REGLAREA HORMONALĂ A

METABOLISMULUI CELULAR
Coordonarea diverselor funcţii îndeplinite de celule
depărtate necesită mecanisme de comunicare între celule
individuale sau grupe de celule. Această comunicare se
realizează prin intermediul unor compuşi chimici - mesageri
sau molecule semnal - eliberaţi de anumite celule, care
transportă o informaţie de la o celulă la alta. Sistemul
nervos şi sistemul hormonal, fiecare prin mijloace proprii,
dar interdependente, au rolul de a coordona răspunsurile
diverselor celule, ţesuturi, la semnalele venite din mediul
extern sau cel intern. Comunicarea hormonală se poate face la
distanţă, un hormon eliberat de o celulă poate acţiona asupra
oricărei alte celule din organism fără să existe o relaţie
structurală între acestea.
 REGLAREA HORMONALĂ A
METABOLISMULUI CELULAR
Între comunicarea nervoasă şi cea hormonală există o
asemănare fundamentală, ambele sisteme operează cu
ajutorul moleculelor semnal. Asemănarea dintre cele două
sisteme este încă şi mai profunda, anumite molecule semnal
sunt comune atât sistemului nervos cât şi celui hormonal. De
exemplu, noradrenalina ca hormon este eliberată de
medulosuprarenală şi acţionează la distanţă asupra ţesutului
ţintă. Noradrenalina este însă eliberată şi de către neuronii
simpatici funcţionând ca neurotransmiţător.
Interrelaţiile dintre sistemul nervos şi cel endocrin merg şi mai
departe, secreţiile hormonale sunt influenţate, direct sau
indirect, de către creier şi în mod reciproc, hormonii
influenţează activitatea sistemului nervos central.
 REGLAREA HORMONALĂ A
METABOLISMULUI CELULAR
Hormonul este orice compus chimic, elaborat şi secretat de o celulă
care afectează activitatea altei celule.
Hormonii pot fi:
•hormoni endocrini, sunt secretaţi de către celula producătoare, în
sânge şi ajung la celula ţintă prin sistemul circulator;
•hormoni paracrini, sunt secretaţi de o celulă şi acţionează asupra
celulelor învecinate, fără a ajunge în circulaţia sanguină;
•hormoni autocrini, sunt secretaţi de o celulă în spaţiul extracelular şi
acţionează ca mesageri pentru celula care i-a produs.
Natura chimică a hormonilor este foarte variată. Un mare
număr dintre ei sunt peptide mici, polipeptide sau molecule proteice
mari. Un grup de hormoni, cei corticosuprarenalieni şi sexuali au o
structură steroidică. Hormonii tiroidieni şi catecolaminele sunt
compuşi cu moleculă mică derivaţi din aminoacidul tirozină, mulţi alţii
sunt derivaţi ai altor aminoacizi. O altă grupă de hormoni sunt
eicosanoizii, în marea lor majoritate, derivaţi ai acidului prostanoic.
 REGLAREA HORMONALĂ A
METABOLISMULUI CELULAR
RECEPTORII HORMONALI
Capacitatea unei celule de a răspunde la un mesaj hormonal
este determinată de prezenţa în acea celulă, pe suprafaţa sa sau
intracelular, a unui component capabil să recunoască hormonul,
să îl fixeze şi să iniţieze răspunsul celular. Aceste componente
sunt receptorii hormonali. Pentru hormonii hidrosolubili,
receptorii sunt situaţi în membrana plasmatică. Pentru hormonii
liposolubili, steroidici şi hormonii tiroidieni, receptorii sunt
intracelulari (nucleari). Receptorii sunt proteine oligomerice sau
multidomeniale, care cuprind cel puţin două regiuni active, una
de fixare a hormonului şi altă regiune care prelucrează şi
transferă semnalul extern unui mecanism efector intracelular
care îl transformă în răspuns biologic.
 REGLAREA HORMONALĂ A
METABOLISMULUI CELULAR
MECANISMELE DE ACŢIUNE A HORMONILOR
Funcţiile reglatoare ale hormonilor se exercită prin modularea
activităţii unor proteine, de cele mai multe ori enzime, proteine de
transport, proteine contractile, canale ionice etc.
•Hormonii steroidici şi tiroidieni, cu receptori nucleari, acţionează
direct asupra ADN, activând (sau încetinind) transcrierea genelor.
•Hormonii peptidici, catecolaminele au receptori membranari,
acţiunea lor în interiorul celulei este mediată de un alt compus
(mesager secund). Mesagerul secund exercită roluri reglatoare,
care pot fi de modulare a activităţii proteinelor existente în celulă,
dar şi de inducţie a sintezei de noi molecule proteice.
•Insulina şi alţi hormoni cu roluri proliferative celulare, exercită roluri
reglatoare al căror numitor comun pare a fi activitatea protein
kinazică tirozinspecifică a receptorilor lor .
 REGLAREA HORMONALĂ A
METABOLISMULUI CELULAR
MECANISMUL DE ACŢIUNE A HORMONILOR
STEROIDICI ŞI TIROIDIENI

Receptorii acestor hormoni, sunt nucleari şi aceştia, după

activare consecutivă legării hormonului, acţionează ca factori
de transcriere pentru gene care cuprind "hormone-responsive
elements" (HRE) recunoscute de complexele receptor-hormon.
Efectul inductor al hormonilor steroidici asupra sintezei unor
proteine poate fi observat asupra organismelor întregi. Astfel,
este foarte bine cunoscută acţiunea proliferativă a estrogenilor
şi progesteronei asupra uterului la mamifere.
 REGLAREA HORMONALĂ A
METABOLISMULUI CELULAR
MECANISMUL DE ACŢIUNE A HORMONILOR
PEPTIDICI ŞI A CATECOLAMINELOR
Hormonii din această grupă au receptorii situaţi pe suprafaţa
celulelor, ei nu pătrund în celulă. Fixarea hormonului pe
receptor activează un sistem transductor care transformă
semnalul extern într-un semnal intracelular. Mesagerul secund
exercită acţiuni reglatoare care constituie răspunsul celulei ţintă
la hormon.
3',5'-AMPc este mediatorul intracelular al unor hormoni. Şi alţi
compuşi care îndeplinesc această funcţie: 3', 5'-GMPc, Ca2+,
inozitoltrisfosfat şi alţii acţionează printr-un mecanism identic.
Cu toată varietatea foarte mare a hormonilor, totuşi, numărul
mesagerilor intracelulari este redus. Mai mulţi hormoni
utilizează acelaşi mesager secund.
 REGLAREA HORMONALĂ A
METABOLISMULUI CELULAR
Proteinele G
Sunt proteine membranare care cuplează funcţional receptorii hormonali de sistemele
celulare generatoare de mesageri secunzi. Aceste proteine au proprietatea de a lega
nucleotide cu guanină (GDP sau GTP), de unde denumirea de proteine G. Reprezintă
o familie de proteine heterotrimerice cu structura abg.Situsul de legare a nucleotidului
cu guanină este localizat pe lanţul a. Forma inactivă a unei proteine G este GDP -
abg.
Proteinele G interacţionează cu receptorii membranari după fixarea hormonului la
aceştia. Complexele receptor-hormon acţionează în mod catalitic asupra unei
proteine G cu care este cuplat receptorul şi determină schimbul dintre GDP legat la
subunitatea a şi GTP din mediu. Concomitent cu acest schimb are loc disocierea
GTP· a de dimerul bg.
H•R
GTP+ GDP• abg ————→ GTP• a +bg +GDP

Acţiunea complexului H·R asupra proteinei G este catalitică, o moleculă de complex

H·R determină schimbul GDP-GTP pe multe molecule de proteină G, ceea ce
constituie un moment de amplificare a semnalului hormonal.
 REGLAREA HORMONALĂ A
METABOLISMULUI CELULAR
AMPc adenilat ciclaza şi AMPc - fosfodiesteraza
Concentraţia celulară a AMPc este foarte mică. Un semnal hormonal
determina însă creşteri semnificative ale concentraţiei sale. AMPc este
sintetizat din ATP sub acţiunea adenilat ciclazei. În celule eucariote este
situată în membrana plasmatică, pe faţa citoplasmică şi este cuplată
funcţional cu proteine G, de tipul Gs, sau Gi. Proteinele Gs prin subunitatea
GTP · as, au acţiune stimulatoare asupra adenilat ciclazei, interacţiunea
acestor proteine cu complexele receptor-ligand determinând o creştere a
concentraţiei AMPc. Proteinele Gi, prin subunitatea ai, din contră, scad
activitatea adenilat ciclazei. Concentraţia AMPc la activarea unui receptor
cuplat cu Gi nu creşte.
Acţiunile biologice iniţiate de AMPc sunt de scurtă durată deoarece acest
compus este rapid descompus prin hidroliză la 5'-AMP. Enzima care
catalizează reacţia este 3',5'-AMPc fosfodiesterază. Două substanţe, cafeina
şi teofilina, principiile active din cafea şi ceai, au acţiuni inhibitori asupra
AMPc fosfodiesterazei. Prin menţinerea AMPc la un nivel ridicat un timp mai
îndelungat, ele mimează acţiunea unor hormoni care cresc concentraţia
AMPc.
 REGLAREA HORMONALĂ A
METABOLISMULUI CELULAR
Protein kinaze şi fosfoprotein fosfataze
AMPc, mesagerul secund al multor hormoni, are ca mecanism de acţiune şi
activarea unor protein kinaze. Familia de protein kinaze activate de AMPc
sunt cunoscute ca protein kinaze A. Ele au specificitate pentru resturi de
serină (Ser) sau treonină (Thr). Prin acţiunea protein kinazelor asupra unor
proteine (enzime) are loc conversia în forme fosforilate cu activităţi distincte
de cele ale formelor defosfo. Conversia proteinelor, a enzimelor, în forme
fosfo, prin activarea unei protein kinaze AMPc - dependente determină
răspunsul biologic la semnalul extern.
Protein fosfataze.
Stingerea răspunsului iniţiat de un hormon care determină o creştere a
nivelului celular de AMPc are loc în mai multe moduri: Fosfodiesteraza
descompune mesagerul AMPc şi opreşte fluxul de informaţie la acest nivel.
O altă modalitate de stingere a unui răspuns hormonal este acela de a
defosforila proteinele fosforilate, de convesie a acestora la starea anterioară
receptării mesajului extern. Defosforilarea proteinelor este catalizat de
protein fosfataze.
 REGLAREA HORMONALĂ A
METABOLISMULUI CELULAR
GMPc, guanilat ciclaza şi GMPc fosfodiesteraza
Nucleotidul ciclic 3' 5'-GMP are o structură asemănătoare cu a 3' 5'-AMP. De
asemenea, el este sintetizat şi descompus prin reacţii similare catalizate de guanilat
ciclaza şi de GMPc fosfodiesterază. GMPc funcţionează ca mesager intracelular al
unor hormoni. În multe cazuri GMPc antagonizează efectele AMPc.
Guanilat ciclaza membranară are o funcţie dublă, îndeplineşte atât funcţia de
receptor (domeniul extracelular) al semnalului extern cât şi funcţia de sistem efector
care generează mediatorul intracelular. Domeniul intracelular are activitatea guanilat
ciclazică care se manifestă după ocuparea situsului receptor. Hormonii recunoscuţi
de acest receptor determină o creştere a concentraţiei intracelulare de GMPc.
GMPc, prin intermediul unei protein kinaze şi a unei cascade de fosforilare induce
răspunsul celular.
Guanilat ciclaza citoplasmatică, solubilă, este sistemul efector pentru oxidul de azot
(NO). Acest compus este produs şi acţionează ca hormon paracrin asupra multor
celule, este un factor reglator al presiunii sanguine.
Oxidul de azot este sintetizat de un sistem enzimatic cu funcţie oxidazică - NO
sintetaza - din aminoacidul arginină. Oxidul de azot activează în celule ţinta guanilat
ciclaza citoplasmatică. GMPc format, mediază relaxarea muşchilor netezi
 REGLAREA HORMONALĂ A
METABOLISMULUI CELULAR
Fosfolipaza C şi mesagerii intracelulari diacilglicerol şi
inozitoltrisfosfat
Un alt sistem transductor al semnalelor externe în mesageri intracelulari
are ca sistem efector fosfolipaza C (PLC) care acţionând asupra unor
fosfolipide membranare dă naştere la un diacilglicerol (DAG) şi la
inozitoltrisfosfat (IP3).
Fosfolipaza C este activată de o proteina G denumită Gp cu o
subunitate ap. Enzima acestui sistem transductor mesagerial
acţionează asupra fosfoinozitidelor membranare. Produşii de reacţie
sunt un diacilglicerol (DAG) şi inozitoltrifosfatul (IP3). DAG compus
lipofil rămâne în membrana iar IP3, polianion şi puternic hidrofil,
difuzează în citoplasmă. Cei doi compuşi, împreună sau separat,
acţionează ca mesageri secunzi pentru hormonii ai căror receptori sunt
cuplaţi cu proteine G.
 REGLAREA HORMONALĂ A
METABOLISMULUI CELULAR
Diacilglicerolul activează proteinkinaza de tip C. Această enzimă
are specificitate pentru resturi Ser sau Thr, dar este distinctă de
protein kinazele A, activate de AMPc.
Inozitoltrifosfatul, celălalt produs al reacţiei PLC, acţionează
asupra membranei reticulului endoplasmic determinând o
creştere pronunţată a concentraţiei Ca2+ citoplasmic. Această
membrană cuprinde canale cationice deschise de IP3. Ionii
Ca2+ sunt molecule semnal pentru multe proteine, enzime,
diverse procese celulare. Ionii Ca2+ în asociere cu DAG sau
independent de acesta, activează protein kinaze C, efectul
hormonal fiind rezultatul conversiei defosfoproteină ↔
fosfoproteină.
Răspunsul celular la stimuli externi care activează fosfolipaza C
se sting prin reciclarea DAG şi IP3.
 REGLAREA HORMONALĂ A
METABOLISMULUI CELULAR
Ca2+ mesager intracelular al semnalelor externe
Ionii Ca2+ mediază efectele intracelulare ale multor hormoni sau a unor semnale
nervoase. Ionii Ca2+ reglează contracţia muşchilor striaţi şi netezi, controlează
secreţiile exocrine, endocrine, au un rol deosebit în diviziunile celulare, sunt
modulatori ai multor procese metabolice fundamentale.
Concentraţia citosolică a Ca2+ în repaos este foarte mică. Această concentraţie
mică contrastează cu nivelul calciului extracelular ceea ce creează un gradient de
concentraţie foarte pronunţat între cele două compartimente. Concentraţia mică a
Ca2+ în citoplasmă este menţinută prin funcţionarea unor mecanisme care scot
Ca2+ din celulă (pompe de Ca2+), prin permeabilitatea naturală foarte mică a
membranelor pentru cationi.
Creşterea concentraţiei Ca2+ în citoplasmă are loc prin pătrunderea cationului din
fluidul extracelular sau prin eliberarea sa din reticulul endoplasmic unde este
depozitat.
Răspunsurile mediate de Ca2+ sunt unele foarte rapide şi de scurtă durată, pe
când altele se instalează mai încet şi durează mai mult. Răspunsurile rapide sunt
mediate de influxul Ca2+ din exterior după stimulări electrice. Modificările de
concentraţie a Ca2+ mai lente şi prelungite au loc prin deschiderea de canale care
sunt controlate de anumiţi liganzi.
 REGLAREA HORMONALĂ A
METABOLISMULUI CELULAR
HORMONII TIROIDIENI
Iodul pătrunde în organism ca ioni de iodură, prin absorbţie în tractul
gastrointestinal, din apă, alimente, impurităţi ale sării de bucătărie. Din plasmă
ionii I- sunt captaţi de tiroidă printr-un proces activ, dependent de ATP (pompa
de iod). Prin transport activ tiroida este aptă să realizeze o concentrare a
iodului. Iodul este oxidat probabil la I+, nu este eliberat din centrul activ al
enzimei, el este utilizat în continuare la iodurarea tireoglobulinei.
Tireoglobulina este o glicoproteină cu un conţinut de glucide de 8-10%.
Cuprinde peste 100 resturi tirozil per moleculă. Prin monoiodurare se
formează resturi de monoiodotirozină (MIT) şi prin diiodurare resturi de
diiodotirozină(DIT).
Printr-un proces, are loc cuplarea resturilor MIT şi DIT cu formare de T3,
(dintr-un rest DIT şi unul MIT) şi T4 (din două resturi DIT) care rămân
ancorate în lanţul polipeptidic al tireoglobulinei.
Hormonii T3 şi T4 sunt secretaţi în sânge. Tiroida secretă în principal T4 şi
mai puţin T3. T3, din sânge provine şi prin deiodurarea periferică a T4. T3
este de câteva ori mai activ biologic decât T4.
 REGLAREA HORMONALĂ A
METABOLISMULUI CELULAR
HORMONII TIROIDIENI
Reglare. Sinteza şi secreţia de hormoni tiroidieni se află sub
controlul unui sistem feedback negativ la care participă tireotropina
hipofizară (TSH), hormonul hipotalamic eliberator de tireotropină
(TRH) şi hormonii tiroidieni circulanţi. Sinteza şi secreţia de TRH este
controlată de centri nervoşi din creier prin intermediul hormonilor
tiroidieni din plasmă. Nivele scăzute de T3 stimulează formarea de
TRH care la rândul său, determină sinteza şi secreţia de TSH. TSH
acţionează asupra tiroidei (via AMPc) activând secreţia de hormoni în
sânge. Creşterea nivelului plasmatic al hormonilor tiroidieni
blochează evenimentele de mai înainte, pe de o parte, prin acţiune
inhibitoare la nivelul hipotalamusului şi, pe de alta, prin inhibiţia
secreţiei de TSH. La aceste mecanisme reglatorii participă numai
T3, prezent ca atare în sânge sau care se formează prin deiodurarea
T4 în hipofiză.
 REGLAREA HORMONALĂ A
METABOLISMULUI CELULAR
Acţiuni biologice
Funcţia metabolică generală a hormonilor tiroidieni este aceea de a controla
metabolismul oxidativ, procesele de ardere, prin care se obţin energie
metabolică (ATP) şi căldură (acţiune calorigenă). Sub acţiunea hormonilor
tiroidieni, creşte viteza metabolismului bazal, diminuează rezervele energetice
lipidice sau glucidice, catabolismul proteic este intensificat.
La nivel celular, hormonii tiroidieni ca şi cei steroidici, acţionează prin
activarea unor gene care sunt transcrise şi exprimate ca proteine cu funcţii
specifice. Se admite că numai T3 este activ. Membrana celulară pare a fi
traversată liber şi în citoplasmă T3 este preluat de receptori cu afinitate joasă,
după care hormonul trece pe receptorul nuclear. Receptorul activat
acţionează ca factor de transcriere, activează transcrierea unor gene care
cuprind HRE (hormone responsive element) specifice. Se consideră că
acţiunea primară a T3, de reglare a metabolismului oxidativ, este rezultatul
creşterii sintezei de Na+/K+- ATPază (pompa de sodiu). Această pompă este
prezentă în fiecare celulă şi funcţionarea sa este consumatorul principal de
Compararea sistemului hormonal cu
sistemul neuronal

Hormon Neurotransmitator
A hormonok hatásának kialakulása
Hipotalamus-hipofiza
Hipotalamus-hipofiza
Hipotalamus-hipofiza
• Excessive
Production during
childhood
• Different systems
respond differently
• Progression of untreated acromegly
• irregular bone growth continues
Prior

Early
Onset

Full
Development
glandula thyroidea
parathyreoidea
 P

+
_

_ PTH

_ +
_

FGF23
Langerhans
 Reglarea glicemiei

Glicemie Mobilizarea Gluconeogeneza Glicoliza

G
Adrenalin
a + + + +
Inzulina
- - - +
Glucocor-
ticoide + - + -
Glucagon
+ + + 0
Tiroxina
+ + 0 +
• Ca
• Fe
• Acidul folic
• Vit. C
• Proteine
• Fibre
suprarenalis