Anomalii cromozomiale CLASIFICARE

In functie de modul in care afecteaza materialul

genetic:
Anomalii cromozomiale numerice

Poliploidii ( unul sau mai multe seturi complete de cromozomi) Aneuploidii ( unul sau mai multi cromozomi monosomii, trisomii, polisomii)

Anomalii cromozomiale structurale

Deletii, inversii, duplicatii, translocatii, cromozomi inelari, etc. Pot fi echilibrate/neechilibrate

Anomalii cromozomiale CLASIFICARE

In funcie de nr. celulelor afectate: Anomalii cromozomiale omogene (complete) Anomalii cromozomiale in mozaic In functie de tipul de cromozom afectat: Anomalii cromozomiale autozomale Anomalii cromozomiale gonozomale

 Severitatea afectarii fenotipice depinde de: Marimea dezechilibrului genetic:

Poliploidiile, trisomiile cromozomilor mari, toate monosomiile autozomale LETALE Severitatea trisomiilor autozomale creste cu marimea cromozomului in plus (tri 13 > tri 18 > tri 21) Aneuploidii autozomale > aneuploidii gonozomale Monosomii > trisomii

Tipul de anomalie:

Numarul de gene implicate / cantitatea de eucromatina (benzi G-) si

heterocromatina (benzi G+) de la nivelul cromozomului sau portiunii de cromozom implicate

Numarul de celule afectate:

Aneuploidii omogene > Aneuploidii in mozaic Mozaic autozomal > mozaic gonozomal

ANEUPLOIDII
Autozomale: Trisomii:

Sd. Down (trisomie 21) Sd. Edwards (trisomie 18) Sd. Patau (trisomie 13)

Gonozomale: Trisomii:

Sd. Klinefelter (XXY) Sd. Triplo-X (XXX) Trisomie XYY

Monosomii Sd. Turner (monosomie X)

SINDROMUL DOWN (trisomia 21)

Incidenta:
1:650-1:800 nou nascuti vii raport pe sexe M:F = 3:1

Tipuri:
trisomie 21 libera si omogena (92-95%) trisomie 21 libera si n mozaic trisomie 21 prin translocatie robersoniana neechilibrata (intre

cromozomul 21 si alt cromozom acrocentric: 14, 22, 21) trisomie 21 partiala

SIMPTOMATOLOGIE
SEMNE CLINICE Statura mica (talie si greutate mai mici decat normal) Ritm de crestere lent (talia maxima la adult: 140 160 cm) Hipotonie musculara
Maini si picioare scurte si late (indesate), cu spatiul interdigital I la

picioare largit (sandal gap) Brahidactilie si clinodactilie deget auricular (angulare/curbare deget 5) Dermatoglife anormale (pliu palmar transvers unic plica/linie simiana) Retard mintal (moderat pana la sever)

TRASATURI FACIALE
urechi deformate (mici si

displazice), jos implantate gat scurt, cu exces de piele pe ceafa microcefalie cu occiputul turtit pseudomacroglosie (protuzie linguala cauzata de palatul ingust si arcuit) punte nazala aplatizata (hipoplazie os nazal), nas mic fante palpebrale oblice n sus si spre exterior (aspect mongoloid) epicantus (pliu la nivelul unghiului intern al ochiului) pete Brushfield (pete colorate la nivelul irisului) fata rotunda, plana (luna plina) modificari dentare (dinti anormal distribuiti, atipici)

ALTE SEMNE SI MANIFESTARI ASOCIATE

Afectare cardiaca
Hipotiroidism

Atrezie duodenala Afectiuni oculare Tulburari ale auzului Susceptibilitate pentru infectii pulmonare Imperforatie anala Tulburari de fertilitate

Intarziere de dezvoltare psiho-motorie

DIAGNOSTIC
Diagnostic clinic (semne si simptome) Diagnosticul citogenetic (cariotipul) confirma (valideaza) diagnosticul clinic

EVOLUTIE si PROGNOSTIC
determinate de malformatiile viscerale prezente
Infecii respiratorii frecvente Risc de leucemii (risc de 15-20 de ori mai mare decit n populatia

generala) Dementa (de tip senil) Predispozitie pentru accidente vasculare dupa varsta de 40 de ani

SFAT GENETIC
Varsta mamei reprezinta un factor de risc important de

aparitie a sd. Down la nou-nascut

Riscul de recurenta depinde de tipul de trisomie: trisomia 21 libera si omogena - risc mediu (statistic) de 1%; trisomiile n mozaic risc nesemnificativ (<0,1%) trisomie prin translocatie robertsoniana neechilibrata indicatie pentru efectuarea cariotipului si la ambii parinti

DIAGNOSTIC PRENATAL
Teste de screening (valoare orientativa, nu diagnostica):
Triplul test (sapt 15-18) bazat pe depistarea n sngele matern (trimestrul II de sarcina) a -fetoproteinei (AFP), gonadotrofinei corionice umane (-hCG) si

estriolului neconjugat (uE3) Down= (AFP, -hCG si uE3) Acuratete 70% (30% din cazuri nedepistate) si 5% rezultate fals pozitive (alarme false)

Cvadruplu test= triplu test +dozarea inhibinei A Acuratete 81% Dublu test = n primul trimestru de sarcina se pot determina PAPP-A (Pregnancy Associated Plasmatic Protein-A) si fractia libera a -hCG Acuratete 85% Ecografic (sapt 11-14 de sarcina): semne de alarma transnucenta nucala (edemul cefei) si scurtarea femurului/humerusului n a doua parte a sarcinii

Diagnostic: examenul citogenetic (cariotip) al amniocitelor (sapt 14-16) sau al celulelor din vilozitatile coriale (sapt 9-12)

SINDROMUL EDWARDS (trisomia 18)

Incidenta: 1/5000-8000 nou-nascuti (80% sex feminin) 95% dintre embrionii cu trisomie 18 sunt eliminati prin avort spontan

SIMPTOMATOLOGIE
Greutate mica la nastere Hipertonie musculara Contractura caracteristica la nivelul

mainii (degete strans flectate si incalecate n mod caracteristic: degetele 2 si 5 acopera 3 si 4) Stern scurt proeminent Episoade de apnee Tulburari de deglutitie Retard mintal sever Picior n piolet (proeminenta calcaneului) + varus equinus (picior rotat anormal) Haluce in dorsiflexie Malformatii cardiace (defect de sept ventricular), cerebrale, renale (rinichi in potcoava), vertebrale

ANOMALII FACIALE Dolicocefalie (cap alungit) Microcefalie Occiput proeminent Frunte tesita Micro-retro-gnatism Urechi jos implantate si hipoplazice (aspect de urechi de faun)

DIAGNOSTIC
Clinic, confirmat de diagnosticul citogenetic (cariotip)

EVOLUTIE. PROGNOSTIC
Speranta de viata foarte mica (peste 90% mor n primul an de

viata)

SFAT GENETIC Trisomie 18 completa - riscul de recurenta 1% (statistic) Trisomie 18 partiala - riscul depinde de prezenta sau absenta unei translocatii la parinti. DIAGNOSTIC PRENATAL Ecografic: intarzierea cresterii fetale, chisturi ale plexurilor coroide, marirea cisternei magna, prezena de malformatii majore Screening: Triplul test: AFP, -hCG, uE3 Confirmare prin analiza cromozomiala a celulelor fetale (Cariotip)

SINDROMUL PATAU (trisomia 13)

Incidenta: 1/10000-20000 nou-nascuti

SEMNE CLINICE
Fisura labio-palatina polidactilie la nivelul mainilor si picioarelor intarziere in crestere microcefalie cu suturi largi deschise defecte ale scalpului frunte tesita microftalmie/anoftalmie nas bulbos urechi jos implantate par jos implantat displazie retiniana pumn strins cu degete incalecate Malformatii: 1) Sistemul nervos central (holoprosencefalie) 2) Sistem cardio-vascular (defecte de sept ventricular) 3) Sistem uro-genital (rinichi polichistic, uter bifid, hipospadias)

DIAGNOSTIC
Diagnostic clinic: Microftalmie Fisura labio-palatina Polidactilie Anomalii cardiace

Confirmat prin diagnostic citogenetic (cariotip): trisomii complete, libere si omogene 80% trisomii complete prin translocatii 20% trisomii partiale prin translocatii neechilibrate t(13q,14q) sau t(13q,13q) - rare mozaicuri - rare

EVOLUTIE, PROGNOSTIC
50% deces din prima luna de viata 91% deces pana la varsta de 1 an Riscul de recurenta
Trisomii libere - <1% Trisomii 13 prin translocatii ~10 % - n cazul t(13,13)

ajunge la 100%

DIAGNOSTIC PRENATAL
Triplul test NU este elocvent Cariotip - diagnostic

SINDROMUL KLINEFELTER (trisomia XXY)

Incidenta: 1/500-1000 nou-nascuti (sex masculin) PRINCIPALA CAUZA DE HIPOGONADISM LA

BARBATI si de AZOOSPERMIE (cca. 11% din totalitatea cazurilor)

SIMPTOMATOLOGIE
In perioada copilariei:
Doar suspiciune de diagnostic Statura inalta, pe seama

membrelor aspect gracil inadaptabilitate (sociala, scolara) Diagnosticul clinic postpubertar: Talia crescuta pe seama membrelor Disociatie peno-orhidica: asocierea microorhidismului (testicule mici) si penis normal Sterilitate Dificultati de adaptare sociala

SEMNE CLINICE
Disgenezie gonadica Absenta secretiei de testosteron Azoospermie (lipsa producerii de spermatozoizi) ce determina sterilitate masculina primara si definitiva Hipoplazie testiculara Activitate sexuala normala Valori FSH si LH crescute

Caractere sexuale secundare masculine slab dezvoltate: Pilozitate pubiana redusa si cu aspect ginoid (feminin) Pilozitate faciala, axilara si tronculara absente / slab reprezentate Conformatie de tip feminin a corpului (solduri late, umeri ingusti, adipozitate de tip ginoid) Ginecomastie Voce inalta

SEMNE CLINICE Dezvoltare psiho-sociala Timiditate Lipsa de maturitate Dificultati de adaptare in societate Dezvoltare intelectuala Normala sau spre limita inferioara a normalului Dislexie Dificultati de invatare In cazul de polisomii XY, capacitatea intelectuala scade cu cresterea numarului de cromozomi X

DIAGNOSTIC
Diagnostic clinic la pubertate Diagnostic clinic confirmat prin diagnostic

citogenetic:

Cariotip 47,XXY libera si omogena- 85% 47,XXY in mozaic (46,XY/47,XXY) 12-13% Testul cromatinei X si al cromatinei Y pozitive

Diagnostic diferential:
sindromul Kallman (hipogonadism, anosmie) Sindromul Chapelle sindromul barbatilor XX (cariotip

46,XX la persoane de sex masculin la care un segment de pe bratul scurt al cromozomului Y ce contine gena pentru dezvoltarea sexuala masculina SRY a fost translocat pe cromozomul X)

EVOLUTIE. PROGNOSTIC
Speranta de viata: normala, la fel ca populatia generala Tulburari de comportament, dificultati de integrare sociala

SFAT GENETIC
Risc de recurenta - acelasi ca n populatia generala

SINDROMUL TRIPLO-X (trisomia X)

Incidenta: 1/1000 de nou-nascuti de sex feminin
Una dintre cele mai frecvente

boli cromozomiale

Simptomatologie postpubertar: Talie peste medie (inalta sau la limita superioara a normalului) Dezvoltarea intelectuala (IQ), integrare sociala: Normala sau la limita inferioara a normalului Probleme de vorbire Dificultati de invatare Integrare sociala acceptabila In caz de polisomii X capacitatea intelectuala scade cu cresterea numarului de cromozomi X
Usoara dismorfie faciala, necaracteristica

Hipertelorism (marirea distantei dintre globii oculari) Fante palpebrale oblice n sus si spre exterior, usor mongoloide Epicantus Facies rotund

SIMPTOMATOLOGIE Dezvoltare psiho-motorie Dificultati de coordonare a miscarilor Deficienta a aptitudinilor motorii

Tulburari menstruale
Menarha precoce Cicluri neregulate Menopauza precoce

Tulburari de reproducere
Sterilitate Avorturi spontane repetate Pot fi si fertile, putand avea copii normali sau cu trisomie X

sau XXY

DIAGNOSTIC Diagnostic clinic dificil de stabilit; postpubertar Diagnostic citogenetic de certitudine Cariotip cel mai frecvent - trisomie 47,XXX libera si omogena testul Barr pozitiv

EVOLUTIE. PROGNOSTIC Evolutie normala Speranta de viata cvasinormala

SINDROMUL TURNER (monosomia X)

Incidenta: 1/2500-3000 din nascutii de sex feminin
95% din embrioni sunt avortati spontan

SIMPTOMATOLOGIE
Neonatal
talie si greutate mai mici decat

normal limfedem (acumulare de limfa subcutanat) dur, nedureros, tranzitoriu la nivelul mainilor si picioarelor gat scurt, cu exces de piele pe ceafa si pterygium coli (pliu cutanat pe fetele laterale ale gatului) distanta intermamelonara mare insertie joasa a parului pe ceafa malformatii (30-40% din cazuri) Renale Cardiace (coarctatie de aorta, prolaps de valva mitrala, bicuspidie aortica)

Postpubertar

1.

2.

1. 2. 3. 4. 5. 6.

Hipostatura: Inaltime medie 130-150 cm (prin tratament cu STH hormon de crestere inceput la varsta de 10 ani se pot castiga 6-10 cm in inaltime) Amenoreee primara si deficit de sexualizare Datorita disgeneziei gonadice: Degenerescenta ovocitelor si inlocuirea ovarelor cu bandelete fibroase=sterilitate primara si definitiva; Daca degenerescenta e incompleta pubertate cvasinormala, cicluri neregulate, menopauza precoce, sanse de sarcina Absenta secretiei hormonilor sexuali produce amenoree primara si dezvoltarea deficitara a caracterelor sexuale secundare Glande mamare slab dezvoltate Pilozitate axilara si pubiana redusa Cresterea FSH si LH Organe genitale externe cu aspect infantil Uter hipoplazic. Terapia cu estrogeni inainte de pubertate poate rezolva sau ameliora deficitul de sexualizare

DIAGNOSTIC
Diagnostic clinic Diagnosticul clinic confirmat

de diagnosticul citogenetic cariotip test Barr Diagnostic clinic diferential: n copilarie: cu sd. Noonan (hipostatura, facies caracteristic, gat scurt si palmat, deformatii toracice/sternale, malformatii congenitale de cord: stenoza pulmonara, cardiomiopatie hipertrofica, DSV) la pubertate: alte cauze de intarziere pubertara Diagnostic prenatal: ecografic greu de stabilit (hygroma cysticum, hidrops fetalis, malformatii cardiace sau renale) citogenetic de confirmare pe amniocite

EVOLUTIE. PROGNOSTIC
Evolutia normala Speranta de viata cvasinormala Probleme in cazul malformatiilor

cardiace si renale Depistarea precoce permite tratament cu STH si estrogeni Pot fi depistate: tiroidite autoimune, HTA, obezitate, diabet zaharat noninsulinodependent

SFAT GENETIC
Risc de recurenta putin crescut fata de

populatia generala

Sindroame datorate deletiilor si microdeletiilor

DELETII: Sd. Cri du Chat (5p-) Sd. Wolf-Hirschhorn (4p-)
MICRODELETII:
Sd. Prader Willi: microdeletie pe cr. 15(q11-q13) patern Sd. Angelman: microdeletie pe cr. 15(q11-q13) matern

SINDROMUL CRI DU CHAT (deletia 5p-)

Incidenta: 1/50000 nasteri

SIMPTOMATOLOGIE
retard mintal sever plns caracteristic (tip tipat de pisica) se amelioreaza dupa vrsta de 2 ani microcefalie facies rotund hipertelorism epicantus micrognatie urechi jos implantate malformatii cardiace urogenitale

DIAGNOSTIC
Diagnostic clinic suspiciune de boala Diagnosticul clinic confirmat prin diagnostic citogenetic
Cariotip FISH

EVOLUTIE. PROGNOSTIC
Speranta de viata in functie de malformatiile prezente

SFAT GENETIC
Risc minim pentru deletiile de novo (90%), si variabil pentru

cele n care unul din parinti are translocatii

SINDROMUL WOLF-HIRSCHHORN (deletia 4p-)

Incidenta: 1/50000 de nou-nascuti

SIMPTOMATOLOGIE
hipotrofie staturo-ponderala marcata Facies cu aspect de casca de

luptator grec (arcade sprancenoase proeminente si radacina nazala largita)

Microcefalie Hipertelorism urechi jos implantate, cu helix plat

retard mintal
malformatii cardiace (defecte septale)

DIAGNOSTIC Diagnostic clinic - suspiciune de boala Diagnostic citogenetic

FISH - de certitudine

EVOLUTIE. PROGNOSTIC
Speranta de viata limitata Peste 30% mor din primul an

SFAT GENETIC
Riscul de recurenta la cele de novo - foarte mic (creste n cazul

translocatiilor)

SINDROMUL PRADER WILLI del 15 (q11-q13) cromozomul patern

Incidenta 1/10000-15000 nou-nascuti

SIMPTOMATOLOGIE
Hipotonie neonatala, dificultati de supt Dismorfologie cranio-faciala

caracteristica

Hiperfagie (datorata lipsei centrului

hipotalamic al satietatii)

Obezitate consecutiva hiperfagiei Hipostatura (inaltimea medie cca. 150cm) Hipogonadism

Retard mintal moderat

Tulburari de vorbire Tulburari de comportament

SINDROMUL ANGELMAN del 15 (q11-q13) cromozomul matern

Incidenta 1/10000-40000 nou-nascuti

SIMPTOMATOLOGIE
Retard mintal sever Microcefalie Tulburari motorii si de

echilibru
Lipsa vorbirii Tulburari caracteristice de

comportament