Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
hormonale estrogen-progesteron.
Estrogenii induc expresia receptorilor pentru progesteron in celulele endometrului
(implicatie: estrogenii produsi in faza luteala sunt necesari pentru a sustine modificarile
induse de progesteron la nivelul endometrului)
Progesteronul este un antiestrogenic. Scade expresia receptorilor pentru estrogen,
reducandu-le numarul si in felul acesta scazand sensibilitatea la estrogeni (implicatie:
productia crescanda de progesteron in faza luteala inhiba foliculogeneza).
Cursul 2
Adenohipofiza reprezintă cea mai mare parte din hipofiză (~75% ), derivă din
ectodermul oral şi este legată de hipotalamus prin sistemul port hipotalamo-hipofizar
(plex primar capilar la nivelul hipotalamusului, provenit în cea mai mare parte din artera
carotidă internă; sistem port la nivelul infundibulului; plex capilar secundar la nivelul
adenohipofizei; sângele este apoi drenat în venele hipofizare). Prin acest sistem ajung la
adenohipofiză liberinele (“releasing hormones”) - neurohormoni produşi de hipotalamus -
transportaţi pe cale sanguină până la adenohipofiză, unde determină, acţionând pe
receptorii specifici ai celulelor adenohipofizare, cu producerea consecutivă a mesagerilor
de ordinul II, eliberarea în circulaţia generală a hormonilor sintetizaţi de celulele
specializate ale lobului anterior.
Hormonii produşi în celulele neuroendocrine din hipotalamus sub influenţa unor
impulsuri nervoase plecate din SNC sunt: CRH (corticotropin releasing hormone) pentru
ACTH, TRH pentru TSH, GnRH pentru FSH şi LH, hormonul eliberator pentru GH =
GHRH (GRH) (growth hormone realeasing hormone) şi un hormon stimulator al
prolactinei (PRF – prolactin releasing factor). Există şi doi hormoni inhibitori (inhibiting
1
hormones), unul pentru GH = GHIH (GIH) sau somatostatina şi unul pentru prolactină,
PIH (dopamina). Reglarea secreţiei hormonilor hipofizotropi se realizează prin mecansim
de feedback negativ exercitat de către concentraţia hormonilor hipofizari asupra secreţiei
hipotalamice de liberine şi prin concentraţia de hormoni ai glandelor ţintă asupra
adenohipofizei şi hipotalamusului, precum si prin bucle ultra scurte de feed-back .
Adenohipofiza este formată din epiteliu glandular: celule distincte histologic
strâns legate de capilarele sinusoide (endoteliu fenestrat), care se varsă în sistemul venos
Adenohipofiza produce 6 tipuri de hormoni, secretaţi de celule distincte: ACTH (celule
bazofile corticotrope), TSH (celule bazofile tireotrope), STH (celule acidofile
somatotrope), prolactina (celule acidofile mamotrope/lactotrope), FSH şi LH (celule
bazofile gonadotrope). Aceşti hormoni sunt grupaţi în familii în funcţie de omologia
struturală şi funcţională. Astfel, familia TSH, FSH şi LH este alcătuită din glicoproteine
cu doua subunităţi, α şi β. Subunităţile α sunt identice pe când cele β sunt unice pentru
fiecare hormon şi îi conferă specificitate.
Patru dintre hormonii eliberaţi de adenohipofiză au nu numai efecte asupra
activităţii secretorii a altor glande endocrine, dar şi efecte morfologice (se numesc
hormoni tropi pentru că stimulează/ susţin dezvoltarea morfologică a altor glande
endocrine). ACTH menţine numărul de celule în suprarenale şi stimulează eliberarea
hormonilor steroizi, TSH menţine dimensiunea foliculilor tiroidieni şi stimulează
eliberarea hormonilor tiroidieni, în timp ce FSH-ul şi LH-ul acţionează pe ovare şi
testicule.
Doi dintre hormonii adenohipofizari nu sunt hormoni tropi: GH stimulează creşterea
organismului uman în timpul copilăriei şi are efect pe numeroase celule-ţintă, iar
prolactina este esenţială pentru sinteza laptelui în timpul lactaţiei fiziologice.
TSH-ul
- celulele foliculare ale glandei tiroide secretă tiroxină (T4) şi triiodotironină (T3),
hormoni ce modifică în numeroase celule expresia unor gene şi în felul acesta
influenţează producţia unor proteine în celulele ţintă
- TSH-ul este reglatorul fiziologic al sintezei şi secreţiei de T3 şi T4 şi menţine
dimensiunea şi integritatea celulelor foliculare; la copii e stimulata si de scaderea
temperaturii;
2
- TRH-ul este stimulator fiziologic al sintezei şi secreţiei de TSH şi este produs
constant de către diferite zone ale hipotalamusului
- TRH-ul se leagă de receptori membranari cuplaţi cu fosfolipaza C (PLC) prin
proteina Gp. PLC hidrolizează 4,5 fosfatidilinozitolul (PIP2) din membrana
plasmatică, generând inozitol trifosfat (IP3) şi diacilglicerol (DAG). IP3 mobilizează
Ca2+ intracelular iar creşterea Ca2+ stimulează secreţia de TSH şi expresia unor gene
pentru subunităţile α şi β ale TSH-ului. Deşi TRH are un efect tonic stimulator asupra
secreţiei de TSH, factorul principal reglator al secreţiei de TSH este concentraţia
hormonilor tiroidieni în sânge. Creşterea T3 în sânge reduce numărul receptorilor
pentru TRH în hipofiza anterioară. Somatostatina are si ea efect inhibitor asupra TSH.
3
IGF-I este produs în majoritatea ţesuturilor adulte; IGF-II este sintetizat mai ales în
perioada embrionară.
La nivelul oaselor, somatomedinele stimulează: încorporarea sulfaţilor și aminoacizilor
în cartilajele de creștere; proliferarea condrocitelor; apariţia osteoblastelor; sinteza de
mARN; formarea fibrelor de colagen prin transformarea prolinei în hidroxiprolină în
cartilajele de creștere.
Receptorii pentru IGF: IGF-I și IGF-II au receptori proprii. IGF-I reacţionează cu
receptorii săi dar şi cu receptorii insulinei, avand slabe efecte insulinice (hipoglicemie), şi
cu cei pentru IGF-II; IGF-II reacţionează cu receptorii proprii, cu cei pentru insulină şi
pentru IGF-I. Insulina acţionează cu receptorii proprii şi cu cei pentru IGF-I avand astfel
slabe efecte asupra creşterii. Secreţia de IGF-I este independentă de STH înainte de
naştere, dar e stimulată de STH după naştere. IGF-II e independent de STH înainte de
naştere şi joacă un rol important în creşterea fătului în viaţa intrauterină. La adult e
exprimat doar în plexurile coroide şi meninge.
Dinamica secreţiei: IGF-I şi IGF-II (excepţie perioada intrauterină) cresc sub acţiunea
STH şi scad în prezenţa dozelor mari de glucocorticoizi, estrogeni sau hipoproteinemie.
IGF-I inhibă, prin feed-back negativ, eliberarea de STH din hipofiza anterioară.
STH –acţionând asupra cartilajelor, transformă celulele stem în celule care răspund la
IGF-I. Creşterea ar fi determinată de producerea locală de IGF-I, ca şi de IGF-I circulant.
Rolul IGF-I circulant e important deoarece administrarea de IGF-I la animale
hipofizectomizate reface creşterea organismului şi a osului.
Efectele metabolice ale STH:
- Metabolism proteic: anabolism; stimulează sinteza de proteine prin: creşterea
permeabilităţii membranelor celulare pentru aminoacizi, stimularea sintezei de
mARN şi ARN ribozomal, determină un bilanţ azotat pozitiv, cu scăderea
eliminării urinare de N
- Metabolism lipidic: lipoliză; mobilizează acizii graşi din depozite; stimulează
oxidarea acizilor graşi în prezenţa cortizolului; stimulează cetogeneza prin
creşterea nivelului plasmatic al acizilor graşi liberi. Aceste efecte sunt evidente în
inaniţie sau malnutriţie severă, sugerând că STH mobilizează lipidelor cu scopul
4
reechilibrării energetice a organismului (cu economisirea glucidelor şi
proteinelor).
- Metabolism glucidic: hiperglicemie moderată; efect diabetogen; sensibilizează
celulele ß ale insulelor Langerhans la acţiunea stimulilor fiziologici. Favorizează
mobilizarea glucozei din ficat şi muşchi; stimuleaza gluconeogeneza; inhibă
captarea glucozei în ficat şi muşchi; inhibă utilizarea glucozei în celule prin
inhibarea fosforilării acesteia; scade numărul receptorilor pentru insulină.
- Metabolism mineral: bilanţ pozitiv pentru fosfaţi; favorizează absorbţia intestinală
a calciului; scade eliminările urinare de Na şi K.
Reglarea secreţiei de STH
Secreţia STH-ului este reglată de doi hormoni hipotalamici cu efecte opuse, hormonul
eliberator al STH-ului sau somatoliberina (GRH) şi somatostatina (GIH). Secreţia STH
este rezultatul echilibrului între cei doi hormoni. Creşterea concentraţiei STH inhibă
GRH şi stimulează secreţia GIH. STH determină creşterea secreţiei IGF-I, dar IGF-I
(somatomedina C) inhibă secreţia de STH şi stimulează secreţia de GIH.
GRH eliberat din hipotalamus creşte producţia de STH. Sinteza STH este stimulată de
hormonii tiroidieni, de aceea persoanele cu deficit al hormonilor tiroidieni au şi defict de
STH.
GRH este sintetizat în corpii celulelor neurosecretorii din nucleul arcuat şi ventromedial
din hipotalamus iar somatostatina se produce în special în regiunea anterioară
periventriculară.
Somatoliberina se leagă de receptori cuplaţi cu proteina Gs şi prin stimularea adenilat
ciclazei se produce creşterea nivelului de cAMP.
cAMP activează protein kinaza A care apoi fosforilează proteine implicate în stimularea
secreţiei de STH şi a expresiei genei pentru STH.
Somatostatina se leagă de receptori cuplaţi cu proteina Gi şi inhibă adenilat ciclaza,
blocând astfel secreţia STH-ului.
Secreţia pulsatilă subliniază rolul proeminent al SNC în reglarea secreţiei GH şi al
creşterii. Nivelul GH circulant poate fi de pană la 100 de ori mai mare în timpul
varfurilor de secreţie ale GH decat în restul perioadelor. Tiparul varfurilor de secretie
depinde de ciclul somn-veghe, şi nu de ciclul lumină-întuneric. Efortul fizic, stresul,
5
mesele hiperproteice, inaniţia, produc creşteri le nivelului GH. În aceste situaţii, creşte
frecvenţa mai mult decat amplitudinea descărcărilor hormonale de STH. Administrarea
de grelină fie in sange, fie în ventriculii cerebrali, creşte secreţia de GH. Grelina pare a fi
implicată în stimularea secreţiei de GH în perioada postprandială cand creste eliberarea
de GH.
Reglarea concentraţiei de STH în sânge se face prin mecanism de feed-back negativ. GH
se găseşte şi sub controlul prin feed-back negativ de către IGF-1. GH stimulează secreţia
de IGF-1 în ţesuturile ţintă ale STH (muşchi, os, cartilaj). IGF-1 va media efectele GH
asupra creşterii acţionand ca factori paracrini sau autocrini în promovarea creşterii
tisulare. IGF-1 circulant, provenit în cea mai mare parte din sinteza hepatică, exercită
efecte endocrine. IGF-1 circulant inhibă secreţia GH atat prin mecanisme directe cat si
indirect.
IGF-1 e sintetizat în ficat, rinichi, muşchi, os, cartilaj.
Factorii ce influenţează secreţia de STH: stimulatori (hipoglicemie, aminoacizi, efort
fizic moderat, somn, estrogeni, androgeni, intervenţii chirurgicale, stres); inhibitori
(glucoza, acizii graşi, cortizolul, starea de veghe şi perioadele de somn paradoxal).
Acţiunea fiziologică principală a STH-ului este asupra creşterii organsimului. Copilul în
perioada de creştere are o secreţie importantă de STH atât în timpul somnului cât şi în
perioadele de trezire. Pe măsura înaintării în vârstă, episoadele secretorii ale STH-ului
devin mai rare în timpul perioadei de trezire. La adult secreţia STH-ului apare doar în
somnul profund.
Există afecţiuni determinate de deficitul de STH sau de excesul de STH. Deficitul de
STH în copilărie duce la nanism hipofizar, el apărând datorită reducerii capacităţii
celulelor somatotrope de a produce STH sau defectelor în mecanismul de control a
secreţiei de STH. Secreţia excesivă de STH în copilărie duce la gigantism pe când la
adult duce la creşterea (îngroşarea) oaselor scurte şi late, cu îngroşarea oaselor feţei şi
extremităţilor, cu hipertrofia viscerelor, afecţiune numită acromegalie.
Fiziologia creşterii
Creşterea este un fenomen dinamic şi complex ce depinde de: factori genetici, dar este
influenţat de factori exogeni (ex. limentaţie) şi endogeni (STH, hormoni tiroidieni,
androgeni, estrogeni, glucocorticoizi, insulină).
6
Sunt descrise 2 episoade de creştere importantă: creşterea rapidă (<2 ani) - saltatorie si
episodică; pubertatea.
Încetarea creşterii apare ca urmare a închiderea cartilajelor de creştere (osificare).
- Factori exogeni : alimentaţie (proteine, aminoacizi esenţiali, minerale, vitamine;
aport caloric suficient pentru a nu folosi proteinele ca sursă energetică;
subnutriţia/malnutriţia în perioadele de creştere determină retard statural); bolile
copilăriei (secreţie de corizol, catabolizant proteic – după boală creşterea se reia
cu 400%).
- Factori endogeni: STH, hormoni tiroidieni, insulina, glucagonul, glucocorticoizii
şi androgenii
7
rezistenţei la insulină. Dimpotrivă, tratamentul cu STH creşte rezistenţa la insulină, ceea
ce sugerează legatura între insulină şi STH. Insulina stimulează creşterea indirect, prin
somatomedine. Administrarea sa la animalele hipofizectomizate stimulează creşterea în
prezenţa unui aport mărit de proteine şi glucide; în diabetul zaharat (copii) creşterea
încetează datorită unei secreţii reduse de somatomedine. Femeile cu diabet zaharat au
niveluri crescute de glucoză în cursul sarcinii şi au la naştere feţi cu macrosomie. Feţii
expuşi la niveluri crescute de glucoză secretă insulină cu creştere fetală pronunţată.
d. Hormonii androgeni stimulează creşterea în perioada pubertăţii, mai devreme la fetiţe
decât la băieţi datorită stimulării anabolismului proteic şi interacţiunii între hormonii
sexuali, STH şi IGF I. Pubertatea determină la ambele sexe o creştere a producţiei de
androgeni suprarenalieni. Androgenii stimulează creşterea oaselor în perioada iniţială
pentru ca în final să producă osificarea cartilajelor de creştere.
e. Hormonii estrogeni: în doză redusă stimulează creşterea, iar în doze mari o inhibă.
Efectul favorizant se datorează sporirii secreţiei de STH şi probabil intensificării secreţiei
de hormoni androgeni suprarenalieni. Dozele mari de estrogeni inhibă IGF I, de aceea se
foloseşte etinil estradiolul pentru a opri creşterea fetelor ce depaşesc proporţiile normale
şi în tratamentul acromegaliei.
f. Hormonii glucocorticoizi sunt inhibitori puternici ai creşterii deoarece cresc
catabolismul proteic şi împiedică activitatea somatomedinelor. Chiar şi dozele terapeutice
la copii opresc sau încetinesc creşterea pe perioada tratamentului.
8
- Inhibă ovulaţia (prin inhibarea eliberării GnRH şi scăderea răspunsului ovarian la LH.
9
În primele 3 săptămani după naştere, secreţia de PRL rămane crescută. Apoi PRL scade
la o valoare de bază, mai mare însă decat în cazul femeilor care nu sunt însărcinate. Dacă
mama nu alăptează, PRL revine la valorile dinainte de sarcină în 1-2 săptamani. Dacă
mama alăptează, creşterea secreţiei de PRL se menţine pe toată perioada alăptării, la acea
valoare de baza, mai crescuta. Suptul determină creşteri episodice ale secreţiei de PRL
suprapuse peste nivelurile bazale ridicate ale PRL. După o perioadă de alăptare (după o
masă a copilului), PRL se întoarce la nivelul de bază, şi rămane acolo pană cand copilul
este hrănit din nou.
10
11
12