Molecule informationale

Mesagerii chimici denumiti si molecule semnal transmit mesajele intercelulare

Sunt produi de o anumit celul ca rspuns la un stimul specific i sunt transmii
unei celule-int care recepioneaz semnalul prin intermediul unui receptor specific
genernd un rspuns
n cazul sistemului nervos, aceti mesageri chimici sunt denumii
Neurotransmitori
Sistem endocrin- Hormoni
Sistem imun- Citokine
Alti mesageri: retinoizi, eicosanoizi, factori de cretere
n funcie de distana dintre celula secretoare i celula int mesagerii sau
semnalizarea poate fi clasificat astfel:
semnalizare endocrina
-semnaleleajung la celula prin sange dupa ce au fost produse si secretate
intr-o granda cu secretie interna
semnalizare paracrina
-semnalele produse de o celula influenteaza activitatea celulelor din jur
semnalizare autocrina
-o celula isi automoduleaza activitatea prin secretia de factori umorali

Receptorii i transducerea semnalului

Receptorii sunt proteine coninnd un situs de legare specific pentru un singur
mesager chimic i un alt situs de legare implicat n transmiterea mesajului

Al doilea situs de legare poate interaciona cu o alt protein sau cu ADN.

Receptorii pot fi:
A. Membranari care strbat membrana celular i conin un domeniu extracelular
de legare a mesagerului
-Ionotropici(canale ionice)
-metabotropici
-cuplati cu proteine G
-cuplati cu enzime (kinaze)
B. Intracelulari- pentru mesagerii capabili s difuzeze n celul
-citoplasmatici (de obicei pt meageri secunzi)
-nucleari
Receptorii hormonali sunt prezenti in diferite zone ale celulei in functie de natura
hormonului:
1. Pentru hormonii hidrosolubili, care nu patrund in celulele tinta, mesajul strabate
membrana plasmatica datorita interventiei unei proteine receptor integrata in
membrana
Aceasta asigura eliberarea unui mesager secund care ce transmite mesajul
hormonal unor enzime sau proteine intracelulare = transducerea semnalului
2. pentru hormonii liposolubili care strabat membrana plasmatica, receptorii sunt
situati intracelular, frecvent in nucleu
Intensitatea raspunsului celular la un mesaj extern depinde de numarul de receptori
si de gradul de ocupare al acestora cu liganzi
Receptor:
-proteina situate in membrane/citoplasma/nucleu
-legarea unei molecule (=ligand) determina modificarea confomationala a acestuia> cascada de alte modificari ale unor component celulare cu rezultatul final un
raspuns cellular

Ligand

-molecula care se leaga cu un grad mai mic sau mai mare de specificitate de un
anumit receptor
-iganzii pot fi
-agonisti-determina activarea receptorului
-antagonisti-determina inactivarea/blocarea receptorului
Legarea liganzilor la receptori:

Receptorii hormonali sunt intr-o stare dinamica, numarul lor per celula fiind variabil,
in raport cu diferiti factori:
1. numarul de receptori este reglat de nivelul hormonului n snge:
Un nivel ridicat al prelungit al hormonului n snge diminu nr de receptori,
realizndu-se o desensibilizare a esutului la hormonul respectiv = down-regulation
o crestere a numarului de receptori la o expunere prelungita la hormon = upregulation
Un alt mecanism de reglare a nr de receptori consta in modificarea prin fosforilare,
reactie catalizata de kinaze specifice. Ex: receptorul beta-adrenergic este inactivat
prin fosforilare la resturile de serina ale complexului H-R
Receptorii insulinei si ai STH prezinta activitate proteinkinazica, fiind in acelasi timp
si substratul acestor enzime. Fixarea hormonului la receptor determina
autofosforilare cu alterarea functiei sale

Proteina receptor are activitate de tirozin-kinaza (protein-kinaza) in forma fosforilata

Categoria curpinde receptori pt factori de crestere, hormone, cytokine
Exemplu: receptorul pt insulina
Receptorii formeaz cu hormonii un complex hormon-receptor care prezinta
urmatoarele particularitati:
- se realizeaza prin forte necovalente
- reactia de formare este reversibila, receptorul putand fi eliberat
- interactiunea hormon-receptor se caracterizeaza printr-o inalta specificitate, ceea
ce explice interactiunile de mare finete ale hormonilor
A. Majoritatea receptorilor membranari sunt:
Receptori ai canalelor ionice
Receptori ai tirozin-kinazei
Receptori ataai tirozin-kinazei (JAK-STAT receptors)
Receptori ai serin-threonin-kinazei
Receptori heptahelicali (cu 7 helixuri transmembranare) etc
Cnd un mesager chimic se leag la un receptor semnalul generat trebuie
transformat ntr-un rspuns intracelular. Aceast conversie poart numele de
transducere a semnalului.
Mesager primar
-ligandul care, prin legarea de receptor, declanseazao cascada demodificari care are
ca effect final un raspuns cellular
Mesager secundar
-molecule sintetizate in urma activarii receptorului de catre mesagerul primar
-activeaza un sistem enzimatic cu rol in raspunsul cellular
-au rol de amplificare a semnalelor
B.Transducerea semnalului pentru receptorii intracelulari
Cea mai mare parte a receptorilor sunt factori de transcriere, proteine care se leag
la ADN i regleaz transcrierea anumitor gene (proces copiere a informaiei genetice
din AND n ARN)
A.Transducerea semnalului pentru receptorii membranari-mecanisme:
Fosforilarea receptorilor la nivelul resturilor de tirozin= activitate tirozin- kinazic
Modificari conformaionale ale proteinelor transductoare de semnal ( proteinele
heterotrimerice G, proteina Ras G monomerica etc)

Creteri ale nivelului de mesageri secundari intracelulari

Mesagerii secundari sunt molecule non-proteice generate intracelular ca rspuns la
ataarea hormonului care continu transmiterea mesajului
Exemple:

cAMP (adenozinmonofosfatul ciclic)

IP3 (inozitol trifosfat)
DAG (diacilglicerol)
Semnalizarea necesit frecvent un rspuns rapid i o finalizare rapid a
mesajului prin:
Degradarea mesagerului sau a mesagerului secundar
Automatic G protein clock
Dezactivarea kinazelor transductoare ale mesajului de ctre fosfataze etc

Receptorii ionotropici sau ai canalelor ionice

-> EFECTE CELULARE

Receptori
Receptori
Receptori
Receptori
Receptori
Receptori

nicotici pt Ach
pt GABA(GABAa,c)
pt glicina
pt serotonina
pt glutamate (AMPA, NMDA, rec. pt kainat)
ptATP (P2X)

Receptorul acetilcolinei
Acetilcolina, Ach este un neurotransmitor care acioneaz pe receptorii nicotinici
pentru acetilcolin de pe membrana plasmatic a anumitor celule musculare
Ca rspuns la potenialul de aciune, Ach este eliberat din terminaiile nervoase i
sechestrat n vezicule n vecintatea zonei active a membranei presinaptice
Ach difuzeaz spre fanta sinaptic pentru a se lega de receptorii nicotinici
membranari de pe celulele musculare
Cascada de evenimente va antrena contracia fibrei musculare

Dup ce nceteaz secreia de Ach, mesajul este terminat prin:

-aciunea acetilcolinesterazei, enzim localizat pe membrana postsinaptic, ce
scindeaz Ach sau prin
-difuzia Ach nafara spaiului sinaptic
A.Receptori membranari
2 Grupe:
1. Receptori nrudii cu receptorul adrenergic:
- receptorii pentru catecolamine
- receptorii pentru Ach de tip muscarinic
- receptorii pentru serotonin
- rodopsina (receptorul din retin )

Receptorul beta-adrenergic
-Protein transmembranar
-N-terminal cu 2 lanuri oligozaharidice legate de 2 resturi de Asn
-7 segmente helicoidale, hidrofobe, transmembranare, paralele ntre ele
-Aceste segmente formeaz trei bucle extracelulare i trei bucle intracelulare

Segmentul N-terminal este extracelular, iar segmentul C-terminal este intracelular;

fosforilat la resturile de serina de o kinaza specifica
Situsul de legare a hormonului, H este situat pe faa extern a R format dintr-un
buzunar localizat intre elicele transmembranare

O bucla intracelulara participa la traducerea semnalului extern prin intermediu

proteinei G

Receptorii pentru Ach de tip muscarinic:

Ach utilizeaz dou tipuri de recpetori: nitonici, sensibili la nicotina i muscarinici
sensibili la muscarin
Cei de tip nicotinic mediaz actiunile Ach la nivelul jonciunilor n-m, fiind implicati n
contracia muschilor striati
Cei muscarinici de tip M1, M2 i M3 aparin familiei de R cu 7 segmente helicoidale
transmembranare
Au rol n transmiterea interneuronal a mesajelor, contractia muschilor netezi,
secretia endocrina si exocrina a unor glande

A.Receptori membranari
2. Receptori cu activitate protein-kinazic tirozin-specific
n funcie de secvena de aa, structura tridimensional sau similitudinea liganzilor
sunt divizai n 4 clase:
- subclasa 1: receptorul factorului epidermal de cretere (EFG)
- subclasa 2: receptorii insulinei (IGF-1)
- subclasa 3: receptorii factorului de cretere ai fibroblatilor (FGF)
- subclasa 4: mai multe tipuri de R
Receptorul insulinei
Receptorii pentru insulin sunt glicoproteine cu greutatea molecular de 340.000 de
daltoni
Ei sunt heterotetrameri i sunt formai din:
- 2 subuniti ,
- 2 subuniti
Subunitile se leag ntre ele prin puni disulfurice (S-S)
Subunitile alfa () se localizeaz extracelular, glicozilate i prezinta o singura
regiune bogata in Cys
Subunitile beta () penetreaz membrana celular; au captul N-terminal
extracelular, un segment transmembranar i capetele C-terminale n citoplasm
Un receptor fixeaz cte o molecul de insulin la captul N-terminal al fiecrei
subuniti , ceea ce nsemn c un R insulinic fixeaz dou molecule de insulin.
Manifesta activitate protein-kinazica dup ocuparea situsului extracelular cu ligand
Aceast activitate este localizat n dou domenii intracelulare ale lanurilor beta
Autofosforilarea se produce la dou resturi de Tyr ale lanturilor beta cu cresterea
eficientei ca protein-kinaz
Aceasta va determina fosforilarea unei proteine intracelulare care exprima in final
raspunsul biologic la impactul hormonal
Activitatea protein-kinazica tirozin-specifica este prezenta la R care au rol in
cresterea si diviziunea celulara

Receptorii nucleari
Sunt receptorii hormonilor steroizi i tiroidieni, n general ai hormonilor hidrofobi
care traverseaza usor membrana celular
Primul receptor nuclear (NR) a fost identificat biochimic in 1960 si este cel pentru
estradiol
Superfamilia receptorilor nucleari, din punct de vedere evolutiv, a fost divizata in
sase subfamilii diferite
Cea mai extinsa cuprinde receptorul hormonului tiroidian (TR), receptorul acidului
retinoic (RAR), receptorul vitaminei D (VDR) si receptorul activator al proliferarii
peroxizomale (PPAR), precum si alte orfanide
A II-a subfamilie contine receptorul retinoidului X (RXR), factorul de transcriere
pentru promoterul ovalbuminei de galinacee (COUP), factorul 4 nuclear hepatocitar
(HNF-4), receptorul testicular (TR2), receptorii implicati in dezvoltarea ochiului, TLX
(tailles related receptors) si PNR (fotoreceptor receptor nuclear specific).
A III-a subfamilie este formata din receptorii steroidieni si receptorii de tip
estrogenic (ERR)
Subfamiliile IV-VI contin receptorii orfanidici de tipul clona B-NGF indusa (NGFI-B),
factorul 1 steriodogenic / factorul 1 Fushi Tarazu (FTZ- 1/SF-1) si factorul nuclear al
celulei germinative (GCNF)

Mecanismul de actiune al receptorilor nucleari

B) Exista si cai alternative de activare ale receptorilor nucleari independente de

ligand
Unii receptori sunt activi constitutional in timp ce activitatea altora este modulata in
principal, de exemplu, prin fosforilarea mediata de hormonii si factorii de crestere
care stimuleaza diferite cai de transducere a semnalului.
A/B = domeniul modulator ce cuprinde un situs de activare a transcriptiei
independent de fixarea ligandului;
C = domeniul de legare a ADN-ului, compus din 2 module : pentru Zn si o extensie
C-terminala (CTE), implicata in recunoasterea locului de legare a ADN-ului si
dimerizarea receptorilor nucleari ;
LBD domeniul de atasare a ligandului
Este un domeniu multifunctional care, pe langa atasarea ligandului, mediaza homosi heterodimerizarea, interactiunea cu proteinele de soc termic, activitatea
transcriptionala dependenta de ligand si, in unele cazuri, represia transcrierii
hormon reversibile
Contine doua regiuni bine conservate: un motiv emblema sau Ti si motivul AF-2 al
capatului C-terminal responsabil pentru activarea transcrierii dependenta de ligand
Analiza cristalografica a LBD a identificat 12 regiuni de alfa-helix (H1H12). Intre
H5 si H6 exista o structura de tip beta. Structurile legate sunt mult mai compacte

decat cele nelegate, dupa atasarea ligandului producandu-se modificari

conformationale
DBD domeniul de legare a ADN-ului
Reprezinta domeniul cel mai bine conservat al receptorilor nucleari ce confera
abilitatea de recunoastere a secventelor-tinta specifice, precum si de activare a
transcrierii genelor.
Contine noua cisteine si alte reziduuri cu afinitate inalta in legarea ADN-ului,
doua portiuni de zinc finger formate din 60-70 aminoacizi alaturi de CTE (COOHterminal extension) cu asa-numitele cutii T si A
HRE-elemente de raspuns hormonal
Receptorii nucleari regleaza transcrierea prin atasarea in genele-tinta de secventele
ADN-specifice denumite HRE
Desi unii receptori monomerici se ataseaza unui singur motiv hexameric,
majoritatea receptorilor homo-sau heterodimerizeaza

DBD-ul reuneste doua helixuri. Primul, incepand cu al 3-lea reziduu cisteinic, helixul
de recunoastere, leaga ADN-ul intrand in contact cu baze specifice
Al II-lea, ce cuprinde capatul COOH al celui de al II-lea zinc finger, formeaza un
unghi drept cu helixul de recunoastere. In cazul RXR, s-a identificat si un al III-lea
helix in CTE
Receptorii hormonilor tiroidieni.
Inhibitia dominant negativa a axului hipotalamo hipofizo tiroidian
Generalitati despre rezistenta tiroidiana
Secretia tireotropinica (TSH) si, prin urmare, a hormonilor tiroidieni, tiroxina (T4) si
triiodotironina (T3), este reglata printr-un mecanism de feed-back negativ,

declansat de legarea lui T3 la propriul sau receptor situat in nucleul celulelor

tireotrope ale glandei pituitare anterioare
Elementele de baza in reglarea functiei tiroidiene
TRH= tireoliberina. Sinteza de TRH e reglata direct de hormonii tiroidieni.T4 este
produsul de secretie predominant al glandei tiroide, cu deiodinare periferica (T4
T3) in ficat si rinichi suplinind in proportie de 80% T3-ul circulant. Atat T3 cat si
T4 inhiba sinteza si eliberarea de TSH. T4 este rapid convertit la T3. SRIH =
somatostatina

Rezistenta la hormonii tiroidieni

Reprezinta o patologie rara, in general familiala, cu transmitere autosomal dominanta care, din punct de vedere biochimic, se caracterizeaza prin:

cresterea nivelului sangvin de hormoni tiroidieni acompaniata de

o secretie de TSH inadecvata (independenta de feed-back-ul negativ sau
inhibitia dominant-pozitiva)
Se disting 2 forme majore de rezistenta: generalizata (GRTH) si hipofizara
(PRTH).

Receptorii hormonilor tiroidieni (TR)

Receptorii tiroidieni au fost clonati in 1986 si au fost relevati ca omologi celulari ai
unei oncoproteine retrovirale aviare, c-erbA
Codificarea lor deriva din 2 gene, c-erbA alfa si c-erb A beta, cu multiple
izoforme (58). Genele de pe cromozomii 17 si 3 genereaza fiecare molecula de TRalfa, respectiv TR-beta cu similaritati structurale si secventiale substantiale

Fiecare gena produce doua izoforme alfa-1 si alfa-2; beta-1 si beta-2 prin splicing
alternativ.
TR alfa-2 predomina in SNC, miocard, muschi scheletic, TR beta-1 in ficat si rinichi,
TR beta-2 in hipofiza si hipotalamus (11). C-erbA alfa-2 se ataseaza la nivelul
elementelor responsive specifice (TRE), dar nu leaga T3 si este forma cea mai
abundenta in creier
Cea mai comuna forma a RTH cu transmitere dominanta, se caracterizeaza prin
defecte minore ale unei alele a genei TR beta, venind in contradictie cu indivizii la
care pierderea completa a unei alele a TR-beta nu modifica fenotipul TRH-ului.
Antagonistii hormonilor tiroidieni
Prezinta utilitate clinica in statusul de hiperhormonemie tiroidiana, precum si in alte
conditii
S-a sintetizat acidul 3,5-dibromo-4- (3 ,5-diizopropil-4-hidroxifenoxibenzoic) cu
slaba activitate de agonist al TR beta si fara proprietati de agonist pentru TR alfa si
care blocheaza legarea T3 la TR, atat prin diminuarea efectului pozitiv al T3 la
nivelul elementelor de raspuns (TRE) specifice ale hormonilor tiroidieni, cat si prin
reducerea raspunsului represor al T3 asupra TSH beta in culturile de celule
Terapia curenta pentru hipertiroidism are efect de blocare la mai multe nivele: al
descarcarii hormonilor tiroidieni de catre tiroida, al conversiei periferice a
hormonului T4 la T3 si al receptorilor beta-adrenergici
Blocarea eliberarii de hormoni tiroidieni necesita mai multe saptamani pentru ca
hormonemia obtinuta sa se exprime clinic
Similar, efectul blocarii conversiei T4-T3 si a raspunsului beta-adrenergic este
incomplet. In schimb, antagonizarea directa a TR amelioreaza atat timpul cat si
raspunsul incomplet al beta-blocantilor. Studiile precedente nu au relevat un
antagonist deplin al TR
Amiodarona-antagonist TR
Amiodarona, antiaritmic cardiac si metabolitul sau dezetilamiodarona au fost
prezentati ca avand activitate antagonistica pentru TR. Nu blocheaza atasarea T3 la
TR, in vitro, iar inhibitia raspunsului mediat de hormonii tiroidieni in vivo este
necompetitiva si poate interesa transportul T4 prin membrana celulara
In plus, este toxica celular la IC50. Dezetilamiodarona functioneaza ca inhibitor
competitiv al legarii T3 la hTR alfa si non-competitiv in atasarea T3 la hTR beta, in
vitro si blocheaza interactiunile TR cu proteinele coactivatoare, proteina-1 de
interactiune cu receptorii glucocorticoizilor (GRIP1)
Receptorul pentru TSH

TSH-ul cuprinde doua subunitati diferite (alfa si beta) legate necovalent. In timp ce
subunitatea alfa glicoproteica este identica pentru LH, FSH si CG, subunitatea beta
este specifica pentru fiecare din acesti hormoni, influentand capacitatea de legare si
actiunea hormonala
Gena pentru TSH-beta este localizata pe cromozomul 1p22. Activitatea biologica
necesita heterodimerizare. Reziduurile C19 si C105 ale subunitatii beta sunt
implicate in interactiunea cu subunitatea alfa, avand rol in mentinerea
integritatii structurale a moleculei de TSH, esentiala pentru legarea receptorului
si activitatea biologica.
Receptorul pentru TSH hipotiroidismul central
Hipotiroidismul central se datoreaza atat sintezei scazute de TSH cat si TSH-ului cu
activitate biologica improprie
Uneori, cresterea concentratiei plasmatice a TSH-ului aberant poate compensa
activitatea biologica neadecvata sau concentratia TSH-ului plasmatic in prezenta
altor hormoni glicoproteici e practic nedetectabila
Inactivitatea completa a TSH-ului la hipotiroidieni poate fi consecinta unei mutatii
Gly29Arg in regiunea subunitatii beta a TSH-ului implicata in asocierea cu
subunitatea alfa. Au fost descrise si alte mutatii punctuale si deletii care introduc
semnale de terminare premature in genele de codare pentru subunitatea beta,
rezultand fragmente TSH inactive
Mecanismul de aciune al hormonilor
Funciile reglatoare ale hormonilor la nivel celular se exercita prin modularea
activitatii unor proteine (enzime, proteine de transport etc)
Mecanismul de actiune este diferit in functie de natura lor, tipul si localizarea R; 3
grupe:
1. Hormonii steroizi; tiroidieni
2. H polipeptidici si catecolaminele
3. H ce actioneaza prin R cu activitate protein-kinazica tirozin-specifica

1.Hormonii steroizi i tiroidieni

R acestor hormoni sunt localizai n nucleu.
Dup formarea complexului H-R, acesta actioneaza asupra HRE activnd sau
inhibnd transcrierea unor gene
Efectul inductor al acestor hormoni are consecine asupra organismului ntreg
Hormonii tiroidieni, pe lng sinteza unor proteine specificate de genele nucleare,
au capacitatea de a acitiva i sinteza unor proteine codificatea de genomul
mitocondrial, cu rol important n procesele de oxido-reducere
Receptori nucleari (factori de transcriere)
Activarea lor influenteaza direct transcrierea informatiei din AND in ARN(receptorul
activat se leaga direct de AND si influenteaza transcrierea genelor adiacente)
Exemple:
-receptori hormonali: hormone corticoizi, hormone tiroidieni, estrogeni
-receptori pt unii factori de crestere
-receptori pt retinoizi

2. Hormonii polipeptidici si catecolaminele.Sistem transductor.

Activat de formarea complexului H-R; alctuit din:

A. Sistemul de cuplare (proteinele G) al H-R cu
B. sistemul efector (adenilat ciclaza)
C. Mesagerii secunzi (cAMP)
D. Proteinele-int ce determin rspunsul biologic

-> EFECTE CELULARE

Foarte multe tipuri
Implicatii in:
-perceptia vizuala si olfactiva
-neurotransmisia vegetative si in sistemul nervos central (roluri modulatoare,
frecvent)
-roluri modulatoare in lanturile de semnalizare ale sistemului imun
Exemple:
-receptori muscarinici pt Ach
-receptori muscarinici pt GABA
A. Sistemele de cuplare
Au rolul de a cupla complexul H-R cu un sistem efector
1. Proteinele G
Proteine membranare care leaga GDP sau GTP
Heterotrimere: (contine situsul de legarea al GDP), ,
GDP-= forma inactiva a proteinei; cH-R actioneaza asupra pG inactive pe care o
activeaza
GDP-(proteina G inactiva)
(proteina G activa)

GTP+GDP

Proteinele G-tipuri:
Gs-activeaza adenilat-ciclaza (AC) generatoare de cAMP

GTP- +

Gi- inhiba AC cu scaderea cAMP n celul

Gp- cupleaza cH-R cu sistemul efector al fosforilazei C ce determina formarea DAG
si IP3, mesageri secunzi
Gt cuplata cu rodopsina=transducina

A.Sistemele de cuplare.Monoxidul de azot.

Sistem de cuplare al c H-R cu sistemul efector al guanilat-ciclazei citoplasmatice
NO sau EDRF (endothelium- derived relaxing factor), hormon paracrin pt celule,
factor reglator al presiunii sangvine, mediaza citotoxicitatea, implicat in
neurotransmisie
Sintetizat pe seama Arg, cu participarea NO-sintetazei
Activeaza in celulele-int GC-aza citoplasmatica, iar cGMP format mediaza
relaxarea muschilor netezi

B. Sisteme efectoare

Genereaza mesagerii secunzi intracelulari

3 sisteme:
Adenilat ciclaza
Guanilat ciclaza
Fosfolipaza C (PLC)
B. Sisteme efectoare.Adenilat ciclaza.
Prezenta in toate organismele; in membrana plasmatica (pe fata citoplasmatica);
cuplata cu proteinele Gs sau Gi
Gs, prin subunitatea s activeaza AC-aza cu cresterea cAMP
Gi, prin subunitatea i reduce [cAMP]

B. Sisteme efectoare.Guanilat ciclaza.

Hormonii care activeaza adenilat ciclaza sunt: glucagonul, ACTH, parathormonul,
adrenalina prin receptori P -adrenergici, etc.
Hormonii care inhiba activitatea adenilat ciclazei sunt: catecolaminele prin receptori
a2-adrenergici, angiotensina II, somatostatina, opiaceele, etc
Enzima sau sistemul efector care produce sinteza cGMP pe seama GTP
GTP
PPi
cGMP
Guanilat-ciclaza
Prezenta in multe celule; 2 tipuri:
Citoplasmatica- Guanilat ciclaza citosolica , este solubila si reprezinta sistemul
efector pentru monoxidul de azot (NO).
Membranara- att receptor (domeniul extracelular) ct i efector care genereaza
mesagerul secund
Domeniul intracelular manifesta activitate guanilat ciclazica numai dupa ocuparea
situsului cu receptor
Hormonii recunoscuti de acest R determina cresterea [cGMP] intracelulare, care,
prin intermediul unei protein-kinaze si a unei fosforilari succesive induce raspunsul
celular

Factorul atrial natriuretic (un hormon ce contine 28 de aminoacizi) este secretat de

celulele cardiace atriale la diverse semnale si actioneaza la nivelul rinichiului si a
zonei glomerulare a medulosuprarenalelor
Raspunsul celular ca urmare a actiunii hormonale este reprezentat de cresterea
volumului urinar, cresterea eliminarii de Na+, scaderea secretiei de renina si
aldosteron
ANF stimuleaza GC-aza in celulele tinta, creste [cGMP]; relaxarea muschilor netezi
Sisteme efectoare.Fosfolipaza C.
Acest

sistem efector este alcatuit din:

-receptori hormonali,
-proteine Gp,
-fosfolipaza C - hidrolaza activata de Gp, prin subunitatea p care scindeaza
legaturile fosfodiesterice din fosfatide)
- proteinkinaza C.
Actioneaza asupra fosfolipidelor membranare formand DAG si IP3, mesageri secunzi
pentru nuemrosi hormoni
Mesagerii secunzi.cAMP.
Produsi de sistemele efectoare, actioneaza asupra proteinelor-tinta determinnd
rspunsul celular
cAMP- mesager secund pentru numerosi hormoni

ATP
cAMP + PPi
Adenilat ciclaza
In conditii normale [cAMP] intracelulara este mica; un semnal hormonal determina
cresteri importante ale concentratiei acestuia
AMPc are o viata scurta deoarece este descompus rapid prin hidroliza la AMP.
Fosfodiesteraza (PDE) este enzima ce catalizeaza aceasta reactie de hidroliza:
cAMP

HOH

AMP

PDE
AMPc-ul a fost descoperit in 1950 de catre Earl Sutherland si a fost primul
compus cu rol de mesager secundar.
Fosfodiesteraza este activata de: Ca +, prostaglandine, insulina, IGF, etc si este
inhibata de hormonii steroizi, hormonii tiroidieni, metilxantine (cafeina, teofilina,
etc)
Teofilina din ceai si cafeina din cafea ca inhibitori ai fosfodiesterazei, explica efectul
stimulator al acestor produsi, in sensul ca pentru AMPc ele mimeaza in celula
efectul hormonului prelungind actiunea acestuia

Durata de viata a AMPc depinde atat de activitatea adenilat ciclazei cat si de cea a
fosfodiesterazelor.
Rolul AMPc este de a controla exprimarea unor gene, prin legarea sa la o proteina
reglatoare (la procariote) sau activeaza protein-kinaze specifice, de exemplu
proteinkinaza A (la eucariote)
Semnal extern (H ce util cAMP ca mes.II)/ Tesut/ Raspuns
Glucagon Ficat ---- Glicogenoliza, gluconeogeneza Catecolamine (prin R)--Ficat----Glicogenoliza
Catecolamine (prin R2)--- Tesut adipos,Os--- Lipoliza Hipercalcemie
Parathormon --- Tiroida---- Secretie de T4 si T3
TSH----Gonade--- Secretie de hormoni sexuali
Gonadotropine (LH, FSH), ACTH---- Corticosuprarenala--- Secretie de cortisol
Activare
PKA este o holoenzima alcatuita din dimerul subunitatii reglatoare (R), avnd fiecare
monomer legat la o subunitatea catalitica. La concentratii mici de cAMP, the
holoenzima rmne intact i inactiva catalitic
Cnd [cAMP] creste (activarea AC-azei de R cuplati proteinei G atasati la Gs,
inhibarea PDE care degradeaza cAMP), cAMP se fixeaza la cele doua situsuri de
legare de pe subunitatile reglatoare, cu eliberarea subunitatilor catalitice

Pentru o activitate optima, fiecare subunitate catalitica trebuie sa fie fosforilata la

nivelul Thr 197, resturile catalitice fiind orientate spre situsul activ
Subunitatile catalitice libere interactioneaza cu proteinele pentru a fosforila
reziduurile de Ser sau Thr

Inactivarea PKA prin mecanism feedback:

PDE, unul dintre substratele activate de kinaza, convertete cAMP la AMP reducnd
cantitatea de cAMP care ar putea activa protein kinaza A
Astfel, PKA este controlata de cAMP. Subunitatea catalitic este inactivat prin
fosforilare.
GMPc, este sintetizat prin reactia catalizata de guanilat ciclaza (GC-aza) din GTP si
este descompus prin reactia catalizata de GMPc-fosfodiesteraza

Efectele GMPc in multe cazuri antagonizeaza cu cele produse de AMPc.

GMPc este mediatorul semnalelor luminoase in celulele retiniene (cu conuri si
bastonase)
Semnalul luminos receptat de rodopsina prin intermediul unei proteine din familia G
(Gp-transducina) determina activarea GMPc-fosfodiesterazei si are loc scaderea
concentratiei intracelulare de GMPc
In urma acestui proces are loc inchiderea canalelor pentru Na+, creste concentratia
acestora intracelulara si are loc o hiperpolarizare a membranei care se va constitui
in senzatia de lumina.
C. DAG i IP3
Fosfolipaza C (PLC), este o enzima din membrana plasmatica care catalizeaza
reactia de hidroliza a fosfatidil inozitol 4,5-bisfosfat (PIP2) care este un fosfolipid
membranar:
Cei doi produsi de reactie IP3 si DAG actioneaza ca mesageri secunzi pentru
hormonii ai caror receptori sunt cuplati cu proteinele Gp

IP3 este la pH-ul fiziologic un polianion, puternic hidrofil, difuzeaza in citosol unde
prin deschiderea unor canale ionice determina eliberarea de Ca2+ din reticulul
endoplasmatic in citosol;
IP3 determina cresterea [Ca 2+] n muschii netezi cu interaciunea actina-miozina si
contractia musculara
Diacilglicerolul (DAG) este un compus liposolubil, ramane ancorat de membrana
plasmatica de unde activeaza proteinkinaza C.
IP3-receptori citoplasmatici
Sunt receptori activati de mesageri secunzi in lanturile de semnalizare
Exemple:
-receptorul pt IP3 din RE

-receptorul ryanodinic din fibra musculara striata sau miocardica

C. DAG i IP3

Hormonii ce au ca mesageri secunzi IP3, DAG, Ca2+ sunt: catecolaminele,

acetilcolina prin receptori muscarinici, gastrine, colecistokinina, hormonul eliberator
al gonadotropinelor, etc.
Proteinkinaza C este o proteina ce se gaseste in membrana plasmatica. Prezinta
mai multe izoforme. Unele sunt activate numai de DAG, altele necesita pentru
activare si ioni de Ca2+. Are specificitate pentru resturile de serina sau treonina,
dar diferite de cele fosforilate de proteinkinaza A.
C. Ca2+
Ca2+ mediaza efectele intracelulare ale multor hormoni sau ale unor semnale
nervoase. Concentratia citosolica este foarte mica, aproximativ 10-7- l0-6M, iar
concentratia calciului extracelular este de 10-3 M.
Concentratia calciului intracelular este mentinuta mica prin:
-functionarea unor pompe de Ca2+, care scot calciul din celula
- mecanisme ce depoziteaza Ca2+ in mitocondrii si in reticulul endoplasmic
- in mod natural membranele biologice au permeabilitate foarte mica pentru cationi.
Nivelul sczut al calciului in citoplasma previne formarea fosfatilor de calciu greu
solubili
Rolurile reglatoare ale Ca2+sunt mediate de proteine specifice: calmodulina sau
troponina C
Troponina C este o proteina inrudita cu calmodulina, componenta a aparatului
contractil al muschilor striati
Troponina C impiedica asocierea actina-miozina; dupa legarea Ca2+, sufera o
modificare conformationala ce permite asocierea actina-miozina si contractia
muschiului..
Calmodulina, este o proteina mica ce contine 148 aminoacizi, fiind prezenta in
toate celulele eucariote
Poate fixa 4Ca2+/molecula. Fixarea celor 4Ca2+ de catre calmodulina determina
trecerea acesteia intr-o conformatie mai compacta, activa, capabila sa
interactioneze cu o alta proteina in care induce o tranzitie conformationala si astfel
se modifica functia proteinei
Fixarea Ca2+ permite expunerea zonei nepolare a calmodulinei si interactiunea cu
proteinele tinta
Complexul Ca2+-calmodulina:
regleaza contractia musculaturii netede
activeaza pompa de Ca2+ din membrana plasmatica
regleaza activitatea unor proteinkinaze

interfera in celelalte sisteme mesageriale prin reglarea activitatii adenilat ciclazei,

guanilat ciclazei, fosfodiesterazelor, etc.
3. Hormoni ce acioneaz prin R cu activitate protein kinazica tirozin-specifica
Dupa ocuparea situsului extracelular cu ligand se produce o autofosforilare la
resturile de tirozina situate intracelular
Creste eficienta R ca protein-kinaza
In forma activa, R determina fosforilarea unor proteine icel. Cu generarea rasp.
biologici

Proteina receptor are activitate de tirozin-kinaza (protein-kinaza) in forma

fosforilata
Categoria curpinde receptori pt factori de crestere, hormone, cytokine
Exemplu: receptorul pt insulina