasculare ale unor tulburări, cum ar fi diabetul. Dovezile
că IGF-urile ar putea fi implicate direct sunt departe de a fi
convingătoare, iar ce date sunt disponibile sugerează că au un rol mai
puternic.

Deoarece IGF-I are multe acțiuni, putem extinde asupra celorlalte condiții
posibile care pot răspunde benefic IGF-I uman recombinant?
- Pacienții cu una dintre mai multe afecțiuni sunt în prezent studiate, inclusiv cei
cu afecțiuni neuromusculare, cum ar fi scleroza laterală amiotrofică, distrofia
miotonică și scleroza multiplă. În plus, terapia IGF-I este evaluată la pacienții
cu stări catabolice acute, osteoporoză, vindecarea rănilor și insuficiență renală.
În unele cazuri, rezultatele preliminare sunt promițătoare.
Concluzii

Gama largă de acțiuni biologice ale IGF-I îl face o terapie atractivă pentru mai
multe boli. Cu toate acestea, înțelegerea noastră a sistemului proteic de legare
IGF-IGF în fiziologia normală rămâne incompletă. Disponibilitatea IGF-I
umană recombinantă poate clarifica acest sistem și poate oferi un instrument util
pentru a testa fiziopatologia mai multor boli în căutarea unor terapii noi sau mai
bune.
Bibliografie:

1. Daughaday WH, Rotwein P. Insulin-like growth factors I and II: peptide,

messenger ribonucleic acid and gene structures, serum, and tissue
concentrations. Endocr Rev 1989
2. Bondy CA, Underwood LE, Clemmons DR, Guler HP, Bach MA, Skarulis M.
Clinical uses of insulin-like growth factor I. Ann Intern Med 1994
3. Clemmons DR, Underwood LE. Uses of human insulin-like growth factor-I
in clinical conditions. J Clin Endocrinol Metab 1994
4. Jones JI, Clemmons DR. Insulin-like growth factors and their binding
proteins: biological actions. Endocr Rev 1995
5. Wilton P. Treatment with recombinant human insulin-like growth factor I of
children with growth hormone receptor deficiency (Laron syndrome): Kabi
Pharmacia Study Group on Insulin-like Growth Factor I Treatment in
Growth Hormone Insensitivity Syndromes. Acta Paediatr Suppl 1992
6. Usala A-L, Madigan T, Burguera B, et al. High dose intravenous, but not low
dose subcutaneous, insulin-like growth factor-I therapy induces sustained
insulin sensitivity in severely resistant type I diabetes mellitus. J Clin
Endocrinol Metab 1994
7. King GL, Goodman AD, Buzney S, Moses AC, Kahn CR. Receptors and
growth-promoting effects of insulin and insulinlike growth factors on cells
from bovine retinal capillaries and aorta. J Clin Invest 1985

Webografie:
1. https://en.wikipedia.org/wiki/Insulin-like_growth_factor
2. https://www.spandidos-publications.com/10.3892/ijo.2012.1666
3. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejm199702273360907
4. https://www.reginamaria.ro/utile/dictionar-de-analize/igf-1-factor-1
-de-inhibitie-cresterii
5. https://ro.merithealthnorthwestms.com/somatomedin-s-chto-jeto-ta
koe.htm
6. https://www.nature.com/articles/6605932
7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8879987/