Capitolul II

HORMONII

NOŢIUNI CHEIE
● Hormonii sunt molecule-semnal care intermediază comunicarea intercelulară şi
transmiterea informaţiei din spaţiul extracelular în interiorul celulei.

● Clasificarea hormonilor se poate face în funcţie structura chimică (derivaţi din aa,
proteine, steroizi, eicosanoizi, etc), solubilitate (hidrosolubili şi liposolubili), locul de
sinteză şi acţiune (endocrini, paracrini, autocrini).

● Există mai multe familii de receptori (R) hormonali: cuplaţi cu proteine G (ex. R
catecolaminelor), cuplaţi cu canale ionice (R acetilcolinei), cu activitate tirozinkinazică
intrinsecă (ex. R insulinei), cuplaţi cu tirozinkinază extrinsecă (R citokinelor), etc.

● Hormonii hidrosolubili au receptori membranari şi necesită mesageri secunzi, spre

deosebire de hormonii liposolubili, care au receptori intracelulari (citorplasmatici,
nucleari) şi nu necesită mesageri secunzi.

● Sistemele efectoare sau sistemele generatoare de mesageri secunzi, se clasifică în

funcţie de enzima implicată direct în sinteza mesagerului secund: adenilat ciclaza
(generează AMPc), fosfolipaza C (generează IP3 şi DAG), etc.

● Hormonii tiroidieni cresc rata metabolismului bazal, au acţiune calorigenă, cresc

sinteza Na/K-ATP-azei, stimulează absorbţia digestivă a glucidelor, intrarea glucozei în
celulă, glicoliza, lipoliza, beta-oxidarea acizilor graşi, metabolismul colesterolului şi
formarea de acizi biliari.

● Catecolaminele prin receptorii α1 (localizaţi în peretele vascular) activează sistemul

mesagerial al fosfolipazei C şi produc vasoconstricţie.
Catecolaminele prin receptorii α2 (localizaţi în tubul digestiv, rinichi, pancreas) inhibă
adenilatciclaza, şi induc relaxarea musculaturii digestive, scăderea secreţiei de renină şi de
insulină).
Catecolaminele prin receptorii β1 (localizaţi în inimă şi ţesutul adipos) activează
adenilatciclaza şi induc creşterea frecvenţei şi forţei contracţiei cardiace, lipoliză,
Catecolaminele prin receptorii β2 (localizaţi în bronchii, tub digestiv, rinichi, ficat)
activează adenilatciclaza şi induc relaxarea fibrelor musculare netede din bronchii
(bronchodilataţie), tub digestiv, tract genitourinar şi glicogenoliză hepatică şi musculară.

● Cortizolul are următoarele roluri: adaptare la stres, antiinflamator (stimulează sinteza

lipocortinei, care inhibă PLA2 şi sinteza eicosanoizilor proinflamatori şi represează sinteza
unor proteine cu rol proinflamator, ex. IL-1, NOSi), imunosupresor. Este un hormon
catabolizant (antagonizează insulina).

23
II.1. DEFINIŢIE ŞI CLASIFICARE.
Definiţie. Definiţia hormonilor a fost elaborată de ŞTIAŢI CĂ?
către Starling şi Bayliss în 1904: „Hormonul este
un compus chimic sintetizat de către o celulă sau Astăzi, oamenii de ştiinţă
un grup de celule specializate (celule endocrine), au dovedit că aproape
secretat în sange şi transportat prin sistemul ORICE tip de ţesut produce
circulator la o celulă ţintă, care răspunde printr-o şi secretă molecule-semnal
modificare a funcţiei sale.” sau compuşi chimici care
pot influenţa funcţiile altei
Hormonii mediază trasmiterea informaţiei
celule! Ex. inima, rinichii,
chimice de la celula sursă (responsabilă pentru ţesutul adipos, etc. Practic,
sinteza lor) la celula ţintă (care prezintă receptori întregul organism poate fi
specifici). privit ca o mare reţea de
Cu alte cuvinte, hormonii au rolul de molecule- semnalizare celulară.
semnal care intermediază comunicarea
intercelulară şi transmiterea informaţiei din spaţiul
extracelular în interiorul celulei.

Funcţiile hormonilor sunt variate:

1) Creşterea (ex. factorii de creştere eng. growth factor GF)
2) Menţinerea homeostaziei (ex. parathormonul implicat în menţinerea
homeostaziei calciului)
3) Reproducerea (ex. estrogenii, progesteronul, testosteronul)
4) Contracţia şi relaxarea musculară (ex. catecolaminele)

Conceptul semnalizării celulare

Celula “simte” stimulii
extracelulari stimuli prin
intermediul receptorilor
membranari sau intracelulari,
transduce semnalele prin
molecule intracelulare, care
acţionează asupra unor proteine
ţintă, care mediază în final un
răspuns biologic la nivelul
celulei.
Semnalele celulare pot fi fizice
(ex. lumina, căldura, etc.) sau
chimice (ex. hormonii,
neuromediatorii, etc).

Clasificarea semnalelor celulare

chimice în funcţie de locul de
sinteză şi acţiune:
• endocrine (hormonii): elaboraţi
de celulele unei glande endocrine,
24
trec ȋn sânge şi ajung pe cale sangvină la celulele ţintă.
• paracrine: elaboraţi de o celulă şi acţionează asupra celulelor ȋnvecinate
• autocrine: elaboraţi de o celulă şi acţionează pe aceeaşi celulă
Acelaşi compus chimic cu funcţie de semnal celular poate acţiona endocrin faţă de un
ţesut şi paracrin faţă de altul ex. somatostatina.

Clasificarea hormonilor
Clasificarea hormonilor se poate face în funcţie de mai multe criterii:
a. În funcţie de structura chimică:
• derivaţi din aminoacizi (derivaţi din Tyr-dopamina, catecolaminele, hh.
tiroidieni şi derivaţi din Trp- melatonina)
• peptide şi proteine mici (sub 200 aa): insulina, gonadotrop releasing hormone
(GnRH), TRH, somatostatina (SS), vasopresina, ocitocina, parathormonul (PTH),
leptina etc. Aceştia reprezintă cea mai mare clasă de hormoni.
• glicoproteine mari: TSH, LH, FSH, eritropoetina
• derivaţi dintr-un nucleu steroidic (hh. steroizi): glucocorticoizi,
mineralocorticoizi, hormoni sexuali, calcitriol
• derivaţi vitaminici: retinoizii, calcitriol (sunt supranumiţi şi hormoni
„pseudosteroizi”)
• derivaţi din acidul arahidonic: prostaglandine, tromboxani, leucotriene,
lipoxine
b. În funcţie de solubilitatea în apă:
• hormoni hidrosolubili (catecolamine, hormoni peptidici şi proteici)
• hormoni liposolubili (steroizi, pseudosteroizi, tiroidieni, retinoizi)
Există diferenţe majore între hormonii hidrosolubili şi cei liposolubili în ceea ce
priveşte tipul de receptori, mecanismul de acţiune şi forma circulantă sangvină
Hormoni liposolubili Hormoni hidrosolubili
- au receptori intracelulari - au receptori membranari

- Nu necesită mesageri secunzi -necesită mesageri secunzi

- mec. princ.: modulează exprimarea
genelor şi sinteza proteinelor
- exercită o reglare cantitativă a
concentraţiei de proteine
- acţiune mai lentă DE CE?
- stingerea semnalului hormonal este
lentă (ore)
- circulă transportaţi de proteine
Tabelul II.1Hormoni liposolubili vs hormoni hidrosolubili
25
- mecanism: modulează activitatea
unor proteine
- exercită o reglare calitativă ( a
activităţii proteinelor) Excepţii!
- acţiune mai rapidă
- stingerea semnalului hormonal este
rapidă (sec, min)
- circulă liber în sînge
II.2. MECANISMUL DE ACŢIUNE AL HORMONILOR

Etapele transmiterii semnalului hormonal

Etapele transmiterii semnalului hormonal sunt următoarele: 1) recepţia (legarea
moleculei de hormon la un receptor specific); 2) transducţia (informaţia vehiculată de
către hormon este transferată unei alte molecule-semnal, având o altă formă chimică);
3) amplificarea mesajului; 4) răspunsul biologic.

Caracteristicile transmiterii semnalului biologic

• specificitate: molecula- semnal are receptori specifici (cu situsuri de legare

perfect complementare, de care nu se pot lega alte molecule-semnal)

• amplificare: molecula-semnal acţionează prin intermediul unei cascade

enzimatice, în cadrul căreia o moleculă de enzimă acţionează asupra mai multor
molecule de substrat, substrat care este reprezentat de către o altă enzimă, şamd.

• desensibilizare/adaptare (ex. fenomenul de down-regulation): activarea

receptorului atrage un circuit de feed-back negativ, prin intermediul căruia receptorul
este înlăturat de pe suprafaţa celulei

26
 Fenomenul de amplificare

Receptorii hormonali

Definiţie. Receptorii (R)- sunt glicoproteine (GP)

oligomere membranare cu domenii intra- şi Ce sunt liganzii ?
extramembranare, cu specificitate mare pentru
hormonii corespunzători Liganzii sunt compuşi cu
afinitate pentru un anumit
receptor. Ei sunt de două
Familii de receptori de membrană
feluri: agonişti şi
Receptorii hormonali se găsesc la nivelul celulelor antagonişti.
ţintă şi au rolul de a recunoaşte, de a fixa hormonul
şi de a iniţia primele etape ale răspunsului celular.
AGONISTUL este un
Intensitatea răspunsului celular depinde de numărul compus care se leagă de
de receptori şi de gradul de ocupare a acestora. receptorul respectiv şi
declanşează un răspuns
specific.
Hormonii hidrosolubili au receptorii la nivelul
membranei celulare, iar cei liposolubili au
receptorii in interiorul celulei. ANTAGONISTUL este un
compus care se leagă de
Există mai multe familii de receptori (vezi tabelul receptor, dar care nu
următor). declanşează un răspuns
specific (blochează
receptorul).

27
 Familie de receptori Hormoni

Receptori cuplaţi cu proteinele G Catecolamine

Hormoni adenohipofizari (ex. ACTH,
MSH, LH, FSH, TSH)
Hormoni hipotalamici (ex. GHRH,
CRH, TRH, GnRH, SS)
Glucagon
PTH
Receptori cuplaţi cu canale ionice Acetilcolina (Ach)
Receptori tirozin kinazici (cu activitate Insulină, insulin like growth factor
enzimatică intrinsecă) (IGF-1), epidermal growth factor
(EGF), neural growth factor ( NGF)
Receptori serin kinazici TGF-β
Receptori pentru citokine cuplaţi cu GH, PRL
kinaze (activitate enzimatică extrinsecă)

Tabelul II.2 Principalele familii de receptori

2.1.Receptori intracelulari
Există două subcategorii de receptori intracelulari, pentru hormonii liposolubili: tip I
(pentru hormonii steroizi) şi tip II (pentru hormonii tiroidieni şi pseudosteorizi).
Hormonul fiind liposolubil, străbate membrana celulară şi ajunge ȋn citoplasmă.

Receptori tip I Receptori tip II

pentru steroizi (GR-gluccorticoid receptor,
MR- mineralocorticoid receptor, AR-
androgen receptor, ER- extrogen receptor,
PR- progesterone receptor)
Citoplasmatici
- complexaţi cu proteine de şoc termic
(HSP).
- după legarea ligandului translocă în
nucleu (ex. R pt glucocorticoizi)
pentru hormonii tiroidieni,
vitamina D, retinoizi (TR- thyroid
hormone receptor, VDR- vitamin
D3 receptor, RAR- retinoic acid
receptor, PPAR- peroxizome
proliferator activated receptor)
Nucleari (ex. R pt hh tiroidieni)
-legat de un corepresor

Tabelul II.3 Clasele de hormoni intracelulari

28
 Receptorii hormonilor steroidieni prezintă 2 situsuri de legare: pentru hormon-
legare necovalentă şi pentru ADN (HRE)- legare prin legături ionice (via Arg, Lys).
Receptorul steroidic este complexat în citoplasmă cu alte proteine, ex.
proteine de şoc termic (HSP), care maschează sarcinile pozitive + datorate reziduurilor
de Arg şi Lys din situsul de legare al ADN. În prezenta hormonului receptorul se
activează (suferă modificări conformaţionale), se desprinde de HSP şi astfel este
expus situsul de legare al ADN, după care are loc etapa de translocare în nucleu.
Receptorul prezintă şi un situs de fixare la ADN ȋntr-o regiune specifică fiecărui
hormon şi astfel modifică viteza de transcriere a unor gene, sinteza de ARNm şi a
unor proteine caracteristice.

Hormonii tiroidieni străbat atât membrana celulară cât şi membrana nucleară

ajungând direct în nucleu, unde se găsesc receptorii lor. In prezenţa hormonului,
corepresorul se desprinde şi complexul hormon-receptor activează transcrierea unor
gene şi implicit a unor proteine specifice (ex ATP-aza Na+/K+, hormonul de creştere).

2.2.Receptori membranari
Sunt caracterstici pentru hormonii hidrosolubili. Există mai mai multe clase de
astfel de receptori:
a.Receptori cu activitate tirozinkinazică intrinsecă
Sunt proteine transmembranare care prezintă ȋn partea citosolică porţiuni cu
resturi de tirozină. Formarea complexului hormon-receptor determină modificări
conformaţionale ale receptorului şi este activat domeniul tirozinkinazic determinând
fosforilarea acestor resturi de tirozină sau a celor din proteinele ţintă.
Hormonii care prezintă acest tip de receptor sunt: insulina şi factorii de
creştere (EGF-factorul de creştere al epidermei, PDGF-factorul de creştere plachetar,
FGF-factorul de creştere al fibroblaştilor, NGF-factorul de creştere al nervilor,
eritropoietina).

Receptorul pentru insulină:

 este format din 4 subunităţi: 2, extracelulare şi 2, transmembranare
 subunităţile sunt legate ȋntre ele prin punţi disulfurice
 legarea insulinei la subunităţile  induce modificări conformaţionale la nivelul
subunităţilor , activarea acestora şi autofosforilarea resturilor de tirozină din
regiunea tirozinkinazică (subunitatea ), care se soldează cu activarea
suplimentară a tirozinkinazei intrinseci
 receptorul fosforilat este recunoscut de alte proteine din citoplasmă implicate ȋn
desfăşurarea unor procese metabolice din celulă

29
 Fig. II.1 Receptorul pentru insulină

b.Receptori legaţi de canale ionice

 receptorul este legat de un canal ionic transmembranar
 formarea complexului hormon-receptor determină deschiderea canalului şi
deplasarea ionilor respective transmembranar
c. Receptori cuplaţi cu proteine G
 un exemplu tipic de receptor din această categorie este receptorul -adrenergic
 receptorul cuplat cu protein G este o proteină care are capătul amino ȋn
exteriorul celulei, capătul carboxil ȋn interior şi traversează membrana de 7
ori; prezintă 7 domenii transmembranare α-helix
 domeniile extracelulare reprezintă zona majoră de legare pentru hormonii cu
moleculă mare; domeniile intramembranare formează un „buzunar hidrofob”,
care este zona de legare pentru hormonii cu molecula mica
 legarea hormonului produce modificări conformaţionale ale R, care vor fi
transmise în zona intracelulară care prezintă un situs de cuplare cu proteina G
şi ulterior unui sistem efector (al adenilatciclazei, al fosfolipazei C, al
guanilatciclazei) care va genera mesageri secunzi cu rolul de a regla
activitatea unor proteine intracelulare
 mesagerii secunzi- sunt molecule semnal care poartă informaţia de la
mesagerul prim (hormonul) ȋn interiorul celulei şi modifică activitatea unor
proteine intracelulare, prin intermediul cărora se manifestă ȋn final efectul
biologic al hormonului respctiv.

30
Proteinele G
 sunt proteine oligomere formate din 3 subunităţi 
 localizare: partea citosolică a membranei
 subunitatea  leaga nucleotide guaninice (GTP sau GDP)
 subunitatea  este caracteristică fiecarei proteine G:
o s- proteina GS
o I- proteina Gi
o p,q- proteina Gp, Gq
o t- transduccina
 subunitatea β: inhibă activitatea subunităţii α
 forma activă a proteinelor G este -GTP, ȋn timp ce forma inactivă a
proteinelor G este (-GDP)
Proteinele G activeaza sistemele efectoare pentru a genera mesagerii secunzi.
 GS activează adenilatciclaza  AMPciclic
 Gi inhibă adenilatciclaza
 Gp, Gq activează fosfolipaza C (PLC)  DAG, IP3, Ca2+
 Gt (transducina) activează GMPc-fosfodiesteraza

Sisteme efectoare şi mesageri secunzi

Există următoarele tipuri de sisteme efectoare:

- Sistemul efector al adenilat ciclazei
- Sistemul efector al guanilat ciclazei
- Sistemul efector al fosfolipazei C
- Sistemul efector al tirozin kinazei
a. Sistemul efector al adenilatciclazei
• Componente: receptor (R), proteina G (prot G), adenilatcilaza (AC), protein
kinaza AMPc-dependenta (PKA), fosfodiesteraza (FDE), fosfoprotein-
fosfataza.(FPF)
• Mesager secund: AMPciclic, (AMPc): AMPc activează PKA
• Descrierea enzimelor componente:
Adenilatciclaza (AC)
 este o enzimă membranară activată de Gs şi inhibată de Gi
 catalizează reacţia ATP  AMPc
 Hormoni care activează adenilatciclaza (R cuplat cu Gs): glucagon,
adrenalina prin receptorii 1, 2, parathormon, calcitonina,
vasopresina, ACTH, TRH, FSH, LH, CRH
 Hormoni care inhibă adenilatciclaza (R cuplat cu Gi): adrenalina prin
receptori 2, somatostatina
Fosfodiesteraza (FDE)
 este enzimă citoplasmatică
 catalizează reacţia AMPc  AMP
31
  este inhibată de metilxantine (cofeina, teofilina)
 este stimulată de Ca2+, insulină
Protein kinaza A (protein kinaza AMPc dependentă) (PKA)
 este un tetramer R2C2 inactiv (R- subunitate reglatorie, C-subunitate
catalitică)
 legarea AMPc la subunitatea R a PKA produce disocierea
tetramerului, cu eliberarea celor 2 subunităţi catalitice C, care ȋn
forma disociată devin active:
R2C2 + 4AMPc → 2C + 2 R(AMPc)2
 catalizează fosforilări ale reziduurilor de Ser sau Thr din proteine
AMPc activează proteinkinaza A şi are ca efect fosforilarea unor proteine din
citoplasmă.
Stingerea mesajului hormonal în sistemul adenilat ciclazei se realizează prin
următoarele mecanisme:
o PKA fosforilează R şi îi inactivează
o Fosfodiesteraza scade concentraţia intracelulară de AMPc
o Fosfoprotein fosfatazele defosforilează Ser şi Thr din proteine

Fig.II.2 Sistemul efector al adenilat ciclazei

Legenda. receptor (R), proteina G (prot G), adenilatcilaza (AC), protein kinaza
AMPc-dependenta, forma inactiva (PKAi) si forma activa (PKAa)

32
b.Sistemul efector al fosfolipazei C (PLC)
Componente: receptor (R), proteina Gq (prot Gq), fosfolipaza C (PLC), protein kinaza
C (DAG-dependenta sau Ca2+-calmodulin dependenta) (PKC), fosfoprotein-fosfataza
(FPF)
Hormoni care activează PLC: catecolaminele via receptori α1, calcitonina, TRH,
ocitocina, histamina via receptori H1, GnRH, colecistokinina (CCK), gastrina,
eicosanoide
Mesagerii secunzi sunt:
 DAG (diacilglicerol) activează proteinkinaza C-DAG dependentă şi are ca
efect fosforilarea unor proteine celulare
 IP3 (inozitol 1,4,5-trifosfat) stimulează eliberarea Ca2+ din reticulul
endoplasmic. IP3 e hidrosolubil, difuzează în citosol unde prin deschiderea
unor canale ionice determină eliberarea Ca2+ din RE în citoplasmă ([Ca2+] cito:
10-7 pina la 10-6M , [Ca2+] extracelular: 10-3M)
 Ca2+ intervine ȋn reglarea proceselor celulare printr-un complex cu o proteină
calmodulina (CAM). Complexul Ca2+-CAM activează diferite enzime (ex.
PKC-Ca2+-Cam dependenta) şi pompa de Ca2+ din membrana celulară.
Calmodulina (CAM)– este o proteină alcătuită din 148 aa, ubicuitară. Fixează 4
Ca2+/moleculă. Complexul Ca2+CAM activează

Fig.II.3 Sistemul efector al fosfolipazei C

Legenda: receptor (R), proteina Gq (prot Gq), fosfolipaza C forma inactiva (PLCi) si
forma activa (PLCa), protein kinaza C (DAG-dependenta sau Ca2+-calmodulin
dependenta) (PKC), PIP2- fosfatidilinozitoltrifosfat, IP3-inozitol trifosfat,
DAG- diacilglicerol, MB- membrana, RE-reticul endoplasmic
c.Sistemul efector al guanilatciclazei
33
Mesager secund este GMPc a cărui concentraţie intracelulară este rezultatul acţiunii
enzimelor guanilatciclaza si GMPc-fosfodiesteraza.
Guanilatciclaza (GC)
 GC membranara genereaza GMPc, mesager secund pentru factorul natriuretric
atrial (FAN) cu rol ȋn creşterea volumului urinar şi eliminării de sodiu
 GC citoplasmatică generează GMPc, mesager secund pentru oxidul de azot
(NO) cu rol ȋn relaxarea muşchilor netezi
 catalizează reacţia GMP  GMPc
GMPc fosfodiesteraza
 catalizează reacţia GMPc  GMP
 este stimulată de transduccina activată (t-GTP) ȋn prezenţa unui semnal
luminos receptat de rodopsina
 formarea GMP duce la ȋnchiderea canalelor pentru sodiu, hiperpolarizarea
membranei şi perceperea senzaţiei de lumină.

Reglarea secreţiei endocrine- generalităţi

Reglarea secreţiei endocrine se realizează pe mai multe căi:
1) Bioritmuri: ex. secreţie maximă de cortizol înainte de trezire, privarea de
somn produce o uşoară rezistenţă la insulină şi HTA
2) Reglarea nervoasă- transductori neuroendocrini (HT, H, MSR)- transformă
informaţia nervoasă în mesaj hormonal
3) Reglarea prin bucle de tip feed-back (-) sau mai rar feed-back (+). Reglarea de
tip feed back are la bază organizarea ierarhică a sistemului endocrin:
hipotalamus-hipofiză-glande endocrine periferice (vezi schema de mai jos).

II.3. HORMONII HIPOTALAMO-HIPOFIZARI

Sistemul hipotalamo-hipofizar cuprinde hipotalamusul, hipofiza si tija pituitară.

Hipofiza este formată din doi lobi: anterior şi posterior. Adenohipofiza este formată
din lobul anterior şi sistemul port hipotalamo-hipofizar. Neurohipofiza este formată

34
din lobul posterior, nucleii paraventricular şi supraoptic şi conexiunile nervoase ȋntre
aceste structuri.

II.3.1. Hormonii hipotalamici

Hormonii hipotalamici se pot ȋmparţi ȋn 2 mari categorii:

a.Hormonii eliberatori (releasing hormone RH) stimulează secreţia tropinelor
hipofizare:
o hormon eliberator al corticotropinei CRH
o hormon eliberator al tireotropinei TRH
o hormonul de eliberare al hormonului de crestere GH-RH
o hormoni eliberatori ai gonadotropinelor Gn-RH
o hormon eliberator al prolactinei PRH
b.Hormoni inhibitori (releasing inhibiting hormone) inhibă secreţia tropinelor
hipofizare:
o hormon inhibitor al hormonului de crestere (GH-RIH, somatostatina)
o hormon inhibitor al prolactinei PRIH

II.3.2. Hormonii adenohipofizari

Hormonii adenohipofizari se clasifică ȋn funcţie de caracteristicile structurale ȋn 3

grupe:
- Grupa hormonilor somatomamotropi: hormonul de creştere (eng. growth
hormone- GH) şi prolactina (PRL)
- Grupa hormonilor glicoproteici: hormonul tireostimulant (TSH) ; cele două
gonadotropine (Gn)- hormonul foliculostimulant (FSH), hormonul luteinizant
(LH)
- Grupa corticotropinei sau grupa proopiomelanocortinei (POMC) (derivaţi din
precursorul comun POMC): hormonul adrenocroticotrop (ACTH), hormonul
melanocitostimulator (MSH), endorfine.

Grupa hormonilor somatomamotropi

Hormonul de crestere
• hormon polipeptidic alcătuit din 191 aa
• metabolizat rapid, parţial în ficat (T1/2: 6-20 minutes)
• Secreţie pulsatilă, maximă noaptea
• Acţiuni:
-stimulează creşterea postnatală a scheletului şi ţesuturilor moi (mm, ficat)
direct via acţiuni anabolice şi indirect, via factori de creştere IGF-I şi IGF-II sau
somatomedine (controlează sinteza şi eliberarea acestor factori de către ficat şi
ţesuturi)- cu rol în proliferarea osteoblaştilor, osteoclastelor (rol şi în remodelarea
osoasă), condrocitelor, etc.

35
 -acţiuni metabolice
- Metabolism proteic: stimulează sinteza de proteine (ex. colagen tip I)
prin stimularea transportului aminoacizilor ȋn celule, transcripţie, traducere şi
inhibarea degradării proteinelor (ex. stimulează sinteza inhibitorilor de serin-
proteaze)
- Metabolism glucidic: antagonist cu insulina (stimulează GNG, inhibă
glicoliza)
- Metabolism lipidic: stimulează lipoliza (mobilizează TG din ţesutul adipos)
- Metabolism mineral: creşte retenţia ionilor de Ca, Mg, fosfat
- alte acţiuni:
- stimulează deiodarea T4 la T3
- stimulează lactaţia
- imunomodulare (endocrin, autocrin-paracrin)
- inhibă sinteza fatorilor inhibitori ai somatomedinelor (ex. IGFBP-1 şi
IGFBP-2)
Reglarea secreţiei
- Factori stimulatori ai secreţiei: hipoglicemia, mese bogate ȋn aa, somnul,
stresul psihic, GH-RH, estrogeni, glucagon, NA, dopamina, vasopresina, nivel
scăzut de IGF-1 (IGF-1 exercită efect feed-back)
- Factori inhibitori ai secreţiei: GH-RIH (SS), hipotiroidism

Prolactina
• Similaritate structurală cu GH, conţine 199 aa
• T1/2: 20 minute
• Secreţie pulsatilă, maximă de la mijlocul până la sfârşitul nopţii
• Organ ţintă major: glanda mamară
• Acţiuni:
- iniţierea şi întreţinerea lactaţiei (după naştere, când scad estrogenii şi
progesterona care antagonizează efectul PRL)
- dezvoltarea sânilor şi aparatului secretor în timpul gestaţiei (conlucrează cu
estrogenii, progesterona, hormonul placentar somatomamotrop)
- inhibă secreţia hipotalamică de LHRH
• Reglarea secreţiei:
- factorii stimulatori: TRH
- factori inhibitori: dopamina, GnRH- asociated peptide (GAP)

Grupa hormonilor glicoproteici

Elementul comun al acestor hormoni este reprezentat de către structura dimerică αβ.
Subunitatea α (96 aa) este comună la toţi hormonii. Subunitatea β (115 aa) diferă de la
un hormon la altul şi este purtătoarea activităţii biologice.
TSH
- stimulează sinteza şi secreţia de hh. Tiroidieni T4 şi T3
- rol trofic asupra glandei tiroide
36
FSH
- Femeie: stimulează dezvoltarea foliculilor ovarieni, mediază eliberarea de
estrogeni indusă de LH
- Bărbat: stimulează spermatogeneza, stimulează sinteza de proteină transportoare
de testosteron în celulele Sertoli
LH
- Femeie: iniţiază ovulaţia, stimulează sinteza de estrogeni şi progesteron
- Bărbat: stimulează sinteza de testosteron

Ciclul ovarian este iniţiat când FSH activează foliculii ovarieni să se dezvolte.
Foliculii încep să secrete estrogen. Când nivelul de estrogen atinge un anumit
prag începe să stimuleze secreţia hipotalamică de GnRH şi consecutiv secreţia
de LH. Mecanismul ovulaţiei are la bază feed back-ul POZITIV dintre estrogeni şi
GnRH -LH, care conduce la peak-ul LH din zilele 12-13.

Fig.II.4 Mecanismul ovulaţiei

Grupa proopiomelanocortinei (POMC)

POMC este un polipeptid de 241 aminoacizi, care este sintetizat în principal în

adenohipofiză, dar şi în hipotalamus (nucleul arcuat), sistemul nervos central,
melanocitele din piele şi placentă.
Prin scindări repetate sub acţiunea unor peptidaze se formează: ACTH (hormonul
adrenocorticotrop), - şi γ- LPH (hormonul lipotrop sau lipotropina), -, β- şi γ-MSH
37
(hormonul melanocitostimulator), endorfine (opioide endogene), corticotropin-like
intermediate peptide (CLIP).
Aceste peptide nu sunt produse toate simultan în aceeaşi celulă. Tipul de peptide
produse depinde de tipul de peptidaze prezente în ţesutul respectiv.

ACTH
- este un polipeptid de 39aa
- T 1/2 = 10 minute
- Secreţie pulsatilă, maximă aproximativ între 1 şi 4 noaptea, paralelism cu
cortizolemia, dar ȋntârziată cu 1h
- acţiuni:
- Acţionează pe corticosuprarenală şi stimulează sinteza de glucocorticoizi şi
androgeni corticali
- Stimulează lipoliza în ţesutul adipos
- Favorizează captarea aa şi glucozei de către celulele musculare
- Stimulează secreţia de insulină de către pancreas.

α-MSH
- este un tridecapeptid (13 aa)
- are ca mesager secund AMPc
- este produs şi local în piele de către melanocite, celule Langerhans, keratinocite,
acţionând paracrin şi autocrin în reglarea funcţiei pigmentare a melanocitelor
- acţiuni:
- stimulează melanogeneza în melanocite, prin activarea tirozinazei,
enzima cheie în sinteza melaninei
- are acţiune antiinflamatorie (ex. supresează activarea NF-kB, supresează
acţiunea unor citokine proinflamatorii, ex. IL-8)
- este supresor al apoptozei
- are rol în funcţia de barieră a pielii (ex. acţiune antimicrobiană,
imunomodulatorie)
- ultimele studii ştiinţifice au evidenţiat că ar avea un rol şi în reglarea
apetitului, comportamentului alimentar şi protecţia împotirva obezităţii.

Lipotropina stimulează lipoliza în ţesutul adipos şi steroidogeneza.

II.3.3. Hormonii neurohipofizari

Nici un hormon nu este sintetizat în neurohipofiză. Hormonii neurohipofizari sunt
sintetizaţi în hipotalamus şi doar secretaţi la nivelul neurohipofizei. Sunt reprezentaţi
de către două nonapeptide cu T1/2 scurt (2-4 min):
• ADH (hormonul antidiuretic sau vasopresina)
• OT (ocitocina)

Hormonul antidiuretic
- are trei tipuri de receptori cuplaţi cu proteine G: V1a, V1b, V2.

38
 - acţiunea prin receptorii V1 este mediată de IP3, DAG şi ioni de calciu (ex.
la nivelul fibrelor musculare netede din peretele vascular), ȋn timp ce
acţiunea prin receptorii V2 este mediată de AMPc (ex. la nivelul celulelor
epiteliale din tubii renali).
- are urmatoarele acţiuni:
- acţiuni renale: pe tubul contort colector (TCP) şi tubul colector (TC)
stimulând reabsorbţia apei (creşte numărul de canale pentru apă,
numite aquaporine AQP) via AMPc.
- acţiuni extrarenale: glicogenoliză şi gluconeogeneza hepatică,
stimulează eliberarea ACTH, vasoconstricţie.

Ocitocina
- are receptor cuplat cu proteina G
- are următoarele acţiuni:
- acţiune contractilă pe musculatura uterină ȋn a doua parte a
travaliului facilitând astfel trecerea fătului prin cervixul uterin,
dezlipirea placentei şi pensarea vaselor sangvine (cu limitarea
hemoragiei), ȋn timpul orgasmului (nivelul excitaţiei sexuale este
direct proporţional cu concentraţia de ocitocină plasmatică);
contracţiile musculaturii uterine induse de ocitocină mai joacă un
rol ȋn fertilizarea ovului
- contracţia celulelor mioepiteliale ce ȋnconjoară alveolele mamare
şi ejecţia laptelui
- la bărbat are rol ȋn ejaculare, stimulând contracţiile de la nivelul
tractului genital masculin (Obs. OT mai este secretată şi de
testicul, prostată şi epididim, acţionând ȋn calitate de hormon
paracrin)
- rol ȋn „biochimia emoţiilor”: este supranumită „hormonul
ataşamentului afectiv” (ȋntre părinte şi copil, ȋntre parteneri),
joacă un rol ȋn menţinerea sentimentului de ȋncredere, empatie,
definirea comportamentului social, rezistenţa la stres (interferă cu
axa hipotalamo-hipofizo-suprarenaliană).

II.4.HORMONI TIROIDIENI

Tiroida secretă doi hormoni derivaţi din tirozină: triiodotironina (T3) şi

tetraiodotironina (tiroxina, T4).

39
Biosinteza hormonilor tiroidieni

Se desfăşoara la nivelul coloidului foliculilor tiroidieni ȋn mai multe etape:

a.Captarea iodului ȋn tiroidă
Necesită un aport suficient de iod din alimentaţie. Captarea ȋn celulele
foliculare necesită o pompă specializată care facilitează pătrunderea iodului ȋn tiroidă
şi consum de ATP. Această pompă este reprezentată de către un sistem simport Na+/I-
(NIS) care cuplează influxul a 2 ioni Na+ cu cel al unui ion I-. Pentru a menţine
gradientul de concentraţie al sodiului, Na+/K+ ATP-aza elimină 3 ioni Na+ cu consum
de ATP. Iodul captat ȋn celulele foliculare este apoi exportat ȋn coloidul tiroidian
printr-un transportor specializat numit pendrina. Aceste export este Na+ independent.
Tiroida poate concentra iodul până la 250 de ori (faţă de concentraţia plasmatică).
Aportul scăzut de iod creşte expresia NIS, ȋn timp ce aportul excesiv de iod o
supresează şi astfel scade captarea (aportul normal recomandat pentru un adult este de
150µg/zi).
Există substanţe care inhibă captarea iodului de către tiroidă: ionii tiocianat
(SCN-), ionii perclorat (ClO4) şi sărurile de brom.

b.Oxidarea iodului
Tiroida este singurul organ capabil să oxideze iodul sub acţiunea
tireoperoxidazei, folosind ca agent oxidant apa oxigenată rezultată dintr-o altă reacţie
enzimatică NADPH-dependentă.

40
 NADPH + H+ + O2 NADP+ + H2O2
tireoperoxidaza
2I- + H2O2 + 2H+ 2I+ + 2H2O2

c.Iodurarea tireoglobulinei
Tireoglobulina este o glicoproteină cu un conţinut crescut de resturi tirozil
(peste 100/moleculă), care sunt iodurate (ȋntr-o proporţie de maxim 10%) sub acţiunea
tireoperoxidazei cu câte 1 sau 2 atomi de iod.
Sub acţiunea enzimelor rezultă reaşezarea resturilor de tirozină ȋn
tireoglobulină şi se formează resturi de tironina triiodurată (T3) şi tetraiodurată (T4).

d. Depozitarea hormonilor tiroidieni

Tireoglobulina conţine aproximativ 30 resturi de tiroxină şi doar câteva resturi
de triiodotironină per moleculă. Astfel, tiroida este sigura glandă endocrină care
depozitează hormonii extracelular (ȋn coloidul din lumenul folicular) sub forma unei
molecule precursoare.

e.Proteoliza tireoglobulinei
Sub acţiunea enzimelor celulare, tireoglobulina este hidrolizată şi se formează
T3 şi T4 care se eliberează ȋn sânge şi resturile iodurate şi necuplate sunt deiodurate şi
iodul este reutilizat.
Tiroida secretă mai mult T4 decât T3; ȋn ţesuturile periferice se mai formează
T3 prin deiodurarea T4.

Transportul hormonilor tiroidieni

Circulă ȋn plasma legaţi de proteine transportoare:
 thyroxin binding globulin (TBG)
 thyroxin binding prealbumin (TBPA)
 serumalbumina
O mică fracţiune circulă liberă şi reprezintă fracţiunea biologic activă (fT4- free T4).

Mecanism de acţiune celular

Sunt hormoni liposolubili şi au receptori intracelulari, mai precis nucleari: TR
(thyroidian receptors). Aceştia sunt de două feluri: α si β. TR se leagă de anumite
secvenţe din ADN numite TRE –thyroid response elements.

Roluri biologice
- metabolice:
- cresc rata metabolismului bazal (cu până la 100% peste normal când sunt
secretaţi în exces),
- metabolismul oxidativ: arderile, prin creşterea numărului şi a activităţii
mitocondriilor, cresc producerea de ATP (cresc sinteza unor proteine
mitocondriale din lanţul respirator ), au acţiune calorigenă
- cresc sinteza Na/K-ATP-azei şi intensifică trasnportul activ al ionilor prin
membrana celulară
41
 - metabolismul glucidic: stimulează absorbţia digestivă a glucidelor, intrarea
glucozei în celulă şi glicoliza
- metabolismul lipidic: stimulează lipoliza, beta-oxidarea acizilor graşi,
metabolismul colesterolului şi formarea de acizi biliari; stimulează expresia
receptorilor LDL in hepatocite
- alte roluri:
- creştere şi dezvoltare: stimulează creşterea majorităţii ţesuturilor şi
organelor, mai ales a SN şi oaselor (via activarea genelor pentru hormonal de
creştere GH şi factorul de creştere neural NGF)
- sistem cardiovascular: cresc frecvenţa cardiacă şi forţa contracţiilor
cordului
- sistemul nervos şi sistemul reproducător: concentraţiile anormale de
hormoni tiroidieni se asociază cu alterări ale stării mentale şi ale fertilităţii

Reglarea secretiei
a.La nivelul axului hipotalamo-hipofizar
Reglarea se face prin feedback negativ în funcţie de concentraţia plasmatică a
hormonilor tiroidieni (mai ales fracţiunea liberă).

b.La nivelul transformării periferice T4 ȋn T3 ȋn funcţie de necesităţile anabolice sau

catabolice ale organismului
T4

T3 activ rT3 inactiv

c.Somatostatina (GH-RIH) inhibă eliberarea de TSH.

II.5.HORMONI SUPRARENALIENI

42
Glandele suprarenale, situate la polul superior al fiecarui rinichi, sunt alcătuite din
două zone:
 medulara secretă catecolamine
 corticala este formată din 3 zone
o zona glomerulară secretă mineralocorticoizi
o zona fasciculata secretă glucocorticoizi
o zona reticulară secretă o parte din hormonii sexuali

II.5.1.MEDULOSUPRARENALA
Medulosuprarenala este considerată o parte a sistemului nervos simpatic şi
elaborează catecolamine; dintre acestea ȋn sange se secretă adrenalina şi
noradrenalina, iar dopamina este eliberată la nivelul terminaţiilor dopaminergice.

Biosinteza catecolaminelor
 porneşte de la tirozină
 enzima cheie este tirozinhidroxilaza
 necesită vitamina C şi vitamina B6

Fig.II.5 Biosinteza catecolaminelor

Medulosuprarenala secretă majoritar adrenalină (80% adrenalină şi 20%

noradrenalină). Dopamina, deşi face parte din clasa catecolaminelor, este absentă ȋn
sânge (există în SNC ca neurotransmiţător).

Transportul plasmatic: adrenalina şi noradrenalina, fiind hidrosolubile, circulă libere;

au timpul de ȋnjumatăţire de ordinul minutelor.
43
Metabolizarea are loc rapid (stingerea mesajului hormonal se face în 10-30 secunde),
în special ȋn ficat şi rinichi sub acţiunea a două enzime: COMT catecol-O-metil
transferaza şi MAO monoaminoxidaza. Produsul final de metabolism este acidul
vanilmandelic care se elimină ȋn urină; dozarea acidului vanilmandelic din urină/24h
reflectă concentraţia plasmatică a catecolaminelor. Creşterea acidului vanilmandelic se
poate asocia cu nivel crescut de catecolamine circulante ȋn: stări de stress,
feocromocitom, neuroblastom şi glande suprarenale supranumerare.

Mecanisme de acţiune
 receptori membranari adrenergici de 4 tipuri 1, 2, 1, 2 distribuiţi în diferite
ţesuturi (OBS. Recent a fost evidenţiat un al 5-lea tip de receptori β3)
 prin receptorii 1 activează sistemul mesagerial al fosfolipazei C
 prin receptorii 2 inhibă adenilatciclaza
 prin receptorii , 1, 2 activează adenilatciclaza

Receptor Mesager secund Proteina G Localizare

2+
alpha ( ) G Tract genitourinar
IP /Ca ; DAG
1 1 3 q fmn peretele vascular
alpha ( )
2 2
 AMPc G
i
mm, TD, R, pancreas
miocard
beta ( )
1 1
 AMPc G
s ţesut adipos
beta ( )
2 2
 AMPc G
s
mm. striati, TD, R, br.
adipocite brune din ţesutul
beta ( )
3 3
 AMPc s
G adipos brun si alb, VB,
colon
Tabelul II.4 Legendă: fmn-fibre musculare netede, mm-muşchi, br.- bronchii, TD-tub
digestiv,R- rinichi, VB-vezică biliară
Roluri biologice
 adaptează organismul la stress
 hiperglicemianţi prin activarea gluconeogenezei, glicogenolizei
 activează lipoliza
 vasodilataţie centrală şi vasoconstricţie periferică
 stimularea contracţiei miocardului

   
1
Proces 2 1 2
(IP , DAG) ( cAMP) ( cAMP) ( cAMP)
3
glicogenoliza
Metabolism  Glicogenoliza
- - hepatică şi
glucidic hepatica
musculară

44
  GNG hepatică
 glicogeno-
geneza
Metabolism
-  lipoliza  lipoliza -
lipidic
Secreţii  insulina  insulina,
- -
hormonale renina glucagon, renina
Contracţie fmn Relaxare fmn din
Contracţie
din peretele miocard - br, vase
Contracţie fmn din
vascular frecventa şi (vasodilataţie),
musculara peretele
(vasoconstricţie), forţa TD, tract
vascular, TD
tract genitourinar genitourinar
Tabelul II.5 Acţiunile catecolaminelor în funcţie de receptorii de care se leagă
Legendă: fmn-fibre musculare netede, mm-muşchi, br.- bronchii, GNG-
gluconeogeneza, TD-tub digestiv, R- rinichi, VB-vezică biliară; -
stimulează/creşte; - inhibă/scade

Catecolaminele au rol esenţial în reacţia „fight or flight”

- în cursul acestei reacţii de apărare au loc modificări complexe în organele
vitale (e.g., SN, mm, inimă, ficat)
- modificări induse de catecolamine în reacţia „fight or flight”:
- mobilizare AG care vor folosi pentru arderi in mm
- glicogenoliza musculară
- mobililizează glucoza pt SN prin stimularea glicogenolizei hepatice
şi a gluconeogenezei hepatice
- conservarea glucozei pentru SNC prin inhibarea eliberării de
insulina care conduce la scaderea captării ei de către mm şi t. adipos
- creşterea ejecţiei sângelui din inimă

II.5.2.CORTICOSUPRARENALA

Secretă hormoni steroidieni derivaţi din colesterol.

Biosinteza hormonilor corticosuprarenalieni

Prezintă următoarele etape:
I. Etapa comună (mitocondrială):
1) hidroxilarea colesterolului în poziţiile C22 şi C20
2) scindarea legăturii C20-C22 cu eliberarea unui fragment C6
(aldehida izocaproică)
II. Etape specifice (au loc în RE şi mitocondrii)
1) calea mineralocorticoizilor
2) calea glucocorticoizilor
3) calea sexosteroizilor
45
Etapa comună constă în convertirea colesterolului în pregnenolonă:

După etapa comună pregnenolona se transformă ȋn progesteron şi apoi sinteza decurge

diferit şn funcţie de enzimele prezente ȋn zonele corticosuprarenalei .

46
 Distribuţia specifică a enzimelor ȋn diferitele zone ale corticosuprarenalei

Transportul plasmatic
Fiind hormoni liposolubili, circulă legaţi de proteine plasmatice şi doar o mică
parte circulă sub forma liberă:
-cortisol binding globulin (transcortina)
-sex hormon binding globulin
-serumalbumina
În schema următoare sunt prezentate pe scurt cele 3 căi specifice de sinteză a
hormonilor corticosuprarenalieni:

Fig.II.6 Sinteza hormonilor corticosuprarenalieni

Legenda: HSD- hidroxisteroid dehidrogenaza

Glucocorticoizii
Sinteza are loc ȋn zona fasciculata a glandei corticosuprarenale.

47
Roluri biologice ale cortizolului
 adaptarea organismului la stress
 antiinflamator
o scade numărul de leucocite polimorfonucleare
o stimulează sinteza unor proteine cu rol antiinflamator (ex. lipocortina
care inhibă PLA2 şi sinteza eicosanoizilor proinflamatori, IkB)
Represează sinteza unor proteine cu rol proinflamator (ex. IL-1, NOSi)
Cortizolul face parte din categoria antiinflamatoarelor steroidiene.
 imunosupresor:
o scade sinteza de anticorpi
o scade numărul de limfocite
o inhibă acţiunea NF-kB
 sunt hormoni catabolizanţi:
o stimulează degaradarea proteinelor musculare
o metabolismul glucidic:
 efect hiperglicemiant (antagonizează insulina)
 stimulează gluconeogeneza hepatică prin activarea expresiei
genelor enzimelor gluconeogenetice şi prin aport crescut de
aa din mm şi glicerol din ţesutul adipos
 scade captarea glucozei de către mm şi ţesutul adipos
o metabolismul lipidic: mobilizează grăsimile din depozite şi le
distribuie caracteristic (la nivelul abdomenului, feţei)

Reglarea secreţiei cortizolului

Cortisolemia este reglată prin 3 mecanisme :

48
  feedback negativ la nivel ax HT-H-CSR.
 bioritm: nivelul maxim de secreţie este dimineaţa, nivelul minim seara ( ritm
circadian)
 Control nervos (stres, durere-SNC det elib CRH, ACTH)

Acţiunile ACTH prin care mediază creşterea sintezei de cortizol:

 stimulează captarea LDL în zona fasciculata
 stimulează colesterol esteraza şi inhibă depunerea C ca esteri
 activează etapa comună (conversia colesterolului la pregnenolonă)
 stimulează creşterea glandei suprarenale
-T1/2 cortisol este 1,5-2 h
- cortizolul se catabolizează la compuşi hidrosolubili excretabili prin urină

Mineralocorticoizii
Sinteza are loc la nivelul zonei glomerulosa a glandei corticosuprarenale.

Roluri biologice ale aldosteronului:

 cresc retenţia tubulară renală de Na+, HCO3- şi apă şi excreţia K+ H+,NH4+
49
  cresc volumul sangvin şi tensiunea arterială
 cresc transport electroliţi prin celule epiteliale de la nivelul intestinului, gl.
salivare, gl. sudoripare
Mecanism de acţiune: induc transcrierea genelor pentru o proteină canal de Na+ în
membrana apicală, proteine mitocondriale, reabsorbţie de sodiu şi apă

Reglarea secreţiei de aldosteron:

 prin feedback negativ
 prin nivelul potasemiei: mici creşteri ale potasemiei stimulează puternic
secreţia de aldosteron.
 prin sistemul renină-angiotensină: activarea sistemului renină-angiotensină, ca
rezultat al hipovolemiei, conduce la formarea angiotensinei II, care stimulează
secreţia de aldosteron şi produce vasoconstricţie arterială

La reglarea secreţiei de aldosteron mai contribuie şi hormonul natriuretic, prin

inhibarea secreţiei de aldosteron.

Fig.II.7Reglarea secreţiei de aldosteronă prin nivelul potasemiei

Renina este sintetizată de celulele juxtaglomerulare renale.

50
Angiotensinogenul este sintetizat de ficat şi eliberat ȋn sânge.
Enzima de conversie este eliberată de celulele endoteliale vasculare.
Angiotensina II stimulează secreţia de aldosteron şi este un puternic vasoconstrictor.

Hormonii sexuali masculini

Sinteza are loc în:
1) celulele interstiţiale (Leydig) din testicul
- hormonii androgeni de origine testiculară sunt testosteronul (T) şi
dihidrotestosteronul (DHT) (DHT este un metabolit mai activ biologic
decât T, se formează în organele ţintă – prostată, piele, organe
genitale externe- din testosteronul circulant sub acţiunea enzimei 5α
reductază)
- DHTsg : Tsg =1: 10
- deoarece celulele Leydig nu pot depozita testosteron, sinteza de
novo are loc permanent

2) corticosuprarenală
- hormonii androgeni de origine corticosuprarenaliană sunt DHEA
(dehidroepiandrosterona) şi androstendiona (care în testicul este
intermediar în sinteza testosteronei). Studii recente au arătat că DHEA
se mai poate sintetiza şi în ţesutul nervos !

Rolurile biologice ale testosteronului:

 dezvoltarea caracterelor sexuale masculine
 influenţează tubii seminiferi şi cresc spermatogeneza
 rol esenţial în iniţierea dorinţei sexuale
 rol anabolizant în metabolismul proteic

51
  rol important pe metabolismul lipidic (o concentraţie sangvină scăzută de
testosteron se corelează cu un nivel scăzut de HDL-colesterol şi concentraţii
crescute de trigliceride şi colesterol) şi pe distribuţia normală a masei adipoase
 supresia creşterii glandei mamare
 stimularea hematopoiezei
 stimularea reabsorbţiei renale de sodiu
 supresia sintezei hepatice de SSBG, CBG (cortisol-binding globulin) şi TBG
(thyroxin-binding globulin)
 rol în comportament (tendinţe agresive)
 rol în sensibilitatea la insulină (un nivel scăzut de testosteron predispune către
dezvoltarea rezistenţei la insulină, sindromului metabolic şi a diabetului
zaharat tip 2)

Rolurile majore ale DHT

 stimulează foliculul pilosebaceu
 cresterea producerii de sebum.
 influenţează spermatogeneza

Rolurile DHEA
 nu se cunosc exact
 rol antioxidant, concentraţia serică scade cu vârsta (supranumit „hormonul
tinereţii”)
 nivelele serice scăzute sunt asociate cu boli cardiovasculare, tulburări imune,
boli reumatice, osteoporoză, iar nivelele serice crescute sunt asociate cu
obezitate, diabet zaharat tip 2 şi hirsutism feminin

Mecanism de acţiune
- testosteronul induce transcrierea genelor unor proteine reglatoare importante
din glicoliză, sinteza glicogenului, metabolismul colesterolului
- testosteronul favorizează translocarea GLUT4 din citoplasmă în membrana
celulei musculare şi captarea glucozei de către muşchi

Eliminare
- se elimină prin urină ca glucuronid (1% din producţia zilnică de testosteron) şi
ca 17-cetosteroizi

Reglarea secreţiei
- se realizează prin feedback negativ

52
 Calea sexosteroizilor din glanda corticosuprarenală

Hormoni sexuali feminini

Tipuri:
1) estrogenii: estronă (E1), estradiol (E2), estriol (E3) (obs. Estriolul este hormonul
estrogen predominant din sângele femeilor gravide, cea mai mare parte a estriolului
circulant fiind produsă de către unitatea feto-placentară dintr-un precursor (16-alfa-
hidroxi-DHEA) sintetizat
în suprarenalele fătului şi
transformat în estriol de
către ficatul fetal şi
placentă. Estriolul are o
activitate estrogenică mai
redusă decât E1 şi E2.
2) gestageni: progesterona

Sinteză:
- sintetizaţi în cantităţi
mari în ovare şi în cantităţi
mici în corticosuprarenală,
testicul, ficat, piele prin
aromatizarea androgenilor.
Nu se depozitează în
53
ovare, sinteza de novo fiind permanentă.

Transport:
- Estrogenii sunt transportaţi de către sex-hormon-binding globulin SHBG, iar
progesterona de către transcortină.

Eliminare:
- Estrogenii sunt degradaţi în ficat la estriol, care se elimină prin bilă ca sulfo- şi
glucuronoconjugaţi.
- Progesterona este degradată la pregnandiol, eliminat pe cale urinară sub formă de
glucuronoconjugat.

Roluri biologice:
 dezvoltarea caracterelor sexuale feminine
 progesterona are rol ȋn transformarea secretorie a endometrului dupa ovulaţie
 estrogenii au rol în ciclul menstrual şi cresc sinteza de acizi graşi

II.6.HORMONI IMPLICAȚI ȊN METABOLISMUL FOSFOCALCIC

Cantitatea ăde calciu din organism este aproximativ 1Kg si se gaseste

majoritar ȋn oase şi dinţi ( 99%) sub formă de hidroxiapatită. Calciul plasmatic este
aproximativ jumatate sub formă ionizată, liber şi restul neionizat, complexat cu anioni
cu moleculă mică şi cu proteine.

Calciul plasmatic
 calcemia normală este cuprinsă ȋntre 8,5-10 mg/dl (4-5 mEq/l)
 este alcătuit din 3 fracţiuni:
- 6%: Ca2+complexat de anioni cu moleculă mică (citrat,fosfat)
- 44%: Ca2+ complexat de proteine (m.a. albumină)
- 50%: Ca2+ liber (fracţiunea difuzabilă, care trece prin mb. şi e
biologic activă)
 Calciu intracelular citoplasmatic 10-6-10-7 M
 Calciu extracelular 10-3 M
Reglarea calcemiei
Calcemia normală este menţinută prin acţiunea celor 3 hormoni:
 hipercalcemianţi: parathormonul şi calcitriolul
 hipocalcemiant: calcitonina

II.6.1.Parathormonul (PTH)
Este secretat de glandele paratiroide, are structură peptidică.
Precursorul PTH se sintetizează continuu, PTH se eliberează ȋn sânge ȋn
funcţie de concentraţia calciului ionic plasmatic, iar excesul poate fi depozitat sau

54
degradat. Viteza degradării intracelulare a PTH este reglată tot de concentraţia
calciului plasmatic ionic.

Mecanism de acţiune celular: este un hormon peptidic, are receptori membranari şi

acţionează prin creşterea AMPciclic.

Roluri biologice:
-stimulează resorbţia osoasă de calciu şi fosfaţi
-creşte reabsorbţia osoasă de calciu la nivel renal
-la nivel intestinal creşte absorbţia de calciu printr-un mecanism indirect: activează
sinteza de calcitriol care activează sinteza unei proteine implicate ȋn absorbţia
digestivă de calciu.

II. 6.2.Calcitriolul

Este un hormon steroidian derivat din 7-dehidrocolesterol (un intermediar din sinteza
colesterolului) sau provitamina D3. Sinteza lui începe în piele, sub acţiunea radiaţiilor
UVB cu lungimi de undă 230-313 nm (predominante între orele 10-16.00), printr-o
reacţie de fotoliză, în care se scindează nucleul B.
H3C H3C
28 28
H3C 22 24 CH3 H3C 22 24 CH3
21 27 21 27
20 23 25 20 23 25
CH3 CH3
12 18 12 18
17 CH3 17 CH3
11 13 26 11 13 26
CH3 C D 16 CH2 16
19 19
1 9 14
15
UV 1 9 14
15
2 10 8 2 10 8
A B
3 5 7 fotolizã 3 5 7
HO 4 6 HO 4 6

7-dehidrocolesterol (animale) Colecalciferol (vit D3)

Prin hidroxilări repetate, iniţial în poziţia , (rezultă 25-hidroxi-vitamina D3), ulterior

în poziţia 1 rezultă calcitriolul sau 1,25-dihidroxi-vitamina D3. Prima hidroxilare are
loc în ficat. 25-hidroxi-vitamina D3 este hidroxilată în marea majoritate a ţesuturilor,
nu numai în rinichi, cum s-a crezut vreme îndelungată. 1,25-dihidroxi-vitamina D3
sintetizată într-un anumit ţesut are efecte locale de tip autocrin şi paracrin.

O cale de inactivare a 25-hidroxi vitaminei D3 este hidroxilarea în poziţia 24, care

conduce la 24,25- dihidroxi vitamina D3, un metabolit inactiv din punct de vedere
biologic/hormonal.
Parathormonul stimulează activitatea 1α- hidroxilazei renale şi inhibă activitatea 24 -
hidroxilazei.

55
Timpul de înjumătăţire T1/2 al 25-hidroxi vitamina D3 este de 15 zile, în timp de T1/2 al
1,25 dihroxivitamina D3 este de doar 0.25 zile.

Roluri biologice
- homeostazia calciului. Calcitriolul are rol în reglarea calcemiei şi
fosfatemiei în colaborare cu parathormonul şi calcitonina.
H3C H3C
28
28
OH
H3C 22 24 CH3 H3C
21 27 22 24 CH3
20 23 25 21 27
20 23 25
CH3 CH3
12 18
CH3 12 18
17
11 13 26 17 CH3
11 13 26
CH2 16
CH2 16
1 19 9 14
1 19 9 14
15
2 10 8 15
2 10 8
ficat
3 5 7
3 5 7
HO 4 6 HO 4 6
25-hidroxi-vit D3
vit D3
rinichi + majoritatea
H3C tesuturilor
28 H3C
OH
28
H3C 22 24 CH3 OH
21 27 H3C
20 23 25 22 24 CH3
21 27
CH3 OH 20 23 25
12 18 CH3
17 CH3 18
11 13 26 12
17 CH3
CH2 16 OH 11 13 26
1 19 9 14 CH2 16
15 1 19 9 14
2 10 8
15
2 10 8
3 5 7
HO 4 6 3 5 7
HO 4 6
24,25-dihidroxi vit D3
1,25-dihidroxi vit D3 (calcitriol)
metabolit inactiv
hormon activ

Sinteza calcitriolului (1,25-dihidroxi vitamina D3)

Mecanism de acţiune celular:

- este un hormon liposolubil, are receptori intracelulari. Complexul
hormon-receptor activează la nivelul ADN gena care codifică o proteina
cu rol ȋn absorbţia digestivă a calciului.

II.6.3.Calcitonina
Este un hormon peptidic secretat de celulele C parafoliculare ale tiroidei.
Are rol hipocalcemiant actionând ȋn principal la nivel osos prin inhibarea
resorbţiei osoase; deasemenea creşte eliminarea urinară de calciu şi fosfaţi.

56
Tabelul II.6 TABEL SINTETIC- HORMONII CARE REGLEAZĂ CALCEMIA

PTH Calcitonina Calcitriolul

(parathormonul)
-secretat de paratiroide
-sintetizat ca pre-pro-
hormon
-degradat intraglandular şi
extraglandular
-h.polipeptidic 84aa
-acţiune hipercalcemiantă
prin acţiune pe 3 ţesuturi
ţintă:
TD: creşte absorbţia
intestinală a calciului
(indirect prin stimularea 1-
-hidroxilazei renale
necesară pt. Sinteza
calcitriol)
 R: scade excreţia renală
de calciu
 OS: creşte eliberarea
calciului din oase (fav.
resorbţia ososă)
- acţiune
hipofosfatemiantă prin
creşterea eliminării de
fosfaţi urinari (acţ.
fosfaturică)
-stimuli ai secreţiei: -stimuli ai secreţiei
 scăderea calcemiei (scade  creşterea calcemiei şi
degradarea intraglandulară a gastrina
PTH)
(1,25-
dihidroxicolecalciferolul)
-secretat de celulele C -sintetizat din vit D la
din tiroidă nivelul pielii, rinichilor şi
ficatului
-h.polipeptidic 32 aa -h. liposolubil steroid-like
-acţiune -acţiune hipercalcemiantă
hipocalcemiantă şi prin
hipofosfatemiantă  TD: stimularea
prin: absorbţiei intestinale de
 OS: inhibarea calciu şi fosfat
resorbţiei osoase şi  R: creşte ef. PTH de
fixarea calciului şi stimulare a reabsorbţiei
fosfatului în oase Ca
 R: măreşte excreţia  OS: favorizează
renală de calciu, fosfaţi, mineralizarea oaselor-
sodiu şi potasiu indirect (în deficit de vit D
apare osteomalacie)
- favorizează diferenţierea
celulară
-stimuli ai formării
 scădera calcemiei (via
PTH şi stimularea 1--
hidroxilazei renale)

II.7.HORMONI PANCREATICI
Funcţia endocrină a pancreasului este realizată la nivelul insulelor
Langerhans. Insulele Langerhans conţin celule:
- Alfa sau A– secretă glucagon
- Beta sau B– secretă insulină

57
 - Delta – secretă somatostatina sau GH-IH (growth hormone inhibiting
hormone)
- F – secretă polipeptidul pancreatic

II.7.1.Insulina
Este un hormon peptidic format din doua lanţuri da aminoacizi legate ȋntre ele
prin punţi disulfurice; deasemenea există şi o punte disulfurică intracatenară.
Insulina este sintetizată sub forma unui precursor (preproinsulina) care apoi
este scindat şi dintre peptidele rezultate, peptidul C este secretat mol/mol cu insulina.
Secreţia de insulină este stimulată de: creşterea glicemiei, aminoacizi, alte
monozaharide şi este inhibată de adrenalină prin receptori 2.
Mecanism de acţiune celular:
 toate ţesuturile au receptori pentru insulină
 receptorul este membranar şi face parte din categoria receptorilor cu activitate
tirozinkinazică intrinsecă
 exista mai multe mecanisme de acţiune celulară; principalul ar fi fosforilarea
unor proteine implicate ȋn procese metabolice celulare
 prezintă analogie structurala cu insulin-like growth factors

Roluri biologice:
Este principalul hormon hipoglicemiant şi hormonul care guvernează faza anabolică a
metabolismului, favorizând depozitarea excesului caloric sub formă de glicogen,
lipide şi proteine.

La nivel hepatic:
 stimulează captarea glucozei ȋn hepatocite
 stimulează glicoliza
 stimulează sinteza proteică
 excesul de glucoză este depozitat ca glicogen (via glicogenogeneza) sau lipide
(neolipogeneză)
 inhibă gluconeogeneza

In ţesutul adipos:
 stimulează neolipogeneza (sinteza de lipide din compuşi nelipidici, ex. din
acetil-CoA de origine glucidică)
 trigliceridele circulante din lipoproteine sunt hidrolizate şi acizii grasi sunt
captaţi ȋn ţesutul adipos şi folosiţi pentru sinteza de TG.

In muşchii scheletici:
 stimulează captarea glucozei în celule şi glicoliza
 excesul de glucoză se depune sub forma de glicogen
58
  stimulează sinteza proteică

Mai are acţiuni mitogene asemănătoare factorilor de creştere (rol în diferenţierea

celulară, regenerarea ţesuturilor, dezvoltarea fetală).
Mecanism de acţiune:
Receptorii insulinei fosforilează un substrat specific numit IRS (insulin receptor
substrate).
Substratul receptorului insulinei IRS stimulează o kinază, care printr-o cascadă de
evenimente incomplet desluşite determină mai multe efecte, printre care şi
translocarea proteinelor transportoare ale glucozei (GLUT) din citoplasmă în
membrană, fapt care asigură influxul celular al glucozei.

Există mai multe categorii de GLUT. GLUT-4 există în muşchi, ţesut adipos, GLUT-2
există în ficat.

IRS e inactivat în timp chiar de către insulină, prin fosforilare EXCESIVĂ în anumite
poziţii la Ser sau Thr. Inactivarea lui prin fosforilare excesivă de către o kinază
activată de către insulină este o modalitate de stingere a mesajului hormonal.

Reglarea secreţiei
- Factori stimulatori: creşterea glicemiei, fructoza, manoza, aa (Leu, Lys,
Arg), GIP (gastric inhibitory polypeptide) secretat de către duoden şi jejun
la ingestia de glucoză
- Factori inhibitori: adrenalina via receptori α, somatotatina (acţiune
paracrină)

II.7.2.Glucagonul
Este un hormon peptidic, are receptori membranari şi acţionează prin creşterea
AMPciclic.
Are efect hiperglicemiant (alături de cortizol, adrenalina). Roluri biologice:
La nivel hepatic:
 stimulează gluconeogeneza
 stimulează glicogenoliza
 inhibă glicoliza
 inhibă glicogenogeneza
 creşte lipoliza (se intensifică oxidarea acizilor graşi şi cetogeneza)
In ţesutul adipos:
 creşte lipoliza (acizii graşi ajung la ficat)

II.8. HORMONII EPIFIZARI

59
Epifiza are conexiuni directe cu creierul şi cu ochii. Joaca un rol important în controlul
bioritmurilor circadiene şi sezoniere.
Conlucrează cu hipofiza în controlul funcţiilor STIATI CA?
sexuale (inhibă secreţia de Gn).
Principalul hormon epifizar este melatonina (O- Melatonina se mai
metil-N-acetil-serotonina). sintetizează în INTESTIN
Melatonina este sintetizata din Trp în pinealocite (în cantitate mai mare
(prin următoarea succesiune de reacţii: 5- decât in epifiza!!!), dar
hidroxilare, decarboxilare, N-acetilare, O- nu este secretată în
metilare). sânge!
Melatonina intestinală
Biosinteza melatoninei din triptofan (Trp) are rol în reglarea
motilităţii tractului
digestiv (prin acţiune
paracrină).

Melatonina
- secreţia de melatonină este maximă noaptea
- acţiunile melatoninei- ca supliment nutritiv:
 ciclul somn-veghe (se foloseşte în tratamentul insomniilor)
 antioxidant
 încetineşte procesul de îmbătrânire)
 încetineşte creşterea tumorilor/creşte eficienţa tratamentului cancerului
mamar cu Tamoxifen (adjuvant în tratamentul cancerului mamar)
Obs1. Japonezele, care au o rată scăzută de cancer mamar, au nivele serice
mai mari de melatonină decât femeile din alte ţări
Obs.2. Nivelul scăzut de melatonină se corelează cu un risc crescut de
dezvoltare a cancerului de prostată

60
  antiaterosclerotic şi hipocolesterolemiant (reduce LDL-colesterolul care
provoacă obturarea arterelor prin plăci de aterom)
 antidepresiv (reduce depresia din timpul iernii).

PRESCURTĂRI

STH sau GH –somatotropina TSH-tireotropina

PRL- lactotropina/prolactina
MSH-melanotropina/h.melanocito-
stimulator
ADH -vasopresina/hormonul antidiuretic
GH-RH -h. eliberator al GH
CRH -h. eliberator al ACTH
TRH -h. eliberator al TSH
Gn-RH -h. eliberator al Gn
GH-RIH -h. inhibitor al eliberării GH
PRL-RIH -h. inhibitor al eliberării PRL
TBG-globulina care leagă hormonii
tiroidieni
CBG -globulina care leagă cortisolul
DHEA-dehidroepiandrosteron
ACTH-corticotropina
Gn –gonadotropine (LH şi FSH)
LH-hormonul luteinizant
FSH-hormonul foliculostimulant
SHBG-globulina care leagă hormonii
sexuali
TD-tub digestiv
R-rinichi

61
 Capitolul IV
METABOLISM LIPIDIC

NOŢIUNI CHEIE
● Digestia şi absorbţia lipidelor. Sub acţiunea sărurilor biliare, lipidele alimentare sunt
emulsionate, apoi supuse acţiunii enzimelor pancreatice (lipaza, fosfolipaze,
colesterolesteraza).

● Biosinteza trigliceridelor cuprinde: 1. Calea monoacilglicerolului (în enterocite) şi 2.

Caleaa gliceorl-3-fosfatului (preponderent în ficat şi ţesut adipos)

● Lipoliza reprezintă hidroliza trigliceridelor. Are loc în ţesutul adipos, iar enzima cheie
este lipaza hormon sensibila, care este activată de glucagon şi inhibată de insulină.

● Biosinteza acizilor graşi se realizează din acetil~SCoA (obţinut din glucoză sau din
aminoacizi), NADPH + H+ (obţinut din şuntul pentozo-fosfaţilor), ATP (obţinut din
arderea glucozei). Sinteza de novo a AG are loc în citoplasmă, iar elongarea şi
introducerea dublelor legaturi are loc în reticulul endoplasmic.

● Sinteza de novo a acizilor graşi. Enzimele necesare sunt acetil~CoA carboxiligaza

(enzima cheie) şi complexul multienzimatic al acid gras sintazei.

● β-oxidarea AG se numeşte aşa deoarece molecula de acid gras suferă un atac oxidativ
în poziţia β faţă de grupa carboxil, urmată apoi de desprinderea unui fragment cu 2 atomi
de carbon sub formă de acetil-CoA. Are loc în matrixul mitocondrial şi este specifică fazei
catabolice. β-Oxidarea implică repetarea unei succesiuni de 4 reacţii: 1.Dehidrogenare (α-
β) FAD-dependentă, 2.Adiţie de H2O, 3.Dehidrogenare (β) NAD+-dependentă, 4.Tioliză
(în prezenţă de CoASH). Pentru un AG cu n atomi de carbon etapele se repeta de n/2 –1
ori.

● Bilantul energetic al arderii unui mol de acid palmitic :

8Acetil-CoA în ciclul Krebs = 8 x(3NADH+H+ +FADH2 + ATP). In total se obtin 129
moli ATP.

● Biosinteza colesterolului are loc predominant în citoplasma hepatocitelor, din

acetil~CoA (obtinuta din glucoză), NADPH +H+ (provenit tot din glucoză în şuntul
pentozo-fosfaţilor). Enzima cheie este HMG~CoA reductaza.

● Corpii cetonici sunt: acidul acetoacetic, acidul β-hidroxibutiric, acetona. Cetogeneza

(sinteza corpilor cetonici) are loc în mitocondriile hepatocitelor şi necesita acetil~CoA
(provenită din oxidarea acizilor graşi în exces).

● Lipoproteinele (LP) sunt complexe ale lipidelor cu apolipoproteine, în diferite procente.

Principalele clase de LP sunt: chilomicronii, VLDL, LDL şi HDL.

100
IV.1.DIGESTIA ŞI ABSORBŢIA LIPIDELOR

CAZ CLINIC 1

Ion Seceră a avut în ultimul an mai multe episoade cu dureri ale extremităţilor
datorate hemoglobinopatiei cu HbS. Acum este adus la camera de gardă cu o durere
intensă în hipocondrul drept instalată cu 3 zile în urmă. Povesteşte că are scaune
deschise la culoare, diareice, iar urina este la culoare ca Ice Tea. Are conjunctivele
icterice. Bilirubina totală este de 4,7 mg/dL, iar bilirubina conjugată este 1,8 mg/dL.
Explicaţi cum apar hiperbilirubinemia de tip conjugat şi scaunele decolorate şi
diareice în cazul hemoglobinopatiei cu HbS? Ce deficienţă vitaminică va aparea în
timp dacă Ion nu îşi tratează problema prezentă?

Aportul zilnic de lipide este de aproximativ 150g, în care predomÎnă

trigliceridele şi în proporţii mai mici colesterol, fosfolipide şi vitamÎne liposolubile.
În stomac actioneaza lipaze care hidrolizează trigliceridele la digliceride şi
acizi graşi cu catena medie şi scurta.
Diacilglicerolii şi acizii graşi trec în duoden.
Formează cu sărurile biliare
micelii, apoi digestia se desfasoara
sub actiunea lipazelor intestinale.
Lipaza pancreatica hidrolizează
trigliceridele şi formeaza
monoacilglicerol şi acizi graşi. O mica
parte din trigliceride hidrolizează la
glicerol şi acizi graşi.
Fosfolipidele sunt hidrolizate
de fosfolipaze pancreatice.
Colesterolul esterificat sub
acţiunea colesterol esterazei
pancreatice se transformă în colesterol
liber şi acizi graşi.
Absorbţia la nivelul
enterocitelor se realizează sub formă
de monoacilglicerol, glicerol,
colesterol şi acizi graşi.
În enterocite are loc refacerea
lipidelor iniţiale:
-acizii graşi sunt activaţi la acil~CoA
-glicerolul este transformat în glicerol-3-fosfat
-colesterolul este esterificat sub acţiunea ACAT (acil~CoA-colesterol-aciltransferaza)
101
 Trigliceridele, colesterolul liber şi esterificat, fosfolipidele sunt înglobate în
chilomicroni alături de apolipoproteine specifice (apo B48), sunt secretati în circulaţia
limfatică şi sangvină.
Acizii graşi cu catena scurtă trec direct în vena portă.

REZOLVARE CAZ CLINIC 1

Hematiile în formă de seceră, fiind rigide, sunt expuse hemolizei. Apare un icter
hemolitic cu hiperbilirubinemie neconjugată asociat cu anemie, ambele seucndare
hemoglobinopatieie cu HbS. Datorită cantităţilor mari de bilirubină neconjugată care ajung
la ficat, este depăşită capacitatea hepatică de conjugare a bilirubinei, rezultând forma parţial
conjugată, cea de bilirubin-monoglucuronid. Această formă se acumulează în anemia cu
hematii în formă de seceră. Fiind mai puţin hidrosolubilă decat bilirubin-diglucuronid,
precipită în căile excretorii biliare. Litiaza biliară explică următoarele:

1) creşterea bilirubinei conjugate (icterul mecanic asociat), 2) steatoreea (diaree cu

fecale bogate în lipide) secundară malabsorbţiei lipidelor şi 3) poşibilul deficit vitaminic de
vitamine liposolubile (A, D, E, K) ce s-ar instala în timp, dacă perşistă obstrucţia căilor
biliare.

IV.2. METABOLISMUL TRIGLICERIDELOR

IV.2.1.Biosinteza trigliceridelor
Întrebare:
(faza anabolică)
Ce semnificaţie biochimică are lipsa
a.Calea monoacilglicerolului glicerolkinazei din ţesutul adipos?
-se desfăşoară în enterocite
+AG
MAG + AG  DAG  TAG

-se resintetizează în enterocite trigliceridele

exogene care vor fi înglobate în chilomicroni
Răspuns:
Această lipsă permite procesului de
sinteză a TG în ţesutul adipos să
decurgă doar în prezenţa glucozei
generatoare de glicerol -3-fosfat!

102
 b.Calea glicerol-3-fosfatului
Este calea de sinteză a trigliceridelor în majoritatea ţesuturilor, preponderent
în ficat şi ţesut adipos.

Hidroliza TAG din lipoproteinele circulante chilomicroni şi VLDL se realizeaza sub

acţiunea lipoprotein-lipazei localizată pe suprafata luminala a endoteliului vascular
capilar din tesutul adipos, miocard, muschi scheletici.

103
Afinitatea enzimei pentru substrat (TAG) este diferită în ţesuturi, permiţând
pătrunderea acizilor graşi diferit în funcţie de priorităţile metabolice ale ţesuturilor.
Apo CII prezenta în aceste lipoproteine stimulează activitatea enzimei.
LPL-aza este activată de insulină, indusă de alimentaţie glucidică, lipidică
Lipogeneza are scopuri diferite:
- În tesutul adipos se face în scopul stocării excesului de lipide sau glucide şi este
tributară glicolizei deoarece: Glicerol-3-P este provenit strict din glucoză (via
DHAP) -lipseşte glicerolkinaza, NADH necesar reducerii DHAP provine din
glicoliză, ATP necesar activării AG sub formă de acil-CoA provine din glicoliză

- În ficat are ca scop conversia excesului de glucoză (dupa ce glucoza a fost degradată
cu formare de ATP şi s-a depus şi sub forma de glicogen) în lipide şi exportul acestora
în plasma

IV.2.2. Catabolismul trigliceridelor (faza catabolică)

Lipoliza are loc în special la nivelul ţesutului adipos unde se găsesc rezervele
lipidice .

TAG DAG + AG  MAG + AG  Glicerol + AG

Enzima cheie este TAG-lipaza hormon sensibila reglată :

-covalent prin mecanism fosfo-defosfo (este activă în forma fosfo)
-hormonal (inhibata de insulină, PGE2, acid nicotinic, activată de glucagon,
adrenalina, ACTH, TSH, vasopresină)

AG rezultaţi trec în sânge, se fixează de albumină (acizi graşi liberi) sau sunt
reutilizati în ţesutul adipos pentru resinteza altor trigliceride. AG liberi constituie
alternativa energetică a ţesuturilor în condiţiile scăderii concentraţiei de glucoză
(exceptând creierul şi eritrocitele)

104
 Legenda. LPL- lipoproteinlipaza, CH-chilomicorni, VLDL- lipoproteine cu
densitate foarte mica, AG- acizi graşi, TG-trigliceride

Glicerolul trece în sange, ajunge la ficat, este transformat în DHAP care va intra în
glicoliza sau în gluconeogeneza în functie de nevoile metabolice.

105
IV.3.METABOLISMUL ACIZILOR GRAŞI

IV.3.1.Biosinteza AG

Scop: sinteza de acizi graşi, saturaţi şi nesaturaţi, ca urmare a prezenţei unui

exces de glucoză.
Precursorii:
 acetil~SCoA (obţinut din glucoză sau din aminoacizi)
 NADPH +H+ (obţinut din şuntul pentozo-fosfaţilor),
 ATP (obţinut din arderea glucozei).
Localizare: sinteza de novo are loc în citoplasmă, iar elongarea şi introducerea
dublelor legaturi are loc în reticulul endoplasmic(de obicei ).
Acetil~SCoA format din glucoză se gaseşte în mitocondrii; acesta nu poate
traversa liber membrana mitocondriala, din acest motiv va fi transferat în citoplasmă
sub formă de citrat. Trecerea citratului în citoplasma este posibila când ciclul Krebs
este saturat. În citoplasmă se transformă în oxaloacetat şi acetil~SCoA, realizând
astfel translocarea acesteia din mitocondrie în citoplasmă.

Enzimele necesare sunt:

a.Acetil~CoA carboxiligaza
 implicată în prima etapă a sintezei malonil~CoA
Acetil-CoA + HCO3- + H+ + ATP  Malonil-CoA + ADP + Pi
 are drept coenzimă biotina
 stimulată alosteric de citrat
 inhibata de acil~SCoA
 este activă în formă defosfo, stimulată de insulină
b.Complexul multienzimatic al acid gras sintazei
106
 este un dimer
 fiecare monomer are 7 domenii catalitice
 transferul intermediarilor se realizează prin proteina transportoare ACP (acyl
carrier protein)
 fiecare monomer are 2 grupari tiol: un SH cisteinic şi un SH fosfopantetinic

Ecuatia globala de sinteză a acidului palmitic

Etapele sintezei acidului palmitic

107
Reglarea biosintezei agizilor graşi

108
Elongarea acidului palmitic
Cale microzomala (localizata in reticulul endoplasmic; mai ales in ficat si
creier)
Substrat: in special AG cu mai mult de 10 atomi de carbon
Donor de C2: malonil-CoA
Donor de H: NADPH
Intermediarii sunt tioesteri ai CoA
Enzima: AG elongaza alcatuita din β-cetoacil-CoA sintaza, β-cetoacil-CoA
reductaza, β-hidroxiacil-CoA dehidrataza, α-trans-enoil-CoA reductaza
Cale mitocondriala (localizata in mitocondrie; este aproape inversa β-oxidarii)
Substrat: in special AG cu mai putin de 10 atomi de carbon
Donor de C2: acetil-CoA
Donor de H: NADPH si NADH
Intermediarii sunt tioesteri ai CoA

Biosinteza AG nesaturaţi

Are loc în reticulul endoplasmic sub actiunea complexului desaturazei.

Introducerea dublelor legaturi în molecula unui AG se poate realiza numai în anumite
poziţii datorită sistemului enzimatic, motiv pentru care anumiţi AG nu pot fi sintetizaţi
în organism şi trebuie aduşi prin aport exogen (acidul linoleic şi acidul linolenic).

Acidul arahidonic poate fi partial sintetizat în organism, din acidul linoleic.

109
IV.3.2.Oxidarea acizilor graşi

Acizii graşi reprezintă o sursă importantă de energie pentru majoritatea

ţesuturilor (exceptând creierul-foloseşte corpii cetonici obţinuţi din AG şi eritrocitele-
nu au mitocondrie).

Oxidarea propriu-zisă este denumită în functie de atomul de carbon la care are

loc atacul oxidativ: , , . Echivalenţii reducători formati intră în ciclul Krebs şi
lantul respirator, având ca rezultat final obţinerea de ATP.

-oxidarea AG
Se numeşte aşa deoarece molecula de acid gras suferă un atac oxidativ în
poziţia β faţă de grupa carboxil, urmată apoi de desprinderea unui fragment cu 2 atomi
de carbon sub formă de acetil-CoA. Are loc în matrixul mitocondrial şi este specifică
fazei catabolice

110
 În toate procesele metabolice acizii graşi participă ca esteri ai coenzimei A şi din
acest motiv, prima etapa constă în activarea acidului gras. Activarea are loc în citosol
(pe faţa citosolică a mitocondriilor) şi este catalizată de tiokinaze (cu specificitate
pentru acizii superiori, mijlocii şi inferiori).
Este o etapa ce consumă 2 moli de ATP

Translocarea AG activat din citoplasma în mitocondrie necesită sistemul de

transport transmembranar al carnitinei:
 carnitin acil transferaza I situata în membrana externă mitocondrială
 carnitina
 carnitin acil transferaza II situata în membrana interna mitocondrială
 translocaza situata în membrana interna mitocondrială
Prin acest sistem transportor acil~CoA ajunge în matrixul mitocondrial unde are
loc -oxidarea propriu-zisa. AG cu catena scurtă pot traversa membrana internă fără
ajutorul carnitinei.

β-Oxidarea propriu-zisă înseamnă repetarea unei succesiuni de 4 reacţii:

1.Dehidrogenare (α-β) FAD-dependentă
2.Adiţie de H2O
3.Dehidrogenare (β) NAD+-dependentă
4.Tioliză (în prezenţă de CoASH)
Pentru un AG cu n atomi de carbon etapele se repeta de n/2 –1 ori.

111
Deci, pentru AG are n atomi de C rezultă:
-n/2 acetil~CoA per molecula de AG oxidat
-n/2 –1 FADH2 per molecula de AG oxidat
-n/2 –1 NADH + H+ per molecula de AG oxidat

Astfel, reactia globala a β oxidarii acidului palmitic, după parcurgerea de n/2 –1 ori,
poate fi scrisa:

Ciclul Krebs şi lantul respirator

Acetil~CoA formată parcurge ciclul Krebs. Echivalentii reducatori formati în

-oxidare şi în ciclul Krebs vor intra în lantul respirator pentru producerea sinergică
de ATP.

Bilantul energetic al arderii unui mol de acid palmitic:

8Acetil-CoA în ciclul Krebs = 8 x(3NADH+H+ +FADH2 + ATP)
-coenzimele intră în lanţul respirator si se reoxidează
31NADH(24 din ciclul Krebs + 7 din -oxidare) = 31X3 = 93ATP
15FADH2(8 din ciclul Krebs + 7 din -oxidare) = 15 X 2 = 30ATP

TOTAL
93+30+8–2 (consumați pentru activarea acidului gras la acil CoA) = 129moli ATP

β-Oxidarea acidului linoleic

Oxidarea acidului linoleic decurge similar cu oxidarea acidului stearic, cu o diferenţă.

Datorită prezenţei celor două duble legaturi C=C, se scurtcircuitează de două ori etapa
productoare de FADH2, şi drept consecinţă se vor forma doar 8-2= 6 molecule de
FADH2.

Bilantul energetic al arderii unui mol de acid linoleic:

9 Acetil-CoA în ciclul Krebs = 9 x(3NADH+H+ +FADH2 + ATP)
-coenzimele intră în lanţul respirator si se reoxidează
35 NADH(27 din ciclul Krebs + 8 din -oxidare) = 35X3 = 105ATP
15 FADH2(9 din ciclul Krebs + 6 din -oxidare) = 15 X 2 = 30ATP

TOTAL
105+30+9–2 (consumați pentru activarea acidului gras la acil CoA) = 142 moli ATP

112
Oxidarea AG în peroxizomi
AG care au catene foarte lungi se oxideaza întîi în peroxizomi, până se ajunge
la un numar mai mic de atomi de carbon.
Patrunderea AG în peroxizomi nu necesita sistemul carnitinei. În prima etapa
se genereaza ca produs secundar H2O2, dar peroxizomii au catalaza cu rol în
descompunerea apei oxigenate. Reacţia este catalizată de o oxidază, deci nu vom mai
avea dehidrogenaza FAD dependentă

ω-oxidarea

α-oxidarea (sau oxidarea acizilor graşi ramificaţi)

Este un proces care are loc în reticulul endoplasmic şi mitocondrie prin care se
degradează acizii graşi ramificaţi din alimente (de exemplu acidul fitanic din laptele
rumegătoarelor)

În urma degradării se obţin 3 resturi de propionil-CoA, 3 resturi de acetil-CoA

şi 1 rest de izobutiril-CoA.

113
IV.4.METABOLISMUL COLESTEROLULUI

Colesterolul este un compus steroidian prezent în organismele animale, insolubil în

apa, hidrofob.
Roluri -constituent principal al membranelor celulare
-precursor al hormonilor steroidieni
-precursor al acizilor biliari
Colesterolul din organism provine din aportul exogen (0,6g/zi) şi din sinteza
endogena (1g/zi).

IV.4.1.Biosinteza colesterolului
Are loc predominant în citoplasma hepatocitelor, dar şi în alte ţesuturi.
Necesita: acetil~CoA (obtinuta din glucoză), NADPH +H+ (provenit tot din
glucoză în şuntul pentozo-fosfaţilor)
Etapele biosintezei:
 sinteza HMG~CoA din acetil~CoA
 sinteza acidului mevalonic
 obţinerea farnezil-pirofosfatului
 obţinerea scualenului
 obţinerea colesterolului
Enzima cheie este HMG~CoA reductaza

114
 Un intermediar important în biosinteza colesterolului este farnezil-
pirofosfatul, care intervine şi în sinteza coenzimei Q (component al lanţului respirator
şi antioxidant) şi a dolicolului (implicat în sinteza glicoproteinelor)

Reglarea sintezei de colesterol este echivalenta cu reglarea activitatii enzimei

cheie HMG~CoA reductaza
I. Reglare calitativa
a.Reglare prin inhibiţie competitivă. Inhibitorii competitivi sunt din categoria
statinelor.
b.Reglarea covalenta prin fosforilare-defosforilare
Enzima este activă în forma defosfo.

Fig. Reglarea HMG-CoA reductazei (preluat cu acord după Atanasiu V, 2005)

115
 Controlul hormonal: insulină stimulează sinteza de colesterol, glucagonul,
cortizolul, estrogenii şi hormonii tiroidieni inhiba sinteza de colesterol.

II. Reglare cantitativa

Prin reglarea expresiei genei enzimei
Principalul reglator este colesterolul celular care acţionează ca represor al
sintezei enzimei.
Viteza de transcriere a genei este scazută de glucagon şi este crescuta de
insulină.

IV.4.2.Catabolismul colesterolului

În organismul uman nu se poate metaboliza nucleul steranic. Colesterolul

poate fi eliminat din organism:
- sub forma de derivati ai nucleului steranic ( calea acizilor biliari)
- prin descuamarea celulelor epiteliale intestinale (în cantitate mică)
- prin eliminare urinară a metaboliţilor hormonilor steroidieni
Principala cale de catabolizare a colesterolului este sinteza de acizi biliari.

În ficat se formeaza acizii biliari primari: colic şi chenodezoxicolic

Acestia se conjuga cu taurină şi glicocol formând săruri biliare.

116
 Sărurile biliare ajung cu bila în intestin şi participa la absorbtia lipidelor, prin
solubilizarea lor.
După ce au participat la digestia şi absorbtia lipidelor alimentare cea mai mare
parte a acizilor biliari este reabsorbita şi prin circulaţia portală ajunge înapoi în ficat
(circuit hepato–entero-hepatic). O mică parte a acizilor biliari rămâne neabsorbită şi
este eliminată prin fecale.
Sub acţiunea bacteriilor intestinale se formează acizii biliari secundari:
litocolic, dezoxicolic
O parte sunt reabsorbiţi în circulaţia portală, se conjugă şi au rol în absorbţia
lipidelor. Acizii biliari parcurg de cateva ori circuitul hepato-entero-hepatic până să fie
eliminaţi .

IV.5 METABOLISMUL CORPILOR CETONICI

Corpii cetonici sunt: acidul acetoacetic, acidul -hidroxibutiric, acetona.

Se sintetizeaza în mitocondriile hepatocitelor şi necesita: acetil~CoA
(provenită din oxidarea acizilor graşi în exces).
Etapele cetogenezei de la acetil~CoA la HMG~CoA sunt comune cu cele ale
sintezei de colesterol; difera urmatoarele etape în functie de echipamentul enzimatic
prezent în mitocondrie, respectiv în citoplasmă.
Etapele cetogenezei:

117
 Corpii cetonici nu pot fi metabolizati în ficat; dupa sinteza, trec în sânge şi
sunt utilizaţi de ţesuturile extrahepatice (miocard, muschi scheletici, creier, eritrocit)
în scop energetic, în conditiile epuizarii celorlalte surse de energie.

Acetoacetatul este activat şi scindat la acetil~CoA care parcurge ciclul Krebs

şi lantul respirator în scopul producerii de energie.

Cetogeneza are loc în conditii fiziologice în cantitate mică. Intensificarea

cetogenezei este asociata inanitei sau diabetului zaharat insulinodependent.

În inanitie, dupa epuizarea glucozei destinata arderii, se utilizeaza rezervele de

glicogen, apoi se intensifica gluconeogeneza; glucoza formata este folosita
preponderent pentru creier. Celelalte ţesuturi folosesc energia din arderea lipidelor.
Excesul de acizi graşi se oxidează şi formeaza corpi cetonici, care treptat rămân
singura sursa de energie.

Corpii cetonici sunt compuşi cu caracter acid; în concentratie mare scad pH-ul
sangvin până la acidoză. Prezenţa corpilor cetonici în urină se asociază cu
cetoacidoza.

118
 Utilizarea corpilor cetonici de către ţesuturile extrahepatice

CH3-COSCoA
2 CH3-COSCoA GLUCOZA

OAA
beta-cetotiolaza

-
- CH2-COO
H3C C CH2-COSCoA
CH -COO -
2
O
succinat
acetoacetil-CoA
CoA-transferaza
CICLUL KREBS
specifica

- -
CH2-COSCoA
H3C C CH2-COO
CH COO-
2
O
succinil-CoA
acetoacetat
+
beta-hidroxi NADH + H
butirat
+
dehidrogenaza NAD
-
H3C CH CH2-COO
OH ATP
beta-hidroxibutirat

PUNCTELE CHEIE IN REGLAREA CETOGENEZEI

Există trei puncte cheie ale reglării ritmului cetogenezei, care sunt situate la diferite
răscruci sau intersecţii de căi metabolice.

119
 1. LHS (lipaza hormon sensibilă) -punctul cheie de la nivelul ţesutului adipos:
gradul în care se face lipoliza decide ritmul formării AG, care sunt sursa ultimă a
corpilor cetonici
2. punctul cheie de la nivelul pătrunderii acilCoA în mitocondrie- asigură
disponibilitatea de substrat pentru βoxidare şi indirect pentru cetogeneză
3. punctul cheie de la nivelul pătrunderii acetilCoA în cetogeneză- asigură
disponibilitatea de substrat pentru cetogeneză

FAZA ANABOLICĂ
4. LHS este inactivată de insulină, lipoliza din ţesutul adipos este blocată, şi deci nu
avem AG liberi disponibili pentru β-oxidare şi apoi cetogeneză.
5. AG care ajung la ficat sunt convertitţi în VLDL în prezenţa insulinei. AcilCoA
din citoplasma hepatocitară nu poate intra în mitocondrie deoarece CAT1 este
inhibată de malonilCoA (format în cadrul biosintezei acizilor graşi –cale
metabolică activată de insulină) şi ia astfel calea lipogenezei, încorporându-se în
TG, care sunt exportate sub formă de VLDL în sânge.
6. AcetilCoA rezultat în faza anabolică provine din glucoză. Acest acetilCoA de
origine glucidică nu poate lua calea cetogenezei, care este blocată (enzima cheie
este inactivată prin defosforilare de către insulină) şi ia calea ciclui Krebs, care
funcţionează alert în prezenţa glucozei (este saturat cu intermediari).
PUNCTELE CHEIE ÎN REGLARE CETOGENEZEI

FAZA CATABOLICĂ
În faza catabolică, lipaza hormon sensibilă e activată de glucagon şi produce AG în
cantitate mare, care ajung la ficat şi nu pot lua calea sintezei de TG, ci se orientează spre β-
oxidare care este posibilă în lipsa malonilCoA.

120
 AcetilCoA rezultat din β-oxidare ia calea
cetogenezi neputând să intre în ciclul Krebs deoarece Aspecte clinice :
concentraţia mare de NADH rezultată din β-oxidarea AG cetonemia
inhibă enzimele cheie ale acestuia şi deasemenea reduc
OAA la malat (care iese din mitocondrie şi ia calea -Valori fiziologice
GNG), producând o spoliere a ciclului Krebs de substrat.
< 1mg/100ml
Aspecte esenţiale în reglarea cetogenezei
-Valori patologice
►Enzima cheie: HMG-CoA sintaza > 1mg/100ml ( uneori >70
mg/100 ml; cind este
►Reglare calitativa (pe termen scurt) depasita capacitatea
alosterica : HMG-CoA este inhibată alosteric de ţesuturilor extrahepatice
către CoASH (produs de reacţie) hepatice de a utiliza C.C.);
covalenta: succinilare, desuccinilare, via AMPc si se asociază cu acidoza
PKA metabolica (Ka =3,5),
cetonurie si miros specific al
aerului expirat. Valori
►Reglare cantitativă (pe termen lung): ff patologic crescute apar în
hormonali si nutriţionali induc sau reprimă sinteza diabetul zaharat tip I (raport
HMG-CoA sintazei insulina/glucogon scazut –
[AGL]sg crescuta induce sinteza via PPAR- stare hipercatabolica)
alfa
[C]sg scazuta induce sinteza via SREBP
Flora intestinala, via butirat, induce sinteza HMG-CoA in colon

Reglarea cantitativa a HMG-CoA sintazei

121
 IV.6. METABOLISMUL LIPOPROTEINELOR PLASMATICE

Lipoproteinele reprezintă forma de transport a lipidelor în sange. Proteinele care intră

în constituţia lor se numesc apolipoproteine.

Rolul lipoproteinelor plasmatice: transportă combustibil energetic (trigliceride),

componente structurale celulare esenţiale (fosfolipide, colesterol), vitamine
liposolubile (ex. vit E), precursori ai hormonilor (colesterol), eicosanoizilor, acizilor
biliari (colesterol), etc.

• Calea exogenă/Calea chilomicronilor (implicate lipidele alimentare)

• Calea endogenă (implicate lipidele endogene, sintetizate în ficat):
– Metabolismul VLDL, LDL
– Metabolismul HDL (implică transferul de apolipoproteine între
diferite clase de lipoproteine, transferul de colesterol esterificat,
transportul inversat al colesterolului)

Structura generală a unei lipoproteine

Lipoproteinele sunt complexe ale lipidelor cu apolipoproteine, în diferite

procente. Prezinta un miez care conţine lipide hidrofobe (trigliceride TG, colesterol
esterificat CE) şi o periferie formata din lipide amfipatice (fosfolipide FL, colesterol
liber sau neesterificat CL) şi apolipoproteine.

Rolurile apolipoproteinelor
- structural- asamblarea complexelor lipoproteice
- ligand- pentru receptorii celulari (ex. Apo B, apo E)
- activator sau inhibitor al unor enzime (ex. apo A- activator pentru
LCAT=lecitin colesterol acil transferaza, apo CII- activator pentru LPL-
ază= lipoproteinlipază)
- transfer al CE între diferite clase de lipoproteine (apo D)

Clase de lipoproteine
La ultracentrifugare se obtin :
 chilomicroni
 VLDL – lipoproteine cu densitate foarte mică
 LDL – lipoproteine cu densitate mică
 HDL – lipoproteine cu densitate mare
PrÎn electroforeză obtinem :
 α- lipoproteine (HDL)
 β- lipoproteine (LDL)
 pre-β- proteine (VLDL)
 chilomicroni (nu migrează în câmp electric şi rămân pe linia de start)

122
 Tabel. Caracteristici structural ale lipoproteinelor
Apolipoproteina Clasa Rolul Sediu sinteză
Lipoproteinelor apolipoproteinei
Apo A-I HDL, CH Activator al LCAT Ficat, Intestin
subţire
Apo A-II HDL, CH Inhibitor al LCAT, Ficat
Inhibitor al lipazei
hepatice
Apo A-IV HDL Activator al LCAT, Intestin subţire
modulator al LPL-azei
Apo B-48 CH, CH reziduali Structural, sinteza CH Intestin subţire
Apo B-100 LDL, VLDL, IDL Structural, sinteza Ficat
VLDL, ligand pt
receptori LDL
Apo C-I VLDL, HDL Activator al LCAT Ficat
Apo C-II VLDL, HDL Activator al LPL-azei Ficat
Apo C-III VLDL, HDL, CH Inhibitor al LPL-azei Ficat
Apo D HDL2, HDL3 Transportor de CE Ficat
între LP
Apo E VLDL, HDL, CH, Ligand pentru Ficat,
CH reziduali receptori specifici CH macrofage,
reziduali şi LDL, creier
mobilizare C celular

Tabel. Compoziţia lipoproteinelor

123
OBSERVAŢII
1) Densitatea este direct proporţională cu conţinutul de proteine, deoarece proteinele sunt
mai dense decat lipidele (ρ proteÎne= 1,28 g/cm3 versus ρ TG = 0.95%).

2) Cu cât densitatea este mai mare cu atât dimensiunea lipoproteinei este mai mică.

3) Chilomicronii au densitate mai mică decat a serului; serul (recoltat la mai puţin de 12h
de la ultima masă) lăsat la rece va forma un guleraş cremos datorat prezenţei
chilomicronilor

Enzime implicate în metabolismul lipoproteinelor

 Lipaza hepatică- în membrana endotelială hepatică, activă faţă de particule
lipoproteice mici
• Lipoproteinlipaza endotelială (LPL-aza) -ancorată via GAG (heparina
eliberează LPL-aza în plasmă);
- localizată în ţesutul adipos, miocard, musculatura scheletică, glanda
mamară;
- KM miocard< KM ţ. adipos (inima extrage cu viteză crescută AG)
- hidroliza TG din CH sub acţiunea LPL-azei este autolimitată: pe
măsură ce dimensiunile CH scad, apolipoproteinele devin supranumerare şi sunt
cedate pe alte LP; pierderea apo CII implică dezactivarea LPL-azei

• Lecitin-colesterol-acil-transferaza (LCAT) plasmatică- sintetizată în ficat şi

înglobată în HDL; rol în îmbogăţirea miezului LP cu CE

Lizolecitina hidrofilă părăseşte LP, iar C liber din periferia LP, esterificându-
se devine mai hidrofob şi pătrunde în miezul particulei LP.
• Acil-CoA-colesterol acil transferaza (ACAT) intracelulară- catalizează
esterificarea C; rol în depozitare Întracelulară a CE

7.1.Chilomicroni
Se sintetizeaza în celulele intestinale şi contin majoritar trigliceride exogene,
colesterol exogen şi apo B48. În sange primesc apo CII care activeaza
lipoproteinlipaza, enzima care hidrolizează trigliceridele circulante.
Resturile chilomicronice se fixeaza pe celula hepatica şi colesterolul trece în
hepatocit.
Dupa consum crescut de lipide cresc chilomicronii În sange. Dupa repaus
alimentar chilomicronii sunt absenti în sânge.

124
7.2.VLDL
Se formeaza În ficat şi contin majoritar trigliceride şi colesterol endogen, apo
B100.
În sange primesc apo CII care activeaza lipoproteinlipaza, enzima care
hidrolizează trigliceridele circulante.Tot în sânge sub actiunea LCAT (lecitin-
colesterol-acil-transferaza), colesterolul din VLDL se esterifica.
Acumularea de VLDL în ficat = ficat gras=steatoza hepatica
125
 VLDL creste În sange dupa ingestie crescuta de glucide (glucoza
acetil~CoA trigliceride, colesterol)
Pe masura ce se modifica continutul în lipide şi apolipoproteine,
VLDLIDLLDL

7.3.LDL
Se formeaza În plasma din VLDL şi contÎn majoritar colesterol endogen.
Prin intermediul apo B100 LDL se fixeaza pe receptorii de pe celulele ţintă
(din corticosuprarenala). Prin LDL, colesterolul endogen ajunge la ţesuturile
extrahepatice.
Alte celule unde poate fi transportat colesterolul:
 celule endoteliale din peretele vascular
 macrofage (colesterolul intră direct, fara receptori; macrofagele devin celule
spumoase şi se acumuleaza în placa de aterom)
126
 Celulele işi regleaza numarul de receptori pentru LDL în functie de nevoia de
colesterol. Colesterolul transportat de LDL= colesterol rau

RECEPTORII LDL
1) Receptori clasici- sunt subiectul down-reglării funcţie de cantitatea de colesterol
acumulat celular
2) Receptori de tip scavenger- captează LDL alterate (ex. oxidate); nu sunt subiectul
down-reglării, ca receptorii LDL clasici; rol în iniţierea aterogenezei şi formarea
celulelor spumoase (macrofage care au "înghiţit" prea mult colesterol)

7.4.HDL
Se formeaza în ficat, trec în sange şi contin majoritar colesterol. În sange sub
actiunea LCAT , colesterolul se esterifica, trece în interiorul lipoproteinei şi la exterior
este captat alt colesterol din ţesuturile extrahepatice. HDL sunt apoi captate de ficat.
Colesterolul transportat de HDL=colesterol bun
• sinteza HDL- HDL sunt produse sub formă de HDL imature (native) de către
ficat şi IS sub forma unor particule discoidale
• HDL de origine intestinală conţin apo A-I, dar nu conţin apo C şi apo E (pe
care le primesc de la HDL de origine hepatică)
• Maturarea HDL- prin captare C de pe alte LP; rol important LCAT (activată
de apo A-I şi apo A-IV)
• Receptorii pt HDL- SRB1 (scavenger receptor B1) există în ficat şi ţesuturile
care sintetizează steroizi

Tabel. Clasificarea hiperlipoproteinemiilor

127
IV.7.METABOLISMUL ACIDULUI ARAHIDONIC

Acidul arahidonic (ω6) provine din hidroliza unor fosfolipide din membranele
celulare. Este precursorul unei clase de compuşi numişi ecosanoide, alături de acidul
eicosatrienoic (acid γ-linolenic, ω6) şi acidul eicosapentaenoic (ω3).
Eicosanoidele sunt hormoni paracrini sintetizaţi în TOATE ţesuturile şi
secretaţi imediat (nu se depozitează). Au o viata scurtan(10 sec – 5 min) de aceea
actioneaza in conditii limita si in vecinatatea celulei.
Au rol de mediatori cheie în inflamaţie, vasomotricitate, tromboză,
reproducere, secreţie gastrică, funcţie renală, transmisie nervoasă, etc. Sunt derivaţi
ipotetici ai acidului prostanoic (C20).
8 COOH

20
12

prostanoic acid

Principalele clase de eicosanoizi sunt: prostaglandine, tromboxani,

prostacicline, leucotriene, HETES.

Clasificarea şi denumirea prostaglandinelor

- Functie de grupa functionala (din X si Y): PGA, PGD, PGE, PGF, PGG,
PGH, PGI
- Functie de numarul dublelor legaturi ce se gasesc in lantul hidrocarbonat:
PGF 1, 2 sau 3

Cei mai abundenţi eicosanoizi în organismul uman sunt prostaglandinele PG2

şi leucotrienele LT4. In continuare prezentam schematic sinteza acestor eicosanoide.
Enzima cheie în sinteza prostaglandinelor este ciclooxigenaza (COX), iar în sinteza
leucotrienelor este lipooxigenza ((LO).

Ciclooxigenaza exista sub forma a 2 izoenzime:

 COX-1, enzima constitutive raspandită în special în celulele mucoasei
gastrice, trombocite, cellule endoteliale
 COX-2, enzima inductibilă a carei sinteză creşte în special sub actiunea
factorilor inflamatori
 este inhibata de antiinflamatoare nesteroidiene
Tipul de eicosanoid predominant sintetizat de un anumit tip de ţesut depinde de
echipamentul enzimatic specific ţesutului.
128
Mecanismul de acţiune al eicosanoizilor este mediat via urmatoarele clase de
receptori:
• Receptori cuplaţi cu proteinele G- AMPc, GMPc, Ca2+
• Receptori nucleari- PPARγ (modifica transcrierea genelor)

Roluri importante ale unor metaboliti ai acidului arahidonic

o PGE2-relaxeaza musculatura neteda , inhiba secretia de suc gastric
o PGF2-contracta musculatura neteda, bronhoconstrictor
o PGH2-rol proinflamator
o Tromboxani-vasoconstrictor, stimuleaza agregarea trombocitelor
o Prostaciclina-vasodilatator, inhibă agregarea trombocitelor
o Leucotriene:
 LTB4-rol chemotactic pentru neutrofile, bronhoconstrictor
 LTB4- creşte permeabilitatea vasculara, proliferarea
celulelor-T-cell, agregarea leucocitelor ag, IL -1, IL-2, IFN-g
 LTC4 si LTD4 produc bronhoconstrictie, cresc
permeabilitatea vasculara, IFN-γ
 SRS-A= amestec de LTC4, LTD4, LTE4-intervin în socul
anafilactic, au rol bronhoconstrictor, proinflamator

129
Componentele ale lantului respirator
• citocromii - sunt hemoproteine, dar hemul diferă de cel din hemoglobină si mioglobina atât ca
structură cât şi ca mod de legare de globină; au 2 forme: o formă oxidată (Fe3+) şi o formă redusă
(Fe2+) interconvertibile prin transferul unui electron, motiv pentru care citocromii mai poartă
numele de „transelectronaze”;

• flavoproteinele - transportă câte 2 electroni; sunt dehidrogenaze flavinice cu grupări proteice

FAD sau FMN
- NADH dehidrogenaza: flavoproteină FMN dependentă (FPN)
- succinat dehidrogenaza: flavoproteină FAD dependentă (FPs)

• proteine cu fier si sulf- sunt proteine nonheminice, conţin ioni de Fe care pot oscila între
numerele de oxidare +2 şi +3 şi care realizează diverse complexe coordinative cu sulful
anorganic sau S din Cys; pot avea 1,2 sau 4 ioni de Fe tetracoordinaţi. Fiecare centru Fe-S
transferă câte 1electron.

• coenzima Q - are o moleculă mică, hidrofobă, cu structură asemănătoare vitaminei K; este liber
difuzibilă în bistratul lipidic. Ubiquinona se poate reduce parţial (monoelectronic) la
semiquinonă sau se poate reduce total (dielectronic) la ubiquinol (QH2). Partea hidrofobă de 10
unităţi izoprenice permite atât ancorarea CoQ în membrană, cât şi relativa mobilitate a CoQ
(datorită lungimii ei) de la o component la alta a lanţului respirator.

Oragnizarea lanţului respirator

Lanţul respirator este organizat în mai multe complexe. Acestea sunt următoarele :

Complexul I = NADH-CoQ reductaza

• transfera electroni de la NADH+H+ pe CoQ
• contine flavoproteine (FMN) si proteine cu fier si sulf
• energia eliberata = - 19,4 Kcal/mol
• se sintetizeaza 1 mol ATP, restul energiei se disipeaza
 • face parte din „braţul lung” al lanţului respirator (sau „ramura lungă”)

Complexul II = succinat-CoQ reductaza

• transfera electroni de pe succinat pe CoQ
• contine flavoproteine (FAD) si proteine cu fier si sulf
• energia eliberata = -3,2 Kcal/mol (insuficientă pentru sinteza de ATP)
• nu se sintetizeaza ATP
• face parte din „braţul scurt” al lanţului respirator (sau „ramura scurtă”)

Complexul III = CoQ-citocrom c reductaza

• transfera electronii de pe CoQ pe citocromul c
• contine citocromi b,c si proteine cu fier si sulf
• energia eliberata = -7,75 Kcal/mol
• se sintetizeaza 1 mol de ATP

Complexul IV = citocrom c oxidaza

• transfera electronii de pe citocromul c pe oxigen, care este redus la H2O
• contine citocromi a, a3 şi proteine cu cupru
• energie eliberata=-24,8 Kcal/mol
• se sintetizeaza 1 mol ATP
Unii autori mai desemnează un complex suplimentar, „complexul V”, complex care conţine
două componente: F0-canal protonic şi F1-ATP sintetaza.
OBS: Spre deosebire de celelalte componente ale lanţului respirator care se găsesc în membrana
internă mitocondrială, proteina F1 este hidrosolubilă şi proemină în matrixul mitocondrial; F1
este un oligomer α3β3γδε.

Coenzima Q şi citocromul c nu fac parte din nici un complex, sunt componente extra-complex
ale lanţului respirator.

COMPLEXELE LANŢULUI RESPIRATOR MITOCONDRIAL

H2O

2H+
O2-
1 ATP 1 ATP 1 ATP

COMPLEXUL I COMPLEXUL III COMPLEXUL IV

FPN(FMN) 2H 2e- cit b, cit c1
NADH + H+ 2e- 2e- cit a, cit a3 2e-
CoQ cit c
proteine cu Fe,S proteine cu Fe,S proteine cu Cu
1/2 O2

ramura lunga

2H
COMPLEXUL II

FPS(FAD)
FADH2
proteine cu Fe,S

succinat

Parcurgerea lantului respirator pe bratul lung (complex I, III, IV) duce la sinteza a 3 moli de ATP.

NADH+H+ + ½ O2 + 3ADP + 3Pa → NAD+ +H2O + 3ATP

Parcurgerea lantului respirator pe bratul scurt (complex II, III, IV) duce la sinteza a 2 moli de ATP.

FADH2 + ½ O2 + 2ADP + 2Pa → FAD +H2O + 2ATP

Sinteza ATP este catalizata de ATP-sintaza mitocondrială.

Câtul de fosforilare
Câtul de fosforilare este raportul între numărul de moli ATP sintetizate/ atomi gram de oxigen in lantul
respirator.
- pentru ramura lungă este 3/1 (se formează 3 ATP pentru 1 atom de oxigen)
- pentru ramura scurtă este 2/1 (se formează 2 ATP pentru 1 atom de oxigen)

Teoria chemiosmotică
Teoria chemiosmotică explică felul în care se cuplează oxidarea coenzimelor reduse (NADH + H +,
FADH2) cu sinteza de ATP.
Complexele I, III, şi IV ale lanţului respirator funcţionează ca nişte pompe de H+: pompează protonii
din matrix în spaţiul intermembranar generind astfel un gradient dublu de pH şi de sarcină. Spaţiul
intermebranar care devine foarte acid în timpul procesului de fosforilare oxidativă. Ionii H+ acumulaţi
în spaţiul intermembranar se întorc în matrixul mitocondrial (conform gradientului dublu de pH şi de
sarcină) doar prin canalul de protoni F0 (deoarece membrana internă mitocondrială este impermeabilă
la H+). Acest flux de protoni activează subunitatea F1 (ATP sintetaza) şi sinteza de ATP din ADP şi Pi.

Controlul respirator
Datorită faptului că sinteza ATP trebuie să corespundă strict necesităţilor de moment ale unei celule,
cuplarea lanţului transportor de electroni cu fosforilarea oxidativă este riguros controlată. Factorul care
limitează viteza fosforilării oxidative este “acceptorul de fosfat”, adică ADP.
Creşterea concentraţiei de ADP activează lanţul respirator prin mai multe mecanisme:
1) este modulator alosteric al enzimelor care produc NADH + H+ şi FADH2 (implicate în
degradarea substratelor energogene (glucide, lipide, aminoacizi).
2) reglează intensitatea fluxului de H+ prin F0
3) reglează activitatea F1

Rata controlului respirator reprezintă raportul între intensitatea respiraţiei celulare în prezenţa ADP faţă
de lipsa acestuia.

Pentru a avea loc sinteza de ATP este necesară prezenţa în mitosol a ADP şi Pi. ADP provine în principal
din citosol unde se formează în procesele consumatoare de ATP. Din mitosol ATP este scos în citosol.
Schimbul acestor nucleotide este dependent de două translocaze din membrana internă (i) translocaza
ATP/ADP, care introduce în mitosol ADP şi scoate în citosol ATP şi (ii) translocaza Pi/H+, care
introduce în mitosol Pi şi scoate H+.

Inhibitorii lantului respirator:

• blocheaza parcurgerea lantului respirator, deci blocheaza sinteza de ATP
• inhibitori ai complexului I: amital, rotenone
• inhibitori ai complexului III: antimicina A
• inhibitori ai complexului IV: cianura (CN-), monoxid de carbon, azida (N3-)
• inhibitori ai ATP-sintazei: oligomicina

Decuplanti ai fosforilarii oxidative de lantul respirator:

Intrarea protonilor din spaţiul intermembranar în mitosol fără participarea complexului V determină
disiparea gradientului electrochimic la nivelul membranei interne. Astfel, nu se va mai putea cupla
transportul electronilor cu fosforilarea oxidativă, iar energia eliberată din reacţii se va degaja sub formă
de căldură.
Substanţele care permit reîntoarcerea protonilor în matrix fără participarea complexului V se numesc
agenţi decuplanţi (pot fi chimici/sintetici sau fiziologici). Mecanismul de acţiune al decuplanţilor
constă în anularea gradientului transmembranr de pH.
Decuplanţii blochează sinteza de ATP (în consecinţă scade câtul de fosforilare), dar nu
afectează oxidarea coenzimelor şi consumul de O 2.

● Exemplu de decuplant chimic

2,4-dinitrofenolul (este un decuplant sintetic).
2,4-dinitrofenolul este un compus liposolubil (care poate traversa liber
membrana mitocondrială); în spaţiul intermembranar se protonează şi apoi
intră în mitosol introducînd astfel un proton. Cu tóate că sinteza de ARP
un mia are loc, lanţul respirator funcţionează cu viteză maximă (viteza
transportului de electroni creşte compensator)

● Exemple de decuplanţi fiziologici

Rolul de decuplant fiziologic este îndeplinit de către o serie de proteine (UCP, uncoupling proteins) care
formează canale de protoni în membrana internă mitocondrială. Dintre acestea, UCP-1 este exprimată
în cantitate mare în mitocondriile ţesutului adipos brun.
În ţesutul adipos brun (un tip particular de ţesut adipos bogat în mitocondrii şi citocromi, şi ale
cărui celule un acumulează cantităţi mari de trigliceride) lanţul respirator funcţionează decuplat
de fosforilarea oxidativă. Aceasta explică de ce acest ţesut are un rol important în termogenenză.
Ţesutul adipos brun este specific animalelor care hibernează, dar este prezent şi la om (la făt, nou-
născuţi, care nu au capacitatea de a-şi regla temperatura corporală, în jurul vaselor mari, în regiunea
omoplaţilor).

Temperatura scăzută activează fibrele simpatice care inervează ţesutul adipos brun. Eliberarea de
noradrenalină va activa lipaza hormon sensibilă în adipocite determinînd eliberarea acizilor graşi din
triacilgliceroli. Astfel, acizii graşi vor activa proteina UCP-1 din membrana internă mitocondrială, dar
vor fi si -oxidaţi generînd coenzime reduse. Prin reoxidarea coenzimelor reduse în lanţul transportor
de electroni se va elibera energie, dar aceasta nu va fi folosită pentru sinteza de ATP deoarece protonii
din spaţiul intermembranar se vor reîntoarce în citosol cu ajutorul proteinei UCP-1. Astfel, energia va
disipa sub formă de căldură.

Este interesant de reamarcat că ficatul principalul centru metabolic al organismului (mai precis
hepatocitele, dar nu şi celulele Kuppfer) NU EXPRIMA UCP.
 Compuși macroergici

Compușii macroergici sunt substanțe chimice care conțin legături la a căror hidroliză se
poate obține multă energie. Energia obținută la hidroliza legăturilor macroergice este folosită
pentru reacțiile endergonice. În ordinea descrescătoare a energiei lor, compușii macroergici
sunt:
1. PEP – acidul fosfoenol piruvic – intermediar al glicolizei

2. Carbamil – fosfatul – intermediar în ciclul ureogenetic

3. 1,3 DPG – 1,3 –difosfo-gliceratul, intermediar al glicolizei

4. Creatin-fosfatul – sintetizat în mușchii din creatină, energia lui fiind folosită pentru
contracția musculară
 5. Acil ~ CoA – forma de activare a acizilor grași

6. ATP - acidul adenozin trifosforic – principalul intermediar energetic comun.

.
Caracterul macroergic al acestor compuşi este conferit de factori de ordin structural.
Hidroliza unui compus fosforilat macroergic determină formarea unui compus cu o structură
mult mai stabilă, astfel încît procesul este însoţit de o variaţie semnificativă a energiei libere.Ca
regulă generală, compuşii fosforilaţi sau nefosforilaţi a căror reacţie de hidroliză are o valoare
a lui G’ mai negativă decît – 7,3 kcal/mol pot susţine energetic sinteza ATP din ADP şi P i.
 ATP- acidul adenozin trifosforic

ATP are două legături fosfat macroergice

PPi + H2O → 2Pi G°’ = - 9kcal/mol.

ATP este compus macroergic pentru că :la pH fiziologic grupările fosfat sunt ionizate
și atomii de oxigen din acestea sunt încărcate negativ. Cele 4 sarcini negative ale oxigenului
se resping iar menținerea lor una lângă cealaltă necesită înglobarea unor cantități mari de
energie.
În celulă ATP este întotdeuna asociat cu Mg 2+ , ale cărui sarcini pozitive neutralizează
parțial sarcinile negative ale grupărilor fosfat, complexul Mg- ADP fiind mai stabil decât
complexul Mg ATP, ceea ce favorizeaza hidroliza ATP.
Energia stocată sub forma legăturilor macroergice din ATP este folosită pentru
susţinerea diferitelor procese precum (i) contracţia musculară, (ii) menţinerea unor gradiente la
nivelul membranelor celulare (gradientele de Na+ şi K+ sunt menţinute cu ajutorul Na+/K+-ATP-
azei), (iii) transportul unor metaboliţi de-a lungul membrane, (iv) sinteza de metaboliţi necesari
celulelor, (v) detoxifierea unor substanţe exo- şi endogene etc. Acea parte a energiei eliberate
în urma degradării substratelor energogene, ce nu poate fi stocată sub forma legăturilor
macroergice din ATP se disipează în mediu sub formă de căldură. Celulele organismului
consumă în permanenţă ATP. Consumul nu este însă uniform şi depinde de specializarea
funcţională a celulelor. Datorită faptului că ATP este consumat în continuu el trebuie
resintetizat astfel încît în condiţii fiziologice concentraţia de ATP să rămînă constantă .

ATP este sintetizat în organism în două moduri:

1. Prin fosforilare la nivelul substratului

2. In lanțul repirator cuplat cu fosforilarea oxidativă

Fosforilarea la nivelul substratului

Fosforilarea la nivelul substratului nu necesită prezența oxigenului. Energia eliberată de

reacția exergonică este folosită imediat pentru sinteza ATP din ADP + P i . Există numai trei
reacții de fosforilare la nivelul substratului, două în glicoliză și una în ciclul Krebs.
1. Sinteza ATP cuplată cu conversia acidului 1,3-bisfosfogliceric la acid 3-fosfogliceric în
reacţia catalizată de 3-fosfoglicerat kinază,
2. Sinteza ATP cuplată cu conversia acidului fosfoenolpiruvic la acid piruvic în reacţia
catalizată de piruvat kinază,
3. Sinteza ATP cuplată cu conversia succinilCoA la succinat în reacţia catalizată de
succinilCoA sintetază (ciclul Krebs).
 Sinteza ATP prin fosforilare la nivel de substrat.
1, 3-fosfoglicerat kinaza; 2, piruvat kinaza; 3, succinil CoA sintetaza.

Se observă că în reacţia catalizată de succinil CoA sintetază se formează GTP, însă

acesta va intra în reacţia de schimb cu ADP sub acţiunea nucleozid difosfat kinazei GTP +
ADP  GDP + ATP.
 Capitolul III
METABOLISM GLUCIDIC

NOŢIUNI CHEIE
● Metabolismul reprezintă totalitatea transformărilor chimice şi energetice din
organism
● Calea metabolică este reprezentată de o succesiune de reacţii chimice
● Localizarea intracelulară a căilor metabolice glucidice
● citosol: glicoliză, şuntul pentozo-fosfaţilor, glicogenoliză, glicogenogeneză,
calea acidului glucuronic
●mitocondrie: decarboxilarea oxidativă a piruvatului, ciclul Krebs
●citosol şi mitocondrie: gluconeogeneza
● Glucoza poate fi considerată o materie primă pentru sinteza de
●ATP, NADH (glicoliză)
● acetil-CoA (decarboxilarea oxidativă a piruvatului)
● ATP, coenzime reduse (ciclul Krebs)
● glicogen (glicogenogeneză)
●acizi graşi (neolipogeneză)
●pentoze, NADPH (şuntul pentozo-fosfaţilor)
● produşi de detoxifiere a organismului (calea acidului glucuronic)
● În lipsa glucozei se activează
● gluconeogeneza (obţinerea de glucoză din precursori de tipul: alanină,
lactat, glicerol)
● glicogenoliza (obţinerea de glucoză din degradarea glicogenului)
● lipoliză (obţinerea de glucoză din degradarea acizilor graşi şi a glicerolului)
●Coenzima NADH obţinută în glicoliză trece din spaţiul citosolic în spaţiul mitosolic
cu ajutorul a două navete: 1)malat-aspartat şi 2)glicerol fosfat
● Ciclul Krebs este o cale finală de degradare a glucidelor, lipidelor şi proteinelor
●Galactoza, componentă majoră a glicoproteinelor, glicolipidelor şi proteoglicanilor,
este convertită în glucoză mai ales la nivelul ficatului şi rinichiului
●Metabolizarea fructozei, rezultată mai ales prin hidroliza intestinală a zaharozei, nu
este controlată de fosfofructo-1-kinază, constituind astfel o sursa necontrolată pentru
neolipogeneză
III. METABOLISM GLUCIDIC
III.1. DIGESTIA SI ABSORBTIA
Zaharidele prezente în alimentele lichide nu sunt
supuse unui proces digestiv la nivelul cavitatii
bucale; cele solide, datorită masticaţiei, vor intra
în contact cu amilaza salivară si vor fi hidrolizate
la nivelul legaturilor 1-4 glicozidice.
La nivelul stomacului, amilaza salivară
este inactivată de pH-ul acid al sucului gastric,
CAZ CLINIC 1
Maria, 20 ani, a observat ca ori
de cite ori bea lapte se
balonează, are diaree şi colici
abdominale. Aceste simptome nu
le-a avut dintotdeauna, ci de vreo
patru ani. A observat ca a
început să le manifeste după ce a
avut o parazitoză intestinală cu
Giardia lamblia.
Care este diagnosticul cel
mai probabil?

deci nu s-ar putea face niciun fel de digestie a

Explicaţi dpdv biochimic
zaharidelor; s-a demonstrat însă, că mici cantităţi simptomatologia Mariei.
de zaharoză pot fi hidrolizate datorită prezenţei
acidului clorhidric în sucul gastric.
Digestia continuă la nivelul intestinului subţire unde actionează amilaza
pancreatică si dizaharidazele . Amilaza pancreatică hidrolizeaza amidonul până la
maltoză si izomaltoză, care sunt ulterior hidrolizate de maltază, respectiv izomaltaza
(care hidrolizează legăturile 1,6 – glicozidice), formând α – glucoza, iar lactaza va
hidroliza lactoza pâna la β-galactoză şi α- glucoză. Zaharaza va hidroliza zaharoza la
α- glucoză şi β-fructoză .

2
 Absorbţia monozaharidelor se face la nivelul intestinului subţire, viteza de
absorbţie fiind de 3 ori mai mare la nivelul jejunului, decât în rest. Conform studiilor
facute de Cori, asupra vitezei de absorbţie a monozaharidelor, s-a arătat că aceasta se
face în următoarea ordine: galactoză > glucoză > fructoză > manoză > arabinoză >
xiloză.
Deoarece galactoza şi glucoza sunt absorbite extrem de repede ele vor
necesita probabil consum energetic sub formă de ATP. S-a demonstrat astfel că,
monozaharidele se pot absorbi la nivelul intestinului subţire prin:
1. Difuzie pasivă :

• Absorbţia se face datorită gradientului de concentraţie

• Orice tip de monozaharidă poate fi absorbită în acest fel

• Acest proces are implicaţii minore în absorbţia monozaharidelor

2. Transport activ:

• Consumator de energie

• Necesită prezenţa unor proteine de transport şi prezenţa ATP-ului

S-a demonstrat că există două familii de transportori care mediază transferul

glucozei şi a altor monozaharide prin bistratul lipidic: familia SGLT, un sistem
transportor cuplat cu Na+ (transportorul leagă obligatoriu sodiul înainte de a lega
glucoza; legarea sodiului modifică conformaţia proteinei făcând astfel posibilă legarea
glucozei (cotransport-Fig.3.1) si familia GLUT, un sistem transportor care facilitează
transportul glucozei.

3
Fig. 3.1 Sistemul de cotransport realizeazǎ un transport simultan (simport), de ionii de Na+ şi
monozaharide (glucozǎ, galactozǎ şi xilozǎ)

Cei mai cunoscuţi cotransportori de glucoză-Na+ dependenţi sunt:

SGLT1

• are o afinitate mare, un raport de cuplare sodiu-glucoză de 2:1

• se găseşte in special in intestine, inimă si rinichi

SGLT2

• are o afinitate mică, un raport de cuplare sodiu-glucoză de 1:1

• are o distribuţie ubiquitară,(este mai bine exprimat în rinichi)

Pentru glucoză s-au descoperit în ultimii ani mai multe proteine transportoare
care nu necesită neapărat prezenţa Na+ sau ATP, denumite GLUT 1-14, în funcţie de
expresia lor tisulară.

4
 Fig.3.2 Structura unui transportor de tip GLUT, cu 12 domenii
transmembranare

Tab.1 Familia transportorilor de glucoză

Nume Localizare Comentarii

GLUT1 Ubiquitară, Superexprimat în eritrocite, creier

Creşte nivelul bazal de glucoză.
Transportă şi acidul dehidroascorbic
GLUT2 Ficat, celulele β- In pancreas, reglează nivelul insulinei, în ficat
pancreatice, rinichi, scade nivelul glucozei din sânge.
intestinul subţire Este capabil să transporte fructoză si are o
afinitate mare pentru glucosamine
GLUT3 Neuroni, testicule Creşte nivelul bazal de glucoză (mai ales în
ţesuturile care au mare nevoie de glucoză)
Transportă şi acidul dehidroascorbic
GLUT4 Adipocite, muşchi Are o afinitate mare pentru glucoză.
Insulina stimulează translocarea Glut4 din
spaţiul intracelular în spaţiul intramembranar,
generând o creştere a vitezei de transport de
10-20 de ori.
În muşchi, translocarea Glut4 este determinată
de contracţie si hipoxie.
5
 Transportă şi acidul dehidroascorbic

GLUT5 Testicule, intestine, Responsabil pentru creşterea nivelului

muşchi fructozei in ţesuturile în care este exprimat
GLUT6 Creier, splină, Are o afinitate scăzută pentru glucoză
leucocite periferice
GLUT7 Intestine, testicule, Responsabil pentru creşterea nivelului
prostată fructozei in ţesuturile în care este exprimat.
Are o afinitate mare pentru glucoză şi fructoză
GLUT8 Testicule, neuroni, Studiile î-l consideră a fi un transportor
adipocite multifuncţional.
Este considerat a fi implicat în metabolismul
adipocitelor.
GLUT9 Ficat, rinichi Responsabil pentru creşterea nivelului
fructozei in ţesuturile în care este exprimat
GLUT10 Ficat, pancreas Responsabil de variaţiile nivelului de insulină.
GLUT11 Pancreas, rinichi, Responsabil pentru creşterea nivelului
placentă, muşchi fructozei in ţesuturile în care este exprimat.
Are o afinitate mică pentru glucoză
GLUT12 Inimă, prostată, S-a constatat că are o activitate mai intensă la
celulele canceroase persoanele cu carcinom de prostată şi cancer
(cancer de sân) de sân
+
HMIT (H - creier Transportă mio-inozitolul
coupled myo-
inositol
transporter)
GLUT14 Testicule În proporţie de 95% identic (în structura
aminoacidică) cu GLUT3.
Se găseşte doar în testicule

6
 3. Difuzie facilitată :
• Acesta este mecanismul de absorbţie al
monozaharidelor cu viteză mai mică de
absorbţie (fructoza, manoza, pentoze)
• Presupune prezenţa unor proteine de
transport dar nu necesită consum
energetic (Fig.3.1). Ieşirea fructozei din
enterocit este mediatǎ de aceeaşi
proteinǎ (din membrana bazalǎ) ca şi
pentru glucozǎ şi galactozǎ.
III.2 CAILE DE METABOLIZARE ALE
GLUCOZEI
CAZ CLINIC 1- RĂSPUNS
Ce se intimpla cu lactoza in
intestinul
unei persoane cu deficit de
lactaza?
Lactoza nu este hidrolizata in IS si
ajunge intactă în colon.
Microorganismele din colon
fermenteaza lactoza la acid lactic-
generează CH4, CO2 şi H2
(balonare)
Monozaharidele acumulate +
Acidul lactic = particule osmotic
active – atrag apa in lumenul
tubului digestiv şi produc diaree.

După absorbiţia la nivelul intestinului subţire, Acidul lactic- iritant pentru

mucoasa- dureri
monozaharidele ajung în circulaţia portală, iar ficatul
va decide distribuţia lor ulterioară în circulaţia
sistemică.

7
 Fig.3.3 Căi dee metaboliza
are ale glucoozei

ÎÎn diferite ceelule glucozaa poate urma căi diferite de

d metabolizzare astfel:
I eritrocit poate urma
In
• caleaa glicolizei anaerobe
a penntru a forma ATP
A şi 2,3-bbisfosfoglicerrat
• suntuul pentozo--fosfaţilor, formând
f NAADPH ce va v fi folosit in scopu ul
transsformării GS SSG în GSH
I creier poaate urma
In
• caleaa glicolizei aerobe
a (pentrru a forma ATP
A şi NAD DPH care va fi reoxidat in
n
lanţuul respirator)), decarboxilaarea oxidativ
vă a piruvatuului şi ciclul K
Krebs
• suntuul pentozo--fosfaţilor, formând
f NAADPH ce va v fi folosit in scopu ul
transsformării GS SSG în GSH
I muşchi şi inimă poate urma
In
• caleaa glicolizei aerobe
a (pentrru a forma ATP
A şi NAD DPH care va fi reoxidat in
n
lanţuul respirator)), decarboxilaarea oxidativ
vă a piruvatuului şi ciclul K
Krebs
• caleaa glicolizei anaerobe peentru a formaa ATP (cândd este necesară obţinerea
rapiddă a ATP-luii - muşchiul aflat în contrracţie)
• suntuul pentozo--fosfaţilor, formând
f NAADPH ce va v fi folosit in scopu ul
transsformării GS SSG în GSH
• caleaa glicogenoggenezei penttru a depozitta glucoza sub s formă dee glicogen în n
situaaţia în care avvem exces de substrate şi ATP
I adipocit poate
In p urma
• caleaa glicolizei aerobe
a (pentrru a forma ATP
A şi NAD DPH care va fi reoxidat in
n
lanţuul respirator)), decarboxilaarea oxidativ
vă a piruvatuului şi ciclul K
Krebs
• suntuul pentozo--fosfaţilor, formând
f NAADPH ce va v fi folosit in scopu ul
transsformării GS SSG în GSH,, dar şi în bio osintezele redductive

8
 • calea glicogenogenezei pentru a depozita (în cantităţi mici) glucoza sub formă
de glicogen în situaţia în care avem exces de substrate şi ATP
• calea lipogenezei pentru a depozita excesul de glucoza (după transformarea în
acetil-CoA) sub formă de acizi graşi
In hepatocit poate urma
• calea glicolizei aerobe (pentru a forma ATP şi NADPH care va fi reoxidat in
lanţul respirator), decarboxilarea oxidativă a piruvatului şi ciclul Krebs
• calea glicolizei anaerobe pentru a forma ATP (când este necesară obţinerea
rapidă a ATP-lui)
• suntul pentozo-fosfaţilor, formând NADPH ce va fi folosit in scopul
transformării GSSG în GSH, dar şi în biosintezele reductive
• calea glicogenogenezei pentru a depozita (în cantităţi mici) glucoza sub formă
de glicogen în situaţia în care avem exces de substrate şi ATP
• calea gluconeogenezei, care va fi generatoare de glucoză endogenă pentru
ficat si celelalte ţesuturi în cazul lipsei de glucoză exogenă
• calea lipogenezei pentru a depozita excesul de glucoza (după transformarea în
acetil-CoA) sub formă de acizi graşi
• calea acidului glucuronic mai ales în scopul detoxifierii organismului

III.2.1 Glicoliza (liza glucozei)

• Proces de degradare oxidativa a glucozei

• Scop: obtinere de ATP, (dar şi piruvat şi NADH) CAZ CLINIC 2

• Localizare tisulară: toate ţesuturile
O fetiţă de 10 ani se plinge
• Ţesuturi extrahepatice: glucoza endogenă în de oboseală musculară în
perioadele catabolice şi glucoza exogenă în timpul orelor de educaţie
perioadele anabolice fizică. Problemele se
agravează dacă exerciţiile
• Ficatul: glicoliză (endogena) în perioadele sunt realizate într-un spaţiu
anabolice închis neaerisit. Analizele
de laborator realizate
• Creier: glicoliză AEROBA în orice perioadă a înainte şi după activitatea
metabolismului fizică indică valori scăzute
ale lactacidemiei.
• Eritrocit matur: glicoliza ANAEROBA în
orice perioadă
Deficitul cărei enzime ar
• Muşchi-contraţăie intensă: glicoliză aneroba putea conduce la o
din glicogen propriu asemenea situaţie?

9
 • Localizare celulara: citosol

• Proces anabolic, stimulat de insulină

• Enzima cheie: fosfofructo-1-kinaza, activa in forma defosforilată

• Alte enzime implicate în procesul de reglare al glicolizei: hexokinaza,

glucokinaza, piruvat kinaza (active în formă defosforilată)

• Poate fi :

• AEROBA (ţesuturi ce posedă mitocondrii), bilanţul energetic fiind de

8 moli ATP

• ANAEROBA (tesuturi anoxice, hipoxice, fără mitocondrii), bilatul

energetic fiind de 2 moli ATP

Ecuatia generala a glicolizei este:

Etapele glicolizei:

1. De initiere (consumatoare de ATP)

• Necesita 2 molecule de ATP

• Trei reactii (rezulta fructozo-1,6-bifosfat

2. De scindare

• Doua reactii

• Rezulta doua trioze fosforilate

3. De oxido-reducere-fosforilare (formatoare de ATP)

• Cinci reactii

• Prin doua fosforilari se formeaza ATP din ADP

10
 Fig.3.4 Reacţiile glicolizei

În eritrocit, se produce o deviere a 1,3-bisfosfogliceratului din calea

glicoliticǎ: astfel, sub influenţa unei mutaze specifice 1,3-bisfosfogliceratul este
transformat în 2,3-bisfosfoglicerat şi apoi în 3-fosfoglicerat sub acţiunea aceleaşi
enzime care are şi acţiune fosfatazicǎ.

Fig.3.5 Şuntul 2,3-bisfosfogliceratului (aproximativ 25% din glucoza angajatǎ în

glicolizǎ trece prin această etapă)

11
 Această etapă este extrem de importantǎ deoarece 2,3-bisfosfogliceratul scade
afinitatea hemoglobinei pentru oxigen, favorizând astfel eliberarea oxigenului către
ţesuturi.
În eritrocit si muşchiul aflat în contracţie glicoliza continuă până la lactat, în
prezenţa lactat dehidrogenazei, iar scopul acestei reacţii este de a folosi NADH+H+
obţinut într-o etapa anterioară, deoarece acumularea lui (in cazul eritocitului nu poate
fi reoxidat in lantul respirator datorita lipsei mitocondriei) va duce la acumulare de H+
, deci va duce la scăderea pH-lui, inactivarea fosfofructo 1-kinazei (enzima cheie,
activă la pH=7), deci blocarea glicolizei.

Enzimele glicolitice
Hexokinazele:
• sunt distribuite ubicuitar

• sunt enzime constitutive

• pot fosforila orice hexoză (nu au specificitate absolută de substrat)

• au afinitate mare pentru glucoză ( KM mic )

• este inhibată de produsul ei de reacţie respectiv glucozo 6-fosfatul, care se

acumulează atunci când metabolizarea acestuia este redusă

• active in forma defosforilata

• stimulate de insulin prin favorizarea trecerii în forma defosforilată a acestora

• glucagon şi adrenalină acţioneaza antagonist favorizând trecerea în formă

fosforilată a acestora

• insulina acţionează cantitativ prin stimularea transcrierii genei codificatoare

Glucokinaza
• se găseşte numai în ficat.

12
 • poate fosforila numai glucoză pentru care are afinitate mică ( KM mare)

• este o enzimă inductibilă fiind indusă de insulină care stimulează transcrierea

genei codificatoare pentru glucokinază

• acţionează numai la concentraţii mari ale glucozei în sânge - postprandial (la

glicemii mai mari de 100 mg/dl)

• în diabetul zaharat şi în inaniţie funcţionează cu activitate minimă

• nu este inhibată alosteric de glucozo 6–fosfat

• este inhibată indirect de fructozo 6–fosfat (care este în echilibru cu glucozo

6-fosfatul)

• este stimulată de fructozo 1-fosfat

• este stimulată indirect de către glucoză. În nucleul hepatocitelor există o

proteină reglatorie a glucokinazei. În prezenţa fructozo 6-fosfatului,
glucokinaza este translocată în nucleu unde se leagă strâns de către proteina
reglatorie enzima devenind în acest fel inactivă. Cand nivelul glucozei în
sânge creşte (şi în hepatocit ca o consecință a activării GluT2) aceasta va
determina eliberarea glucokinazei din legătura cu proteina reglatorie şi
posibilitatea exercitării activităţii kinazice. Când nivelul glucozei scade,
glucozo 6-fosfatul acumulat determină inactivarea enzimei prin legarea ei la
proteina reglatorie.

Fosfofructo 1- kinaza
• este enzima cheie a glicolizei

• este activa in forma defosfo

• stimulată de insulină prin favorizarea trecerii în forma defosforilată

• reglata cantitativ de insulină prin stimularea transcrierii genei codificatoare

• stimulata alosteric de fructozo 1,6-difosfat prin feed-back stimulare

• activa la pH=7

• este inhibată alosteric de concentratiile ridicate de ATP, NADH+H+, 1,3 DPG,

PEP, citrat

• este stimulată alosteric de către AMP, NAD+ (semn că rezervele energetice ale
celulei sunt scăzute)

13
• cel mai puternic activator alosteric este fructozo 2,6-difosfatul, ce acţionează
si ca inhibitor al fructozo 1,6-fosfatazei (enzima implicată în
gluconeogeneză). Fructozo 2,6-difosfatul este sintetizat cu ajutorul fosfofructo
2-kinazei, enzimă bifuncţională cu activitate kinazică si fosfatazică. Enzima
este reglată covalent prin fosforilare - defosforilare. Fosforilarea determină
inactivarea domeniului kinazic. Când nivelul glucozei este crescut, glucagonul
având AMPc mesager secund va determina fosforilarea domeniului kinazic al
enzimei cu ajutorul proteinkinazei A AMPc-dependentă, inactivând-o. Atfel,
va avea loc o scădere a concentratiei fructozo 2,6-difosfatul, principalul
activator alosteric al enzimei FF-1-kinazei, deci glicoliza se va opri. Prin
acţiunea ei fosfatazică insulina va determina activarea domeniului kinazic
(prin eliminarea fosfatului care inhibă activitatea kinazică), şi deci va conduce
la creşterea concentratiei fructozo 2,6-difosfatului şi final la mărirea vitezei
glicolizei. Putem spune în aceste condiţii că fructozo 2,6-difosfatul acţionează
ca un semnal intracelular ce indică “nivelul” glucozei.

Fig.3.Reglarea glicolizei

14
Piruvat kinaza
• catalizează cea de-a treia reactie ireversibilă a glicolizei.

• activă în forma defosforilată

• reglata cantitativ de insulină prin activarea transcrierii genei codificatoare

• prezintă doua izoenzime: L (în ficat) şi M (în muşchi)

• în ficat piruvat kinaza este stimulată alosteric de către fructozo 1,6-P2 printr-
un proces de feed-forward stimulare (stimulare în avans)

• este inhibată alosteric de ATP, NADH+H+, alanină, acil-CoA, acetil-CoA

Bilanţul energetic al glicolizei

In glicoliza anaerobă:
Etapa consumatoare de ATP:
• 1 mol ATP pentru transformarea glucozei în glucozo -6-P

• 1 mol ATP pentru transformarea fructozo-6-P în fructozo – 1,6-P2

Etapa formatoare de ATP:

• 2 moli ATP din transformarea acidului 1,3 – difosfogliceric în acid 3-

fosfogliceric

• 2 moli ATP din transformarea acidului fosfoenol piruvic în acid

piruvic.

Total:
4-2=2 moli ATP pentru 1 mol glucoză în glicoliza anaerobă

În glicoliza aerobă:
NADH intră în lanţul respirator, iar reoxidarea unui mol de NADH (prin
ramura lungă) în lanţul respirator conduce la sinteza a 3 moli ATP.
15
Etapa consumatoare de ATP:
• 1 mol ATP pentru transformarea glucozei în glucozo -6-P

• 1 mol ATP pentru transformarea fructozo 6-P în fructozo 1,6-P2

Etapa formatoare de ATP:
• 2 moli ATP din transformarea acidului 1,3–difosfogliceric în acid 3-
fosfogliceric

• 2 moli ATP din transformarea acidului fosfoenol piruvic în acid

piruvic.

• 2 moli gliceraldehid 3-P prin oxidare fosforilantă vor genera 2 moli

NADH+H+

Lanţul respirator
• 2 moli NADH+H+ vor duce la 6 moli ATP

Total:
2+6=8 moli ATP pentru un mol glucoză în glicoliza aerobă

III.2.2 Decarboxilarea oxidativă a piruvatului

• Scop: obţinerea de ATP şi acetil-CoA

• Localizare tisulară: toate ţesuturile în care există celule cu mitocondrii

• Localizare celulară: mitosol

• Enzima cheie: complexul multienzimatic al piruvat dehidrogenazei,

alcătuit din enzime şi cofactori:

o Piruvat dehidrogenaza (E1) formată din doua subunităţi(E1α

şi E1)β având drept cofactor tiaminpirofosfatul (TPP)

o Dihidrolipoil transacetilaza (E2) având drept cofactor acidul

lipoic

o Dihidrolipoil dehidrogenaza (E3) având drept cofactor

FADH2

o Kinaze, fosfataze, Mg 2+, Ca 2+

16
 o Enzima este activa in forma defosforilata şi activată de
insulină prin favorizarea trecerii în forma defosforilată

o Este inhibata alosteric de concentraţii crescute de ATP, acetil-

CoA, NADH

Fig. 3.6 Complexul multienzimatic al piruvat dehidrogenazei

1-are loc decarboxilarea piruvatului şi formarea HETPP
2- hidroxietilul este transferat acidului lipoic, iar după oxidare formează acetil-
dihidrolipoamida
3-se formează acetil-CoA cu ajutorul CoASH
4-dihidrolipoamida este reoxidată, formându-se FADH2, care va forma apoi NADH+H+

Fig.3.7 Reglarea piruvat dehidrogenazei

17
 Regllarea activittăţii complexxului multieenzimatic see face la nivvelul piruvaat
d
dehidrogenaz
zei E1α caree va fi inhibaată prin fosfo
orilare prin accţiunea a 4 kkinaze diferitte
(
(PDH1-4), î cazul în care
în c apare o saturaţie de
d substrate, sau va fi stimulată prin
n
d
defosforilare
e prin acţiuneea a 2 fosfataaze diferite, în
î cazul creştterii niveluluui de ADP.
R
Reacţia globbală a procesuului:

B
Bilant energeetic:

Din 2 moli de
D d piruvat rezzultaţi din glicoliza aerob ADH+H+ caree,
bă se obţin 2 moli de NA
i lantul resppirator, vor fi reoxidati reezultand 6 moli
in m ATP.

III.33.3 Ciclul Krebs

K

• Reprrezinta „locaatia finala” in care acettil-CoA provvenit din gluucide, lipidee,

proteeine este oxxidat la CO2 si H2O prinntr-o succesiiune de reacctii, generand
ATPP si coenzimee

• Locaalizare tisulaară: ţesuturi ce

c au celule care
c conţin mitocondrii
m

• Locaalizare celulaară: mitosol

• Enziima cheie: izzocitrat dehiddrogenaza

o Prezinta doua izoenzzime

 NAD+ depenndentă prezen

N nta doar in mitosol
m

 NADP+ deppendentă cu
N u dubla loocalizare, m
mitosolică şi
ş
c
citosolică

E
Ecuaţia globbalǎ a ciclului Krebs este::

18
 Fig.3.8 Ciclul Krebs (Ciclul acizilor tricarboxilici)

Reglarea activitǎţii ciclului Krebs la nivelul enzimelor:

Citrat sintaza
• este inhibatǎ de ATP, NADH, succinil-CoA precum şi derivaţi acil-CoA cu
catenǎ lungǎ.
• În condiţii fiziologice factorii reglatori ai enzimei sunt oxaloacetatul
(stimulator al enzimei) şi citratul (inhibitor)

19
Izocitrat dehidrogenaza
• Are două izoenzime
o NAD+ dependentă, mitocondrială, implicată în desfăşurarea ciclului
Krebs, deoarece este stimulatǎ de ADP crescut (uneori AMP) şi este
inhibatǎ de cǎtre ATP şi NADH.
o NADP+ dependentă cu dublă distribuţie, mitosolică şi citosolică, care
este implicată în obţinerea de NADPH, deoarece este stimultată de
ATP
• În general, în condiţiile în care raportul ATP/ADP+Pi sau NADH/ NAD+ este
mare (energie multǎ) activitatea izocitrat dehidrogenazei legate de NAD+
(mitocondrialǎ) este inhibatǎ. În situaţia antagonistǎ celei de mai sus (energie
puţinǎ) este stimulatǎ activitatea enzimei.

Complexul multienzimatic al α-cetoglutarat dehidrogenazei

• asemănător complexului piruvat dehidrogenaza, având drept cofactori TPP,
acidul lipoic şi FADH2
• este inhibat de concentraţii mari de ATP, succinil-CoA şi NADH.

Bilanţul energetic al ciclului Krebs

Pentru 1 mol acetil-CoA intrat in ciclul Krebs obţinem :
3 moli NADH din :
1. Transformarea acidului izocitric în α- cetoglutarat

2. Transformarea α- cetoglutaratului în succinil-CoA

3. Transformarea malatului în oxaloacetat

1 mol FADH2 din transformarea acidului succinic în acid fumaric

1mol GTP prin fosforilare la nivelul substratului
În lanţul respirator:
1 mol NADH determină sinteza a 3 moli ATP
1 mol FADH2 conduce la sinteza a 2 moli ATP,
Pentru 1 mol acetil CoA vom obține:
3 x 3 + 1x2 + 1 =12 moli ATP
Bilantul energetic al oxidarii unui mol de glucoza (parcurgand etapele glicolizei,
decarboxilarii oxidative si ale ciclului Krebs):
Glicoliza aeroba: 8 moli ATP
20
 Decaarboxilare oxxidativa: 6 moli
m ATP
Cicluul Krebs: 12x 2=24 molii de ATP (deoarece se oxxideaza 2 moli de aceil-
C care proovin din 2 moli
CoA m de piruvaat)
TOT
TAL 38 molli de ATP

C
Ciclul Kreb
bs, cale amfib
bolicǎ

Cicluul Krebs perrmite particiiparea unor intermediari

i ai ciclului lla procese de
d
bbiosintezǎ ca gluconeogeneza, liipogeneza, transaminareea, sinteza de purinee,
p
pirimidine şii porfirine .

F
Fig.3.9.Calea amfibolică a ciclului Kreb
bs

III.2.44 Gluconeog
geneza

• Scopp: mentinerrea glicemieei in limite normale priin formarea glucozei din n

subsstrate glucofoormatoare, caa urmare a:
o Vitezei neadecvate
n a glicogenoliizei (epuizarre glicogen)
o Aportul alimentar gluucidic neadeecvat
 Inaniţie,
I eforrt fizic, dietăă bogată în poorteine, lipidde şi săracă în
n
g
glucide, diabbet zaharat
• Nu este
e inversull glicolizei
21
 • Incepe la 4-6 ore de la ultima masa, este maximă la 16 ore
• Localizare tisulară: ficat, rinichi şi creier (doar pentru nevoile proprii)
• Localizare celulara: mitosol şi citosol
• Proces: catabolic
• Reacţiile ei sunt reacţiile glicolizei, parcurse în sens invers, cu participarea
aceloraşi enzime
• Exista trei etape proprii procesului de gluconeogeneza, ireversibile, catalizate
de enzime proprii
Substrate chimice utilizate in procesul de gluconeogeneza:
• Lactat: provenit din eritrocit şi muschi in contracţie

• Aminoacizi: provin din proteinele musculare prin proteoliza activă

• Glicerolul: în inaniţie sau foame este activată lipoliza din care rezultă glicerol;
el nu poate fi utilizat în adipocit în lipsa glicerol kinazei dar trece in hepatocit
unde este utilizat pentru sinteza glucozei

Etapele proprii gluconeogenezei

1) transformarea piruvatului în fosfoenolpiruvat, prin cooperarea a

douǎ sisteme enzimatice
a) carboxilarea piruvatului la oxaloacetat (proces mitosolic,
catalizat de piruvatcarboxiligazǎ-PCL)

. piruvatul, provenit mai ales din alaninǎ, nu urmează calea

decarboxilării oxidative, deoarece prezenţa acetil-CoA format majoritar prin
degradarea acizilor graşi va fi un efector alosteric pozitiv al piruvat-
carboxiligazei, inhibând în acelaşi timp piruvat dehidrogenaza.
- CO2 utilizat în reacţie este cel eliberat în reacţia de mai jos

22
 b) conversia oxaloacetatului la fosfoenolpiruvat (proces citosolic,
catalizat de fosfoenolpiruvat carboxikinazǎ-PEPCK)

• acest proces are loc deoarece membrana mitocondrială este

impermeabilǎ pentru oxaloacetat
• sub acţiunea malat dehidrogenazei, oxaloacetatul formeazǎ
malatul, care poate traversa membrana mitocondrialǎ.
• sub acţiunea malatdehidrogenazei citosolice malatul din citosol
va fi reconvertit în oxaloacetat.

2) transformarea fructozo-1,6-bisfosfatului în fructozo-6-fosfat

3) transformarea glucozo-6-fosfatului în glucozǎ.

23
 Fig.3.10 Gluconeogeza

Ecuaţia general a gluconeogenezei este:

Reglarea gluconeogenezei (GNG)

Dietele bogate în carbohidrati reduc nivelul gluconeogenezei prin cresterea

raportului insulina/glucagon, crestere care determină reducerea activității enzimelor
cheie, piruvat carboxilaza, fosfoenol piruvat carboxikinaza si glucozo 6- fosfataza.

Glucozo 6-fosfataza

• este indusă de glucagon si glucocorticoizi, care sunt secretaţi în

perioadele de post alimentar .
24
 • insulina este represor al glucozo 6-fosfatazei. Viteza gluconeogenezei
este scăzută în ficat atunci cand nivelul de AMP este crescut si
nivelul de citrat este scazut. În condiţii de depleţie glucidică
gluconeogeneza este stimulata de glucagon prin scaderea
concentratiei fructozo 2,6-difosfatului

Fosfoenol piruvat carboxikinaza (PEPCK)

• este o enzimă inductibilă

• este indusa de glucagon în condiţiile depleţiei glucidice
• este represată de catre insulină.

Piruvat carboxilaza

• este enzima cheie a gluconeogenezei

• este activată alosteric de către acetil-CoA. Oxidarea acizilor grasi
determină cresterea vitezei gluconeogenezei deoarece acestia conduc
la cresterea concentrației acetil-CoA care actionează ca activator
alosteric al piruvat carboxilazei.
• este indusă de către glucagon adrenalină si glucocorticoizi.

25
 Reglarea reciproca a glicolizei si GNG in ficat

Bilanţ energetic:
Consum 3 reacţii x 2 ATP= 6 ATP per glucoză sintetizată
1) PCL
2) PEPK
3) 3-P-glicerat kinaza

III.3.5 Metabolismul glicogenului

Glicogenul este un polizaharid ramificat,

26
care se gaseşte in special în

• ficat
o poate deveni disponibil altor tesuturi prin glicogenoliza (rezerva de
glucoza)
o variaza sensibil cu alimentatia se sintetizeaza rapid dupa mese, scade
rapid in intervalul dintre mese

• muşchi
o folosit pentru uz propriu
o se epuizeaza dupa exercitii prelungite

III.3.5.a GLICOGENOLIZA
(liza glicogenului)

• Scop: obtinere de glucoza şi glucozo 1-

fosfat

27
 • Proces: catabolic

• Localizare celulara: citoplasmă

• Localizare tisulară: ficat şi muşchi (preponderent)

• Efectori pozitivi: glucagon, adrenalina

• Enzime:

• Glicogen fosforilaza (enzima cheie)

• Este un dimerce prezinta doua izoenzime: in muschi si ficat
• hidrolizează legăturile 1,4-glicozidice şi duce la obţinerea
glucozo1-fosfatului.
• nu poate hidroliza legaturile 1,6-glicozidice şi din acest motiv
işi incetează actiunea la o distantă de patru resturi de glucoză
de o ramificaţie 1,6 –glicozidică.
• are doua forme interconvertibile prin fosforilare, activa fiind
forma fosforilata
• Enzima de deramificare: este bifunctionala cu acţiune:

• transferazica (amilo 1,4-1,6 glucantransferaza) -transferă o

unitate trizaharidică si o muta pe un alt lant formând o nouă
legatura 1,4-glicozidică
• hidrolazica (1,6- glucozidază)- rupe leg 1,6 formand glucoză)

Etape:

1. etapa de fosforoliză (scurtare a portiunilor liniare) iniţiată de glicogen fosforilaza

28
 Obs. fosforoliza este mai avantajoasă decât hidroliza în procesul de
glicogenoliză deoarece glucozo-1-fosfatul rezultat conduce la formarea unui
număr mai mare de unităţi ATP decât glucoza liberă, în cursul catabolizării la
piruvat

2. etapa de deramificare a molecule, initiata de enzima de deramificare, presupune

preluarea a trei din cele patru resturi de glucoza si mutarea lor pe un alt lant formând
o nouă legatura 1,4-glicozidică. Tot enzima de deramificare va hidroliza legătura 1,6-
glicozidică si va determina obtinerea glucozei

3. etapa de izomerizare. Prin acţiunea celor două enzime din glicogenoliză va rezulta
glucozo1-fosfat (în cantitate mare) si glucoză (în cantitate mică). Glucozo-1-fosfatul
se va transforma in glucozo 6-fosfat în prezenţa fosfoglucomutazei

• glucozo-1-fosfat ⎯⎯→ glucozo-6-fosfat

29
4. de alegere a unei cai metabolice în funcţie de ţesut:

Fig.3.

• În ficat: glucozo 6-fosfatul este supus actiunii glucozo 6-fosfatazei

(enzimă prezentă în ficat) si transformat în glucoză care este
distribuită prin circulatia sangvină altor organe.

• În muschi: glucozo 6-fosfatul se angajeaza in glicoliza (deoarece nu

are glucozo 6-fosfataza) pentru a forma lactat ( sau piruvat) si ATP.
Practic, asistăm la un “egoism muscular” deoarece glucozo 6-fosfatul
este folosit exclusiv pentru nevoile energetice ale muschiului.

Controlul hormonal al glicogenolizei

30
III.3.5.b GLICOGENOGENEZA

• Scop: sinteza de glucoza in situatia unei “bogatii” de substrate

• Proces anabolic, reglat de insulina

• Sediul celular: citosol

• Proces consumator de energie (ATP)

• Se produce in ficat in perioade de

anabolism (raport insulina/glucagon
mare) si in muschi in perioade de repaos

• Enzima cheie:

Glicogen sintaza

• este activata alosteric

de glucozo 6-fosfat

• este activa in forma

defosforilata

• efector pozitiv :
insulina

Etape:
• 1. Fosforilarea glucozei la glucozo
6-fosfat de către glucokinază sau
hexokinază

• 2. Transformarea glucozo 6-fosfatului în glucozo 1-fosfat

• 3.Transformarea glucozo 1-fosfatului în UDP–glucoză

31
• 4. sinteza legaturilor 1,4- glucozidice sub actiunea glicogen sintazei. Prin
acțiunea glicogen sintazei UDP-glucoza formează o legătură 1,4-
glicozidică cu un rest terminal de glucoză al glicogenului – glicogen “
primer”(care este o moleculă mică de glicogen preexistenta pentru a putea
fi initiată sinteza glicogenului).

• 5. sinteza legaturilor 1,6-glucozidice (introducerea ramificatiilor cu

ajutorul enzimei de ramificare) . Cand s-a sintetizat un lant “glucidic”
format din minimum 11 resturi de glucoză, enzima de ramificare va
transfera un minimum de 6 resturi de glucoză pe un alt lanț formând o
legătură 1,6-glicozidică.

32
Reglare glicogenogeneza/glicogenoliza
Metabolismul glicogenului este reglat prin mecanisme diferite în funcţie de
ţesut.
În ficat, reglarea metabolismului este influenţată de raportul insulină/glucagon,
catecolamine şi glicemie.
În perioadele interprandiale, sub acţiunea glucagonului şi a catecolaminelor,
în hepatocite este activată protein kinaza A. Prin fosforilare, glicogen fosforilaza şi
glicogen fosforilaza kinaza se vor activa, iar glicogen sintaza se va inactiva. Astfel, va
fi facilitată degradarea glicogenului cu eliberarea consecutivă a glucozei în circulaţie
în vederea menţinerii glicemiei.
Post prandial, sub acţiunea insulinei, este activată fosfoprotein fosfataza care
va defosforila cele trei enzime menţionate anterior. Glicogen fosforilaza şi glicogen
fosforilaza kinaza se vor inactiva, în timp ce glicogen sintaza va deveni activă. Astfel,
se va derula glicogenosinteza, iar glicemia va fi corectată prin depunera glucozei sub
formă de glicogen.

În muşchi, reglarea metabolismului se face sub acţiunea catecolaminelor şi calciului.

Calciul, eliberat sub actiunea acetilcolinei din reticulul sarcoplasmic, glicogen
fosforilazei kinaza. Concomitent, sub acţiunea catecolaminelor, este activată protein
kinaza A. Rezultatul final este reprezentat de activarea glicogenolizei şi blocarea
glicogenosintezei.

III.2.6 Alte cai de metabolizare ale glucozei

33
III.2.6.a Şuntul pentozo- fosfatilor
• Scop: sinteza de

• NADPH (folosit la sinteza: acizilor garsi, colesterolului, hormonilor

steroizi, anionului superoxid cu rol bactericid)

• pentoze (folosite inbiosinteza nucleozidelor, nucleotidelor,

polinucleotidelor -ATP, ADP, ADN, ARN)

• Localizare tisulară: ficat, tesut adipos, glanda mamara (în lactaţie), cortexul
suprarenalelor, gonade, eritrocit, cornee

• Localizare celulară: citosol

• Cale de degradare oxidativă în care nu se consumă O2, nu se consumă ATP,

nu se produce ATP

• Calea contine doua etape: oxidativa si neoxidativa care sunt parcurse in fuctie
de necesitatile organismului pentru pentoze si NADPH

Etapa oxidativǎ a cǎii pentozofosfaţilor

34
III.3.6.b Calea acidului glucuronic
• Proces citosolic
• Cale alternativa oxidativa pentru glucoza
• NU genereaza ATP!
• Se obtin acid glucuronic si pentoze
• Prin aceasta cale este sintetizat UDP-glucuronat cu rol
• in detoxifierea unor compusi endogeni si exogeni (bilirubina, steroizi,
medicamente de sinteza) prin glucurono-conjugare
• donator de resturi glucuronil in sinteza unor glicozaminoglicani
• formarea de xiluloza, un intermediar al caii pentozofosfatilor
Pe aceasta cale de metabolizare se poate forma si acid ascorbic, dar nu la om,
datorita lipsei unei enzime.

35
36
 III.4 METABOLISMUL FRUCTOZEI

Fructoza peste absorbita la nivel intestinal si este fosforilata pe doua cai:

• sub actiunea fructokinazei se formeaza fructozo-1-fosfat; fructokinaza nu
este influentata de insulina sau de foame; este cale majora de fosforilare la
nivel hepatic
• sub actiunea hexokinazei (care insa are afinitate mica pentru fructoza) se
formeaza fructozo-6-fosfat
Fiactul are o enzima specifica pentru metabolizarea fructozo-1-fosfatului,
respectiv aldolaza B, care formeaza dihidroxiacetonfosfat si gliceraldehida
Triozele formate pot fi intermediari in glicoliza sau in gluconeogeneza in
functie de necesitatile metabolice.
Gliceraldehida:
• formeaza glicerol, utilizat in sinteza de lipide
• formeaza dihidroxiacetonfosfat si urmeza caile glicolizei sau
gluconeogenezei
O alta cale de metabolizarea fructozei este calea poliolilor, in care exista
interrelatii in fructoza si glucoza.
• sub actiunea aldozreductazei (NADPH+H+) se formeaza polioli din
monozaharide; astfel din glucoza se formeaza sorbitol si din fructoza
se formeaza sorbitol si manitol.
• sorbitolul sub actiunea sorbitol-dehidrogenazei (NAD+) formeaza
fructoza si este o cale de sinteza a fructozei din glucoza
• acumularea de sorbitol in celule (retina, celule nervoase, cristalin)
determina si acumulare de apa si reprezinta una din cauzele cataractei
sau neuropatiei diabetice

III.5.METABOLISMUL GALACTOZEI

37
 Galactoza este un monozaharid indispensabil organismului:
• intra in structura lactozei (laptele matern), a unor lipide complexe si a unor
proteoglicani
• excesul se transforma in glucoza
o Galactoza + ATP → Galactozo-1-fosfat + ADP
o Galactozo-1-fosfat + UDP-glucoza → Glucozo-1-fosfat + UDP-
galactoza
o UDP-galactoza → UDP-glucoza
• excesul se poate transforma si in galactiol si contribuie la producerea
cataractei
o Reactia intre UDP-galactoza si UDP-glucoza este reversibila, ceea ce
face ca galactoza sa nu fie obligatorie in dieta.

38