CURSUL 2

APARATUL GENITAL FEMININ

-ovarele au 2 functii majore:

-sediul gametogenezei: ovulele

-steroidogeneza: sinteza de hormoni estrogeni,progestine si androgeni care sunt reglati de

gonadotropine adenohipofizare: FSH,LH

1. ANATOMIA FUNCTIONALA A OVARULUI

-ovarele la femeia adulta au greutatea intre 4-8 g fiecare

-ovarul matur cuprinde o zona externa si alta interna

-zona externa:sau cortexul ovarului contine celule germinative Waldeyer formate dintr-un strat de celule
cubice, in diferite stadii de dezvoltare,cuprinse intr-o stroma laxa formata din tesut conjunctiv, vase de singe
si celule interstitiale

-la femeia matura in ovar exista mai multe compartimente functionale:

-compartimentul folicular:format din celule granuloase si ale tecii interne a foliculilor in crestere si a
foliculului matur, care secreta hormoni estrogeni
-compartimentul corpului galben:format din celulele granuloase luteinizante si celulele tecale
luteinizate,care secreta estrogeni si progestine
-compartimentul stromal:format din celulele stromei ovariene si care secreta hormoni androgeni.
a. Foliculogeneza: dezvoltarea foliculara ovariana si sinteza hormonilor ovarieni este controlata de
gonadotropine,dar si de h. ovarieni, de secretiile foliculare autocrine si paracrine.

-mitoza ovogoniilor primordiale survine la mijlocul gestatiei cand sunt 7 milioane de ovocite.
-apoi mitoza ovocitelor inceteaza si se pierd progresiv ovocitii,la nastere exista doar 2 milioane,iar la
pubertate 400.000
-din acestia doar 400 de foliculi ovuleaza la o femeie,restul de 99,9% vor degenera fiind numiti foliculi
atrezici.
-ovocitul incepe prima diviziune meiotica la cresterea LH-ului (precedind ovulatia):
-se formeaza ovocitul de ordinal 2 si primul globul polar
-care este oprita in metafaza sub actiunea unui inhibitor produs de celulele granulare
-ovocitul incepe a doua meioza,in momemtul fecundatiei cu formarea ovulului si al 2-lea globul polar

-un ovocit in repaus sau inactiv se numeste folicul primordial fiind format dintr-un ovocit cu un singur strat
de celule foliculare scuamoase, precursoare ale celulelor granuloase si o membrane bazala
-pe masura ce foliculii primordiali cresc si se dezvolta, ei pot deveni atrezici sau ovulanti
-foliculul primar: este un ovocit care creste si produce un invelis mucopolizaharidic numit zona pelucida.
Celulele foliculare (granuloase) prolifereaza si devin cuboidale dezvoltindu-se in mai multe straturi.
Cresterea pana la acest punct nu este determinata hormonal

-foliculul secundar: sub actiunea FSH un grup de foliculi primari incep sa creasca si sa se
dezvolte.Celulele granuloase prolifereaza si foliculul creste la 120-200 um.Tesutul stromal se diferentiaza in
strat tecal,localizat la exteriorul membrane bazale.
-foliculul tertiar: apare un lichid produs de celulele granuloase care se acumuleaza in cavitate,numita
“antrum”. Acesta contine mari cantitati de steroizi ovarieni(estrogeni si progesteron de 100-200 de ori mai
mari,decit in ser),factori de crestere,electroliti si citokine.Acestia creaza un mediu propice dezvoltarii
ovocitului.

-foliculul graafian: este maturarea unui folicul tertiar, care are un antrum mare si la care foliculul se
proiecteaza pe suprafata ovarului.O proiectie a celulelor granuloase se extinde si in antrum unde sustine
ovulul constituind cumulus ooforus.Un strat dens de celule granuloase imbraca imediat ovulul formind
coroana radiata.
-exista acum 2 straturi tecale: intern si extern,care sunt vascularizate,dar deoarece vasele sanguine nu
penetreaza membrana bazala,substantele nutritive,hormonii si electrolitii vor ajunge la celulele granuloase
prin difuziune
b. Ovulatia: este procesul prin care se elimina din foliculul ovarian matur in ziua a 14-a a ciclului
menstrual(de 28 de zile), un ovul cu diametrul de 120 um,inconjurat de celule granuloase dispuse in corona
radiata si o cantitate mica de lichid folicular.
-ovulatia este declansata la 16-24 de ore de un pic LH,care impreuna cu prostaglandinele crescute,scad
debitul sanguine folicular si stimuleza eliberarea activatorului plasminogenului din celulele granuloase
,enzima care transforma plansminogenul lichidului folicular in plasmina.

-LH si progesteronul stimuleaza si productia de colageneza.

-colagenaza si plasmina sunt enzime proteolitice care distrug peretele folicular si permite eliberarea
ovulului.
-LH marit stimuleza finalizarea primei diviziuni meiotice,imediat inainte de ovulatie. Se formeza 2 celule de
dimensiuni inegale: o celula devine ovocit mare,iar a doua,cu citoplasma redusa devine primul globul
polar,care ramine in spatiul perivitelin ,in vecinatatea ovocitului.
a doua diviziune meiotica survine la intrarea spermatozoidului in ovul
c. Corpul galben: dupa ovulatie, peretii distrusi ai foliculului sunt transformati intr-un corp galben.
-membrana bazala care separa celulele granuloase de tecale este rupta si vasele sanguine se extind,pentru a
forma celule granuloase.
-aceste celule granuloase si tecale interne devin celule luteale(luteina)
-corpul galben matur poate avea diametrul de 3 cm si daca conceptia nu are loc, ramine functional doar 14
zile si apoi va degenera(luteoliza).
Corpul galben secreta:
 -progesteron
  -estrogen
 -relaxin-ul:relaxeaza musculatura uterina si
 simfiza pubiana
 -inhibin-ul:scade secretia de FSH
Celulele luteale devin apoi necrotice si in ele se opreste sinteza steroida hormonala.
-corpul galben se va umple cu tesutul conjunctiv, pentru a deveni corp alb,care are aspect cicatricial

2. HORMONII OVARIENI sunt:

 - estrogeni:-estradiol,estriol, estrona
 -progestine:-progesteron,17 alfa-hidroxiprogesteron
 -androgeni:-DHEA,androstendiona
 -Estradiolul: este cel mai potent estrogen ovarian,fiind produs in celulele granuloase si luteale. In
cantitati mici este produs si in teaca interna si celulele stromale.

Estradiolul
 -dezvolta si mentine structura organelor sexuale feminine + sanii
 -creste anabolismul proteic
 -scade colesterolul plasmatic
-inhiba eliberarea de GnRH,FSH si LH
Estriolul:este mai putin potent,produs in ovare numai in graviditate. La femeia negravida este produs in
ficat din estradiol.
Estrona:cel mai putin potent, produs in ovar, dar majoritatea estronei sanguine este realizata prin conversia
periferica din estradiol si androstendiona. Predomomina la femeia in menopauza.
Progesteronul:
-este un precursor pentru androgeni si estrogeni fiind produs de toate celulele endocrine ovariene
-lucreaza impreuna cu estrogenul la pregatirea endometrului pentru implantarea oului
-pregatesc glandele mamare pentru secretia lactata
-inhiba eliberarea de GnRH si LH
Androgenii ovarieni: sunt slabi, ovarul secreta mici cantitati de testosteron si DHEA.
Alti hormoni produsi de ovar sunt:
-inhibinele:scad secretia de FSH
-activinele:regleza FSH si functia ovariana
-relaxinul:relaxeaza ligam.pelvice
-factori transformatori de crestere(factorul de crestere insulin-like) :stimuleaza proliferarea celulei
granuloase si inhiba apoptoza
-factori de crestere alfa si beta

a. Steroidogeneza ovariana: ipoteza celor 2 celule tecala si granuloasa

-teaca interna sintetizeaza androgeni in foliculul preovulator,fiind analoaga celulelor Leydig
din testicul.Au receptori pentru LH si produc cantitati mici de estrogeni si predominant DHEA si
androstendiona
-celulele granuloase sunt analoage celulelor testiculare Sertoli.Ele inconjoara ovulul si
regleaza disponibilitatea substantelor nutritive pentru celulele germinative.
Celulele granuloase au receptori pentru FSH,ce stimuleaza atit producerea de inhibina cit si aromatizarea
androgenilor la estrogeni.
-produc in principal estradiol in foliculul preovulator, dar ambele celule: tecala si granuloasa sunt necesare
unei productii optime de estrogeni.
Celulele tecale dau nastere prescursorilor productiei de estrogeni (andronstendiona) din celulele granuloase.

In faza foliculara ,LH-ul stimuleaza steroidogeneza tecala,iar produsul primar este androstendiona. FSH-ul
stimuleza aromatizarea in celulele granuloase a androgenilor tecali,pentru a produce estrogeni.
-la inceputul fazei foliculare,celulele granuloase contin doar receptori pentru FSH,pe masura ce foliculul se
mareste, productia de estrogen creste, ca urmare a actiuni LH(pe celulele tecale)si FSH(pe celulele
granuloase),nivelele de estrogeni seric se maresc.
-estrogenul marit sinergizeaza cu FSH-ul pentru a stimula dezvoltarea receptorilor LH pe celulele
granuloase.
-cresterea receptorilor LH determina o crestere a secretiei de progesterone de catre celulele granuloase .
-dupa ovulatie,celulele granuloase si tecale devin celule luteale, care au receptori LH si FSH si secreta
hormoni estrogeni si progestine ca raspuns la stimularea LH.

 -LH-ul actioneaza asupra celulelor interne tecale si celulelor luteale,iar in faza foliculara tardiva si
pe celulele granuloase ,pentru a stimula cresterea celulara si steroidogeneza.
 -FSH-ul stimuleaza aromatizarea androgenilor la estrogeni in celulele germinale.
 -estradiolul actioneaza feedback pentru a inhiba LH-ul si sinteza si secretia de FSH la nivel
hipotalamic si hipofizar(feedback negative al estrogenilor)

-daca femeia este ovarectomizata,cresc nivelele de LH si de FSH,iar daca se administreza estrogeni,nivelele

de LH si FSH scad.
-inhibina suprima secretia de FSH actionind direct asupra celulelor hipofizei anterioare

c.Transportul estrogenilor si progestinelor:

 -60% din estrogeni sunt transportati legati de o globulina fixatoare a hormonului sexual: SHBG(sex
hormone binding globuline)

 -20% din estrogeni sunt legati de albumina

 -20% se gasesc liberi in plasma

 -progesteronul este legat de transcortina si albumina
 -afinitatea de legare este mica pentru aceste proteine si din acest motiv timpul de injumatatire este de
5 minute.
 -estrogenii si progesteronul sunt metabolizati in ficat,iar metabolitii lor sunt excretati prin urina.
 -metabolitul principal al estradiolului este estronul,estriolul si catecolestrogenii.
 -metabolitul progesteronului este pregnandiolul,care este conjugat cu glicuronidul si este excretat
prin urina

3. MECANISMUL DE ACTIUNE AL ESTROGENILOR SI PROGESTERONULUI

- ambii hormoni intra in celulele tinta prin difuziune si se leaga la receptorii nucleari.
-desi se leaga de receptorii diferiti,mecanismele de actiune ale hormonilor sunt similare:
-legarea de receptor,
-modifica conformatia receptorului si
-creste afinitatea sa pentru ADN.
-creste sinteza de noi proteine si proliferarea celulara
a. Actiunile estrogenilor:
-la pubertate stimuleza crestera si dezvoltarea uterului,a trompelor,colului,vaginului,labiilor si sanilor.
-este un hormon anabolic in aceste tesuturi,stimulind:
 - proliferarea endometriala uterina,
 - activitatea electrica miometriala spontana
 - motilitatea uterului.
 -creste si sensibilitatea uterina la oxitocina
 -scad viscozitatea secretiei glandelor sebacee reducind astfel tendinta la acnee.
Cresterea secretiei de progesteron si androgeni la pubertate, reprezinta cauza acneei la femei.
-estrogenii si androgenii stimuleza crestera osoasa si inchidera epifizelor la pubertate,mai ales dupa ce are
loc aromatizarea lor locala la estrogeni
-statura mai mica a femeilor este rezultatul in parte a manifestarilor mai precoce, a pubertatii la femei,decit
la barbati.
-dupa menopauza,scaderea estrogenilor accelereaza osteoporoza.Recent au fost descrisi receptori de
estrogeni pe osteoblaste si s-a demonstrat ca tratamentul cu estrogeni,dupa menopauza, intarzie pierderea
osoasa.
-estrogenii stimuleaza retentia de sodiu renal si apa.
 -au si efecte metabolice:
antagonizeaza actiunile insulinei in tesuturile periferice,astfel ca administrarea de estrogeni, scade
toleranta la glucoza.
-scad nivelele de colesterol seric si cresc nivelele de lipoproteine serice cu densitate mare(HDL).
-stimuleaza productia hepatica a unor transportori plasmatici: globulina fixatoare de hormoni
tiroidieni(TBG),transcortinul si SHBG .
 -creste sinteza hepatica a factorilor de coagulare si astfel pot induce riscul tulburarilor
trombembolice la femeile tratate cu estrogeni.
-administrarea de estrogen poate induce un comportament specific estrului,la animale si pot mari
libidoul la femei,explicabil prin aromatizarea androgenilor la estrogeni
b.Actiunile progestinelor:
 -sunt compusi cu efect progestiv asupra uterului
 -principala progestina este progesteronul, produs in ovar,testicul si CSR
 -stimuleaza conversia unui endometru de tip proliferative intr-unul secretor,optim pentru implantarea
embrionului.
 -creste potentialul membranei miometriale,stabilizind astfel membrana si reducind motilitatea
uterine.
 -scade raspunsul uterin la oxitocina.
 -stimuleaza productia unui mucus cervical acid,limitant,ostil spermei.
 -mareste si temperatura corpului cu aproximativ 0,5 grade, prin marirea punctului prestabilit pentru
termoreglare. Se poate determina momentul ovulatiei.
 -progesteronul cu estrogenii stimuleza cresterea si dezvoltarea glandelor mamare.Estrogenii
stimuleaza dezvoltarea lobulara a glandei mamare,in timp ce progestronul stimuleaza dezvoltarea ei
alveolara.
 -creste raspunsul ventilator la pCO2,crescind ventilatia,iar la pO2 scade ventilatia.
 -estrogenul este un stimulant al SNC,iar progesteronul este un deprimant al SNC.
 -este un inhibitor competitive al aldosteronului in rinichi si are actiuni natriuretice.
c.Actiunile androgenilor:
 -androgenii CSR cresc parul pubian si axilar la femeie
 secretia de androgeni creste la pubertate, in concordanta cu cresterea secretiei de estrogen si
progesterone.
 -androgenii serici cresc ciclic in timpul ciclului menstrual,avind nivele maxime la mijlocul ciclului.
 d. Actiunile relaxinei:
 -este un hormon peptidic produs in ovar si palcenta.
 -are un lant alfa si beta (insulina)legate prin 2 punti disulfidice.
 -induce relaxarea ligamentelor pelvice si inmoaie mucusul cervical,pentru a facilita nastera
 -inhiba si motilitatea uterine

Ciclul menstrual
- un complex de schimbari ciclice care includ modificari la nivelul ovarelor,endometrului uterin ,colului
uterin,vaginului si glandelor mamare.
1.Ciclul ovarian:
-are 3 faze: foliculara,ovulatorie si luteala

a. Faza foliculara:
-incepe cu cresterea si dezvoltarea a 6 pana la 12 foliculi primari, in functie de nivelele de FSH
-la inceputul ciclului menstrual nivelele de FSH cresc.
-FSH-ul actioneza pe celulele granuloase pentru a stimula productia de estrogeni,din hormonii androgeni
tecali.
-estrogenii si FSH-ul determina cresterea foliculara din a 6-a zi a ciclului.
- un folicul devine dominant,iar ceilalti devin atrezici.Cel dominant secreta estrogen,care inhiba productia de
FSH si inhiba dezvoltarea altor foliculi mai putini maturi.
-foliculul dominant ar putea inhiba direct dezvoltarea celorlalti foliculi.
-estrogenul si FSH-ul stimuleza productia receptorului LH de pe celulele granuloase spre sfirsitul fazei
foliculare.
-LH stimuleza productia de progesterone in celulele granuloase
- straturile celulelor granuloase sunt avasculare si de aceea nivelele de progesteron intarovarin cresc de 100-
200 de ori,chiar daca nivelele circulante raman relative scazute.
-in 10-14 zile (din ciclul de 28 de zile), nivelele serice de estrogeni ating valoarea cea mai ridicata.
b. Ovulatia:
-la 9-24 de ore dupa virful estrogenic,creste brusc secretia de LH,care stimuleaza ovulatia unui folicul
matur in 24 de ore.
-acum apar cele mai mari nivele de LH din intreg ciclul,insotite de o crestere mai redusa a FSH.
c. Faza luteala:
-sub influenta LH-ului,celulele granuloase si tecale devin celule luteale ale corpului galben.
-pe masura ce corpul galben se dezvolta,secretia de estrogeni si progesteron creste ca raspuns la
stimularea LH.
-nivelele ridicate de estrogeni si progestine produse acum inhiba secretia de LH si FSH.
-faza luteala dureaza intre 10-16 zile,cu o medie de 14 zile.
-durata de viata a corpului galben este de citeva zile, in absenta LH-ului
LH-ul are rol luteotrofic la om,deoarece mentine viata corpului galben.
-daca nu intervine graviditatea,corpul galben atinge virful sintezei steroide, la aproximativ 7 zile(ziua
21) dupa ovulatie si apoi incepe luteoliza.
-pe masura ce productia de progesteron,estrogen si inhibina a corpului galben scade,suportul hormonal
al endometriului uterin se reduce si survine menstruatia.
-scadera inhibinei si a steroizilor din corpul galben duce la o secretie marita de FSH,care stimuleza
dezvoltarea unei noi serii de foliculi,destinati reglarii ciclului urmator.

2. Baza neuroendocrina a controlului secretie de LH si FSH

 LH si FSH sunt secretate “ in mod pulsatile” la femeile mature, de catre hipofiza,ca raspuns la
stimularea exercitata de hormonul hipotalamic eliberator,numit hormon eliberator de
gonadotropina(GnRH).
 exista multi reglatori ai secretie de GnRH situati la baza hipotalamusului
NA,aminoacizi(glutamat),neuropeptidul Y,galanina,neurotensina,angiotensina II si opioizi endogeni.
 steroizii ovarieni influenteaza nivelelor acestor reglatori GnRH, efectele estradiolului si
progestinelor,pot fi mediate de aceste amine neuroreactive,cu efect inhibitor sau stimulator asupra
GnRH.
 -modelul pulsatil al secretiei de LH si FSH este rezultatul “secretiei pulsatile al GnRH”
 -pulsul GnRH are o frecventa de 1/70-1/100 de minute fiind
 -este mai mare in faza foliculara decit in cea luteala.
 Progesteronul are actiune inhibitorie asupra generatorului de puls,care ar exista in hipotalamusul
bazal medial.
-Feedback-ul pozitiv si negative al estrogenilor:
-estradiolul produs in faza foliculara modifica raspunsul hipofizei la GnRH,
-nivelele de estradiol care cresc lent,amorseaza sistemul hipotalamo-hipofizar,astfel incit nivelele de
LH,in loc sa scada,vor creste usor.
-o doza de GnRH adimintrata devreme in faza foliculara,va produce o mica crestere a LH,decit daca
doza este administrata in faza tarzie foliculara

• in faza tardiva foliculara,cantitatea de GnRH eliberata in puseuri este mai mare decit in mod normal.
• -daca estradiolul este administrat in faza tarzie foliculara este insotit de progesteron,el poate stimula :
 • -eliberarea de GnRH,
• -o crestere a LH-ului si
• -o crestere corespunzatoare a FSH-ului.
• -acest feedback pozitiv al estrogenului este mediat de nivelele hipotalamo-hipofizare.
• -pentru a produce acest efect este nevoie de nivele de estradiol seric de cel putin 200pg/ml,timp de 2
zile.
-si o crestere a progesteronului este importanta,pentru a obtine efectul amintit
-o crestre brusca de LH, observata la femeia normal in ovulatie,poate fi indusa artificial la femeile
postmenopauzale,prin administrare de:
- agonisti ai estradiolului(etinilestradiolului)
-si agonisti ai progesteronului(medroxiprog).
-desi estradiolul este considerat declansatorul principal al cresterii bruste a gonadotropinei, progesteronul
este cel care contribuie la cresterea amplitudinii acesteia si accelereaza instalarea ei dar ii scade durata.
-desi progesteronul poate facilita cresterea brusca a gonadotropinei,administrarea sa in alte perioade ale
ciclului normal,poate induce inhibarea secretiei de gonadotropina.
-productia crescuta de progesteron,estradiol si inhibina care rezulta din dezvoltarea corpului galben
exercita un feedback negative asupra secretie de GnRH,LH si FSH.
-sistemul functioneza ca un servomecanism sensibil,prin care produsii formati in ovar influenteaza
temporar crestrea LH.
Ciclul uterin
-fazele ciclului uterin sunt: faza menstruala,proliferativa si secretorie.
-uterul este format :
-dintr-un strat muscular exterior numit miometru
- un strat glandular interior,numit endometru vascularizat de 2 tipuri de artere:
-drepte care iriga treimea bazala(cea mai interioara)
-spiralate: vascularizeaza cele 2 treimi(partea exterioara)
-endometrul prolifereaza rapid in faza foliculara si apoi cele 2 treimi exterioare degenereaza,fiind
eliminate in fiecare luna,prin menstruatie.
-in faza foliculara a ciclului ovarian,estrogenul stimuleza proliferarea endometriala,stratul se ingroasa,iar
glandele si vasele de singe ale tesutului cresc:- endometru proliferative
-dupa ovulatie progesteronul stimuleza conversia endometrului proliferativ in –endometru secretor:
secretia glandulara creste ca si depozitele de glicogen, in celulele endometriale.
-arterele spiralate ale endometrului se ramifica,cresc si devin sinuoase
-dezvoltarea maxima a endometrului secretor are loc la 5-7 zile dupa ovulatie,fiind perioada in care
blastocitul care se dezvolta,este disponibil pentru implantarea uterina,daca conceptia a avut loc.
-daca conceptia nu a avut loc si corpul galben regreseaza,scaderea secretiei de estrogen si progesteron duce
la retragerea suportului hormonal al endometrului secretor
-acum sunt eliberate prostaglandine,iar arterele spiralate se contracta,producindu-se o ischemie uterina,care
determina necroza endometriala.
-menstruatia reprezinta perioada in care cele 2 treimi exterioare ,necrotice ale endometrului, se elimina
-regiunea endometriala care proliferaza si apoi se elimina ,este numita “strat functional”,in timp ce treimea
care ramine,reprezinta”stratul bazal
-estrogenul stimuleza productia unei cantitati considerabile de mucus subtire,apos,usor alcalin si elastic(se
intinde ca un fir-spinnbarkeit)
–mediu ideal pentru sperma
-progesteronul stimuleaza productia unui mucus redus cantitativ,viscos,usor acid,ostil spermei
Ciclul vaginal:
 -celulele superficial ale epiteliului vaginal se descuameaza continuu
 -estrogenul stimuleaza proliferarea celulelor vaginale care devin mari ,turtite,neregulate,fiind celule
cronificate de tip scuamos,cu nuclei mici.
 - acesta modificare se numeste:keratinizare sau cornificare
 -in lichidul vaginal sunt prezente si leucocite
 -progesteronul are un efect opus asupra epiteliului vaginal,stimulind productia unui epiteliu cu celule
bazofile mici,si multe leucocite.