1

FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENTEI CARDIACE (III)

Tema pentru 6.05.2020
Titular curs S.L. Dr. Mihaela Gheorghiu

Mecanismele compensatorii sunt eficiente perioade lungi, dar excesive, determina

decompensarea IC. Dupa teritoriile de desfasurare, se clasifica in doua mari categorii:
I. MECANISME COMPENSATORII CENTRALE (CARDIACE)
II. MECANISME COMPENSATORII PERIFERICE (EXTRACARDIACE)

I. MECANISMELE CENTRALE:
A. Cresterea activitatii SNVS la nivel cardiac (mecanism discutat deja)
B. Dilatatia cardiaca (mecanismul diastolic)
C. Hipertrofia miocardica (mecanismul sistolic)
Primele doua mecanisme actioneaza atat in IC acuta, cat si in cea cronica, in timp ce al
treilea este prezent numai in IC cronica.

B. Dilatatia cardiaca (mecanismul diastolic)

Este initiata de scaderea ejectiei ventriculare, care se asociaza obligatoriu cu cresterea
volumului telediastolic (VTD) sau a presarcinii (preS), urmata de distensia peretilor ventriculari.
Fenomenul de dilatatie este posibil numai daca exista o distensibilitate (complianta)
ventriculara normala. Este de inteles ca atunci cand, din exteriorul miocardului, distensibilitatii i
se opune o forta (tamponada cardiaca), acest mecanism compensator devine imposibil.
Mecanisme intracelulare:
- Cresterea VTD  creste forta de distensie exercitata asupra fiecarei celule miocardice
 elongatia unitatilor contractile (proteine sarcomerice)  creste forta elastica acumulata in
miofibrile  aceasta forta elastica se degaja in sistola urmatoare, crescand forta de contractie.
Valoarea optima maximala a fiecarei unitati pana la care se poate face elongatia este de
2.2µ. Peste 2.3µ, elongatia nu mai este permisa de sacul pericardic, inextensibil. Oricum, o
elongatie peste 2.3µ ar duce si la dezorganizarea legaturilor dintre actina si miozina, cu
scaderea fortei de contractie.
- In IC cronica, mecanismului anterior i se adauga si sinteza de noi unitati sarcomerice,
dispuse in serie, care duc la alungirea fibrelor miocardice ale peretelui extern ventricular
(hipertrofie excentrica).
1. Efectele favorabile ale dilatatiei ventriculare
- Indiferent daca se realizeaza in IC acuta sau cronica, dilatatia induce cresterea razei
cavitatii ventriculare si, secundar, cresterea fortei de contractie, conform legii Frank-Starling;

S.L.Dr. Mihaela Gheorghiu – Fiziopatologia Insuficientei Cardiace III

 2

- Este cel mai rapid mecanism adaptativ, deci poate functiona in IC acuta.
2. Efectele nefavorabile ale dilatatiei ventriculare
 Cresterea tensiunii intraparietale
 Distensia excesiva ventriculara
 Scaderea umplerii ventriculare

 Cresterea tensiunii intraparietale

Un perete ventricular mai destins este un perete mai intins, adica fibrele se afla intr-o
tensiune mai mare decat normal, ceea ce le obliga la un travaliu mai mare pentru a invinge
aceasta tensiune si a se contracta  creste consumul de oxigen al miocardului coronarele
trebuie sa preia pentru necesitati proprii mai mult din debitul cardiac, oricum mai mic decat
normal  din mecanism compensator, dilatatia devine, in timp, mecanism consumator de O2,
care agraveaza IC.

 Distensia excesiva ventriculara

Intr-un ventricul dilatat, creste suprafata inelului atrio-ventricular  valvele A-V nu mai
pot etanseiza perfect cavitatea ventriculara  apare insuficienta A-V (mitrala sau tricuspida)
functionala  o parte din sangele care ar trebui eliminat in vasele mari se intoarce in atrii 
scade eficienta contractiei (scade suplimentar DC)

 Scaderea umplerii ventriculare

O dilatatie excesiva scade umplerea ventriculara prin scaderea compliantei
(distensibilitatii) ventriculare.
Cauzele generale ale scaderii compliantei ventriculare:
a. Scaderea relaxarii miocardice diastolice (prezenta de la debutul dilatatiei ventriculare)
b. Fibroza miocardica (insoteste dilatatia ventriculara mai veche)
c. Factori extracardiaci (pot insoti/nu dilatatia ventriculara)

a. Scaderea relaxarii miocardice diastolice (relaxarea incompleta). Mecanisme:

- Scaderea inactivarii contractiei
- Cresterea rezistentei la ejectie
- Scaderea contractilitatii
- Scaderea vitezei si a gradului de umplere a patului coronarian
- Cresterea rigiditatii parietale

- Scaderea inactivarii contractiei

Ceea ce se intampla, de fapt, in IC este o perturbare a ciclului calciului in celula
miocardica.

S.L.Dr. Mihaela Gheorghiu – Fiziopatologia Insuficientei Cardiace III

 3

Contractilitatea cardiaca este determinata de amplitudinea si cinetica ciclului Ca2+, care, la

randul lor, depind de starea de fosforilare/defosforilare a proteinelor „cheie” care realizeaza
cuplarea excitatie-contractie, care, la randul lor depind de kinaze si fosfataze, care, la randul
lor.......
Vom intra intr-o prezentare din ce in ce mai profunda, mai detaliata, a structurilor si
evenimentelor din interiorul celulei miocardice. Veti intelege valabilitatea principiului
corespondentei: “Ceea ce este sus, este ca si ceea ce este jos; ceea ce este jos, este ca si ceea
ce este sus. Totul este in tot.”
Inainte de a intra in detalii, va invit sa accesati urmatorul link si sa urmariti relaxati
filmuletul, fara a neglija textul.
https://news.globallandscapesforum.org/43195/fractals-nature-almost-all-things/
In explicatiile care urmeaza, ne vom plasa, pe rand, pe trepte diferite de intelegere ale
aceleiasi realitati, care este acum, pentru noi, celula miocardica. Treptele coboara din ce in ce
mai mult in scala de dimensiuni, pe masura ce tehnologia avanseaza, dar principiul de
functionare prin mecanisme corespondente se pastreaza, oricat de profund am patrunde.
Cei care veti reusi sa cuprindeti detaliile, veti fi cu un pas mai aproape de intelegerea
fenomenelor universal valabile care unesc macroscopicul cu microscopicul din orice organism
viu si de ce nu, macrocosmosul cu microcosmosul. Veti intelege ca sunt corespondente
functionale in ierarhii diferite care unifica fenomenele. Printre colegii vostri care nu detin aceste
detalii, veti fi stralucitori in cunoastere si, in acelasi timp, va veti simti umili in fata constatarii ca
totul este Lege/Regula si ca intotdeauna hazardul/haosul este doar aparent, atat in sanatate,
cat si in boala.

In conditii normale, ciclul calciului este initiat de potentialul de actiune, care

depolarizeaza atat membrana externa, cat si invaginarile membranare numite tubi T. Rezultatul
va fi intrarea unor cantitati mici de Ca2+ din mediul extracelular si transportul lor pana in niste
spatii foarte inguste (aproximativ 10 nm) formate intre membrana externa (reprezentata de
tubii T) si membrana RS, care se numesc diade. La nivelul diadelor, membrana RS este
impanzita cu niste receptori speciali, numiti RyR2 (ryanodine receptors), pe care se fixeaza Ca2+
venit prin tubii T (concentratia RyR2 este maxima la nivelul diadelor). Acesti receptori sunt, de
fapt, niste canale prin care Ca2+ din RS iese in citosol, in fenomenul numit „Calciul cheama
calciul”. Este de remarcat faptul ca nu exista un contact direct intre calciul extern si cel din RS
care se deplaseaza prin RyR2 spre citosol, calciul extern avand doar rolul de trigger.
Patrunzand si mai adanc, in interiorul unei diade, vom constata o structura surprinzatoare
„in oglinda”. Prin studii de microscopie electronica si de imagistica in super-rezolutie, s-a
demonstrat ca pe versantul RS, diadele nu sunt complet pline cu RyR2 si ca acestia sunt
organizati in clusteri si de multe ori in perechi. Pe de alta parte, pe versantul tubilor T, canalele
de Ca2+ voltaj-dependente sunt asezate fata in fata cu RyR2 si sunt organizate tot in clusteri sau

S.L.Dr. Mihaela Gheorghiu – Fiziopatologia Insuficientei Cardiace III

 4

in perechi, orecum similar cu RyR2. Nu se cunoaste inca daca este o corespondenta perfecta 1:1
intre un canal de Ca2+ si un RyR2, dar exista o proteina care face legatura intre ele si care se
numeste junctofilina, JPH2. De asemenea, in diade se mai afla o alta proteina, numita BIN1
(amphyphysin 2), cu rol esential in dezvoltarea tubilor T. Actual, se cunoaste ca tubii T sunt
mentinuti structural de proteinele citoscheletale si de BIN1.
Diadele prezinta o mare plasticitate in timpul vietii (vezi figura alaturata). Incep sa apara
din perioada intrauterina, dar tubii T au la inceput o orientare longitudinala. Receptorii RyR2
sunt prezenti inaintea conectarii cu tubii T. La adultul sanatos, creste numarul de diade si au
orientare predominant transversala. In IC, scade numarul de tubi T si de RS, iar canalele de Ca2+
voltaj - dependente sunt reorientate pe membrana. In hipertrofia ventriculara, apar noi diade,
dar intr-o orientare longitudinala, asemanatoare celei din perioada intrauterina.

Jones P, P. , MacQuaide N. and Louch W.E., Dyadic Plasticity in Cardiomyocytes, Front. Physiol., December
2018 https://doi.org/10.3389/fphys.2018.01773

S.L.Dr. Mihaela Gheorghiu – Fiziopatologia Insuficientei Cardiace III

 5

Receptorii RyR2 sunt controlati, la randul lor, printr-o subunitate reglatorie, stabilizatoare,
numita calstabina.
Consecutiv descarcarilor de calciu prin RyR2, concentratia citosolica a Ca2+ creste de
aproximativ 10 ori (trece de la o concentratie de aprox. 100 nM la aprox. 1µM). Aceasta
amplificare a concentratiei calciului este descrisa de oamenii de stiinta drept „scanteierea
calciului”.
Ca2+ se fixeaza pe troponina C care executa o rotatie spatiala care antreneaza si
tropomiozina  dezgolirea situsului de pe actina si formarea puntilor A-M, cu scurtarea fibrei
miocardice prin consum de ATP la nivelul miozin-ATPazei.
Relaxarea este un proces activ, mare consumator de ATP.
Ca2+ este reintrodus in RS de o ATPaza din membrana SR, numita SERCA2a (sarco/
endoplasmic reticulum Ca2+ATPaza), in paralel cu eliminarea Ca2+ intrat prin membrana externa
de o ATPaza care introduce la schimb Na+, numita NCX (Na+/Ca2+ exchanger).
Activitatea SERCA2a de a absorbi calciul in RS este reglata de phospholamban (prescurtat
PLB sau PLN), o proteina transmembranara a RS. Atunci cand PLB este defosforilat, se leaga de
SERCA2a si ii determina scaderea functiei de Ca2+- ATPaza, prin scaderea afinitatii sale pentru
Ca2+. Din contra, cand PLB este fosforilat, nu isi mai poate exercita efectul inhibitor, si
activitatea de pompa a SERCA2a se reia.
Deci RyR2 sunt controlati prin calstabina, iar SERCA2a prin phospholamban.
La randul lor, calstabina si phospholambanul sunt controlate prin kinaze si fosfataze.

In IC incipienta, scaderea debitului cardiac initiaza o multime de cascade de

semnalizare, care isi propun compensarea dezechilibrului cardiac si care au fost prezentate in
cursul anterior. Aproape toate cascadele de semnalizare intracelulare folosesc GPCR.
Sa luam, de exemplu, semnalizarea prin catecolamine.
Ligandul (o molecula de A sau NA) se fixeaza pe β1R(GPCR) de pe cardiomiocit  dupa
semnalizarea prin proteinele G, se activeaza adenilat ciclaza (AC)  creste AMPc  se
activeaza PKA  fosforilarea multor proteine, inclusiv a celor implicate in cuplarea excitatie-
contractie:
- canalele de calciu voltaj-dependente (cu cresterea intrarii Ca2+ in celula),
- receptorii RyR2, cu activarea lor
- moleculele de phospholamban, care activeaza functia de pompa a SERCA2a
- troponina I (rolul sau este de a se lega de actina, prevenind fixarea miozinei in perioada
de relaxare. In forma fosforilata, se disloca de pe actina, permitand complexului troponina C-
Ca2+ si tropomiozinei sa execute modificarile conformationale necesare glisarii actina-miozina.)
- inhibitorul protein fosfatazei 1 (in orice sistem de reglaj, atunci cand functioneaza o
kinaza, este inhibata fostaza-pereche. Prin fosforilarea inhibitorului, fosfataza este tinuta
inactiva).

S.L.Dr. Mihaela Gheorghiu – Fiziopatologia Insuficientei Cardiace III

 6

Toate aceste fenomene de semnalizare sunt valabile si in conditii normale, dar la o alta
amplitudine, mai scazuta.
Prin stimularea GPCR, orice ligand (in situatia noastra catecolaminele) determina in celula
miocardica amplificarea ciclului calciului si cresterea contractilitatii si frecventei miocardice.
De asemenea, de peste 20 de ani se cunoaste ca stimularea GPCR cu catecolamine sau
tratamentul cu digitalice „transmuta” canalele de Na+ in canale de Ca2+, explicandu-se si prin
acest mecanism actiunea inotrop pozitiva a CA si digitalicelor.

Andrew R. Marks, Calcium cycling proteins and heart failure: mechanisms and therapeutics, J Clin Invest.
2013;123(1):46-52. https://doi.org/10.1172/JCI62834.

Pe masura ce IC avanseaza, stimularea indelungata si excesiva a GPCR determina

modificari progresive:
- Scade numarul de tubi T. Fenomenul are multiple explicatii, cel mai clar dovedite fiind:
 Suprasolicitarea ventriculara, mai ales mecanismul diastolic (cresterea preS)
determina direct, prin stimularea mecanica, degradarea tubilor T;
 Balonizarea tubilor T, care determina degradarea lor, prin autofagie. Un studiu din
2017 a dovedit localizarea filapodia fibroblastilor si a fibrelor de colagen in

S.L.Dr. Mihaela Gheorghiu – Fiziopatologia Insuficientei Cardiace III

 7

lumenul tubilor T din cardiomiocitele ventriculare, in IC. Depunerea la acest nivel a

fibrelor de colagen este cea care determina balonizarea tubilor T.
 Distrugerea sau repozitionarea aberanta, in afara diadelor, a tubilor T apare si
cand scade junctophilina (JPH2) sau cand este fosforilata deficitar.
- canalele de Ca2+ voltaj - dependente sunt reorientate pe membrana externa, in afara
diadelor.
- Apar alterari structurale si functionale ale receptorilor/ canalelor RyR2.
 Scade permeabilitatea canalelor RyR2, prin ruperea calstabinei, unitatea
stabilizatoare  scade receptionarea semnalelor trigger de la calciul extracelular
 scade eliberarea calciului din RS.
 Mai multi clusteri de RyR2 sunt deserviti doar printr-un tub T  desincronizarea
descarcarilor intracitosolice de calciu.
- Apar modificari ale diadelor
 Se pozitioneaza intr-o orientare longitudinala, asemanatoare celei din perioada
intrauterina.
 Scade spatiul dintre canalele de calciu si receptorii/canalele RyR2.
- Scade RS.
RS are multiple ramificatii, membrana lui fiind contigua cu cea a tubilor T. Este foarte
interesant faptul ca RS formeaza diade nu numai cu tubii T (transversali), ci si cu tubulii din
structura benzii A. Diadele sunt identice ca dimensiuni, organizare si functionare, indiferent
de locul unde sunt plasate. Ele sincronizeaza descarcarile de Ca2+ in celula.
 In IC, a fost evidentiata degradarea crescuta a RS, indusa de alterarea functionala a
SERCA2a.
 In Ic, au fost identificate portiuni degradate din RS, alaturate unor mitocondrii
conformate patologic (in clusteri). Acest comportament a fost confirmat
experimental prin descoperirea ca variatiile citosolice ale concentratiei de calciu
induc variatii simultane ale calciului mitocondrial.
- Scade activitatea SERCA2a
Este cuantificat faptul ca aproximativ 70% din Ca2+ citosolic este absorbit de SERCA2a,
28% este eliminat prin NCX, iar 2% este absorbit prin transport uniport mitocondrial.
 scade sinteza SERCA2a
 inhibarea SERCA2a de catre phospholamban, care este hiperfosforilat prin
stimularea prelungita a GPCR si hiperactivarea consecutiva a kinazelor  Ca2+
ramane partial fixat pe troponina C.
 In IC timpurie, s-a dovedit o exprimare crescuta compensator a SERCA2a, pentru
ca in IC avansata sa scada marcat.
- Functionarea inadecvata a NCX
 Spre deosebire de IC prin suprasolicitare de postS (mecanism sistolic), in IC
diastolica expresia ATPazei Na+/Ca2+ (NCX –Na/Ca exchanger) nu este modificata,
ceea ce inseamna ca nu participa compensator la reglarea concentratiei citosolice

S.L.Dr. Mihaela Gheorghiu – Fiziopatologia Insuficientei Cardiace III

 8

de calciu in diastola. In aceste conditii, calciul nu se mai disociaza in timp normal

de pe troponina C, iar relaxarea diastolica intarzie.
 Date de ultima ora demonstreaza ca o ATPaza pentru Ca2+ de tip NCX exista si in
membrana nucleara, prevenind acumularea excesiva a calciului in nucleu si
declansarea apoptozei. Deficitul de ATP din hipoxia miocardica poate induce
apoptoza fibrelor si remodelarea si prin blocarea NCX nuclear.
- Creste afinitatea troponinei C pentru Ca2+ prin stimulare prelungita a GPCR si/sau prin
alterarii structurale ale extremitatii NH2 a troponinei C, unde se fixeaza calciul.
- Creste afinitatea miozinei pentru actina, indiferent de activitatea troponinei C.
- Activarea ATPazelor Ca2+-dependente
Cresterea peste normal a concentratiei citosolice de calciu activeaza diverse ATPaze Ca2+-
dependente, pe langa cele deja mentionate, cu degradarea crescuta a ATP. In toate reactiile de
degradare a ATP se obtin cantitati importante SRO (specii reactive de oxigen), cu efect citotoxic
asupra celulelor miocardice.

- Cresterea rezistentei la ejectie

Este data de vasoconstrictia periferica  ventriculul se contracta mai lent pentru a putea
invinge rezistenta crescuta din periferie  la sfarsitul sistolei, tensiunea este mai mare decat
normal  relaxarea este ingreunata  scade umplerea ventriculara.
- Scaderea contractilitatii
Cand fibra miocardica se scurteaza deficitar (complianta este scazuta), forta interna de
resort elastic este mai mica in timpul relaxarii, se elibereaza o forta mai mica  relaxarea
este ingreunata.
- Scaderea vitezei si a gradului de umplere a patului coronarian
Patul coronarian se umple in perioada imediata postsistolica, actionand ca un burete care
se umple si care destinde peretele cardiac, favorizand relaxarea acestuia. In IC, scade gradientul
de presiune Aorta-Ventricul (prin scaderea presiunii sanguine in Ao, datorita scaderii DC si/sau
prin cresterea VTD ventricular)  scade umplerea patului coronar  scade relaxarea.
- Cresterea rigiditatii parietale
Cand sangele intra in cavitatea ventriculara, la inceputul diastolei, coloana de sange
exercita o forta asupra peretelui care amplifica relaxarea ventriculara. In IC cronica, dilatatia
este insotita de hipertrofia ventriculara si de fibroza creste rigiditatea peretelui  relaxarea
de la inceputul diastolei devine mult mai dificila.
b. Fibroza miocardica
Insoteste orice hipertrofie si scade complianta ventriculara, prin cresterea rigiditatii.
c. Factorii extramiocardici

S.L.Dr. Mihaela Gheorghiu – Fiziopatologia Insuficientei Cardiace III

 9

Nu sunt obligatorii, dar pot sa se asocieze diastolei ventriculare, actionand ca o forta de

sens opus relaxarii (tamponada cardiaca, pericardita constrictiva).

Toti factorii amintiti scad direct umplerea ventriculului, prin scaderea compliantei, in
dilatatia ventriculara acuta si cronica.
In afara de dilatatia acuta si cronica, mai exista si alti factori care scad umplerea
ventriculara, care se pot asocia sau nu dilatatiei:
Scaderea gradientului de presiune atrio-ventriculara prin:
- Prezenta unui volum sanguin rezidual crescut la sfarsitul fiecarei sistole (stenoze aortica
sau pulmonara)  scade forta de suctiune a ventriculilor asupra atriilor;
- Disparitia sistolei atriale (fibrilatia atriala);
- Scaderea intoarcerii venoase la inima (deshidratari, hemoragii, abuz de diuretice).
Prezenta unor obstacole mecanice sau functionale in calea umplerii ventriculare:
- Stenoza mitrala sau tricuspidiana;
- Prezenta in ventriculi aunor trombi/tumori voluminoase;
- Tahicardie (cauza functionala) scade diastola  scade umplerea ventriculara.

C. Hipertrofia miocardica (mecanismul sistolic)

Hipertrofia miocardica este un mecanism de adaptare la cresterea prelungita a presiunii
si/sau volumului sanguin, prin care se micsoreaza stresul resimtit de peretele ventricular in
conditii de suprasolicitare. Desi sunt dovezi experimentale care afirma ca un numar mic de
miocardocite pot sa reintre in ciclul celular, majoritatea celulelor cardiace se afla in faza post-
mitotica, deci sunt incapabile sa se divida. Singura posibilitate de crestere a masei cardiace este
prin cresterea cardiomiocitelor deja existente.
In functie de tipul, durata si magnitudinea suprasolicitarii la care este supus cordul,
hipertrofia cardiaca a fost clasificata in ultimii ani in:
- Hipertrofie fiziologica,
- Hipertrofie patologica.
Aceasta hipertrofie a cordului adult nu trebuie confundata cu cresterea de tip hiperplastic
si hipertrofic din timpul dezvoltarii ontogenetice.

Cum se face diferenta intre cele doua forme de hipertrofie ?

S.L.Dr. Mihaela Gheorghiu – Fiziopatologia Insuficientei Cardiace III

 10

Hipertrofia miocardica fiziologica

Se insoteste de o functie cardiaca normala sau chiar crescuta. Apare o crestere moderata
a masei cardiace, de aproximativ 10-20% , raportata insa si la cresterea masei corporale. Este
considerata a fi o manifestare adaptativa si nu un factor de risc pentru IC.
Conditii de aparitie:
- cresterea corpului,
- starea de graviditate
- exercitiul fizic
- anemie
- hipertiroidie.
Mecanisme moleculare implicate:
- Factorii de crestere de tipul IGF-1 (insulin-like growth factor 1) si TGF β actioneaza pe
receptori tirozin kinazici  activarea PI3K (fosfatidil inozitol 3 kinaza)  ...  stimuleaza
sinteza de proteine pentru cresterea eutrofica, adaptativa.
- cresterea influxului de Ca2+ prin canalele ionice ale membranei externe miocardice
- cresterea concentratiei citosolice a Ca2+ prin eliberarea din RS
Ultimele doua mecanisme sunt generate tot prin stimularea cu factori de crestere.
Hipertrofia miocardica patologica
Se considera a fi instalata atunci cand se asociaza cu disfunctia cardiaca, in diferite boli
cardio-vasculare si este un mecanism generator de IC.
Se asociaza cu modificarile neuro-hormonale si ale mecanismelor de control al tonusului
vascular prezentate in cursul anterior, care genereaza alterari sistolo-diastolice.
De asemenea, se asociaza cu toate modificarile histologice ale remodelarii cardiace:
apoptoza si necroza unor fibre miocardice, hiperproductia matricei extracelulare (fibroza).
Excesul de tesut fibros genereaza, el insusi, alterarea suplimentara sistolo-diastolica, tulburari
de conducere si aritmii.
Initial, hipertrofia este insa un mecanism compensator cronic, care presupune sinteza
de noi unitati sarcomerice si care apare in urma suprasolicitarilor la care este supus ventriculul:
- Suprasolicitari cronice de volum sau de presiune;
- Preluarea functiei unor celule miocardice distruse sau alterate de catre celulele
miocardice restante, care se hipertrofiaza;
- Scaderea primara si uniforma a contractilitatii fibrelor miocardice (echivaleaza cu un
efort mai mare pe care trebuie sa-l efectueze fiecare fibra in parte).
Pe baza acestor tipuri de suprasolicitare, se descriu doua forme majore de hipertrofie:

S.L.Dr. Mihaela Gheorghiu – Fiziopatologia Insuficientei Cardiace III

 11

 Hipertrofia primara, care este intotdeauna asociata cu scaderea primara a

contractilitatii. Noile unitati sarcomerice sintetizate se dispun mai intai in serie, apoi in paralel.
 Hipertrofia secundara suprasolicitarilor de volum si/sau de presiune. La baza
fenomenului de hipertrofie sta sinteza de noi unitati sarcomerice, declansata de doua categorii
de stimuli generali:
1. Cresterea tensiunii intraparietale;
2. Stimularea celulelor miocardice prin factori neurohormonali sistemici si/sau molecule
semnal produse local.

1. Cresterea tensiunii intraparietale se poate manifesta in sistola sau in diastola.

a. Cresterea sistolica a tensiunii intraparietale se realizeaza prin suprasolicitare de
presiune /rezistenta (prin cresterea postS). Induce sinteza de noi unitati contractile dispuse in
paralel  creste grosimea peretelui, in timp ce diametrul cavitatii ventriculare nu este
modificat  creste forta de contractie. Se mai numeste hipertrofie concentrica, adica
presupune ingrosarea uniforma atat a septului interventricular, cat si a peretelui liber.
b. Cresterea diastolica a tensiunii intraparietale se realizeaza prin suprasolicitare de
volum (prin cresterea preS). Se sintetizeaza noi unitati sarcomerice, care se dispun in serie 
creste raza cavitatii ventriculare (dilatatie)  creste forta de contractie. Pentru ca se realizeaza
doar in peretii liberi, se mai numeste hipertrofie excentrica.

Indiferent de tipul suprasolicitarii, tensiunea intraparietala este adusa la normal prin

repartitia sa la fibre miocardice cu volum crescut.
Concluzie: hipertrofia miocardica inseamna cresterea volumului celulelor miocardice si nu
sinteza unor noi celule, pentru ca celulele adulte se afla in faza post-mitotica, deci nu mai sunt
capabile sa se divida.
2. Catecolaminele, AG II, endotelina, neuropeptidul Y, urotensina 2 stimuleaza celulele
miocardice timp indelungat si actioneaza ca niste factori de crestere, in fata carora celula
miocardica, incapabila de mitoza, se hipertrofiaza.

Mecanismele moleculare ale hipertrofiei ventriculare

1. Stresul mecanic actioneaza asupra unor molecule proteice mecanosensibile, numite

calsarcine (miozenine). Acestea declanseaza procesul de mecanotransductie prin legarea de
proteinele citoscheletale actinina si teletonina, care ancoreaza miofilamentele din discurile Z
 miofilamentele sunt ancorate la calcineurina  calcineurina activeaza factorul de
transcriptie NF-AT activarea transcriptiei genice pentru proteinele contractle.
2. Stimulii umorali (neurohormoni sistemici si molecule semnal produse local):
catecolaminele, AG II, ET-1, UT2
Actioneaza pe receptori membranari de tip GPCR si prin ei se induce, in timp IC. Cel mai
puternic inductor al hipertrofiei este considerat AG II.

S.L.Dr. Mihaela Gheorghiu – Fiziopatologia Insuficientei Cardiace III

 12

Toti acest factori genereaza, dupa semnalizarea prin GPCR, cresterea concentratiei
citosolice de Ca2+, care determina:
- cuplarea excitatiei-contractie,
- activarea calmodulinei  activeaza calcineurina  activeaza factorul de transcriptie
NF-AT stimuleaza transcriptia genelor pentru proteinele contractile;
- activarea cascadei MAPK ...  activarea factorului de transcriptie AP-1 ...  sinteza
de proteine contractile.
- Prin factorii de transcriptie amintiti, este activata si citirea genelor pentru factorii de
crestere PDGF, FGF, EGF, IGF-1, TGFβ. Toti acesti factori de transcriptie actioneaza autocrin si
paracrin, stimuland in continuare sinteza de proteine contractile in miocardocite, de colagen in
fibroblasti (fibroza miocardica) si angiogeneza.
Trebuie inteles din aceste evenimente ca miocardocitele sunt supuse timp indelungat
unei derulari succesive a doua valuri de stimulare: prima, prin factorii umorali sistemici sau
locali, a doua prin factorii de crestere produsi chiar de celulele stimulate.
La un moment dat, celulele miocardice hiperstimulate nu mai au suficient ATP pentru
eliminarea calciului citosolic  hipercalcitia declanseaza programul apoptotic.
3. Declansarea mecanismului de switch transcriptional spre programul genic fetal
- Creste sinteza izoformei fetale β a miozinei, in locul formei α, adulte. Forma fetala
dezvolta o forta contractila mai mica;
- α actina miocardica este inlocuita de o actina de tip muscular scheletal;
- creste transcriptia pentru peptidele natriuretice;
- se produce comutarea metabolica in cardiomiocite de la predominanta β oxidarii acizilor
grasi la predominanta metabolizarii carbohidratilor.
4. Rolul inflamatiei in hipertrofia miocardica
Mecanismele de generare a procesului inflamator au fost discutate in cursul trecut.
Dovada histologica a inflamatiei in hipertrofia miocardica este prezenta unui infiltrat cu
macrofage, LT, fibroblasti, fibre de colagen, vase de neoformatie.
De asemenea, au fost identificate local concentratii crescute de IL-1β, IL-6, TNFα, precum
si ale factorilor de crestere amintiti mai sus.
Actual, se cunoaste ca IL-6 stimuleaza direct hipertrofia miocardica, in timp ce TNFα
induce apoptoza (mecanism prezentat in cursul anterior).
In cordul hipertrofiat, au fost izolate atat macrofage clasic activate de tip 1, cat si
macrofage alternativ activate de tip 2. Primele stimuleaza, prin citokinele descarcate, reactia
inflamatorie locala si aparitia unui RIC fata de celulele miocardice modificate excesiv. Celelalte
au actiuni antiinflamatorii (prin IL-10) si stimuleaza reparatia tisulara, fibroza si angiogeneza
(prin EGF, FGF, TGFβ, PDGF). Nu este clara deplasarea balantei intre cele doua tipuri de
macrofage in IC, dar s-a dovedit ca absenta lor agraveaza IC.
5. Rolul semnalizarii prin specii reactive de oxigen (SRO) - stresul oxidativ
In hipertrofia miocardica, se activeaza intens ciclul Krebs, in scopul furnizarii de ATP
necesar pentru contractia si relaxarea unei celule mai voluminoase si pentru „prelucrarea”

S.L.Dr. Mihaela Gheorghiu – Fiziopatologia Insuficientei Cardiace III

 13

raspunsului la toti stimulii cu care este confruntat tesutul cardiac. Din lantul mitocondrial, se
produc in permanenta SRO.
De asemenea, in orice reactie inflamatorie se activeaza NADPH oxidaza si NOS2
leucocitare, dar si miocardice. Si din acest proces rezulta cantitati importante de SRO si SRN.
In concentratii mici sau moderate, SRO actioneaza ca molecule semnal, stimuland:
- o multitudine de protein kinaze, inclusiv protein kinaza C, MAPK si amplificand efectele
deja declansate prin GPCR;
- stimuleaza semnalizarea indusa de AG II si NA;
- modifica structural si functional RyR2  scade cuplarea excitatie-contractie;
- stimuleaza fibroblastii;
- genereaza modificari structurale si functionale care induc apoptoza miocardocitelor.

Med Sci Monit Basic Res. 2016; 22: 75–79. Published online 2016 Jul 23. doi: 10.12659/MSMBR.900437

S.L.Dr. Mihaela Gheorghiu – Fiziopatologia Insuficientei Cardiace III

 14

Efectele nefavorabile ale hipertrofiei miocardice

1. cresterea disproportionata a volumului celular, raportata la suprafata. Dar, schimburile
de O2 si nutrienti se fac prin suprafata  in timp, scade productia de ATP  scade
contractilitatea;
2. hipertrofia excesiva concentrica exercita un efect compresiv direct asupra capilarelor
 ischemie miocardica moderata  scade suplimentar contractilitatea;
3. hipertrofia celulelor miocardice nu se insoteste de o dezvoltare proportionala a retelei
coronariene  in timp, apare hipoxie, cu deficit energetic  scade sinteza proteinelor
contractile  scade eficienta hipertrofiei, ca mecanism compensator;
4. cresterea volumului celulei miocardice mareste distanta dintre capilar si centrul celulei,
unde sunt localizate, de obicei, mitocondriile;
5. orice hipertrofie este insotita de fibroza scade complianta ventriculara;
6. creste concentratia de calciu citosolic  scade relaxarea fibrei miocardice  scade
complianta;
7. excesul de calciu citosolic declanseaza mecanismele apoptotice;
8. la un moment dat, hipertrofia este oprita in derulare, in timp ce apoptoza continua.
Concluzie:
Tranzitia de la hipertrofia compensatorie la cea patologica se face treptat, prin
mecanisme multiple interconectate:

- Stimularea genelor pentru proteinele matricei extracelulare (fibroza)

- Scaderea activitatii proteinelor calciu-dependente
- Scaderea activitatii miozin ATPazei
- Tranzitia miozinei din izoforma α in izoforma β
- Disfunctia RS si a miofibrilelor
- Scaderea densitatii capilarelor
- Stresul oxidativ
- Supraincarcarea celulara cu calciu
- Apoptoza celulelor miocardice
- Inflamatia miocardului, insotita si de necroza

S.L.Dr. Mihaela Gheorghiu – Fiziopatologia Insuficientei Cardiace III

 15

II. MECANISMELE COMPENSATORII PERIFERICE

1. Redistributia debitului ventriculului stang printr-o vasoconstrictie periferica selectiva

2. Cresterea desaturarii Hb la nivel tisular
3. Folosirea de catre tesuturi a unui metabolism predominant anaerob
4. Retentia hidro-salina

1. Redistributia debitului VS printr-o vasoconstrictei periferica selectiva

Este obtinuta prin stimularea α1 adrenergica a vaselor din tubul digestiv, splina, ficat,
tegumente, tesut adipos, musculatura si rinichi.

Avantaje:

- Mentinerea unei perfuzii satisfacatoare la nivel coronarian si miocardic, chiar cand DC

este scazut;
- Mentinerea TA si a unei presiuni normale de perfuzie a tesuturilor.
Dezavantaje:
- Cresterea rezistentei vasculare periferice  cresterea postS  suprasolicitarea de
presiune a VS;
- Dupa un timp, tesuturile cu vasoconstrictie devin hipoxice.

2. Cresterea desaturarii Hb la nivel tisular

Este rezultatul cresterii extractiei O2 la nivel tisular, adica diferenta arterio-venoasa de

pO2 creste fata de normal. La baza acestui mecanism stau: scaderea afinitatii Hb pentru O2 si
cresterea timpului de contact al hematiilor cu peretele capilarelor.

Scaderea afinitatii Hb pentru O2 se explica prin:

- Cresterea productiei intraeritrocitare de 2,3DPG, prin intensificarea glicolizei, secundara

hipoxiei eritrocitare;
- Tesuturile hipoxice intensifica glicoliza, cu cresterea productiei de acid lactic si acidoza
metabolica. Excesul de protoni stimuleaza direct desfacerea O2 de pe Hb.

Cresterea timpului de contact al hematiilor cu capilarele apare cand acidoza metabolica

reuseste sa induca vasodilatatia si staza (vezi mai jos).

3. Folosirea de catre tesuturi a unui metabolism predominant anaerob

Cu exceptia cordului si a creierului, celelalte tesuturi vor functiona predominant anaerob,
economisind O2 pentu organele vitale.

S.L.Dr. Mihaela Gheorghiu – Fiziopatologia Insuficientei Cardiace III

 16

Dezavantaje:
- Acidul lactic determina acidoza sistemica  excesul de protoni intra la tamponare
inclusiv in celula miocardica si in celula musculara neteda vasculara. Intrarea se face la schimb
cu K+, deci cu aparitia hiperpotasemiei, generatoare de tulburari de ritm si de conducere. Pe de
alta parte, protonii intrati in celule competitioneaza Ca2+ in fixarea pe troponina C, astfel incat
contractia firelor musculare cardiace si vasculare devine mai dificila  scade contractilitatea
miocardica si apare vasodilatatia. Ambele consecinte genereaza, la randul lor, scaderea
debitului cardiac.

4. Retentia hidrosalina
Initial, este un mecanism compensator prin cresterea intoarcerii venoase la inima si
restabilirea DC.
Cu timpul, prin excesul de aldosteron si ADH, aceasta retentie devine excesiva si
genereaza hipervolemie
Dezavantaje:
- Suprasolicitarea de volum a ambilor ventriculi;
- Hipervolemia genereaza si cresterea TA  suprasolicitare de presiune, predominant
pentru VS;
- Imbibitia peretilor arteriali, secundara edemului  creste rigiditatea peretelui vascular
 suprasolicitare de rezistenta suplimentara pentru VS;
- Favorizeaza aparitia edemelor sistemice si a EPA.

S.L.Dr. Mihaela Gheorghiu – Fiziopatologia Insuficientei Cardiace III

 17

Un alt fel de final.....

Ati strabatut aproape intregul labirint. Au ramas multe lucruri nespuse, poate unora
dintre voi li se pare ca au fost spuse prea multe....
Ati cunoscut foarte multe mecanisme de schimb informational intre celule, intracelulare,
intre ioni.
Ati aflat ca inima este mult mai mult decat o pompa aspiro-respingatoare.
Ca un organism sanatos are mecanisme simple si perfecte prin care se coerentizeaza
toate schimburile informationale si ca aceasta coerenta inseamna starea de sanatate.
Ca desincronizarea, pierderea coerentei, este suportata doar la un nivel foarte redus si ca
orice unitate vie incearca prin mecanisme de reglaj complexe sa reinstaleze coerenta. Daca nu
reuseste, apare starea de boala ireversibila.
In acest curs, ati primit exemple de functionare fractalica a celulei miocardice: o structura
este reglata structural si functional de alta, si tot asa, la scara din ce in ce mai mica, fenomenele
se repeta, se manifesta „in oglinda”, sunt corespondente. Ceva le uneste.
Ati aflat ca ionii de calciu preiau energia potentialului de actiune, o amplifica si o „trimit”
tuturor structurilor din celula care functioneaza ca rezonatori. Astfel, apare contractia fibrei
miocardice, apoi relaxarea. Ati vazut cum se modifica aceste mecanisme in hipertrofia
miocardica si in IC.
Ati aflat ca in celula miocardica exista niste spatii speciale de schimb informational,
numite diade. Despre ele si despre alte spatii asemanatoare as vrea sa mai vorbim acum.
Inainte de toate, as vrea sa va prezint un experiment.
A fost realizat in 2017, in laboratoarele de fizica ale Universitatii Sheffield de catre David
Coles si echipa lui. Cateva sute de bacterii fotosintetice au fost plasate intre doua oglinzi
pozitionate la mai putin de 1 µ, adica 1000 nm. Acest detaliu este important pentru ca lungimile
de unda ale undelor EM in vizibil sunt 400-700 nm, deci, undeva de aceleasi dimensiuni cu
spatiul dintre oglinzile acestui experiment.
Cavitatea cu bacterii fotosintetice a fost iluminata cu lumina alba, adica o combinatie a
tuturor culorilor din spectrul vizibil, de la 400 la 700 nm. Fotonii din fascicul au interactionat cu
bacteriile fotosintetice, apoi a fost analizat comportamentul biochimic al clorofilei bacteriene.
In plante si in aceste bacterii, un foton excita un electron dintr-o molecula de clorofila, cu
aparitia un exciton. Acesta va fi transferat altei molecule de clorofila si tot asa, pana cand
excitonul intalneste un complex proteic, numit centru de reactie (situsul activ din moleculele
noastre).

S.L.Dr. Mihaela Gheorghiu – Fiziopatologia Insuficientei Cardiace III

 18

Potrivit intelegerii traditionale a fenomenelor enzimatice, ruta aleasa de exciton pentru a

ajunge la centrul de reactie este mai mult sau mai putin intamplatoare. De asemenea, mai
exista si riscul ca energia excitonului preluata de la foton sa se piarda pe parcurs, prin alte tipuri
de interactiuni intamplatoare.
Rezultatul experimentului i-a uluit insa pe fizicieni: toate bacteriile au inceput, dupa un
timp, sa functioneze biochimic simultan si foarte rapid. Excitonii ajungeau in aceleasi timp in
centrul de reactie din fiecare molecula de clorofila a unei bacterii. Si nu numai atat. Acest lucru
se intampla simultan, la toate bacteriile folosite in experiment. Adica se manifesta un fenomen
de entanglare, de intricare, de coerenta cuantica intre bacterii si fotonii din fasciculul de
lumina utilizat.
Entanglarea cuantica este starea a doua sau mai multe particule care se comporta la
fel, devin interdependente, indiferent de distanta dintre ele si de tipul de actiune la care sunt
supuse. Cu o conditie: sa provina din aceeasi sursa.
La momentul anului 2017, cercetatorii deja obtinusera intricare cuantica pentru o
pereche de fotoni aflati la 1200 km distanta unul de altul.
Mai mult, toate experimentele de fizica cuantica realizate pana atunci erau posibile doar
la temperaturi foarte scazute, apropiate de 00K (zero absolut).
La temperaturi obisnuite, in organisme vii, „bruiate” permanent de agitatie termica, nici
nu se punea problema de fenomene cuantice posibile.
In experimentul prezentat, bacteriile se comportau coerent, ca si cum excitonul traversa
clorofila ca o unda, nu ca o particula, ca si cum putea sa exploreze simultan toate rutele posibile
pana la centrul de reactie si sa o aleaga pe cea mai eficienta.

Acest fenomen poarta numele de tunelare cuantica (quantum tunneling) si inseamna

probabilitatea ca o particula sa traverseze anumite bariere energetice comportandu-se ca o
unda. Deci tunelarea cuantica nu poate fi posibila decat daca admitem valabilitatea
dualismului particula-unda.
Din cursul trecut, ati aflat ca aceasta capacitate de tunelare cuantica (adica de
comportament dual unda-particula) a fost descoperita inca din 2012 pentru toti atomii si

S.L.Dr. Mihaela Gheorghiu – Fiziopatologia Insuficientei Cardiace III

 19

moleculele de pana la 7 kDa, pentru ca in 2019, sa se dovedeasca valabila pentru molecule de

pana la 25 kDa.
Acum, ca o recapitulare, este bine sa urmariti filmuletul de mai jos.
https://www.youtube.com/watch?v=RF7dDt3tVmI
Daca incercam sa stabilim corespondenta intre “particulele” unui mediu laser activ
(despre care am vorbit in cursul trecut) si bacteriile din experimentul acesta, putem afirma ca
bacteriile se comporta asemenea amplificatorilor si rezonatorilor din mediul laser.

Sa ne intoarcem la diade si sa ne reamintim organizarea lor de principiu: sunt spatii

constituite intre doua membrane ale celulei miocardice: membrana externa, a tubilor T si
membrana reticulului sarcoplasmic. Ca doua oglinzi, fata in fata. Pe o „oglinda” se afla niste
proteine, numite canale de calciu voltaj dependente. De obicei, asezate cate doua. Pe cealalta
oglinda se gasesc canalele de calciu ale RS, numite RyR2. De obicei, tot cate doua. Numai ca
Ryr2 nu se deschid spre diada, ci spre citosol. Largimea unei diade este de aproximativ 10 nm
(12-25 nm).
Canalele de calciu si RyR2 stau tot fata in fata. De ce nu, tot ca niste oglinzi ?
In spatiul dintre aceste „oglinzi” nu mai sunt bacterii fotosintetice si nici particulele clasice
ale unui mediu laser activ, ci ionii de calciu. Greutatea lor moleculara este 40 Da, mult sub 25
kDa. Sigur pot adopta comportament dual particula-unda.
In locul fasciculului de lumina alba sau a fasciculului laser este acum potentialul de
actiune, tot o stimulare electromagnetica.
Aceasta structura celulara este identica unei diode laser, un extraordinar amplificator de
energie si transmitator rapid de informatie la mare distanta. Diada-dioda. Ceea ce tehnologia a
descoperit cu rasunet in ultimii ani, celula foloseste dintotdeauna.
Daca ati inteles aceste analogii, trebuie sa va ganditi si la raspunsurile pentru urmatoarele
intrebari:
Se creeaza oare un fenomen tip „tunneling” al calciului la nivelul membranei RS unde
sunt pozitionati RyR2 ?
Oare clasicul rol de trigger al calciului patruns in diada corespunde, pe o alta treapta de
cunoastere, fenomenului de tunneling ? Adica prin RyR2 patrunde unda de calciu si nu
particula si ea este cea care „transmite informatia” spre calciul din RS ?
Se creeaza oare un fenomen de intricare cuantica intre ionii de calciu extracelular, din
diada si cei din reticulul sarcoplasmic ?
Lucrurile nu se opresc aici. Descoperirile ultimilor doi-trei ani vin cu rezultate uluitoare.

S.L.Dr. Mihaela Gheorghiu – Fiziopatologia Insuficientei Cardiace III

 20

Toata celula este “impanzita” de structuri asemanatoare diadelor.

Unde ?
La nivel mitocondrial, in microtubuli, in caveolele RS, la nivelul localizarii receptorilor
pentru IP3 (inozitol trifosfat), in membrana nucleara.
Mitocondria ocupa aproximativ 30% din volumul fibrei miocardice. Este un organit
esential, care trebuie sa functioneze cuplat cu mecanismul excitatie-contractie.
Studiile imagistice recente au identificat o pozitionare extrem de interesanta a
mitocondriilor in celula miocardica adulta. Tubii T, RS si mitocondriile se afla juxtapuse,
formand o structura functionala, inalt repetitiva, in intreaga celula. Oare un fractal ?
Membrana RS devine oarecum contigua cu membrana externa a mitocondriei si se
creeaza niste microdomenii cu concentratie crescuta de calciu, niste cisterne de calciu,
similare diadelor. In stricta vecinatate a acestor domenii se afla porul de absorbtie a calciului
in mitocondrie, numit uniporter.
Iata din nou doua structuri paralele, membrna RS si membrana externa mitocondriala,
doua „oglinzi”, ancorate prin proteine, asa cum junctophilina si BIN1 ancorau cei doi versanti ai
diadelor. Calciul din reticul, care este strans dependent de fenomenele excitatie-contractie,
ajunge si in mitocondrie, prin uniporterul care „se alimenteaza” din microdomeniile
membranei mitocondriale. Fara calciu, nu se poate desfasura ciclul Krebs. Dar daca e prea
mult, se declanseaza apoptoza, prin mecanism mitocondrial.
Pentru a se evita dezechilibrele, se realizeaza un reglaj foarte fin al concentratiei de
calciu din mitocondrii, executat de SRO produse permanent in mitocondrii, in cantitati mici.
Pentru a vedea ca niciun fenomen nu este singular, la ora actuala se vorbeste despre
mecanismul „SRO cheama SRO”, la fel cum „Calciul cheama calciul”
Exista autori care sustin experimental ca „pulsatiile” concentratiilor de calciu din
mitocondrii sunt sincrone cu cele ale concentratiilor de calciu citosolic.

S.L.Dr. Mihaela Gheorghiu – Fiziopatologia Insuficientei Cardiace III

 21

Alte microdomenii de calciu care actioneaza similar diadelor si spatiilor RS-mitocondrie

sunt spatiile dintre microtubuli si membrana RS, unde se afla receptorii pentru inozitol
trifosfat.
Si sunt multe alte microdomenii de calciu care functioneaza similar sau asemanator
diadelor.
Imaginati-va ca in toate aceste microdomenii, localizate foarte diferit in celula, ionii de
calciu functioneaza coerent, in intricare cuantica. Functioneaza dual, particula-unda, in functie
de necesitati. Numai ca acum nu mai vorbim despre unde luminoase, ci despre „unde de
calciu”. Din aceste diode laser naturale se amplifica energia si transmiterea informationala.
Aceasta se intampla in conditii de functionare normala a celulei cardiace.
Perturbarea la un singur nivel, declanseaza, automat modificari patologice pe toate
situsurile conexe intracelulare.
Si sunt o multime de conexiuni...

S.L.Dr. Mihaela Gheorghiu – Fiziopatologia Insuficientei Cardiace III

 22

La ora actuala, s-au descoperit legaturi materiale de tip nanotunele intre mitocondrii. Nu
este nevoie sa se deplaseze una spre alta, asa cum s-a considerat pana acum. Schimba
informatie prin aceste nanotunele, pe care unii autori le considera sisteme de ghidaj de unde.
Schimba si materie, pentru ca toata celula are nevoie de ATP.
Aceste nanotunele unesc mitocondriile si cu microtubulii si, prin ei cu tot restul celulei.
De asemenea, se discuta si despre o comunicare directa intre mitocondrie si nucleu tot prin
aceste nanostructuri.
Iata deci ca tot ceea ce se intrezarea la sfarsitul cursului trecut ca o ipoteza frumoasa de
functionare coerenta a celulei miocardice, asigurata prin campuri de unde care interfera, se
concretizeaza prin dovedirea existentei materiale a unor nanostructuri specializate in schimb
informational. Probabil ca IC debuteaza prin perturbari instalate la acest nivel...

Traim vremea in care nu se mai poate intelege realitatea doar separat, prin medicina,
fizica, chimie, biologie, matematica sau filozofie. Cunostiintele sunt permanent interconectate
si foarte dinamice. Abordarea stiintifica este, obligatoriu, multidisciplinara. Intr-o perioada in
care descoperirile din fizica si biologie au ajuns atat de departe, intelegerea corecta a
fenomenelor fiziologice sau fiziopatologice fara integrarea acestor descoperiri, este imposibila.
Tot ce am scris, in completarea cursului curicular, este o incercare de a deschide un
orizont acelora dintre voi care au vocatia si posibilitatea intelectuala a unui Alt fel de
cunoastere....

S.L.Dr. Mihaela Gheorghiu – Fiziopatologia Insuficientei Cardiace III

 23

Bibliografie

Arsenescu,G.,Sabau,M.,Ros¸ca,G.,Ros¸ca,S.,andAvrigeanu,V.1978.Theroleof increased Ca2+ influx as a possible

additional adaptive mechanism in experimental left ventricular hypertrophy. Physiologie, 15: 157–160.
PMID:152441.

Baddeley, D., Jayasinghe, I. D., Lam, L., Rossberger, S., Cannell, M. B., and Soeller, C. (2009). Optical single-channel
resolution imaging of the ryanodine receptor distribution in rat cardiac myocytes. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 106,
22275–22280. doi: 10.1073/pnas.0908971106

Cabra, V., Murayama, T., and Samso, M. (2016). Ultrastructural analysis of self-associated RyR2s. Biophys. J. 110,
2651–2662. doi: 10.1016/j.bpj.2016.05.013

Crossman, D. J., Shen, X., Jullig, M., Munro, M., Hou, Y., Middleditch, M., et al. (2017).Increased collagen within the
transverse tubules in human heart failure. Cardiovasc.Res.113,879–891.doi:10.1093/cvr/cvx055

De la Fuente S, Sheu S, SR-mitochondria communication in adult cardiomyocytes: a close relationship where the
Ca2+ has a lot to say. Arch Biochem Biophys. 2019 Mar 15; 663: 259–268.
Dixon, R. E., Yuan, C., Cheng, E. P., Navedo, M. F., and Santana, L. F. (2012). Ca 2+ signaling amplification by
oligomerization of L-type Cav1.2 channels. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 109, 1749–1754. doi:
10.1073/pnas.1116731109

Fill, M. and Copello, J. A. (2002). Ryanodine receptor calcium release channels. Physiol. Rev. 82, 893-922.
Hayashi, T., Martone, M. E., Yu, Z., Thor, A., Doi, M., Holst, M. J., et al. (2009). Three-dimensional electron
microscopy reveals new details of membrane systems for Ca 2+ signaling in the heart. J. Cell Sci. 122, 1005–1013.
doi: 10.1242/jcs.028175

Jayasinghe, I., Clowsley, A. H., Lin, R., Lutz, T., Harrison, C., Green, E., et al. (2018). True molecular scale
visualization of variable clustering properties of ryanodine receptors. Cell Rep. 22, 557–567. doi:
10.1016/j.celrep.2017.12.045

Jones P, P. , MacQuaide N. and Louch W.E., Dyadic Plasticity in Cardiomyocytes, Front. Physiol., December 2018 |
https://doi.org/10.3389/fphys.2018.01773

Ke,H.Y.,Yang,H.S.,Francis,A.J.,Collins,T.P.,Surendran,H.,Alvarez-Laviada,A., et al. 2019. Changes in cellular Ca2+ and

Na+ regulation during the progression towards heart failure in the guinea pig. J. Physiol. [Online ahead of print.]
doi:10.1113/JP277038.

Kolstad, T. R., van den Brink, J., MacQuaide, N., Lunde, P. K., Frisk, M., Aronsen, J. M. et al. (2018). Ryanodine
receptor dispersion disrupts Ca2+ release in failing cardiac myocytes. eLife 7: e39427. doi: 10.7554/eLife.39427

Lavorato M. et al., Increased mitochondrial nanotunneling activity, induced by calcium imbalance, affects
intermitochondrial matrix exchanges, Proceedings of the National Academy of Sciences 114(5) · January 2017
with 438 Reads DOI: 10.1073/pnas.1617788113

Lyon R.C, Zanella F, Omens J.H.,Sheikh F., Mechanotransduction in cardiac hypertrophy and failure.,Circ.
Res. 2015; 116: 1462-1476

Meissner, G. (2004). Molecular regulation of cardiac ryanodine receptor ion channel. Cell. Calcium 35, 621-628.
Nagai T, Di Lisa F, Beat-to-beat oscillations of mithocondrial [Ca2+] in cardiac cells, The EMBO Journal , October
2001 DOI: 10.1093/emboj/20.17.4998 · Source: PubMed

S.L.Dr. Mihaela Gheorghiu – Fiziopatologia Insuficientei Cardiace III

 24

Oldfield C. J., Duhamel T. A., Dhalla N. S., Mechanisms for the transition from physiological to pathological cardiac
hypertrophy1 Can. J. Physiol. Pharmacol. 98: 74–84 (2020) dx.doi.org/10.1139/cjpp-2019-0566

Reynolds, J. O., Quick, A. P., Wang, Q., Beavers, D. L., Philippen, L. E., Showell, J., et al. (2016). Junctophilin-2 gene
therapy rescues heart failure by normalizing RyR2-mediated Ca2+ release. Int. J. Cardiol. 225, 371–380. doi:
10.1016/j.ijcard.2016.10.021

Robert V et al., Beat-to-beat oscillations of mitochondrial [Ca2+] in cardiac cells, The EMBO Journal Vol.20 No.17
pp.4998±5007, 2001

Roderick, H. L., Berridge, M. J. and Bootman, M. D. (2003). Calcium-induced calcium release. Curr. Biol. 13, R425.
Samak M, Cardiac Hypertrophy: An Introduction to Molecular and Cellular Basis Med Sci Monit Basic Res. 2016;
22: 75–79. Published online 2016 Jul 23. doi: 10.12659/MSMBR.900437.

Sobie, E. A., Guatimosim, S., Gomez-Viquez, L., Song, L. S., Hartmann, H., Saleet, J. M., et al. (2006). The Ca2+ leak
paradox and rogue ryanodine receptors: SR Ca 2+ efflux theory and practice. Prog. Biophys. Mol. Biol. 90, 172–185.
doi: 10.1016/j.pbiomolbio.2005.06.010

S.L.Dr. Mihaela Gheorghiu – Fiziopatologia Insuficientei Cardiace III