1

FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENTEI RENALE (I)

Tema pentru 27.05.2020

Titular curs S.L.Dr. Mihaela Gheorghiu

MEMENTO ANATOMO-FIZIOLOGIC
a. Caracteristici importante de anatomie functionala

Parenchimul renal este organizat in straturi, in functie de componentele nefronului

asezate in fiecare strat.

Corticala este definita, in principal, prin prezenta glomerulilor, dar contine si portiuni din
tubi, vascularizatie si tesut interstitial fibros care solidarizeaza celelalte structuri. Reprezinta
locul in care are loc ultrafiltrarea glomerulara (UFG) si ajustarea initiala a ultrafiltratului (in
tubul contort proximal, TCP). Contine si tubi contorti distali (TCD)

Medulara este subdivizata in stratul extern, juxtacortical, in care se afla segmentul gros al
ansei Henle de la fiecare nefron si stratul intern, in care predomina segmentele subtiri ale
anselor Henle.

Grupuri de nefroni adiacenti, provenind de la un singur lob, se aduna in piramidele renale:

piramidele mari (Malpighi) si piramidele mici (Ferrein). Piramidele Malpighi contin ansele Henle
si tubii colectori, in timp ce piramidele Ferrein contin tubi contorti distali care se varsa in tubi
colectori. De remarcat faptul ca piramidele Malpighi (cate 8-14 pentru fiecare rinichi) au varful
orientat spre medulara, in timp ce micile piramide Ferrein au varful orientat spre corticala.
Astfel, piramidele Malpighi sunt asezate „baza in baza” cu piramidele Ferrein, fiecarei piramide
Malpighi corespunzandu-i cate 300-400 de piramide Ferrein (figura de mai jos). Aceasta
„constructie” de tip baza de piramida pe 300-400 baze de piramide nu este deloc
intamplatoare. Este un aspect anatomic important, care trebuie retinut.

Varful unei piramide Malpighi corespunde papilei, care se deschide intr-o cavitate
asociata, numita calice. Fiecare calice creeaza un continuum cu pelvisul (bazinetul), cavitatea
centrala a rinichiului. Intre piramidele Malpighi se afla columnele renale Bertin, fiecare
continand o artera si o vena.

Imaginati-va acum sensurile de circulatie: pe „o banda” sangele merge dinspre hil spre
corticala (arterele); pe alte „doua benzi”, circulatia se face in sens invers (urina si circulatia
venosa). Fluidele (urina si sangele) intra si ies din rinichi prin hil.

S.L. Dr. Mihaela Gheorghiu - FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENTEI RENALE (I)

 2

Fiecare artera artera renala se desprinde din aorta si are un traseu scurt, de cativa
centimetri (preia integral presiunea sanguina, fara pierderi), pana la intarea in rinichi. Vena
renala este, de asemenea, scurta si se varsa in vena cava inferioara.

Limfaticele sunt numeroase, ies prin hil si se varsa in ganglionii retroperitoneali,

Rinichiul este inervat de fibre din sistemul nervos vegetativ simpatic care patrund in
rinichi pe suprafata arterei renale.

Section through the right kidney from its outer to inner border. Labels: 1, cortex; 2, medulla; 2’, pyramid of
Malpighi; 2’’, pyramid of Ferrein; 5, small branches of the renal artery entering between the pyramids; A, a branch
of the renal artery; C, the pelvis of the kidney; U, ureter; C, a calyx. Martin, H. Newell The Human Body: A Text-
book of Anatomy, Physiology and Hygiene (New York: Henry Holt and Company, 1900) 218.

b. Particularitati de vascularizatie

S.L. Dr. Mihaela Gheorghiu - FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENTEI RENALE (I)

 3

Pe o distanta mai mica de 10 cm, artera renala se imparte in aproximativ un milion de

arteriole, in timp ce diametrul vascular scade cu un ordin de marime. Acest comportament
anatomic asigura o rezistenta scazuta la fluxul sanguin (asa cum un fluviu se imparte, la varsare,
in mai multe ramuri ale unei delte. Debitul din fiecare ramura si, consecutiv, presiunea sanguina
scad mult, comparativ cu cele din albia principala).

Un studiu efectuat pe soareci a demonstrat ca presiunea din artera centrala (aproximativ

110 mmHg) se mentine pana in arterele interlobulare. Apoi, presiunea sanguina scade cu 60 %
in arteriole aferenta si in glomeruli, dar oricum, este mentinuta la o valoare foarte mare pentru
niste capilare (in jur de 50 mmHg, fata de 10-20 mmHg in celelalte tipuri de capilare). In
capilarele peritubulare, presiunea sanguina scade sub 10 mmHg. Datorita particularitatilor de
capilarizare glomerulara (multe sinuozitati, curburi multiple, foarte stranse), rezistenta cea mai
mare la fluxul sanguin este prezenta intre arteriola aferenta si cea eferenta.

c. Cateva aspecte utile de arhitectonica a nefronului

Sangele intra prin arteriola aferenta in capilarele glomerulare, care sunt foarte
permeabile la apa si compusi solubili de mici dimensiuni, astfel incat aproximativ 20% din
continutul sanguin care intra in glomerul se regaseste in ultrafiltrat. Acesta se acumuleaza in
spatiul Bowman, care este delimitat de o structura asemanatoare peretilor unei cesti, care se
muleaza foarte bine pe ghemul de capilare glomerulare si care este capsula Bowman. Spatiul
Bowman este continuu cu lumenul TCP.

TCP face „meandre” in jurul glomerulului si tranzitioneaza intr-un tub cu pereti subtiri si
epiteliu plat, care intra in medulara si care este bratul descendent al ansei Henle. Coboara pe
distante variabile in medulara, face bucle si revine intr-un traiect spre corticala, unde capata un
epiteliu ingrosat, cuboidal (portiunea groasa a bratului ascendent al ansei Henle). Ajunsa in
corticala, reia un traseu sinuos in jurul glomerulului, devenind TCD. Mai multi TCD se unesc si
formeaza un tub colector (TC), care coboara radiar, din corticala in medulara.

Aproximativ 85% dintre nefroni au glomerulii localizati in corticala, in timp ce restul de

15% au glomerulii juxtamedulari. Ramurile arteriale care ajung in glomerulii juxtamedulari
parcurg un drum mai scurt din hilul renal, astfel incat presiunea lor de filtrare este mai mare
decat in corticala. Asa se explica si de ce glomerulii juxtamedulari sunt mai mari decat cei din
corticala, iar ansele lor Henle si tubii colectori penetreaza adanc in medulara.

La acest moment, trebuie inteles si retinut un aspect fundamental: desi parti ale
nefronului se numesc tub contort proximal sau distal, in sectiune, sunt foarte apropiati unul de
altul si de glomerul, ceea ce permite schimbul de mesageri chimici intre diferitele tipuri de
celule de la acest nivel.

S.L. Dr. Mihaela Gheorghiu - FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENTEI RENALE (I)

 4

Sa recapitulam rapid notiunile urmarind filmuletul foarte util de mai jos.

https://www.youtube.com/watch?v=MliLlQnSH9w

Glomerulul este asemenator unei mingii cu un diametru de aproxmativ 200 µ. Arteriolele

aferenta si eferenta intra si ies in glomerul pe la polul vascular, adiacent una alteia. Capilarele
glomerulare sunt sustinute central de tesut conjunctiv si celule care formeaza mezangiul, cu rol
in epurarea detritusurilor celulare si proteinelor filtrate accidental. Fiecare capilar glomerular
are o parte centrala, care se sprijina si se continua cu tesutul mezangial si o parte periferica,
proiectata liber in spatiul Bowman. Aceasta parte formeaza bariera de filtrare.

Dinspre lumenul capilar spre exterior, aceasta bariera fizica este formata din:

- Endoteliu;
- Membrana bazala glomerulara;
- Epiteliul visceral glomerular (podocitele).

Endoteliul este un strat subtire de celule plate, cu grosime de aproximativ 100 nm, care
prezinta fenestre, canale continue, pozitionate dinspre partea apicala spre cea bazala.
Suprafata luminala a celulelor endoteliale si lumenul fenestratiilor sunt acoperite de glicocalix,
format din carbohidrati legati la proteinele membranare. Glicocalixul este bogat in sarcini
electrice negative si are un rol important in respingerea proteinelor plasmatice, care sunt
impiedicate astfel sa treaca bariera endoteliala.

S.L. Dr. Mihaela Gheorghiu - FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENTEI RENALE (I)

 5

Membrana bazala prezinta o caracteristice prin care se diferentiaza de celelalte

membrane bazale din organism: este, de fapt, fuziunea dintre membrana bazala endoteliala
propriu-zisa si podocite. Acest comportament ii confera o grosime neobisnuit de mare (aprox. 350
nm), de 7-10 ori mai mare decat a membranelor bazale din restul organismului. Pe langa alte proteine,
contine colagen tip IV, laminina si carbohidrati cu structura complexa. Toate aceste structuri sunt bogate
in sarcini electrice negative, care se adauga ca efect celor din glicocalix.

Podocitele sunt pozitionate de-a lungul suprafetei externe a capilarelor glomerulare. Corpul lor se
proiecteaza in spatiul Bowman. Emit prelungiri (picioruse) care se incolacesc in jurul capilarelor si
acopera fata externa a membranei bazale. Piciorusele au aprox. 300 nm grosime si cativa microni
lungime si se ataseaza de piciorusele vecine prin niste jonctiuni speciale, slit diafragm (diafragma cu
fante), formate din proteine specifice podocitelor: nefrina si podocina. Aceste conexiuni mentin un
spatiu de aprox. 40 nm intre doua picioruse vecine, iar vazute din fata au aspect de fermoar.

S.L. Dr. Mihaela Gheorghiu - FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENTEI RENALE (I)

 6

Porii/fantele diafragmei sunt foarte permeabili la apa. Citoscheletul podocitelor este dens, cu multe
benzi de actina dispuse longitudinal, continuate si in picioruse (pedicele).

Gradientul de presiune dintre lumenul capilar si spatiul Bowman este in jur de 45 mmHg,
favorizand filtarea sangelui. De partea cealalta, peretele capilar, cu toate barierele histologice si
electrostatice, se opune filtrarii. Se mai adauga aici si celulele mezangiale, care au proprietati
contractile si proiecteaza fibre spre membrana bazala, rigidizand-o suplimentar. Aceste fibre se
pot contracta, pentru a rezista tensiunii din peretele glomerular. In unele cazuri, insa, pot altera
filtrarea.

Proprietatile mecanice ale peretelui capilar glomerular sunt anizotropice (neuniforme).

Orientarea variabila a podocitelor de-a lungul capilarelor si geometria capilarelor explica
neuniformitatea spatiala a proprietatilor mecanice ale capilarelor glomerulare si alterarea
focala, „pestrita” descrisa in multe boli.

d. Particularitati functionale ale componentelor nefronului

Arteriola eferenta se continua cu capilarele peritubulare. Pentru nefronii corticali,

majoritari, capilarele peritubulare inconjura sinuos TCP si TCD. Pentru nefronii juxtamedulari,
capilarele formeaza o retea fara sinuozitati in jurul ansei Henle, motiv pentru care se numesc
vasa recta.

In glomerul, se filtreaza componentele sanguine, trecand o importanta cantitate de apa,

ioni si molecule de dimensiuni mici, foarte importante pentru functionarea organismului.

De aceea, in TCP, o mare parte dintre ionii si moleculele mici filtrate, precum si din apa
sunt reabsorbite in interstitiul renal. De asemenea, se transporta activ toxine si medicamente in
sens invers. NH3 se secreta selectiv si se combina cu protonii, pentru a genera NH4 +.
S.L. Dr. Mihaela Gheorghiu - FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENTEI RENALE (I)
 7

In partea descendenta a ansei Henle, exista numeroase molecule proteice numite

aquaporine care permit apei sa treaca din filtrat in interstitiu. Aceste aquaporine constituie
obiectul unor descoperiri extraordinare, pe care le vom trece in revista la momentul potrivit.

In bucla si in partea subtire a bratului ascendent al ansei Henle, care se afla in medulara,
Na+ si Cl- difuzeaza din tub in interstitiu. In portiunea groasa, Na+ si Cl- sunt transportati activ in
interstitiu. Pe masura ce pierde sare, lichidul tubular devine din ce in ce mai diluat, in timp ce
ascensioneaza spre TCD.

In TCD, Na+, Cl- si HCO3- sunt reabsorbiti activ in interstitiu, in timp ce K+ si H+ sunt
secretati in lumenul tubular, sub controlul aldosteronului.

Tubii colectori reabsorb suplimentar apa (sub controlul ADH) si electroliti.

e. Particularitati ale reabsorbtiei apei de-a lungul componentelor tubulare

In TCP, apa este reabsorbita prin doua mecanisme:

 Na+ se reabsoarbe activ si este urmat osmotic de apa (transport pasiv al apei);
 Apa este absorbita si independent de sodiu, prin aquaporine. Fenomenul este usor de
inteles, deoarece ultrafiltratul primar, prezent in TCP este foarte diluat, in timp ce presiunea
sangelui din capilarele care inconjoara TCP este mica, iar osmolaritatea este crescuta  apa se
deplaseaza de la omolaritate scazuta la osmolaritate crescuta.

Tubul contort proximal. In prima parte a lui se reabsoarbe aproape tot bicarbonatul filtrat, in timp ce in partea
terminala se absoarbe mult clor. In paralel, se reabsorb aminoacizi, glucoza, apa si mule tipuri de electroliti.

S.L. Dr. Mihaela Gheorghiu - FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENTEI RENALE (I)

 8

In ansa Henle, exista cateva particularitati functionale esentiale:

- bratul descendent contine multe aquaporine, deci este permeabil la apa, dar este
impermeabil la ioni;
- bratul ascendent este impermeabil la apa, dar permeabil la ioni, fiind foarte bogat in
molecule de co-transportor Na+-K+-2Cl-. Deci, la acest nivel, apa nu poate urma ionii de sodiu,
potasiu si clor care sunt pompati din lumenul ansei in interstitiu;
- portiunea distala a bratului descendent, bucla si portiunea initiala a bratului ascendent
sunt plasate profund in medulara, care este natural bogata in sare (are o omolaritate crescuta).
De fapt, toata ansa Henle este in medulara, intr-o structura de forma piramidala (piramida
Malpighi), doar ca structurile amintite anterior sunt localizate in medulara profunda, care este
foarte hiperosmolara.
- Tubii colectori strabat si ei parenchimul, venind dinspre corticala spre medulara, pe tot
acest parcurs osmolaritatea din jurul lor crescand progresiv.
- Vasele recta din jurul ansei Henle creeaza si ele o bucla in medulara (vezi figura). Pentru
ca in medulara osmolaritatea e mult mai mare (intre 400 si 1200 mosm/l) decat in sange (in jur
de 300 mosm/l), vasa recta preiau sarea in medulara, pentru ca, pe masura ce se deplaseaza
spre corticala, sa o cedeze inapoi interstitiului.
Atunci:
Cu toate mecanismele de reabsorbtie tubulara proximala a apei din corticala, filtratul care
intra in bratul descendent al ansei Henle contine inca multa apa de care organismul are nevoie.
Apa este absorbita de aquaporine in bratul descendent al ansei Henle si „trecuta” din
lumen in interstitiu. Fenomenul este perfect posibil pentru ca, de vis à vis, bratul ascendent
pompeaza prin co-transportor cantitate mare de sodiu, potasiu si clor, crescand osmolaritatea
in medulara.
In plus, pe masura ce filtratul coboara prin ansa Henle din ce in ce mai adanc in medulara,
osmolaritatea interstitiului creste si mai mult, deci apa iese suplimentar, pana cand incepe
ramura ascendenta. Deja acum in lumen, urina s-a concentrat foarte mult, motiv pentru care
bratul ascendent nu mai permite trecerea apei, ci echilibreaza osmolaritatea prin eliminarea
sodiului, potasiului si clorului. Care atrag apa din partea descendenta de vis à vis.....
In tot acest interval, vasele recta preiau atata apa cat au nevoie si predau sarea in exces.
Pentru ca partea descendenta si cea ascendenta ale ansei Henle au functii opuse, ele
actioneaza ca un multiplicator in contracurent. Vesele recta din jurul ansei Henle actioneaza ca
un schimbator in contracurent. Rezultatul acestei actiuni concertate este reabsorbtia apei.
Si nu uitati, totul se petrece intr-o piramida mare, numita Malpighi.

S.L. Dr. Mihaela Gheorghiu - FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENTEI RENALE (I)

 9

In TCD, apa se intoarce in corticala, iar osmolaritatea din lumen este din nou scazuta in
urma cedarii in interstitiu a sodiului, clorului si potasiului. Totusi, o parte din potasiu se reintoarce
in nefrocitul ansei Henle prin ATPaza Na/K. Acesta este motivul pentru care in TCD intervine
aldosteronul, care recupereaza din interstitiu sodiul si, pasiv apa, eliminand potasiu si protoni.

O parte din K se reintoarce

din interstitiu in nefrocit

Partea ascend.
a ansei Henle

S.L. Dr. Mihaela Gheorghiu - FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENTEI RENALE (I)

 10

Tubii colectori au portiunea initiala in corticala, unde osmolaritatea interstitiului este mai
mare decat cea din tub. Se creeaza conditii necesare pentru reabsorbtia suplimentara a apei in
interstitiu, sub actiunea ADH. Apa este reabsorbita in vasele peritubulare, in functie de
necesitati. Dar acum ramane o osmolaritate crescuta in tubii colectori. Pe masura ce coboara
spre medulara, tubii colectori isi echilibreaza osmolaritatea eliminand uree in interstitiu.
Aceasta contribuie la mentinerea crescuta a osmolaritatii din medulara, mai ales in stratul
intern al acesteia.

Observam cum apa si electrolitii oscileaza intre tubi si interstitiu, pe de o parte si intre
interstitiu si sange, pe de alta parte, toate aceste fenomene derulandu-se pe parcursul
deplasarilor sinusoide corticalamedularacorticalamedulara….

f. Aparatul juxtaglomerular

Partea ascendenta a ansei Henle din imediata vecinatate a TCD prezinta niste grupuri de
celule care constituie macula densa. Spatial, macula densa se afla in contact cu celule localizate
in peretele arteriolei aferente din vecinatatea glomerulului, numite celulele juxtaglomerulare.
Impreuna formeaza aparatul juxtaglomerular, care secreta renina.

Nathan Hellman, Renal pathophysiology - renin-angiotensin-aldosterone axis,

https://www.renalfellow.org/2008/10/25/review-juxtaglomerular-apparatus/

Celulele juxtaglomerulare au, pe de-o parte, interfata cu celulele endoteliale si, indirect,
cu lumenul vascular, in care secreta renina. Pe partea cealalta, se afla spatiul interstitial care
S.L. Dr. Mihaela Gheorghiu - FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENTEI RENALE (I)
 11

separa celulele juxtagolmerulare de macula densa de la capatul distal al bratului ascendent al

ansei Henle. Renina este descarcata si in acest interstitiu. Celulele juxtaglomerulare comunica
prin jonctiuni gap cu celulele endoteliale. Aceste jonctiuni nu sunt insa prezenta la contactul cu
macula densa.

In zona distala a aparatului juxtaglomerular, celulele juxtaglomerulare contacteaza

celulele mezangiale extraglomerulare (in hilul glomerular).

La capatul proximal, celulele juxtaglomerulare creeaza o interfata si cu celulele musculare

netede ale arteriolei aferente. Celulele juxtaglomerulare si celulele musculare netede au origine
in aceleasi celule progenitor.

Rolul de glanda endocrina a rinichiului include, alaturi de secretia de renina si secretia de

eritropoietina din celulele mezangiale si celulele tubulare renale. Eritropoietina mai este
sintetizata si de ficat

FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENTEI RENALE

Dupa modul de instalare si evolutie, distingem doua categorii mari de disfunctie renala:
acuta si cronica.

Injuria/disfunctia renala acuta este actual termenul preferat celui de insuficienta renala
acuta, pentru ca se refera la intreaga paleta de stadii care sunt incluse in acest termen. Pentru a
intra in acord cu literatura clasica de specialitate, vom utiliza insa in continuare termenul de
insuficienta renala acuta. Presupune o evolutie rapida, de ordinul orelor si este, in general,
reversibila.

Disfunctia/boala renala cronica evolueaza luni sau ani spre stadiul final.

In general, termenul de insuficienta renala (IR) presupune scaderea functiei renale la

aproximativ 25% din normal, ceea ce corespunde unui filtrat glomerular de 25-30 ml/min
(normal in jur de 120 ml/min).

S.L. Dr. Mihaela Gheorghiu - FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENTEI RENALE (I)

 12

INSUFICIENTA RENALA ACUTA (IRA)

Definitie: scaderea brusca a filtrarii glomerulare, insotita de retentie azotata (cresterea
concentratiilor sanguine de creatinina si uree).

Stadializare:

1. Risc de IRA:
- Cresterea concentratiei de creatinina de 1.5 ori sau
- Scaderea UFG cu mai mult de 25% din normal;
- Debit urinar sub 0.5 ml/kg/ora minim 6 ore consecutiv.
2. Injuria renala acuta:
- Cresterea concentratiei de creatinina de 2 ori sau
- Scaderea UFG cu mai mult de 50% din normal;
- Debit urinar sub 0.5 ml/kg/min minim 12 ore.
3. Insuficienta renala acuta:
- Cresterea concenratiei de creatinina de 3 ori sau
- Scaderea UFG cu mai mult de 75 % din normal;
- Debit urinar sub 0.5 ml/kg/min minim 24 de ore.
4. Pierderea functiei renale:

Pierderea completa a functiei renale (anurie) minim 4 sapatamani.

5. Boala renala terminala:

Pierderea completa a functiei renale minim 3 luni.

FIZIOPATOLOGIA IRA
Exista trei mari mecanisme etiopatogenice generatoare de IRA:

1. Hipoperfuzia renala (genereaza IRA de cauze prerenala si este cea mai frecventa).
- Hipovolemia prin deficit de aport hidric,
- Pierderi volemice prin hemoragii (traumatisme, hemoragii gastro-intestinale, complicatii
obstetricale, etc),
- Pierderi de plasma (arsuri intinse, peritonite),
- Pierderi de apa si electroliti (varsaturi, diaree, ocluzie intestinala, DZ necontrolat, abuz
de diuretice, etc),
- Hipotensiune arteriala severa,
- Soc septic,
- Insuficienta cardiaca decompensata, soc cardiogen,
- Embolia pulmonara masiva,

S.L. Dr. Mihaela Gheorghiu - FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENTEI RENALE (I)

 13

- Stenoze de artere renale mari.

2. Agresiuni asupra parenchimului sau interstitiului renal (genereaza IRA de cauza

renala)
- Necroza tubulara acuta (postischemica sau nefrotoxica). Necroza acuta postischemica
este cauzata chirurgical in 40-50% din cazuri, dar poate sa mai apara in sepsisul sever,
complicatii obstetricale, traumatisme sau arsuri. Necroza acuta nefrotoxica este cauzata cel mai
frecvent de antibiotice care au tendinta de a se acumula predominant in corticala (neomicina,
gentamicina, tobramicina), substanta de contrast, cisplatin, tetraclorura de carbon, metale
grele (Hg, As), metoxifluoran, toxine bacteriene, hemoglobina si mioglobina, etc.
- Glomerulopatii
- Necroza interstitiala acuta (tumori sau toxine)
- Injurii ale vaselor mici renale
- HTA maligna, vasculita
- Tulburari de coagulare
- Obstructia arterelor/venelor renale
- Pielonefrita acuta bilaterala

3. Obstructii acute ale cailor urinare (genereaza IRA de cauza postrenala)

- Uropatii obstructive (de obicei, bilaterale)
- Distructii ureterale (edeme, tumori, litiaza, cheaguri)
- Obstructia evacuarii vezicii urinare (de obicei, prin marirea prostatei)
- Vezica neurogena (spasm al sfincterelor vezicale)

Mecanismele fiziopatologice generale

1. IRA de cauza prerenala
Hipoperfuzia renala indusa de hipovolemie declanseaza mecanisme autoreglatorii in tot
parenchimul renal:
 Dilatatia arteriolelor aferente
 Vasoconstrictie pe arteriolele eferente, prin AG II, ET-1
 Mecanismul de feedback tubulo-glomerular:
Se stie deja ca tubul contort proximal si tubul contort distal sunt structuri adiacente
spatial, foarte apropiate si de glomerul. Schimbul de informatie intre celulele de la acest nivel
este foarte rapid, complex si multidirectional.
Se cunoaste, de asemenea, ca aparatul juxtaglomerular este o structura care are atat rol
mecano-(preso)receptor si chemoreceptor, cat si rol endocrin (secreta renina). Renina va fi
eliberata atat in lumenul arteriolei aferente, cat si in interstitiul maculei densa.

S.L. Dr. Mihaela Gheorghiu - FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENTEI RENALE (I)

 14

Hormonii care actioneaza asupra tubului contort distal actioneaza automat si asupra
maculei densa, care, la randul sau, comunica imediat spre capilarele glomerulare, arteriola
aferenta si arteriola eferenta.
Astfel, macula densa sesizeaza scaderea fluxului urinar si a concentratiei de sodiu 
activarea secretiei de renina din aparatul juxtaglomerular  sinteza de AG II si aldosteron 
voasoconstrictie si cresterea reabsorbtiei de sodiu si apa  redresare volemica relativa initiala.
 Cresterea secretiei de ADH  reabsorbtie facultativa de apa in tubii colectori si
vasoconstrictie.
Toate aceste mecanisme contracta volumul urinar si genereaza oligurie. In plus, ele
reusesc sa redreseze putin filtrarea glomerulara care insa scade rapid, in absenta corectarii
hipovolemiei.
Pe de alta parte, hipoxia indusa de hipovolemie afecteaza si productia de ATP in celulele
tubulare, cu scaderea consecutiva a functiei ATPazelor si, in final, chiar cu necroza sau apoptoza
acestora.
Concluzii:
 in IRA prerenala este afectata initial componenta glomerulara a nefronilor, prin
scaderea fluxului in arteriola aferenta. Afectarea nefrocitelor tubulare este ulterioara.
 Afectarea parenchimului renal este relativ uniforma.

2. IRA de cauza renala

Agresiunile de cauze multiple sunt exercitate fara o ordine precisa asupra componentelor
nefronului, interstitiului sau vaselor. Daca este o necroza tubulara acuta, este evident ca va fi
afectat initial si predominant segmentul tubular al nefronilor, iar daca este o glomerulopatie,
atacul va fi resimtit initial la acest nivel. Indiferent de tipul agresiunii, caracteristica este
declansarea unei reactii inflamatorii dupa modelul clasic, cu descarcari importante de enzime
litice, SRO si citokine proinflamatorii.
Daca agresiunea se manifesta initial asupra glomerulului, se declanseaza o
glomerulonefrita acuta, cu scaderea importanta a calitatii componentelor filtrului glomerular,
scaderea filtrarii glomerulare, proteinurie, hematurie si hipertensiune arteriala (prin activarea
secretiei de renina AG II si aldosteron).
In cazul unei agresiuni tubulare initiale, o parte din nefrocitele tubulare afectate sunt
distruse prin necroza, altele intra in apoptoza. Rezultatul va fi desprinderea lor din jonctiuni si
de pe membrana bazala si caderea in lumenul tubular (fenomenul de tubulorrhexis) 
obstructie tubulara variabila  cresterea presiunii intratubulare  oligurie.
In plus, disparitia unui numar variabil de nefrocite tubulare determina scaderea
reabsorbtiei in tubi, cu alterarea profunda a transportului Na + si altor molecule.

S.L. Dr. Mihaela Gheorghiu - FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENTEI RENALE (I)

 15

Concluzii:
 In IRA renala, afectarea initiala este dictata de etiologie.
 Afectarea parenchimului renal este neuniforma, „pestrita”.

3. IRA de cauza postrenala

Este o forma mai rara, care apare doar in obstructii care afecteaza bilateral rinichiul.
Urina stagneaza in caile urinare, cu declansarea unei „unde” de evenimente care se
transmit retrograd, in „amonte”: creste presiunea intraluminala din caile urinare  creste
retrograd si presiunea din lumenul tubilor renali  stres presional exercitat asupra nefrocitelor
tubulare  compresiunea indirecta a interstitiului renal, inclusiv a capilarelor peritubulare,
printr-o forta generata intraluminal  hipoxie persistenta, manifestata predominant in
medulara (in zona cailor urinare)  declansarea reactiei inflamatorii prin mecanism hipoxic 
acidoza  descarcarea mediatorilor inflamatori  disfunctia nefrocitelor si celulelor
endoteliale si edem interstitial extins  scaderea filtrarii glomerulare  oligurie.
Concluzii:
 In IRA postrenala sunt afectate initial si predominat nefrocitele tubulare.
 Sunt afectate predominant medulara si regiunea juxta-medulara a corticalei renale.

DESCRIEREA DETALIATA A MECANISMELOR FZIOPATOLOGICE

Indiferent de tipul cauzei care declanseaza IRA, intelegerea modificarilor care apar in IRA
si, ulterior in IRC, presupune asimilarea unor fenomene complexe, care pot fi grupate astfel:

1. Modificarile hemodinamicii intrarenale. Fenomenele de sincronizare functionala

2. Declansarea reactiei inflamatorii
3. Rolul veziculelor extracelulare in propagarea informatiei intrarenale
4. Rolul undelor de calciu

1. Modificarile hemodinamicii intrarenale. Fenomenele de sincronizare functionala

a. Modificari hemodinamice prin mecanisme intrinseci renale

Au fost efectuate numeroase studii pentru a elucida mecanismele de autoreglare

functionala a nefronului, adica pentr clarificarea modului in care nefronul regleaza fluxul
sanguin aferent, ca raspuns la variatiile presiunii arteriale. S-a demonstrat ca aceasta
autoreglare implica doua mecanisme diferite:

- Mecanismul miogenic: depinde de o proprietate intrinseca a celulelor musculare netede

arteriolare de a se contracta ca raspuns la cresterea gradientului de presiune de-a lungul

S.L. Dr. Mihaela Gheorghiu - FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENTEI RENALE (I)

 16

peretelui vascular  aceasta contractie creste rezistenta la flux sangele intra mai putin si mai
anevoios in vas  scade presiunea in vasele glomerulare  scade filtrarea glomerulara.
- Mecanismul de feedback tubulo-glomerular (FTG)
Modificarile concentratiei de sodiu in lichidul tubular genereaza un raspuns din macula
densa.
Astfel, cand creste rata filtrarii glomerulare, creste si viteza sangelui prin ansa Henle, ceea
ce determina o reabsorbtie incompleta a sodiului  ramane mai mult sodiu in lumen si va fi
detectat in macula densa  semnal pentru contractia celulor musculare netede arteriolare 
scade rata filtrarii glomerulare.
Se poate deduce ca FTG este un mecanism de feddback negativ.
In conditii de agresiune asupra celulelor tubulare proximale, scade reabsorbtia sodiului 
activarea mecanismului FTG  creste rezistenta in vasele aferente si scade filtrarea
glomerulara.
- Acestui mecanism i se adauga si interventia adenozinei, molecula rezultata din
scindarea permanenta a ATP, care activeaza receptori specifici arteriolari, cu vasoconstrictie.
In afara acestor mecanisme intrinseci care actioneaza direct asupra functiei contractile
vasculare, in conditii de agresiune, tot din interiorul rinichiului se mai adauga :
- Tumefierea celulara si edemele: datorita hipoxiei, se instaleaza un deficit important de
ATP in nefrocite  scade activitatea ATPazei Na/K  Na+ ramane in celule si atrage osmotic
apa tumefierea nefrocitului care comprima din exterior capilarele peritubulare  scade
fluxul sanguin.
Deficitul de ATP altereaza si functia citoscheletului in celulele endoteliale din arteriole 
ruperea cadherinei din jonctiunile stranse, cu desfacerea acestora si iesirea apei si electrolitilor
in interstitiu  edem.
In forme extreme, deficitul de ATP induce moartea nefrocitului.
- Agresiunea directa asupra celulelor endoteliale si tromboza: este prezenta in IRA de
cauza prerenala si renala. Celulele endoteliale prezinta leziuni mecanice, infectioase, ischemice
sau toxice care permit expunerea factorului tisular III al coagularii, in paralel cu scaderea
moleculelor de trombomodulina  activarea coagularii cu tromboza vaselor intrarenale si chiar
cu necroza  afectarea circulatiei intrarenale.

b. Modificari hemodinamice prin mecanisme extrinseci rinichiului

In afara acestui mecanism de autoreglare functionala a nefronului prin care, in conditii de

agresiune, se instaleaza vasoconstrictia arteriolelor aferente, se manifesta si mecanisme din
afara rinichiului care, generic, presupun accentuarea vasoconstrictiei si diminuarea
posibilitatilor de vasodilatatie intrarenala.

 Accentuarea vasoconstrictiei declansate anterior prin mecanism intrinsec este realizata

de:

S.L. Dr. Mihaela Gheorghiu - FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENTEI RENALE (I)

 17

- Activarea SNVS prin scaderea volumului sanguin circulant si scaderea stimularii

presoreceptorilor din zonele reflexogene ale vaselor mari  creste concentratia de
catecolamine  stimularea directa si indirecta a secretiei de renina si hipertrofia celulelor
aparatului juxtaglomerular  vasoconstrictie renala
- Activarea secretiei de endotelina 1 (ET-1) din celulele endoteliale ale capilarelor
peritubulare. Actioneaza pe doua tipuri de receptori renali: ETR-A (prin care induc
vasoconstrictie pe arteriola aferenta) si ETR-B (prin care induc constrictie atat pe aferenta, cat si
pe eferenta).
- Activarea secretiei de prostaglandine in celulele vasculare, predominant PG I2, D2, E2,
F2. Se activeaza si sinteza de TXA2. Activarea ciclooxigenazei este indusa de hipoxie si de reactia
inflamatorie asociata hipoxiei sau independenta de aceasta. PG E2 si PG D2 sunt secretate mai
ales de medulara si au rol vasoconstrictor, greu de contracarat de PG I2.
- Activarea secretiei de PAF prin scaderea fluxului sanguin renal si scaderea UFG. Este
considerat a fi un factor important in patogenia IRA, prin vasoconstrictia arteriolelelor aferente,
activarea celulelor mezangiale si stimularea formarii microtrombilor in capilarele glomerulare si
peritubulare.
- Activarea secretiei de SRO libere: stimuleaza direct si indirect vasoconstrictia. Cel mai
activ este anionul superoxid, .O-2, care stimuleaza direct celulele musculare netede vasculare,
dar stimuleaza si descarcarile de AG II si adenozina, doi vasoconstrictori importanti (mecanism
indirect). In plus, superoxidul atrage NO pentru formarea peroxinitritului, .ONOO-, specie
radicalica agresiva, cu scaderea disponibilului de NO pentru vasodilatatie.
 Diminuarea vasodilatatiei intrarenale
Cel mai important mediator vasodilatator al rinichiului este oxidul nitric, NO. In conditii
normale, NOS3 (sintaza endoteliala) este activa mai ales in celulele endoteliale ale medularei,
iar NO produs este un factor esential care contrabalanseaza actiunile vasoconstrictorilor, mai
ales ale AG II. De asemenea, mediaza si functia vasodilatatoare a acetilcolinei si bradikininei.
In conditii de agresiune, scade functia NOS3, sintaza fiziologica, amplificandu-se
activitatea NOS2 inducibile, asociata inflamatiei.
In plus, mecanismul intrinsec de reglaj al nefronului actioneaza paradoxal: in loc sa
raspunda prin vasodilatatie, raspunde prin vasoconstrictie la scaderea presiunii de perfuzie
renala.

c. Fenomenele de sincronizare functionala intrarenala

V-ati obisnuit deja de la functionarea cordului si a ficatului cu existenta unor mecanisme

ciclice, oscilatorii si ondulatorii, prin care sunt reglate functiile celulare si tisulare, reglare
imposibila fara existenta coerentei intre aceste ciclicitati. Sincronizarea oscilatorilor cuplati a
fost observata intr-un numar foarte mare de procese biologice: celulele pacemaker cardiace,

S.L. Dr. Mihaela Gheorghiu - FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENTEI RENALE (I)

 18

celulele pacemaker circadian din nucleul suprachiasmatic, stolurile de pasari, grupuri de licurici,
sincronizarea metabolica din celulele unei culturi de drojdie de bere, etc.

Nici rinichiul nu se abate de la aceste principii, dovedindu-se in ultimii ani diverse tipuri de
sincronizare intre mecanisme functionale ciclice intrarenale.

Argumente experimentale:

- Un mecanism fundamental pentru care s-a dovedit functionarea oscilatorie este

feedback-ul tubuloglomerular, FTG. Urmarindu-se valorile presiunii lichidului intratubular, s-a
constatat ca prezinta oscilatii autointretinute de mare amplitudine, cu perioada de 30-40
secunde. De asemenea, s-a constatat ca variatiile periodice ale FTG sunt strans legate de timpul
de 12-15 secunde, necesar filtratului pentru a traversa ansa Henle, existand o sincronizare intre
acestea.
- Mecanismul intrinsec miogenic produce, de asemenea, oscilatii ale rezistentei arteriolei
aferente, pe masura ce creste activitatea celulelor musculare netede. La un moment dat, aceste
oscilatii devin autointretinute, fenomen care se realizeaza prin sincronizarea undelor de calciu
din toate celulele musculare netede arteriolare. S-a observat, de asemenea, o perioada de 6-8
secunde a mecanismului miogenic, adica o sincronizare pe un ritm de 1:5 fata de oscilatia
mecanismului FTG.
- Nefronii sunt organizati asemenea unui copac care se ramifica in jurul unei surse
vasculare comune, astfel incat 2 sai trei nefroni impart aceeasi arteriola interlobulara. Aceasta
le permite nefronilor sa se sincronizeze unul cu altul. Astfel, o simpla deplasare de sange de la
un nefron la altul face ca primul sa-si reduca fluxul atunci cand cel de-al doilea primeste sange
(cuplare hemodinamica). De asemenea, prin semnale de activare musculara arteriolara, care
calatoresc de la un nefron la altul, de-a lungul vaselor de sange, se obtine o cuplare propagata
vascular. Aceste doua mecanisme tind sa sincronizeze oscilatiile de presiune ale nefronilor, fie
in faza, fie in antifaza.
Sincronizarea se realizeaza deci atat intre mecanisme identice din nefroni alaturati,
precum si intre mecanisme diferite, dar conectate functional din acelasi nefron. Nefronii
functioneaza ca un sistem de oscilatori cuplati, care intotdeauna manifesta o mai mare tendinta
de a oscila si de a se sincroniza. Pentru a vizualiza modul de sincronizare, puteti urmari
flimuletul
https://www.youtube.com/watch?v=-A7Y0GgK848

sau, daca doriti sa stiti mai multe

https://phys.org/news/2019-01-scientists-reveal-exact-chaotic-synchronize.html

In orice agresiune, acuta sau cronica, deterioarea functionala reversibila sau definitiva a
unor nefroni mareste gradul de anizotropie din parenchimul renal, prin dezasamblarea

S.L. Dr. Mihaela Gheorghiu - FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENTEI RENALE (I)

 19

jonctiunilor stranse dintre nefrocite, apoptoza, necroza si detasarea celulelor tubulare, fibroza.
Devine astfel imposibila sincronizarea functionala in anumite segmente sau in tot organul.

2. Declansarea reactiei inflamatorii

Se realizeaza prin actiunea directa sau indirecta a factorului declansator asupra tuturor
tipurilor de celule renale, prin mecanismul cunoscut. Implica modificari vasculare (vasodilatatie
si cresterea permeabilitatii vasculare) si celulare (aparitia unui infiltrat renal cu monocite,
limfocite T si, secundar cu neutrofile). Toate aceste tipuri leucocitare se activeaza prin receptori
Toll (TLR) de catre PAMP sau DAMP si incep sa secrete citokine inflamatorii (IL-1β, IL-8, MCP,
TNFα, etc), SRO, eicosanoizi, enzime litice. Si celulele epiteliale tubulare secreta TNFα, IL-1β, IL-
6, IL-8, TGFβ, MCP-1, RANTES. Aceste molecule semnal actioneaza autocrin, paracrin si
endocrin. De asemenea, pot sa se deplaseze ca molecule izolate sau impachetate in vezicule
extracelulare.
Apar disfunctii endoteliale si ale nefrocitelor, urmate de modificari structurale: apoptoza,
necroza, fibroza.
Functia nefronului este general afectata, predominand disfunctionalitatea glomerulului,
tubului sau interstitiului, in functie de localizarea initiala a glomerulului.
Rezultatul general clinic consta in oligurie/anurie si retentie azotata, de obicei reversibile.

3. Rolul veziculelor extracelulare (VE) in propagarea informatiei intrarenale

VE (exozomi si microvezicule) sunt descarcate de aproape toate tipurile de celule ale

nefronului si cailor urinare, precum si de celulele inflamatorii care infiltreaza parenchimul renal.
Ele contin proteine si transportori specifici tipului de celula care le elibereaza si care vor fi
transferate unei celule primitor. Spre deosebire de transportul prin molecule izolate,
transportul sub forma de VE asigura o protectie mult mai mare a continutului in fata atacului
litic aleator.

Exemple de compusi transportati in VE:

VE din podocitele glomerulare contin podocina si podocalixina.

VE din TCP contin megalina, cubilina, aminopeptidaza si aquaporina-1.

VE din portiunea groasa a bratului ascendent al ansei Henle contin co-transportorul Na-K-
2Cl si proteina Tamm Horsfall.

VE din tubii colectori contin aquaporina-2 si mucina.

In aceste VE, celulele pot elimina si proteine senescente, ca deseuri, acesta fiind un mod
mai eficient de eliminare decat degradarea in proteazomi sau lizozomi.

S.L. Dr. Mihaela Gheorghiu - FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENTEI RENALE (I)

 20

Semnalele transmise prin VE:

- VE din podocite se deplaseaza prin tubul renal si transmit informatie la TD sau la TC;
- Proteina Tamm Horsfal limiteaza fuziunea rapida a VE cu celulele epiteliale, astfel incat
pot fi transportate la distanta aquaporine si glutaminaza, cu ajutorul careia epiteliul „in perie”
al nefrocitelor sintetizeaza amoniac.
- VE mediaza comunicarea dintre TCP, TCD si TC pentru reglarea transportului sodiului. In
acest sens, VE din TCP transporta G3PDH (gliceraldehid 3 fosfat dehidrogenaza), enzima care
scade activitatea unui tip de canal de Na in TCD si TC.
- VE regleaza reabsorbtia apei intre segmentele tubulare prin transportul de aquaporine.
- VE transporta ACE (enzima de conversie a angiotensinei).
- Transporta proteine ale imunitatii innascute care inhiba cresterea E. Coli.
- Transporta F III tisular la locul intrarii patogenilor, care declanseaza localizat coagularea
extrinseca, formandu-se microtrombi care blocheaza patogenii in vase, la poarta de intrare.
- Au rol in dezvoltare si regenerare. Celulele epiteliale tubulare trimit VE care contin
miRNA catre celulele mezangiale, care se transforma ulterior in celule epiteliale.
- Celulele endoteliale integre secreta VE care inhiba activitatea monocitelor si
macrofagelor si au rol angiogenic fiziologic (prin IL-3). Daca sunt activate intr-un soc septic,
celulele endoteliale descarca VE cu TXA2, care induce vasoconstrictia si angiogeneza patologica.
- VE secretate de celule renale transformate malign pot transporta la distanta fragmente
de ADN si/sau ARN, prin care pot propaga diseminarea regionala sau la distanta a tumorii.

4. Rolul undelor de calciu

a. Aparatul juxtaglomerular

Intre celulele aparatului juxtaglomerular si mediul extracelular este un gradient urias de

concentratie a calciului. Daca extracelular concentratia este 1-1.5 mM, in interiorul celulelor,
calciul este mentinut sub 100 nM, fenomen care confera stabilitate functionala.

Celulele juxtaglomerulare mentin o concentratie scazuta a calciului prin urmatoarele

mecanisme:
- Permeabilitate scazuta pentru Ca2+;
- Mecanisme eficiente pentru eliminarea calciului din celula;
- Sisteme intracelulare eficiente de sechestrare a excesului de calciu in celula (RE si
mitocondriile).
Este cunoscut ca sinteza si eliberarea de renina sunt stimulate printr-un mecanism AMPc
dependent. S-a dovedit ca factorii care cresc concentratia calciului in celulele juxtaglomerulare
intarzie eliberarea de renina prin acest mecanism. Pe de alta parte, AMPc stimuleaza secretia
de renina independent de modificarile calciului intracelular. Aceasta dovedeste ca interventia

S.L. Dr. Mihaela Gheorghiu - FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENTEI RENALE (I)

 21

calciului in reglarea secretiei de renina este indirecta, avand doar rol modulator. De fapt, calciul
actioneaza asupra adenilat ciclazei, inhibandu-i activitatea, deci moduland secretia de AMPc.

Nu s-a dovedit insa reglarea directa a secretiei de renina prin unde de calciu.

Si totusi, undele de calciu se formeaza in rinichi. Unde ?

Unde clasice intercelulare de calciu se propaga acolo unde exista jonctiuni gap, adica intre
celulele juxtaglomerulare si celulele endoteliale. Nu si intre celulele juxtaglomerulare si macula
densa. Aceasta inseamna ca sincronizarea functionala prin unde de calciu se poate face doar
intre aceste doua tipuri celulare.

b. Celulele vasculare renale

Aproape toti vasoconstrictorii si vasodilatatorii actioneaza pe receptori specifici din
peretele vaselor renale, care apartin superfamiliei de receptori cuplati cu proteinele G (GPCR).
Am vazut de la cursurile de Insuficienta cardiaca modul in care celulele codifica semnalele
primite prin acesti receptori prin unde de calciu. Acest fenomen este valabil si in cazul vaselor
renale (celule endoteliale si celule musculare netede vasculare). Mecanismele sunt extrem de
sensibile si de riguros cuplate.
Astfel, intr-o cultura de celule endoteliale monostrat, asa cum sunt si in capilarele renale,
a fost indusa o distorsiune mecanica a unei singure celule endoteliale. Simpla modificare a
geometriei din jonctiunile unei celule a generat propagarea unei unde de calciu de-a lungul
intregului strat de celule. Si atentie! Intre celulele endoteliale nu sunt jonctiuni gap, ca sa
putem afirma o propagare materiala a calciului sau mediatorilor. Sunt jonctiuni stranse si
adherens, mult mai putin permisive. Aceasta inseamna ca exista o propapagare non-materiala,
electromagnetica, a modificarilor geometrice ale unui singur oscilator din monostrat, deja
argumentata in cursurile precedente. Sigur insa ca, initial, a existat o oscilatie materiala
intracelulara a concentratiei de calciu.

c. Celulele epiteliale tubulare (nefrocitele)

In interiorul nefrocitelor, undele de calciu conecteaza compartimentele celulare. Mai

mult, aceste unde de calciu au si popagare ritmica. Astfel, dupa tratarea nefrocitelor dintr-o
cultura cu E. Coli, undele de calciu incep sa fluctueze sincron in cicluri de 12 minute. Daca
aceleasi celule sunt tratate cu digoxin, apare un alt model de unda, cu dublarea frecventei.

In sindromul de ischemie-reperfuzie, care apare de fiecare data in IRA de cauza prerenala,

au fost dovedite cresteri importante ale concentratiei intracelulare de calciu, manifestate prin
unde de calciu de amplitudine mare, manifestate mai ales in perioada de reluare a perfuziei
nefronului . Explicatia se bazeaza pe deficitul sever de ATP care face imposibila functionarea
corecta a ATPazelor sarcolemale, mitocondriale si ale membranei externe, deci se bazeaza pe

S.L. Dr. Mihaela Gheorghiu - FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENTEI RENALE (I)

 22

imposibilitatea mentinerii unei concentratii optime de calciu in celulele tubulare. Cele mai
afectate sunt cele din TCP, care intra usor in apoptoza sau chiar in necroza.

Szebényi K, et al. Visualization of Calcium Dynamics in Kidney Proximal Tubules. J Am Soc Nephrol 2015;26(11)

S.L. Dr. Mihaela Gheorghiu - FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENTEI RENALE (I)

 23

Evolutia IRA
1. Faza de initiere este scurta (maxim 24 de ore) si se caracterizeaza prin scaderea
fluxului sanguin renal  scadere severa a ATP disfunctie si injurie acuta celulara.
Cu toate ca primele structuri care receptioneaza scaderea fluxului sanguin si hipoxia sunt
componentele glomerulare, protagonistul acestei etape este celula epiteliala tubulara, mult mai
mare consumator de oxigen. Cele mai rapide modificari apar in TCP, prin alterarea structurala si
functionala a citoscheletului de actina. Chiar daca agresiunea nu determina moartea celulei,
sunt alterate structuri si functii esentiale din nefrocite, celulele endoteliale si celulele musculare
netede din intregul rinichi.
Rezultatul va fi declansarea destul de rapida a unei reactii inflamatorii (leucocitele
sanguine incep sa infiltreze rinichiul din primele doua ore de la agresiune.
2. Faza de extensie are doua evenimente majore suprapuse: continuarea starii hipoxice si
a reactiei inflamatorii. Ambele fenomene sunt mai pronuntate la jonctiunea cortico-medulara si
in medulara externa. Dimpotriva, celulele tubulare proximale din subcorticala, unde fluxul
sanguin isi revine mai repede la normal, sunt primele care intra in faza reparatorie.
Oliguria si retentia azotata incep dupa 24 de ore de la evenimentul declansator si dureaza,
in medie, 1-3 saptamani, in functie de durata ischemiei sau agresiunii toxice asupra
parenchimului renal. Exista chiar si forme non-oligurice (10-20% din cazuri), in care este
necesara analiza atenta a sedimentului urinar, pentru a stabili care dintre componentele
nefronului (glomerulul sau tubii) au fost afectate predominant.
Anuria (sub 50 ml/24 ore) este foarte rar intalnita, in necroza tubulara acuta. Pentru a se
instala, trebuie o afectare concomitenta a ambilor rinichi, fie prin uropatie obstructiva, fie prin
necroza corticala.
Continua masiv descarcarile de citokine, chemokine si alti mediatori inflamatori.
Faza de extensie este cea mai promitatoare pentru terapie.
3. Faza de stare dureaza (impreuna cu faza de extensie) spatamani sau luni si se
caracterizeaza prin mentinerea debitului urinar scazut si a concentratiilor serice crescute de
creatinina si uree, usor imbunatatite fata de etapa precedenta. Din punct de vedere histologic,
se manifesta printr-o combinatie de inflamatie, reparatie, apoptoza, necroza si migrare celulara.
4. Faza de recuperare presupune o revenire functionala treptata, in luni de zile (6-12
luni), incepand cu functia glomerulara, care este realizata doar prin gradient presional, fara
consum energetic, deci este mai usor de recuperat. De aceea, in faza de reluare a diurezei, se
instaleaza poliuria si scaderea densitatii urinare (functia tubulara, prin care se concentreaza
urina, inca nu s-a reinstalat). Functia tubulara, dependenta de consumul de ATP al pompelor, se
recupereaza mult mai greu.
Histologic, asistam la diferentiere celulara si la restabilirea polaritatii celulelor epiteliale.

S.L. Dr. Mihaela Gheorghiu - FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENTEI RENALE (I)

 24

INTREBARILE UNUI ISCODITOR

Este foarte greu de explicat in profunzime, dar si cu claritate,

functionarea mecanismelor renale, in intreaga lor complexitate. Este un
demers cu atat mai dificil, cu cat exista o multitudine de structuri anatomice
si histologice care sunt evidentiate, dar sunt inca neintelese functional.
Ori, in conditiile in care anatomia si fiziologia renala au multe unghere
necunoscute, cum poti sa explici si sa intelegi fiziopatologia rinichiului ? In
doua cursuri....
Si totusi....
Uneori, este important sa pui niste intrebari corecte. Asta inseamna ca un fenomen ti-a
starnit curiozitatea. Nu ai fi putut sa fii curios, daca nu ai fi sesizat acel fenomen. Poate ai
intrezarit un raspuns, dar nu te ajuta datele experimentale, tehnologia. Riscul de a cadea in
capcana pseudostiintei este mare.
Vom discuta cateva aspecte esentiale despre rinichi si despre apa. Dar mai intai, vom
pune niste intrebari.
Cum de sunt glomerulii renali niste structuri atat de „imperfecte” ?
Adica de ce „scapa” atat de multa apa la ultrafiltrare, incat de la tubul contort proximal
si pana in colectori toate nefrocitele „muncesc” pentru a o reabsorbi ?
Nu era mai simplu sa ajustezi filtrul glomerular, decat sa inventezi mecanisme fabuloase
prin ingeniozitatea lor, ca ultrafiltrarea in contracurent ?
Nu era mai simplu sa strangi putin filtrul glomerular decat sa creezi pompe care
ajusteaza permanent concentratia electrolitilor si, automat, induc reabsorbtia apei, prin
consum energetic? Decat sa creezi structuri complexe si fascinante precum sunt
aquaporinele, cu care sa populezi membranele nefrocitelor ?
Cu siguranta, punand intrebari in aceasta cheie, ar fi fost mult mai simplu sa fim inzestrati
cu un alt model de glomeruli.
Cheia in care se pun insa intrebarile de mai sus este una falsa. Sau nepotrivita. Pentru ca
ne induce o imagine nereala, grosiera, despre apa si proprietatile sale minunate. Pentru ca ne
obliga sa acceptam apa ca fiind o masa amorfa, „oarba”, care nu face altceva decat sa urmeze
pasiv jocurile de osmolaritate, create cu atata finete si sacrificiu energetic.
Cu siguranta, realitatea este alta. Apa nu paraseste rinichiul avand aceleasi proprietati cu
care a intrat. In rinichi nu are loc doar curatarea sangelui, ci si o imbunatatire a calitatii apei din
sange.
Cum se intampla acest fenomen ?
Vom raspunde prin rezultate experimentale si, acolo unde acestea nu exista, prin
deductia unor manifestari impuse de legile fizicii.

S.L. Dr. Mihaela Gheorghiu - FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENTEI RENALE (I)

 25

Sa ne ocupam mai intai de aquaporine, canalele de apa, care populeaza atat de bogat
tubii uriniferi si, mai ales, bratul descendent al ansei Henle.
Moleculele de apa se deplaseaza in tesuturile noastre in doua moduri: paracelular (prin
spatiile intercelulare) si transcelular. Ambele tipuri de deplasare sunt guvernate de variatiile de
osmolaritate.
Transportul transcelular presupune deplasarea apei de la membrana apicala spre cea
bazala. La acest nivel, se mai ridica o intrebare fundamentala: cum poate molecula de apa,
polara si hidrofila, sa traverseze miezul membranar fosfolipidic, extrem de hidrofob ?
Transportul transcelular al apei se poate face in trei moduri: prin difuziune simpla sau
osmoza, prin mecanism de co-transport activ, alaturi de un ion (sodiu) sau de o molecula
(glucoza) si prin aquaporine.
Difuziunea simpla presupune traversarea membranei de catre fiecare molecula de apa,
dar este un proces lent, neregulat, dependent de temperatura si controlat de o bariera
energetica care apare atunci cand a intrat un numar mai mare de molecule.
Co-transportul este intotdeauna dependent de ATP.
Aquaporinele asigura insa un transport rapid, regulat si selectiv si nu obligatoriu
dependent de variatiile osmolaritatii. Ele sunt foarte bine reprezentate in celulele in care este
nevoie de un transport rapid al apei (rinichi, glande salivare si plamani, in mod special).
Din punct de vedere functional, exista doua mari categorii de aquaporine: cele
permeabile doar la apa (AQP) si cele permeabile la apa, glicerol, uree si solviti de mici
dimensiuni (GLP). Diferenta dintre selectivitatea pentru apa a celor doua tipuri de aquaporine
este data de existenta a trei aminoacizi (asparagina-prolina-alanina), plasati la intrarea in porul
AQP, care nu permit decat trecerea apei si care constituie microdomeniile NPA.

William Stillwell, An Introduction to Biological Membranes, 2013

S.L. Dr. Mihaela Gheorghiu - FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENTEI RENALE (I)

 26

Aspectul cristalografic particular al diferitelor tipuri de aquaporine le aseamna cu niste

clepsidre, care prezinta zone multiple de ingustare (situsuri de constrictie).
Masurarea diametrului canalului pentru apa in aceste situsuri de constrictie a creat o
mare bulversare in randul oamenilor de stiinta. In AQP1, acest diametru este de 2.8 Å, mult
sub diametrul unei molecule de apa, care depaseste 3 Å. Adica molecula de apa „se cam
chinuie” sa traverseze aceasta zona de constrictie. Masuratorile efectuate au dovedit insa ca
printr-o aquaporina trec 109-1010 molecule de apa/secunda !!!
Cum reusesc sa treaca atat de multe molecule, fara sa intarzie considerabil in zonele de
constrictie ???
Explicatia este data de comportamentul cuantic al apei, care este o molecula mica, cu
greutate moleculara in jur de 18 Da, mult sub limita de 25 kDa pentru care, in 2019, s-a
confirmat comportament dual unda/particula, atunci cand molecula trebuie sa traverseze o
bariera energetica.
Deci moleculele de apa traverseaza aquaporinele din corpul nostru prin tunneling
cuantic.
Va ajuta sa „vizualizati” fenomenul filmuletul urmator,
https://www.youtube.com/watch?v=fKOTzoZ7MjY

dar revederea acestuia pune mai bine lucrurile la punct.

https://www.youtube.com/watch?v=RF7dDt3tVmI

Trebuie sa ne mai imaginam ca grosimea medie a membranei celulare este de ordinul catorva
nanometri, deci aceasta este distanta pe care trebuie sa o parcurga molecula de apa cand traverseaza
clepsidra numita aquaporina, pentru a ajunge in interstitiul renal. Astfel de structuri nanodimensionale
au efect structurant, ordonator, asupra moleculelor de apa, care polimerizeaza in forme geometrice
regulate si capata proprietati informationale speciale, doar prin simpla traversare a acestor nanotuburi.

Actual, sunt fabricate pe scara industriala larga nanonstructuri de carbon care ordoneaza si
coerentizeaza atomi, molecule si unde electromagnetice si constituie dispozitive din ce in ce mai folosite
in medicina si biologie.

Iata insa ca Viul este inzestrat de milioane de ani cu astfel de structuri ordonatoare. Exemplul dat
de aquaporine este doar unul dintre fenomenele profunde si greu de anticipat care se petrec in rinichi si
care confera alte proprietati apei care ii paraseste.

O alta manifestare neexplicata functional pana acum este prezenta unor structuri piramidale
multiple, despre care am vorbit in prima parte a cursului: piramidele mari Malpighi si piramidele mici
Ferrein.

In toate aceste piramide se gasesc si functioneaza tubi contorti, anse Henle si tubi colectori, in
care urca si coboara lichid, adica apa si electroliti. In care functioneaza aquaporine si ATPaze. In jurul
carora urca si coboara sange...in interiorul carora se sincronizeaza si se desincronizeaza celule si unde...

S.L. Dr. Mihaela Gheorghiu - FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENTEI RENALE (I)

 27

Despre efectul de piramida, amplificator de energie se vorbeste de mult timp, dar nu a putut fi
gasita o explicatie stiintifica pentru el. Motiv pentru care „a fost aruncat” in domeniul pseudodtiintei.

Iata insa ca, in 2018, o echipa internationala de cercetatori a investigat raspunsul electromagnetic
al Marii Piramide de la Gizeh la stimularea cu unde radio, cu lungimi de unda intre 200-600 m. S-a
obtinut un raspuns pe masura, vizualizat in diagramele de mai jos: in conditii de rezonanta, piramida
poate sa concentreze energie electromagnetica in camerele inferioare si sub baza.

Balezin M et al., Electromagnetic properties of the Great Pyramid: First multipole resonances and energy
concentration, Journal of Applied Physics 124, 034903 (2018); https://doi.org/10.1063/1.5026556

Aceasta observatie i-a facut pe cercetatori sa-si propuna sa confectioneze nanoparticule de forma
piramidala, capabile sa amplifice energia electromagnetica si sa functioneze in domeniul optic.

Sa fie oare intamplatoare existenta unor astfel de structuri piramidale in rinichiul nostru ? Sau
in creier (straturile de neuroni piramidali din cortexul cerebral) ?

Cercetatorii se gandesc „sa copieze” Marea Piramida in scara nano si sa utilzeze proprietatile ei de
amplificator energetic. Dar in corpul nostru si in toata existenta terestra exista o structura nano
(subnano) piramidala, cu baza triunghiulara si cu forma de tetraedru regulat, considerata a fi esenta
vietii. Molecula de apa.

Ramane ca voi sa legati mult mai concret lucrurile intre ele...

Si pana atunci, sa invatati cu mai putina plictiseala Fiziopatologia Rinichiului.

S.L. Dr. Mihaela Gheorghiu - FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENTEI RENALE (I)

 28

BIBLIOGRAFIE

Balezin M et al., Electromagnetic properties of the Great Pyramid: First multipole

resonances and energy concentration, Journal of Applied Physics 124, 034903
(2018); https://doi.org/10.1063/1.5026556
Banasik J. L., Basicmedical Key, Renal Function, C H A P T E R 2 6
Basile D. P., Anderson M. D., and Sutton T. A. , Pathophysiology of acute kidney injury,
Compr Physiol. 2012 April ; 2(2): 1303–1353. doi:10.1002/cphy.c110041.

Beierwaltes W. H. , The role of calcium in the regulation of renin secretion, Am J Physiol

Renal Physiol. 2010 Jan; 298(1): F1–F11.
Grandics, Peter. (2013). The Pyramid Electric Generator.
Hara M et al., Robust circadian clock oscillation and osmotic rhythms in inner medulla
reflecting cortico-medullary osmotic gradient rhythm in rodent kidney, Scientific
Reports volume 7, Article number: 7306 (2017)
Henry M., L’eau et la physique quantique – Vers une révolution de la medicine, Édition
Dangles, 2016, EAN: 978-2-7033-1147-8
Laugesen J. L., Mosekilde E. and Holstein-Rathlou N.-H., Synchronization of period-
doubling oscillations in vascular coupled nephrons, Chaos 21, 033128 (2011); doi:
10.1063/1.3641828
Pomatto M et al., Extracellular vesicles in Renal Pathophysiology, Frontiers in Molecular
Biosciences, June 2017 | Volume 4 | Article 37

Stillwell W., An Introduction to Biological Membranes, 2013

Szebényi K, Füredi A, Kolacsek O, et al. Visualization of Calcium Dynamics in Kidney
Proximal Tubules. J Am Soc Nephrol. 2015;26(11):2731‐2740. doi:10.1681/ASN.2014070705
Thomas, R., Möllmann, C., Ziebart, A. et al. Cyclic PaO2 oscillations assessed in the renal
microcirculation: correlation with tidal volume in a porcine model of lung lavage. BMC
Anesthesiol 17, 92 (2017). https://doi.org/10.1186/s12871-017-0382-7

S.L. Dr. Mihaela Gheorghiu - FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENTEI RENALE (I)