Hormonii secretați în circulația generală de celule specializate sunt

transportați la distanță și își exercită efectele endocrine pe receptori

specifici localizați la nivelul celulelor țintă.
Hormonii sintetizați de celule specializate pot acționa și asupra unor celule
țintă localizate în proximitatea lor, fără a mai intra în circulația generală
(efecte paracrine), sau chiar asupra celulelor care i-au secretat (efecte
autocrine). Uneori, hormonii nici nu ies din celulele care-i secretă, având
deja un efect intracelular (efecte intracrine). Exemple de efecte paracrine:
celule din insulele Langerhans sau celule ale sistemului imunitar.
Hormonii pot fi secretați de unii neuroni specializați la nivelul terminațiilor
axonale (neurosecreție). Exemplu – neuronii hipotalamici.
Interacțiunea celulară se poate realiza și prin contact direct. Proteinele
implicate într-o astfel de interferență nu sunt hormoni, deoarece sunt
exprimate pe suprafața celulelor care interferă. Un exemplu de interferență
de contact este cea dintre celulele osteoformatoare (osteoblaste) și celulele
osteolitice (osteoclaste).
Moleculele care joacă un rol hormonal au structuri foarte diferite și pot fi
clasificate funcție de precursorii lor și de mecanismele de activare.
Hormonii pot fi proteine sau pot avea precursori proteici sintetizați de celule
specializate și apoi clivați în structuri mai simple (peptide sau aminoacizi).
Hormonii steroidieni au drept precursor comun colesterolul, care este
activat sub acțiunea unor enzime specifice. Alți hormoni, precum
catecholaminele, rezultă din modificarea enzimatică a unor aminoacizi. Alți
hormoni au drept precursori acizi grași. În fine, există structuri atomice sau
moleculare simple cu rol hormonal, precum monoxidul nitric sau calciul
circulant.
Mulți hormoni sunt transportați în circulația generală legați de proteine de
transport specifice. Gluco- și mineralocorticoizii (cortisolul și aldosteronul)
sunt legați de corticoid binding globulin (CBG). Hormonii sexoizi (estradiolul
și testosteronul) sunt legați de sex hormone binding globulin (SBG),
vitamina D e legată de vitamin D binding protein (DBP) și hormonii tiroidieni
sunt legați non-specific de albumină, dar și specific de thyroid binding
globulin (TBG sau transtiretină).
Moleculele care joacă un rol hormonal au structuri foarte diferite și pot fi
clasificate funcție de precursorii lor și de mecanismele de activare.
Hormonii pot fi proteine sau pot avea precursori proteici sintetizați de celule
specializate și apoi clivați în structuri mai simple (peptide sau aminoacizi).
Hormonii steroidieni au drept precursor comun colesterolul, care este
activat sub acțiunea unor enzime specifice. Alți hormoni, precum
catecholaminele, rezultă din modificarea enzimatică a unor aminoacizi. Alți
hormoni au drept precursori acizi grași. În fine, există structuri atomice sau
moleculare simple cu rol hormonal, precum monoxidul nitric sau calciul
circulant.
Mulți hormoni sunt transportați în circulația generală legați de proteine de
transport specifice. Gluco- și mineralocorticoizii (cortisolul și aldosteronul)
sunt legați de corticoid binding globulin (CBG). Hormonii sexoizi (estradiolul
și testosteronul) sunt legați de sex hormone binding globulin (SBG),
vitamina D e legată de vitamin D binding protein (DBP) și hormonii tiroidieni
sunt legați non-specific de albumină, dar și specific de thyroid binding
globulin (TBG sau transtiretină).
Celulele endocrine sunt frecvent grupate, formând structuri glandulare
(glande endocrine). Glandele endocrine princiipale sunt hipofiza, tiroida,
paratiroidele, suprarenalele (corticosuprarenala și medulosuprarenala),
pancreasul endocrin (insulele Langerhans) și gonadele (testiculii la bărbați
și ovarele la femei).
Hormonii își exercită acțiunile interacționând cu structuri proteice
recunoscute specific de aceștia și denumite ”receptori”. Odată legați de
receptori, hormonii modifică structura acestora, declanșând un lanț de
evenimente celulare care includ uneori sinteză proteică, determinând
efecte specifice. Receptorii pot fi localizați pe membrana celulelor țintă
(receptori membranari) sau în interiorul acestor celule, interacționând cu
regiunile promotor ale genelor modulate de hormoni (receptori nucleari).
Activarea celulară declanșată de legarea hormonilor de receptorii
membranari conținând șapte domenii transmembranare implică
interacțiunea a trei complexe proteice ancorate în membrana celulară:
receptorul, complexul proteinelor G și o enzimă activatoare. Odată activat,
receptorul favorizează fosforilarea subunității alfa a complexului proteinelor
G, favorizând interacțiunea acesteia cu enzima membranară (de exemplu
adenilat ciclaza) și activând-o. Enzima activată stimulează sinteza unui
mesager secund (de exemplu AMP ciclic) care, la rândul său, activează
fosforilările intracelulare, declanșând un efect specific.
Există o multitudine de hormoni și receptori, dar doar un număr limitat de
proteine G și mesageri secunzi care, odată activați, pot cauza un număr
mare de efecte intracelulare.
Receptorii nucleari au o regiune carboxiterminală care recunoaște specific
ligandul (hormonul) și o regiune aminoterminală cu două degete de zinc,
recunoscând specific regiunea promotor a genelor modulate de hormon.
Forma activă a testosteronului (dihidrotestosteronul) se leagă de receptorul
său specific și determină dimerizarea a doi receptori de testosteron. Odată
format, acest complex se leagă de regiunea promotor a genelor modulate
de androgeni, determinând modificări al structurii ADN și activarea ARN
polimerazei de tip II, enzimă care declanșează procesul de transcripție și
sinteză proteică.
Glanda hipofiză (cu roșu) are dimensiuni mici (între un bob de mazăre și o
cireașă de mai), e localizată la baza craniului, în șaua turcească și
conectată de creier prin tija hipotalamo-hipofizară.
Hipofiza este alcătuită dintr-o porțiune anterioară (adenohipofiza sau
hipofiza anterioară) și o porțiune posterioară (neurohipofiza sau hipofiza
posterioară). Hipofiza este protejată de o structură osoasă având forma
unei șei turcești, de unde și numele. Șaua turcească este situată pe fața
superioară a osului sfenoidal, deasupra sinusului sfenoidal. Hipofiza este
conectată de nucleii hipotalamici prin tija hipotalamo-hipofizară. Chiazma
optică se află antero-superior față de glanda hipofiză.
Regiunea hipotalamo-hipofizară este vizualizată cu cea mai mare acuratețe
printr-o investigație RMN. Secțiunea laterală arată hipofiza anterioară și
neurohipofiza, care are un aspect hiperdens, precum și tija hipotalamo-
hipofizară și chiazma optică.
Investigarea RMN a regiunii hipotalamo-hipofizare prin secțiune coronară
pune în evidență hipofiza, tija hipotalamo-hipofizară și chiazma optică.
Hipofiza este flancată bilateral de cele două sinusuri cavernoase, conținând
artera carotidă internă și ramuri ale nervilor cranieni III (oculomotor), IV
(trochlear), V (trigeminal, ramurile V1 oftalmic și V2 maxilar) și VI
(abducens).
Hipofiza anterioară (adenohipofiza) este alcătuită din celule pituitare
(pituicite) care secretă hormonii hipofizei anterioare. Hipofiza posterioară
(neurohipofiza) este alcătuită din terminațiile axonale ale neuronilor
hipotalamici magnocelulari. Cele două porțiuni anatomice ale hipofizei sunt
strâns conectate, formând un corp comun – glanda hipofiză.
Diferența structurală și funcțională importantă dintre cele două porțiuni ale
hipofizei poate fi explicată prin originea și dezvoltarea lor embriologică
diferită.
Hormonii secretați de pituicitele hipofizei anterioare sunt: hormonul
adrenocorticotrop sau ACTH – stimulatorul major al corticosuprarenalelor
în vederea secreției cortizolului și androgenilor slabi, hormonul stimulator al
tiroidei (thyroid stimulating hormone sau TSH) care stimulează glanda
tiroidă, hormonii gonadotropi – hormonul stimulator folicular (follicular
stimulating hormone sau FSH) și hormonul luteinizant (luteinizing hormone
sau LH), hormoni care stimulează gonadele ambelor sexe, hormonul de
creștere (growth hormone sau GH) care este stimulatorul major al creșterii
postnatale și prolactina (PRL) care stimulează glandele mamare în vederea
secreției lactate. Cei doi hormoni eliberați în circulația generală de la nivelul
neurohipofizei sunt hormonul antidiuretic sau arginin vasopresina (ADH sau
AVP) care reglează echilibrul hidric și oxitocina care stimulează
contractilitatea musculaturii netede (uter, canale galactofore).
Tija hipotalamo-hipofizară conține în partea sa anterioară sistemul port
hipotalamo-hipofizar, descris pentru prima oară de Gr.T.Popa și Fielding –
sistem vascular care se capilarizează la nivelul nucleilor hipotalamici ai
căror neuroni cu corp celular mic (parvocelulari) secretă la nivelul
terminațiilor axonale hormoni hipotalamici eliberați în sistemul port.
Hormonii hipotalamici sunt transportați de-a lungul sistemului port care se
capilarizează a doua oară la nivelul adenohipofizei, unde sunt eliberați,
influențând secreția hormonală a pituicitelor (vedeți diapozitivul următor).
Porțiunea posterioară a tijei conține tractul hipotalamo-hipofizar, format din
axonii lungi ai neuronilor cu corp celular mare (magnocelulari) localizați în
nucleii supraoptic și paraventricular. Produșii lor de neurosecreție sunt
ADH și oxitocina, eliberați în circulația generală la nivelul terminațiilor lor
axonale localizate în neurohipofiză (vedeți și diapozitivul următor).
Neuronii parvocelulari și magnocelulari care se conectează de hipofiză prin
intermediul sistemului port hipotalamo-hipofizar și respectiv a tractului
hipotalamo-hipofizar. Tractul hipotalamo-hipofizar este alcătuit din axonii
lungi ai neuronilor magnocelulari. Terminațiile axonale ale acestor neuroni
formează neurohipofiza.
Axele hipotalamo-hipofizo-periferice. TRH hipotalamic (hormonul eliberator
al TSH, TSH releasing hormone) activează secreția hipofizară de TSH care
stimulează secreția hormonilor tiroidieni. CRH hipotalamic (corticotroph
releasing hormone) stimulează secreția pituitară de ACTH care activează
sinteza de cortizol și androgeni slabi de către corticosuprarenale. GnRH
hipotalamic (gonadotroph releasing hormone) activează secreția hipofizară
de LH și FSH care stimulează gonadele la puvertate (testiculii cu secreția
de testosteron și spermatogeneza, precum și ovarele, cu secreția de
estradiol și progesteron, precum și ovogeneza). GHRH hipotalamic (GH
releasing hormone) activează, în timp ce somatostatina (Somatotroph
releasing-inhibiting factor sau SRIF) inhibă secreția de GH, hormon ce
stimulează secreția periferică de IGF-1 (insulin-like growth factor 1) implicat
în creșterea tisulară. Dopamina hipotalamică (prolactin inhibiting factor sau
PIF) inhibă secreția de PRL, principalul stimulent al lactației.
Proopiomelanocortina (POMC) este prcursorul ACTH. POMC e sintetizată
de celulele pituitare corticotrope și clivată enzimatic intracelular. ACTH are
39 aminoacizi și stimulează corticosuprarenalele acționând pe receptori
membranari specifici. ACTH stimulează totodată pigmentarea cutanată și a
mucoaselor, determinând creșterea sintezei de melanină.
Secreția de ACTH este stimulată de CRH hipotalamic și de stress. ACTH
stimulează corticosuprarenalele pentru a secreta glucocorticoizi (cortizol) și
androgeni slabi. Secreția de mineralocorticoizi (aldosteron) este în mare
măsură independentă de ACTH, fiind stimulată de sistemul renină-
angiotensină.
Excesul de cortizol inhibă prin feedback negativ secreția de ACTH și de
CRH. Excesul de ACTH inhibă de asemeni direct secreția de CRH.
Stressul depășește ca importanță feedback-urile negative și stimulează
secreția de ACTH în pofida feedback-ului negativ, închizând un cerc vicios
de stimulare cronică a axei corticotrope.
Secreția de cortizol este maximă la 8 dimineața și minimă după miezul
nopții.
Secreția de cortizol urmează imediat unui vârf secretor de ACTH care are
loc după ora 7 dimineața.
Deficitul de cortizol determinat de distrucție corticosuprarenaliană
(insuficiență corticosuprarenaliană primară sau boala Addison) e însoțit de
semne de insuficiență corticosuprarenaliană (detaliate în cursul respectiv)
dar și de o creștere reactivă a secreției de ACTH datorată lipsei de
feedback negativ. Nivelul crescut de ACTH stimulează sinteza de melanină
determinând hiperpigmentare generalizată, mai evidentă la rasa
caucaziană. În imagini se observă hiperpigmentare cutanată, mai evidentă
la nivelul pliurilor palmare, precum și hiperpigmentare a mucoaselor (pe
fața internă a buzelor și obrajilor). Pacienții au aspect emaciat datorită
deficitului cronic de glucocorticoizi.
Excesul glucocorticoid determină sindromul Cushing, caracterizat clasic de
obezitate centripetă (stânga) și o suită de complicații – diabet zaharat,
hipertensiune arterială, osteoporoză, infecții, complicații psihice și
comportamentale severe. Sindromul Cushing endogen poate fi determinat
de stimulare corticosuprarenaliană excesivă de către niveluri crescute de
ACTH (sindrom Cushing ACTH dependent). Imaginea din dreapta
evidențiază hiperpigmentarea unei paciente determinată de un exces de
ACTH în contextul unui sindrom Cushing ACTH dependent. Observăm
totodată prezența hirsutismului provocată de excesul glucocorticoid, dar și
de secreția excesivă a androgenilor corticosuprarenalieni.
TRH stimulează secreția de TSH hipofizar care la rândul său stimulează
secreția de către tiroidă a hormonilor tiroidieni - levo-tiroxină sau T4 și
triiodotironină sau T3. Un exces extrem de ușor de hormoni tiroidieni inhibă
deja secreția de TRH și TSH, încercând astfel de a pune tiroida în repaus.
Invers, o foarte ușoară scădere a secreției hormonilor tiroidieni e imediat
resimțită de către hipofiză, care va crește secreția de TSH. Din moment ce
cauzele cele mai frecvente de disfuncții tiroidiene – hiper sau hipotiroidie –
sunt primare, adică afecțiunile sunt localizate la nivel tiroidian, ieșirea TSH
din limitele normalului reprezintă de obicei o dovadă a disfuncției tiroidien
în contextul unei funcționalități hipofizare normale. Un TSH mare
sugerează hipotiroidie, în timp ce un TSH mic implică de obicei
hipertiroidie, cu excepția mai rarelor cazuri de hipotiroidie centrală, prin
patologie hipofizară, unde TSH poate fi de asemeni scăzut.
Terapia substitutivă cu hormoni tiroidieni (Euthyrox 125 mg/zi timp de șase
luni) a determinat o transformare radicală a acestui pacient diagnosticat cu
hipotiroidie datorată distrucției autoimune a tiroidei. Remarcăm
dezinfiltrarea importantă a pacientului.
Pubertatea se declanșează într-un moment previzibil al evoluției, datorită
secreției pulsatile a GnRH hipotalamic. Acest tip de secreție pubertară
stimulează hipofiza pentru a secreta gonadotropi, LH și FSH.
La femei, LH stimulează secreția de testosteron de către celulele foliculare
techale. Testosteronul este mai apoi transformat prin aromatizare în
estradiol la nivelul celulelor granuloasei, sub influența FSH. Vârful secretor
al LH de la mijlocul ciclului menstrual declanșează eliberarea ovulului
(ovulația). Celulele techale și ale granuloasei se luteinizează ulterior,
secretând progesteron în a doua jumătate a ciclului. Dacă fecundația nu a
avut loc, mucoasa uterină hipertrofiată sub acțiunea estrogenilor și
vascularizată sub acțiunea progesteronului se desprinde și este eliminată
prin procesul de menstruație. La bărbați, LH stimulează secreția de
testosteron de către celulele Leydig, în timp ce FSH stimulează
spermatogeneza împreună cu testosteronul sintetizat local. Hormonii
sexoizi, ca de altfel și inhibinele inhibă prin feedback negativ secreția
gonadotropă.
Atunci când pubertatea se instalează înainte de perioada prestabilită,
semnele de declanșare a pubertății devin evidente la vârste mici (pubertate
precoce adevărată, stimulată de glanda hipofiză). Fetele dezvoltă muguri
mamari 9telarhă recoce), păr pubian (pubarhă precoce) și chiar mentruație
(menarhă precoce). La băieți cele mai frapante modificări sunt îngroșarea
vocii, creșterea organelor genitale externe și dezvoltarea musculară și au
loc sub influența tetosteronului. Pubertatea precoce adevărată este mai
frecventă la fete, când e cel mai frecvent de cauză necunoscută
(idiopatică). La băieți 50 % din pubertățile precoce adevărate sunt de
origine tumorală, așadar investigarea lor trebuie să includă și investigarea
RMN a regiunii hipotalamo-hipofizare. Pubertatea precoce adevărată poate
fi blocată utilizând agoniști de GnRH administrați în doze mari (de exemplu
diphereline, administrat intramuscular o dată pe lună).
Atunci când pubertatea nu se instalează spontan la vârste avansate, se
observă persistența semnelor de hipogonadism și impuberism. Pacienții
vor avea un aspect eunucoid, cu membre lungi dar cușcă toracică mai
scurtă, cu un diametru bitrohanterian mai mare și un diametru biacromial
mai mic. În imagine se observă un pacient cu sindrom Kallman, care este o
formă de hipogonadism central cauzată de absența GnRH, asociată cu o
lipsă a neuronilor din centrul olfactiv și lipsa simțului mirosului (anosmie).
Se poate observa aspectul eunucoid, micropenisul și ades lipsa coborârii
testiculilor în scrot.
GH și prolactina au structuri similare, acești hormoni fiind sintetizați la
șoarece pornindu-se de la o genă comună de pe cromozomul 17. La om,
gena pentru GH se află tot pe cromozomul 17, dar gena pentru prolactină
se află pe cromozomul 6. Datorită analogiei structurii lor, acești doi hormoni
sunt cunoscuți și sub denumirea de hormoni somatomamotropi.
GH este sercretat pulsatil. Mesele bogate în proteine, exercițiul fizic și
somnul cu unde lente stimulează vârfuri de secreție care apar pe un fond
de secreție bazală scăzută.
Pulsatilitatea secretorie a GH poate fi explicată de interferența mai multor
hormoni. GHRH hipotalamic stimulează și somatostatina (SRIF) inhibă
secreția de GH. GH relina (hormon secretat de celulele antrale gastrice
după un prânz bogat în proteine) stimulează, de asemeni, secreția de GH.
GH stimulează secreția de IGF-1 la nivelul cartilagiilor de creștere, dar și la
nivel hepatic. La rândul său, IGF-1 exercită un feedback negativ asupra
secreției de GH.
Deficitul de GH determină un retard statural armonios. Pacienții au aspect
capitonat, de ”perniță” (masă musculară diminuată și acumulare de țesut
adipos) și prezintă întârziere de dezvoltare pubertară (nanism hipofizar la
vârsta de 17 ani, stânga). Excesul de GH determină creșterea în
dimensiuni a extremităților (acromegalie, dreapta).
Secreția de prolactină este inhibată de dopamina hipotalamică. TRH
stimulează nu doar TSH, ci și PRL. Astfel se explică de ce unii pacienți cu
hipotiroidie severă pot avea și hiperprolactinemie, datorită creșterii reactive
la hipotiroidie a secreției de TRH. Hiperprolactinemia stimulează secreția
lactată la femei (galactoree) determinând în același timp hipogonadism
central prin inhibiția directă a secreției gonadotrope.
Hiperprolactinemia determină așadar galactoree-amenoree la femei și
impotență-ginecomastie la bărbați.
Hormonii neurohipofizari au structuri simple și asemănătoare (nonapeptide
cu o punte bisulfidică).
ADH stimulează reabsorbția apei la nivelul tubilor contorți distali și
colectori, prin creșterea expresiei canalelor de apă la nivel membranar
(aquaporine 2). Absența ADH sau ineficacitatea acțiunii sale la nivel renal
determină apariția unui sindrom poliuro-polidipsic, cunoscut sub denumirea
de diabet insipid.