FOSFODIESTERAZE

Fosfodiesterazele sunt enzime care catalizeaza hidroliza functiilor ester

de la nivelul fosfodiesterilor, astfel producandu-se scindarea legaturilor de
fosfodiester pentru a produce mononucleotide.
Povestea fosfodiesterazelor incepe in anul 1886, odata cu Henry Hyde
Salter care a observat ca, desi astmatic, atunci cand bea o cana de cafea
tare pe stomacul gol ii era mai usor sa respire, datorita proprietatilor de
brohodilatare ale cafeinei. Cu toate ca la acea vreme mecanismele nu erau
inca bine cunoscute, s-a ajuns la concluzia ca, desi slab, cafeina actioneaza
ca un inhibitor neselectiv ale PDE.
Ulterior, analogi ai cafeinei, incluzand teofilina, au fost introdusi cu
succes in tratarea bolilor cailor respiratorii. In anul 1958 a fost prima data
identificat in extractele hepatice nucleotidul stabil termic AMP-c, un mesager
secund, sugerandu-se faptul ca mediaza majoritatea efectelor celulare ale
neurotransmitatorilor si hormonilor. Aceasta descoperire a fost urmata, cinci
ani mai tarziu, de identificarea unui al doilea mesager secund intracelular,
GMP-c. In acelasi studiu, s-a descoperit ca fosfodiesteraza este o enzima
capabila sa inactiveze AMP-c si de asemenea a fost demonstrat faptul ca
aceasta enzima poate fi activata de ioni de magneziu pe de-o parte, iar pe
de alta parte poate fi inhibata de cafeina.

Inca din trecut a existat ipoteza exitentei unui numar mare de izoforme
ale PDE, deosebite in primul rand prin specificitatea de substrat si
susceptibilitatea la calmodulina (proteina citoplasmatica cu rol in legarea
ionilor de calciu). Aceste izoenzime au fost clasificate conform ordinii de
descoperire. Initial, au fost identificate trei enzime: CaM-PDE, AMP-c-PDE,

GMP-c-PDE, insa, odata cu dezvoltarea stiintei, numarul PDE a crescut, iar in

anul 1995 a fost standardizata nomenclatura familiilor PDE. In ziua de astazi
exista 11 grupuri de izoenzime, cuprinzand peste 50 de izoforme, cel mai
recent fiind adaugata forma PDE4A11. Clasificarea izoenzimelor se bazeaza
pe secventele de aminoacizi, specificitatea fata de un substrat, proprietatile
farmacologice si distributia tisulara.
Fiecare celula din organism prezinta activitate PDE, desi distributia
Izoenzima
PDE
1

Nr.
izoforme
8

Localizare

Inima, creier, plamani, muschi netezi

Corticosuprarenale, inima, plamani, ficat,
2
3
trombocite
3
4
Inima, plamani, ficat, trombocite, tesut adipos
4
20
Celule Sertoli, rinichi, creier, ficat, plamani
Plamani, trombocite, fibre musculare netede
5
3
din structura vaselor sangvine
6
4
Fotoreceptori
Muschi scheletici, inima, rinichi, creier,
7
3
pancreas, limfocitele T
Ochi, ficat, muschi scheletici, testicule, ovare,
8
9
creier, inima, rinichi, limfocite T
9
4
Rinichi, plamani, ficat, creier
10
2
Creier, testicule
Muschi scheletici, prostata, rinichi, ficat,
11
4
hipofiza, glande salivare, testicule
celulara si subcelulara a celor 11 izomeri este diferita, tratand in acest fel
tulburari diverse.

PDE diferite din aceeasi familie sunt inrudite functional, impotriva

faptului ca in secventele lor de aminoacizi se pot observa diferente majore.
Ele au, de asemenea, specificitati diferite pentru substrat. Astfel, izoenzimele
4, 7 si 8 hidrolizeaza selectiv AMP-c, izoenzimele 5, 6 si 9 hidrolizeaza
selectiv GMP-c, iar cele ramase (1, 2, 3, 10 si 11) pot hidroliza atat AMP-c, cat
si GMP-c.

Inhibitorii fosfodiesterazelor:
Un inhibitor fosfodiesterazic este o substanta care blocheaza unul sau
mai multe tipuri de PDE, astfel prevenind inactivarea mesagerilor secunzi
intracelulari de catre respectivele PDE. Acestia se clasifica in selectivi si
neselectivi.
Printre inhibitorii neselectivi ai PDE se numara derivatii metilati ai
xantinei, precum cafeina, teofilina (bronhodilatator) si pentoxifilina
(tratamentul durerii in boala arteriala periferica).

Xantina

Sildenafil

Inhibitorii selectivi ai PDE sunt, in prezent, investigati in ceea ce

priveste tratamentul unei game largi de boli.
Inhibitor
selectiv al:
PDE1

PDE3

PDE4

PDE5

Efecte in:
Boli cerebrovasculare
Tulburari de memorie
Tratamentul pe termen scurt al insuficientei cardiace
(actioneaza precum stimulii SN simpatic)
Claudicatie intermitenta vasculara (durere musculara in
timpul mersului/exercitiului fizic)
Astm
Boala obstructiva pulmonara cronica
Rinita alergica
Psoriazis
Facilitarea dilatatiei cervicale in timpul nasterii
Disfunctie erectila Sildenafil (Viagra)

PDE7
PDE10
Papaverina

Boli cardiovasculare
Hipertensiune pulmonara
Tratamenul distrofiei musculare Duchenne (investigatii)
Anti-inflamator
-

Proprietati antispasmodice