1

FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENTEI CARDIACE (II)

Tema pentru 29.04.2020
Titular curs S.L. Dr. Mihaela Gheorghiu

MECANISMELE FIZIOPATOLOGICE ALE INSUFICIENTEI CARDIACE

Parametrul principal care caracterizeaza IC este scaderea debitului cardiac (DC), resimtita
de intregul organism ca o agresiune. Din acest motiv, mecanismele de semnalizare pornite de la
scaderea DC spre organe si de la organe inapoi, spre cord, sunt foarte asemanatoare, in
principiu, cu evenimentele semnalate in RSPA/soc, alta situatie de agresiune asupra intregului
organism. Modelul de functionare este acelasi: initial, organismul incearca sa compenseze
scaderea DC prin aparitia unor modificari neuro-endocrino-metabolice, care pot mentine
asimptomatica IC o lunga perioada. Cu timpul, aceste mecanisme compensatorii devin ele
insele cauze agravante ale IC.
Complexitatea mecanismelor fiziopatologice face ca IC sa fie considerata o boala
multisistemica, in care fiecare sistem este afectat de scaderea debitului cardiac si semnalizeaza
spre celelalte sisteme, in incercarea de a-si restabili normalitatea. Se creeaza multiple bucle de
semnalizare interconectate:

 Scade DC  scade distensia exercitata de coloana de sange asupra peretilor vaselor

mari  din anumite zone „strategice” ale vaselor mari pleaca semnale spre toate structurile
capabile sa le primeasca, in scopul restabilirii normalitatii hemodinamice;
 Scade DC  scade irigatia organelor lipsite de reflexe compensatorii rapide. Cel mai
afectat dintre acestea este rinichiul, care va informa restul organismului despre necesitatea
cresterii presiunii de filtrare in glomeruli prin toate modalitatile posibile;
 Scade DC  scade perfuzia periferica  hipoxie resimtita atat in peretii vaselor mici, cat
si in celulele parenchimatoase, mastocitele perivasculare, elementele leucocitare de aparare
tisulara. Toate aceste structuri vor „solicita” restabilirea normalitatii. In consecinta, din vasele
mici se vor declansa multiple mecanisme de semnalizare pentru reaparitia unei perfuzii
adecvate in periferie. Pe de alta parte, din celulele parenchimatoase, mastocite, macrofage
hipoxice apar ecourile deficitului energetic: acidoza, cresterea permeabilitatii membranare,
descarcarea enzimelor lizozomale si declansarea unui proces inflamator. Inflamatia are
semnificatia unei reactii de aparare locala fata de hipoxie si genereaza molecule semnal care
transfera informatie in apropiere sau la distanta, tot pentru restabilrea normalitatii.
Toate aceste relee multiple au in centru cordul, care este generator si, in acelasi timp,
„tinta” a fenomenelor complexe de schimb informational. Explicatia este simpla:

Fiziopatologia Insuficientei cardiace (II) – S.L.Dr. Mihaela Gheorghiu

 2

anularea/compensarea disfunctiei cardiace antreneaza disparitia/atenuarea tuturor solicitarilor

tisulare prezentate.
Aceste „cumul” de semnalizare care are ca scop restabilirea DC poate fi sistematizat
astfel:
A. Modificari ale mecanismelor sistemice neuroendocrine de reglaj cardio-vascular
1. Cresterea activitatii sistemului nervos vegetativ simpatic
2. Cresterea activitatii sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)
3. Modificari endocrine:
a. Ale secretiei de ADH
b. Ale secretiei de peptide natriuretice
B. Modificari ale mecanismelor autocrine si paracrine de reglaj cardio-vascular
(alterarea balantei dintre vasoconstrictori si vasodilatatori)
1. Vasoconstrictori:
- Endotelina
- Neuropeptidul Y
- Urotensina II
- Tromboxanul A2
2. Vasodilatatori:
- Oxidul nitric
- Bradikinina
- Adrenomedulina
- Prostaglandinele PGI2 si PGE2
- Adipokinele
C. Activarea reactiei inflamatorii intracardiace
D. Aparitia fenomenului de remodelare cardiaca:

A. Modificari ale mecanismelor sistemice neuroendocrine de reglaj cardio-

vascular:
1. Cresterea activitatii sistemului nervos vegetativ simpatic (SNVS)
In conditii normale, echilibrul SNV este mentinut de semnalele stimulatoare si inhibitoare
venite de la receptorii periferici, precum si de contra-semnalizarea permanenta
adrenergica/colinergica.
Astfel, principalele semnale inhibitoare spre SNVS provin de la:
- Baroreceptorii de inalta presiune din sinusul carotic si arcul aortic. Sunt receptori de
intindere (mecanoR) plasati in adventicea carotidei si aortei. Sunt stimulati atat de modificarile
valorii medii a tensiunii arteriale, cat si de rata acestor schimbari la fiecare pulsatie arteriala.
Semnalele de la baroR carotici sunt conduse prin fibrele aferente ale glosofaringianului, in timp
ce semnalele de la baroR din arcul aortic sunt conduse prin fibrele aferente ale nervului vag.
Aferentele mentionate fac sinapsa in bulb cu neuronii nucleului solitar, de unde se transmit

Fiziopatologia Insuficientei cardiace (II) – S.L.Dr. Mihaela Gheorghiu

 3

semnale spre talamus si de-aici, spre sistemul limbic. BaroR din sinusul carotic percep atat
cresterea, cat si scaderea TA, in timp ce baroR din arcul aortic percep doar cresterea TA.
- Mecanoreceptorii de joasa presiune. Sunt localizati in venele mari, vasele pulmonare,
peretele AD, peretele ambilor ventriculi. Se activeaza atunci cand scade TA si transmit semnale
spre sistemul limbic pe aceleasi cai ca si receptorii arteriali sus-mentionati.
Pe de alta parte, semnalele excitatoare pentru SNVS povin de la:
- Chemoreceptorii periferici. Sunt localizati in glomusul carotic si sunt activati de
hipoxemie (vezi Fiziopatologia Insuficientei respiratorii). Sunt considerati a fi celulele glomice de
tip I. Declanseaza aferente activatoare spre bulb, apoi spre talamus si de-aici, spre sistemul
limbic. Rezultatul va fi activarea SNVS la nivel cardiovascualr si hiperventilatia.
- Metaborecetorii musculari. Sunt reprezentati de terminatiile nervoase mielinizate tip
III si nemielinizate tip IV musculare si sunt activati de efortul fizic efectuat in conditii hipoxice
(acid lactic, protoni, produsi de degrdare a ATP). Rezultatul este activarea SNVS, cu cresterea TA
si hiperventilatie.
In IC, scaderea debitului cardiac declanseaza urmatoarele bucle de semnalizare:
- Scade stimularea baroR de inalta presiune din sinusul carotic si arcul aortic  scade
frecventa semnalelor inhibitorii spre SNVS  activarea SNVS
- Scade stimularea mecanoR de joasa presiune  activarea SNVS;
- Scad semnalele inhibitorii venite prin aferente cardiace vagale;
- Scaderea ejectiei ventriculare induce cresterea VTD ventricular  distensia peretelui
V  stimularea mecanoR de la acest nivel  stimularea SNVS
- Creste stimularea chemoR periferici si metaboR musculari prin hipoxia si acidoza
induse de scaderea DC .
Prin activarea SNVS, se obtin doua categorii de raspunsuri: cardiac si vascular. Pentru ca
scaderea debitului cardiac este permanenta si activarea SNVS este de lunga durata, deci
nefiziologica, ea genereaza atat efecte favorabile, cat si nefavorabile.
a. Raspunsul cardiac
 Efecte favorabile
- NA stimuleaza receptorii β1 adrenergici  activarea adenilat ciclazei, AC  creste
AMPc  cresc frecventa si contractilitatea cardiaca  restabilirea/imbunatatirea DC.
Pe masura ce IC evolueaza, scade contractilitatea miocardica, astfel incat singurul
mecanism compensator care ramane este tahicardia.
- Catecolaminele stimuleaza aparitia hipertrofiei miocardice  cresterea
contractilitatii  restabilirea/imbunatatirea DC.
 Efecte nefavorabile
 In timp, concentratia intramiocardica de NA scade prin:
- „dilutia” terminatiilor nervoase simpatice in masa ventriculara hipertrofiata;

Fiziopatologia Insuficientei cardiace (II) – S.L.Dr. Mihaela Gheorghiu

 4

- „epuizarea” capacitatii de secretie a NA in terminatiile nervoase simpatice stimulate

timp indelungat. Se explica prin scaderea activitatii tirozin hidroxilazei care sintetizeaza NA si
prin insuficienta recuperare a DA in veziculele secretorii ale terminatiilor simpatice miocardice;
- Instalarea fenomenului de down-regulation al Rβ1, chiar daca scade cantitatea de
NA.
 NA in exces de lunga durata exercita un efect toxic asupra cardiomiocitelor prin
supraactivarea AC, cu productie excesiva de AMPc  deschidere prelungita a canalelor
membranare de Ca2+ voltaj-dependente  cresterea exagerata a concentratiei citosolice de
calciu activarea cascadelor caspazice  apoptoza fibrelor miocardice.
Acestui fenomen i se adauga necroza si autofagia fibrelor miocardice, modalitati
suplimentare de moarte celulara care asigura remodelarea cardiaca si care vor fi discutate
ulterior.

b. Raspunsul vascular
 Efecte favorabile
- Vasoconstrictia arteriolara in teritoriile α1 adrenergice (rinichi, tub digestiv, plamani,
tesut adipos, musculatura, tegumente, splina);
- Vasoconstrictie venulara suplimentara in teritoriile α1 ale „rezervoarelor” de sange
(ficat, splina, tegumente);
- Activarea SRAA, cu retentie hidrosalina.
Prin toate aceste mecanisme, se reface volumul sanguin circulant eficient  creste
intoarcerea venoasa la inima  refacerea DC  restabilirea TA.
 Efecte nefavorabile
Dupa normalizarea TA, ar trebui sa dispara stimularea mecanoR arteriali, deci ar trebui sa
se transmita din nou semnale inhibitorii spre SNVS. Acest lucru nu se mai intampla deoarece:
- MecanoR arteriali isi pierd sensibilitatea in timp, datorita hipervolemiei indelungate
indusa de retentia hidro-salina, care mentine o distensie crescuta a peretelui vascular;
- Prin retentia hidro-salina de lunga durata, peretele arterial se si edematiaza
(fenomenul de imbibitie arteriala), iar mecanoR nu mai pot sesiza decat variatiile foarte mari
ale volemiei.
Se creeaza astfel un „cerc vicios” de semnalizare cvasi-permanenta din mecanoR arteriali
spre stimularea SNVS. Aceasta semnalizare aberanta apare insa dupa un timp semnificativ de
evolutie a IC.

Nu trebuie uitata insa si productia intrinseca, cardiaca, de catecolamine, care creste in

IC. Stimularea locala, paracrina, cu catecolamine produse de cord se adauga celei prin sursele
clasice (SNVS si medulosuprarenala).

Fiziopatologia Insuficientei cardiace (II) – S.L.Dr. Mihaela Gheorghiu

 5

Dupa Nohria A, Cusco JA, Creager MA: Neurohormonal, renal and vascular adjustments in heart
failure. In Colucci WS [ed]: Atlas of Heart Failure. 4th ed. Philadelphia, Current Medicine LLC, 2008, p 106.

2. Cresterea activitatii sistemului renina-angiotensina-aldosteron (SRAA)

Se activeaza mai tarziu, dupa SNVS. Stimulul principal, direct, este scaderea presiunii
sanguine in arteriolele aferente glomerulare, secundar scaderii DC. Se adauga scaderea Na+ in
macula densa a tubului distal si stimularea β1 adrenergica a celulelor aparatului juxtagomerular
prin SNVS deja activat.
Rezultatul este cresterea secretiei de renina din aparatul juxtaglomerular si descarcarea ei
in circulatie, unde isi exercita rolul de proteaza asupra angiotensinogenului, pe care-l
transforma in AG I. Ulterior, enzima de conversie (ACE, angiotensin I converting enzyme) lizeaza
AG I in AG II, un octapeptid cu multiple roluri biologice.
ACE este prezenta difuz, atat in circulatie (10%), cat si in tesuturi (90%), unde este legata
de membranele celulare. La nivelul tesuturilor (miocard, SNC, rinichi, peretele vascular)
transformarea AG I  AG II se poate face si independent de renina:
- In rinichi, se face si sub actiune toninei;
- In adventicea arterelor coronare, sub actiunea chymazei cardiace (CAGE, chymostatin
angiotensin II generating enzyme), care are activitate crescuta dovedita in IC;
- In majoritatea tesuturilor inflamate, sub actiunea kalikreinei si catepsinei G.
Toate enzimele mentionate actioneaza in continuare asupra AG II, care este transformata
in AG III, AG IV si AG 1-7. AG III si AG IV au efect vasoconstrictor, ca si AG II, in timp ce AG 1-7

Fiziopatologia Insuficientei cardiace (II) – S.L.Dr. Mihaela Gheorghiu

 6

competitioneaza AG II la nivelul celulelor endoteliale, contracarand efectul vasoconstrictor

(mecanism de control).
Actiunile AG II (sunt mediate pe receptorii AT1/2R, apartinand superfamiliei GPCR):
a. Efect vasoconstrictor important (prin AT1R)
Consecinte:
- Mentinerea TA, in conditiile unui DC scazut;
- Creste rezistenta vasculara periferica (post-sarcina, postS) suprasolicitare de
rezistenta, predominant a VS stimularea hipetrofiei ventriculare, mecanism compensator de
lunga durata in IC;
- Stimuleaza hipertrofia musculaturii netede arteriolare. Pe moment, efectul este pozitiv,
in sensul ca amplifica efectul de vasoconstrictie. Pe termen lung, creste suplimentar rezistenta
vasculara periferica  se mareste suprasolicitarea de rezistenta (presiune), predominant a VS.
- Se mentine o filtrare glomerulara buna, chiar in conditiile unui DC scazut.
Explicatie: numarul de receptori ATR este mai mare pe celulele musculare netede ale
arteriolelor eferente decat pe aferente, astfel incat eferentele raman contractate mai mult
timp. In felul acesta, sangele este „obligat” sa intarzie in glomeruli, favorizand filtrarea.
- Efectul vasoconstrictor este neselectiv, realizandu-se si la nivel coronarian. Pe langa
acest mecanism direct, efectul vasoconstrictor coronarian este produs si indirect, prin
stimularea sintezei de endotelina.
b. Efecte cardiace (predominant prin AT2R)
- Creste contractilitatea miocardica (efect inotrop pozitiv)
- Stimuleaza hipertrofia fibrelor miocardice  creste forta de contractie. In timp,
hipertrofia excesiva devine un element care creste consumul miocardic de O2  scade
eficienta hipertrofiei ca mecanism compensator.
- Sunt stimulati concomitent si receptorii AT2R de pe membranele fibroblastilor, cu
activarea lor si cresterea productiei de colagen  fibroza miocardica.
- In paralel cu hipertrofia, o stimulare exagerata a celulelor miocardice induce si
apoptoza acestora. Putem intelege ca si AG II participa la fenomenul de remodelare cardiaca,
prin stimularea hipertrofiei, apoptozei si fibrozei miocardice.
- Amplifica excitabilitatea miocardica  tulburari de ritm, predominant tahiaritmii, in
timpul carora creste necesarul de O2 si scade umplerea cardiaca  diminuarea eficientei
mecanismelor compensatorii.
c. Stimuleaza SNVS
d. Stimuleaza secretia de ADH
e. Stimuleaza secretia de aldosteron
Aldosteronul actioneaza la nivelul nefrocitelor distale, stimuland reabsorbtia de Na+ si,
secundar, reabsorbtia de apa  prin retentie hidro-salina creste volemia  corectia DC.
Dezavantaje:
- Suprasolicitare de volum a ambilor ventriculi
- Aparitia edemelor, chiar a EPA (edem pulmonar acut)

Fiziopatologia Insuficientei cardiace (II) – S.L.Dr. Mihaela Gheorghiu

 7

- Imbibitia peretelui vascular  cresterea rezistentei periferice, deci a postS 

suprasolicitare de rezistenta biventriculara, predominant a VS. In paralel, prin fenomenul de
imbibitie arteriala, scade sensibilitatea baroreceptorilor arteriali  perturbari mari in controlul
TA.

FIGURA: Componentele tisulare si sistemice ale SRAA. AG II produsa in tesuturi are un rol important in aparitia si evolutia IC.
ANG = angiotensina. (Modificat dupa Timmermans PB, Wong PC, Chiu AT, et al: Angiotensin II receptors and angiotensin II
receptor antagonists. Pharmacol Rev 45:205, 1993.)

3. Modificari endocrine
a. Ale secretiei de ADH
In IC, creste secretia de ADH, secundar scaderii DC. Scaderea volemiei si cresterea
osmolaritatii sanguine sunt resimtite prin baro- si osmoR de la nivelul nucleilor supraoptic si
paraventricular hipotalamici  creste sinteza ADH  transportat prin tractul hipotalamo-
hipofizar  hipofiza posterioara  sange.
Actiunile ADH:

Fiziopatologia Insuficientei cardiace (II) – S.L.Dr. Mihaela Gheorghiu

 8

Se exercita prin receptorii V1R (vasculari) si V2R (de pe nefrocitele tubilor colectori), care
apartin superfamiliei GPCR.
Prin V1R se produce vasoconstrictia, efect care a generat si denumirea de vasopresina si
care este un fenomen semnificativ cand ADH se afla in doze mari, ca in IC.
Prin V2R se realizeaza reabsorbtia facultativa de apa, care contribuie, alaturi de
vasoconstrictie, la cresterea volumului sanguin circulant eficient si la corectarea DC.
In IC, nivelul de ADH se mentine ridicat, chiar daca volemia este crescuta, pentru ca nu se
mai poate realiza corect mecanismul de control prin feedback negativ. Explicatii:
- Hipervolemia si imbibitia hidro-salina a peretilor arteriali duc la pierderea treptata a
sensibilitatii baroR arteriali hipotalamici fata de modificarile volemiei si la generarea unor
impulsuri incorecte, ca si cum nu s-ar fi redresat volemia;
- AG II produsa in creier, independent de ACE, stimuleaza direct hipofiza posterioara sa
descarce ADH.
La ora actuala, efectul prelungit al actiunilor ADH din IC este antagonizat terapeutic
printr-o clasa de medicamente numite „vaptani”.

b. Ale peptidelor natriuretice (NP)

In miocardul atrial si ventricular exista celulele granulate care secreta peptidele
natriuretice, numite si atriale (ANP), pentru ca atriile secreta 90% din NP cardiace. La ora
actuala, mai sunt cunoscute inca doua forme de NP: BNP, secretat predominant de cord si
creier si CNP, produs mai ales de peretele vascular, dar si de cord. Si alte tesuturi secreta acesti
hormoni, in cantitati mai mici: rinichiul, plamanii, aorta, pancreasul, suprarenalele, tiroida,
timusul, glandele salivare, pielea.
Stimulul major pentru secretia NP cardiace este distensia peretilor atriali si ventriculari.
Raportul de secretie atriu/ventricul pentru ANP este 60/1, in conditii normale, in timp ce in IC
creste mult secretia ventriculara, astfel incat raportul tinde spre 1. Explicatia porneste de la
supradistensia ventriculara secundara cresterii VTD.
Secretia cardiaca de ANP si BNP se face in forma inactiva de pro-hormon, care este activat
in forma de ANP/BNP prin proteoliza limitata realizata de corin-proteaza si furin-proteaza.
Aceste doua enzime litice sunt localizate transmembranar, astfel incat, imediat la iesirea din
celula secretorie miocardica, s-a obtinut forma activa de hormon. ANP si BNP se descarca in
sange la nivelul sinusului venos coronar.
Actiunile NP:
- Stimularea eliminarilor renale de Na+ si apa, cu economisirea K+;

Fiziopatologia Insuficientei cardiace (II) – S.L.Dr. Mihaela Gheorghiu

 9

- Vasodilatatie arteriolara indusa atat direct (stimularea GC  creste GMPc in celulele

musculare netede vasculare  relaxare), cat si indirect (antagonizeaza vasoconstrictia indusa
de catecolamine, AG II, ADH si endotelina);
- Antagonizeaza hipertrofia miocardica si remodelarea cardiaca;
- La nivelul SNC, inhiba apetitul pentru sare si pentru ingestia de apa.
Ar trebui ca efectele benefice ale NP sa compenseze dezechilibrele din IC, lucru care, de la
un moment dat, nu se mai intampla.
Explicatii:
- Distensia cronica a peretilor ventriculari duce la pierderea treptata a sensibilitatii
receptorilor de intindere (mecanoR) ventriculari, astfel incat nu mai informeaza corect celulele
granulate care secreta NP  chiar daca secretia de NP este crescuta, este insuficienta pentru a
compensa retentia hidro-salina si vasoconstrictia;
- Cresterea indelungata a secretiei de NP induce fenomenul de down regulation al
receptorilor vasculari si renali;
- In IC decompensata se secreta forme inactive de NP (de fapt, apar forme alterate,
inactive, de corin- si furinproteaza care nu mai pot realiza conversia pro-NP  NP. Se secreta
pro-NP, care este inactiv biologic).

Noel S Lee, Lori B Daniels, Current understanding of the compensatory actions of cardiac natriuretic peptides in cardiac
failure: a clinical perspective, Cardiac Failure Review» Volume 2 Issue 1 Spring 2016

Fiziopatologia Insuficientei cardiace (II) – S.L.Dr. Mihaela Gheorghiu

 10

B. Modificari ale mecanismelor autocrine si paracrine de reglaj cardio-

vascular (alterarea balantei dintre vasoconstrictori si vasodilatatori)
1. Vasoconstrictori:
- Endotelinele
- Neuropeptidul Y
- Urotensina II
- Tromboxanul A2
2. Vasodilatatori:
- Oxidul nitric
- Bradikinina
- Adrenomedulina
- Prostaglandinele PGI2 si PGE2
- Adipokinele
Pe langa descarcarile sistemice crescute de molecule cu rol de reglaj cardio-vascular
(catecolamine, AG II, ADH, NP), in IC se inregistreaza si descarcari importante de compusi
biologic activi, cu rol de reglaj vascular auto- si paracrin. Daca intr-o situatie fiziologica,
vasoconstrictorii si vasodilatatorii functioneaza in echilibru, adaptandu-se permanent la nivelul
metabolic al unui tesut, in IC predomina compusii vasoconstrictori. Scopul este mentinerea unui
DC acceptabil, chiar cu riscul instalarii unor dezechilibre metabolice tisulare.

1. Vasoconstrictorii
 Endotelinele (ET)
La ora actuala, se cunosc trei tipuri de ET (1-3). ET-1 a fost evidentiata in 1988 si, pana la
descoperirea urotensinei, a fost considerata cel mai puternic vasoconstrictor natural. Este
secretata permanent de celulele endoteliale din toate tipurile de vase, de orice calibru. Peptidul
este insa produs in cantitati foarte mici si de celulele epiteliale din plamani, rinichi si colon, de
monocite si macrofage, celulele gliale din SN enteric, dar si din plexurile choroide, anumiti
neuroni si celulele gliale activate din SNC. Se considera ca ET, in special ET-1, au rol in controlul
perfuziei fiecarui organ.
In celulele endoteliale umane, secretia de ET-1 se face permanent, la nivel bazal, prin
descarcarea veziculelor de mici dimensiuni si actioneaza autocrin si paracrin, pentru
mentinerea tonusului vascular. ET-1 se poate descarca si in cantitati mai mari, atunci cand
celulele endoteliale sunt stimulate, asa cum se intampla si in IC, cand scade DC.
Mecanismul ar putea fi reprezentat simplificat astfel: scade DC scade forta mecanica
exercitata de fluxul sanguin asupra peretilor vasculari  stimularea mecanoR  eliberarea de
endotelina din corpusculii Weibel Palade  difuzia de la celulele endoteliale spre celulele
musculare netede vasculare, unde se fixeaza pe ET-1R (A si B)  vasoconstrictie, indusa prin ET-
1RA.
In afara de semnalele de intindere vasculara venite de la mecanoR, secretia de ET este
stimulata si de concentratiile crescute de catecolamine si AG II si inhibata de NP.

Fiziopatologia Insuficientei cardiace (II) – S.L.Dr. Mihaela Gheorghiu

 11

Este dovedit si un mecanism de control autocrin exercitat prin ET-1RB. Cand ET-1 se
fixeaza pe acesti receptori, ea declanseaza sinteza NO, antagonistul sau, care are rol
vasodilatator.
Fixarea pe ET-R, este urmata la scurt timp dupa declansarea mecanismului de
semnalizare, de endocitarea complexului ET-ETR si de degradarea ET in lizozomi.

Dupa Davenport A. P. et al, Endothelin, Pharmacol Rev. 2016 Apr; 68(2): 357–418

Actiunile ET-1 in IC:

- Vasoconstrictie neselectiva. Efectul pozitiv este cresterea intoarcerii venoase la inima,

deci efect corector asupra DC. Marele dezavantaj este vasoconstrictia coronariana, cu
instalarea/accentuarea ischemiei miocardice si cu scaderea consecutiva a inotropismului.
- Hipertrofia celulelor miocardice, cu cresterea consumului de O2.
- Hipertrofia fibrelor musculare netede vasculare  cresterea postS  suprasolicitarea
de rezistenta a ambilor ventriculi, predominant a VS.
- Celulele miocardice suprastimulate pentru hipertrofie intra in apoptoza, cu instalarea
remodelarii cardiace scad performantele cardiace.

Fiziopatologia Insuficientei cardiace (II) – S.L.Dr. Mihaela Gheorghiu

 12

 Neuropeptidul Y (NPY)

Este un co-transmitator simpatic, secretat difuz in SNC si in SN periferic, deci in IC este

descarcat intens, alaturi de catecolamine. La nivel cardio-vascular, este secretat de neuronii
care inerveaza peretii vaselor, miocardocitele si celulele endocardice, iar actiunile sunt mediate
prin YR (1-5), apartinand GPCR.
In conditii fiziologice, cantitatile foarte mici de NPY moduleaza contractilitatea si
metabolismul proteic in celulele miocardice. In IC, descarcarea crescuta de NPY care insoteste
semnalele prin nervii simpatici cardiaci genereaza stimularea receptorilor YR de pe terminatiile
parasimpatice, cu blocarea descarcarii de Ach. De asemenea, NPY blocheaza receptorii
muscarinici, limitand relaxarea cardiaca si aparitia bradicardiei.
Actiuni:
- Vasoconstrictie neselectiva, inclusiv coronariana; inhiba direct descarcarea
vasodilatatorilor;
- Remodelare cardiaca (hipertrofie, fibroza, apoptoza)
- Angiogeneza, prin stimularea sintezei de VEGF (factorul de crestere vascular endotelial)
si a NO, produs de NOS inflamatorie, nefiziologica. In paralel, pentru a-si optimiza efectul,
inhiba factorii antiangiogenici. De fapt, angiogeneza este secundara inflamatiei miocardice, la a
carei generare participa si concentratiile crescute de NPY.
In situatii patologice, inclusiv in IC, s-a dovedita o crestere a numarului de receptori YR
cardiovasculari, ceea ce determina automat un dezechilibru sever simpatico-parasimpatic.
Actual, NPY este considerat unul dintre cei mai importanti factori cauzali ai hipertrofiei,
aritmiei, IC, aterosclerozei, ischemiei miocardice si HTA.

 Urotensina 2 (UT 2)
Este cel mai puternic vasoconstrictor cunoscut pana acum. A fost descoperita in 2004, in
urofiza (sistem neurosecretor caudal) pestilor cartilaginosi. La om, este sintetizata de multiple
surse celulare: celulele endoteliale (predominant coronare si renale), macrofagele, celulele
spumoase (macrofagele vasculare care colecteaza colesterolul si celelalte grasimi vasculare),
celulele musculare netede vasculare, limfocitele. Efectele sunt exercitate prin UTR, tot membru
al superfamiliei GPCR.
Limfocitele sunt cei mai activi producatori de UT2, in timp ce monocitele si macrofagele
exprima cel mai mare numar de receptori pentru UT2.
Ca si celelalte molecule vasoactive, este sintetizata inactiva si apoi activata prin proteoliza
limitata, pe modelul angiotensinei II.
Actiuni:
- Vasoconstrictie pe majoritatea arterelor si venelor; in conditii normale, participa la
mentinerea tonusului vascular. Desi exercita direct efect vasoconstrictor, are capacitatea de
autocontrol prin stimularea productiei endoteliale de NO, puternic vasodilatator.

Fiziopatologia Insuficientei cardiace (II) – S.L.Dr. Mihaela Gheorghiu

 13

- Stimuleaza hipertrofia miocardica si inotropismul

- Accelereaza ateroscleroza
A fost identificata in concentratii crescute la pacientii cu IC congestiva, boala renala
cronica avansata, HTA si diabet zaharat, motiv pentru care UT2 si UTR au devenit tinte
terapeutice in aceste patologii.

 Tromboxanul A2 (TXA2)
TXA2 este un metabolit al acidului arahidonic, din calea ciclooxigenazei. Este sintetizat din
PGH2, in prezenta tromboxan sintazei. Sursa celulara initial descrisa a fost trombocitul, dar
actual se cunoaste sinteza din macrofage, neutrofile si celulele endoteliale. Actiunile sale sunt
mediate prin receptorii membranari TXR (numiti si TP), membrii ai GPCR, prezenti pe
trombocite, celulele endoteliale, celulele musculare netede vasculare, plamani, ranichi, cord,
timus, splina.
La fel ca si celelalte molecule vasoconstrictoare prezentate mai sus, dupa activarea
proteinelor G, TXA2 semnalizeaza pe linia PLC  PIP2  IP3 + DAG...... (semnalizare Ca2 -
dependenta).
Actiuni:
- Activarea trombocitelor, urmata de degranulare si agregare, mecanism pe care TXA2 il
realizeaza in maniera autocrina si paracrina. Actiunea TXA2 este intensa, insa de scurta durata
(aprox. 30 secunde);
- Vasoconstrictie ;
- In situatii patologice care vizeaza cordul (leziuni vasculare mecanice, hipoxice,
ischemice, inflamatorii), stimuleaza puternic remodelarea cardiaca. Dovada experimentala este
cresterea concentratiei TXA2 in sinusul coronar cu 350% in timpul ischemiei miocardice si cu
235% in IC.
- Chiar daca nu sunt foarte clare mecanismele remodelarii, semnalizarea prelungita Ca2+-
dependenta a TXA2 genereaza concentratii mari de Ca2+ in citosolul miocardocitelor. Se stie ca
hipercalcitia stimuleaza aparitia aritmiilor, hipertrofia sau apoptoza.
Dovada indirecta a implicarii hipercalcitiei in remodelarea cardiaca indusa de TXA2 si de
toti vasoconstrictorii mentionati este faptul ca blocarea IP3 diminueaza mult fenomenele de
hipertrofie si apoptoza care stau la baza remodelarii cardiace.

2. Vasodilatatorii
 Oxidul nitric (NO)
Cele doua izoenzime fiziologice ale NOS (NOS1/neuronala si NOS3/endoteliala) sunt
prezente in cord, in conditii normale. NOS3 se afla in celulele endoteliale cardiace si endocard,
in timp ce NOS1 in terminatiile nervoase si in cardiomiocite (predominant in RS al celulelor
cardiace).

Fiziopatologia Insuficientei cardiace (II) – S.L.Dr. Mihaela Gheorghiu

 14

Actiuni:
Stimulul fiziologic pentru sinteza de NO este cresterea fortei mecanice exercitata de
fluxul sanguin asupra peretilor vasculari si cardiaci stimularea mecanoR  mecanisme de
semnalizare care genereaza vasodilatatie si cresterea compliantei ventriculare prin raspunsuri
convergente:
- Se activeaza transcriptia genelor pentru NOS3 si NOS1;
- Se activeaza tirozin kinazele, care, la randul lor, activeaza NOS3 si NOS1.
- Oxidul nitric sintetizat in celulele endoteliale difuzeaza liber spre stratul muscular
neted vascular si stimuleaza GC, cresterea sintezei GMPc si relaxarea musculara.
- In celulele enodocardice si miocardice, NO semnalizeaza tot pe calea GC/GMPc, cu
activarea unor kinaze care induc blocarea fenomenelor excitatie-contractie, cu cresterea
compliantei ventriculare  cordul se incarca mai bine  creste DC.
- Antagonizeaza direct actiunile AG II, dovada fiind cresterea sintezei de NO dupa
administrarea inhibitorilor ACE.
In IC, scade eliberarea endoteliala si cardiaca de NO prin urmatoarele mecanisme:
- MecanoR nu mai sunt stimulati normal, deci stimulii pentru sinteza NO sunt partial
aboliti;
- In miocard, se declanseaza o reactie inflamatorie din care se elibereaza multiple
citokine. TNFα este una dintre acestea si stimuleaza NOS inducibila, care nu este o sintaza
fiziologica. NO sintetizat de aceasta sintaza nu mai are efect vasodilatator si de crestere a
compliantei, ci deprima puternic contractilitatea miocardica;
- Nivelul crescut de AG II stimuleaza NADPH oxidaza endoteliala, cu structura foarte
asemanatoare cu NADPH oxidaza leucocitara  creste productia de anion superoxid .O2-. Pe
langa efectele distructive directe, superoxidul sustrage NO pentru reactia de generare a
radicalului peroxinitrit (-ONOO.), astfel micsorandu-se cantitatea de NO disponibil pentru
vasodilatatie, in paralel cu aparitia unui nou radical liber citotoxic.

 Bradikinina (BK)
Este cunoscuta ca un mediator inflamator vasoactiv foarte puternic, cunoscut prin
vasodilatatia si cresterea permemabilitatii vasculare pe care le induce, prin actiunea pe
receptori specifici enoteliali si de pe celulele musculare netede vasculare. Dar BK se produce
permanent, in cantitati foarte mici, participand la reglarea tonusului vascular. Actioneaza
convergent cu NO, PGI2 si ceilalti vasodilatatori.
In IC, in peretele miocardic, se declanseaza un raspuns inflamator important, ale carui
cauze vor fi prezentate in urmatorul subcapitol. Bradikinina este deci descarcata in cantitati
crescute in IC si, teoretic, vasodilatatia indusa ar trebui sa aiba efecte pozitive asupra circulatiei
coronariene. Acest efect este rapid contracarat de ezima de conversie a angiotensinei I, ACE,
care lizeaza foarte rapid BK in compusi inactivi. Este un mecanism tipic de optimizare a actiunii
vasoconstrictoare a AGII. Este interesant faptul ca ACE ataca BK mai rapid decat ataca AG I,
pentru a o converti in AG II.

Fiziopatologia Insuficientei cardiace (II) – S.L.Dr. Mihaela Gheorghiu

 15

 Adrenomedulina (AM)
Este un hormon peptidic (52 aa), membru al superfamiliei de peptide CGRP (calcitonin
gene related peptide). A fost descoperita a fi sintetizata de medulosuprarenala, dar este
produsa si in foarte multe tesuturi, predominant in peretele vascular, rinichi, plaman si inima.
Respecta principiul de secretie inactiva, ca pre-hormon si activarea prin proteoliza limitata.
Actioneaza pe GPCR.
Actiuni:
Secretia fiziologica este foarte scazuta si genereaza multiple raspunsuri celulare:
- Vasodilatator si hipotensor;
- Inhiba sinteza proteinelor contractile in celulele miocardice;
- Inhiba proliferarea fibroblastilor din cord;
- Efect angiogenic, atat in tesuturile normale aflate in hipoxie, cat si in tumori;
- Efect natriuretic;
- Controlul setei si apetitului de sare.
Secretia de AM creste in hipoxie, in prezenta concentratiilor mari de AG II, SRO, citokine
inflamatorii, in hiperglicemie, hiperaldosteronism si cand scad peptidele natriuretice. Cu
exceptia hiperglicemiei, toti ceilalti factori stimulatori sunt prezenti si in IC, iar AM este
secretata masiv. Antagonizeaza sistemul RAA, opunandu-se puternic retentiei hidrosaline si
aparitiei edemului pulmonar acut. Cu toate acestea, in IC, concentratiile crescute de AM sunt
frecvent insuficiente pentru a contrabalansa efectele vasoconstrictorilor.

 Prostaglandinele PGI2 si PGE2

PGI2 (Prostaciclina) si PGE2 sunt metaboliti ai acidului arachidonic, pe calea
ciclooxigenazei. Ambele isi deruleaza actiunile prin GPCR.
Prostaciclina este sintetizata permanent in toate celulele endoteliale, fiind un antagonist
eficient al TXA2. Exercita efecte puternice vasodilatatoare si antiagregante trombocitare, atat in
conditii normale, cat si in IC.
PGE2 este sintetizata in reactia inflamatorie cardiaca. In functie de tipul GPCR utilizat,
genereaza actiuni duale, proinflamatorii puternice (vasodilatatie si cresterea permeabiliatii
capilare) sau cardioprotective (prin atenuarea productiei de citokine inflamatorii).
Ambele PG au deci efect vasodilatator, insuficient insa pentru contracararea
vasoconstrictorilor.
 Adipokinele
Tesutul adipos nu este doar un mare rezervor energetic, ci si o imensa glanda endocrina,
care semnalizeaza spre restul organismului prin molecule specifice, numite adipokine: leptina,
adiponectina, rezistina, visfatina, apelina, etc.
De asemenea, tesutul adipos sintetizeaza, prin macrofagele si limfocitele pe care le
contine si citokine inflamatorii, numite adipocitokine: IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10, TNFα, pe care le

Fiziopatologia Insuficientei cardiace (II) – S.L.Dr. Mihaela Gheorghiu

 16

deverseaza in circulatia sistemica. Cu cat este mai mare cantitatea de tesut adipos, cu atat
creste descarcarea de citokine inflamatorii in restul organismului.
Prin adipokine, tesutul adipos transmite efecte duale spre cord: cardioprotectie (prin
adiponectina, omentina, apelina, vistatina si chemerina) si efecte deprimante miocardice si
vasoconstrictoare (prin leptina si rezistina).

Journal of Endocrinology 216, 1; 10.1530/JOE-12-0232

Fiziopatologia Insuficientei cardiace (II) – S.L.Dr. Mihaela Gheorghiu

 17

C. Activarea reactiei inflamatorii intracardiace

In IC, celulele miocardice sunt supuse concomitent stimularilor neuhormonale sistemice si
actiunii de reglaj suplimentar autocrin si paracrin prin moleculele vasoactive, prezentate mai
sus. In plus, cordul isi secreta propriile catecolamine si hormoni, care exercita mecanisme de
autoreglaj functional. Efectele rezultante generale sunt de stimulare a hipertrofiei miocardice si
vasoconstrictoare. Se ajunge la un impas metabolic miocardic: pe de o parte celulele miocardice
sunt stimulate sa produca suplimentar energie pentru sinteza proteica, pe de alta parte,
vasoconstrictia coronariana limiteaza consumul de O2 in scop propriu. In acest dezechilibru,
celula miocardica intra in hipoxie, la fel ca si celelalte componente celulare din cord: celule
vasculare, fibroblasti, mastocite, macrofage rezidente.
Deficitul de ATP secundar hipoxiei obliga la doua consecinte:
- Se intensifica productia de ATP in glicoliza anaeroba, cu avantajul sintezei mult mai
rapide de ATP decat in CK, dar semnificativ redusa cantitativ. Dezavantajul major este acidoza
metabolica intracardiaca.
- Toate ATPazele de pe membrana externa sau de pe membranele organitelor
functioneaza deficitar, instalandu-se dezechilibre ionice/de potential electric, cu cresterea
permeabilitatii membranelor si eliberarea partiala a continutului citosolic sau al organitelor in
mediul extracelular. Atunci cand deficitul energetic este major, celulele miocardice isi
autolizeaza continutul si-l deverseaza prin membranele distruse, aparand necroza izolata
celulara.
Continutul necrotic deversat, mai ales proteazele lizozomale declanseaza, dupa
mecanismul cunoscut o reactie inflamatorie (vezi Inflamatia), in care sunt implicate rand pe
rand, toate tipurile celulare din cord si sunt atrase leucocite sanguine. In cord se elibereaza
citokine inflamatorii (TNFα, IL-1β, IL-6, IL-8,etc), dar si factori de crestere (EGF, VEGF, FGF,
TGFβ, etc) care semnalizeaza autocrin, paracrin si endocrin, stimuland in continuare celulele
hipoxice.
In paralel cu acest mecanism, alterarea permeabilitatii membranei externe mitocondriale
prin deficitul de ATP, duce la scaderea gradientului electrochimic dintre cele doua membrane.
Pe langa scaderea functionarii CK, se intensifica productia mitocondriala de SRO, care
actioneaza citotoxic, dupa mecanismele cunoscute.
Pe langa toate aceste evenimente locale cardiace, se adauga stimularea inflamatorie
cardiaca prin adipocitokine, prin citokine venite din intestinul ischemic si din organele limfoide.
Un rol important in remodelarea cardiaca il are TNFα, care nu numai ca este descarcat in
concentratii mari, dar are si un efect puternic asupra cardiomiocitelor, care prezinta un numar
mare de TNFR.
In plasma pacientilor cu IC, sunt crescute atat concentratia TNFα, cat si a receptorilor
TNFR, care se rup de pe membranele cardiomiocitelor si devin receptori solubili, cu rol biologic
activ.

Fiziopatologia Insuficientei cardiace (II) – S.L.Dr. Mihaela Gheorghiu

 18

D. Remodelarea cardiaca
Fenomenul presupune hipertrofia, necroza, apoptoza, fibroza si autofagia celulelor
miocardice. Aceste modificari apar pe rand, initial remodelarea avand valoarea unui mecanism
de adaptare cardiaca, in vederea corectarii DC.
Toti factorii neuro-hormonali endocrini, autocrini si paracrini cu actiune vasoconstrictoare
si de retentie hidrosalina prezentati anterior stimuleaza si hipertrofierea fibrelor miocardice
(mecanismul va fi prezentat in cursul urmator). In plus, prin reactia inflamatorie din IC, se
descarca factori de crestere care stimuleaza atat celulele miocardice, cat si fibroblastii din
miocard. Rezultatul va fi sinteza de colagen si fibroza miocardica, fenomen de insotire
obligatoriu in orice hipertrofie. Aceasta fibroza „cicatrizeaza” zonele de micronecroza, dar scade
complianta miocardica.
Pe de alta parte, celulele aflate in mare deficit de ATP intra in necroza, asa cum a fost
prezentat si sunt originea uneia dintre caile de declansare a reactiei inflamatorii miocardice, in
urma careia alte miocardocite intra in necroza.
O alta „grupa de interes” o constituie celulele miocardice aflate intr-un grad variabil de
hipoxie si stimulate timp indelungat pentru a se hipertrofia. In toate aceste celule, caile de
semnalizare a hipertrofiei presupun cresterea concentratiei citosolice a calciului, care trebuie
permanent readusa la normal. Deficitul de ATP face uneori imposibil „acordajul fin” al calciului
citosolic, iar cand concentratia depaseste anumite valori, sunt activate cascadele caspazelor si
celula miocardica intra in apoptoza.
Se mai aduga un alt mecanism al apoptozei, pornit de la concentratiile mari ale TNFα.
Celulele miocardice au, ca orice tip de celula, receptori tanatogeni/ai mortii celulare. Una dintre
cele mai importante familii este cea a TNFR. Acesti receptori nu se activeaza decat la
concentratii mari ale TNFα, care sunt „traduse” de celula miocardica drept o alterare grava a
mediului extracelular. In aceste conditii, TNFα se leaga pe TNFR tanatogeni si declanseaza
apoptoza din exterior (prin mecanism extrinsec). Daca incercam o concluzie: necroza
miocardicainflamatie  TNFα  apoptoza miocardica. Adica este un schimb informational
intre un tip de moarte celulara si altul.
De asemenea, apoptoza celulei cardiace poate fi indusa si din interior, cand este alterata
membrana mitocondriala (mecanism intrinsec).
Autofagia este un proces fiziologic prin care celula isi distruge prin implicare lizozomala
moleculele si organitele imbatranite, mentinandu-si homeostazia. Numai ca, datorita
inflamatiei, activitatea lizozomala este amplificata, ceea ce poate genera o autofagie excesiva,
cu disfunctionalitate, pana la distrugere celulara.

Fiziopatologia Insuficientei cardiace (II) – S.L.Dr. Mihaela Gheorghiu

 19

UN ALT FEL DE INTELEGERE……

Ati incercat sa va insusiti un curs dificil, in care cordul “se afla in centrul atentiei”
intregului organism. Asta e usor de inteles, asa, in principiu...
Dificultatea apare atunci cand faceti efortul sa intelegeti si sa memorati actiunea fiecarui
compus, sa tineti minte cine il secreta si cum semnalizeaza, pentru ce fel de scopuri/efecte.
Deruta este mare, pentru ca aproape toate tipurile de celule din aproape toate organele au cate
un repertoriu in „partitura generala”. Mai ales cand intr-un fel se intampla in conditii normale si
in alt fel in insuficienta cardiaca. E greu sa le cuprinzi pe toate, oricat de organizata ar fi mintea
unui student de anul III. Si mai ales atunci cand ai atatea si atatea de invatat si la semio si la
farma si la.....
Demersul meu isi propune sa va ajute sa intelegeti fenomenele urmarind un „fir rosu”
care le uneste pe toate, acel fir al Ariadnei care ajuta sa gasesti calea in labirint.
Ideea fundamentala este ca organismul uman este o unitate care functioneaza cu
eficienta maxima, subdivizat in aparate si sisteme cu specializari diferite, dar care au aceeasi
origine: Prima Celula. Si asta nu se uita... In genomul fiecarei celule dintr-un subsistem a ramas
memoria tuturor posibilitatilor de sinteza pentru toate moleculele. Unele celule „isi amintesc”
mai usor, altele mai greu, dar toate pot sintetiza, in principiu, de toate...
„De toate si pentru toate....”
Si acest comportament este logic si usor de acceptat. Mai ales ca experimentele confirma,
pe masura ce posibilitatile tehnologice se dezvolta, ca o molecula, sa zicem hormon sau peptid
semnal sau altceva, este sintetizata din mult mai multe tipuri de celule decat s-a aflat initial.
Se naste insa o intrebare fundamentala:
CUM FUNCTIONEAZA SINERGIC, COERENT, TOATE ACESTE MIRIADE DE MECANISME ?
Ne putem gandi la o redefinire a Viului Sanatos, care s-ar putea reduce nu numai la
schimb informational, ci la o coerenta a acestui schimb intre organism si mediu si intre
subsistemele organismului. Sa ne gandim la inima: ea trebuie sa functioneze coerent cu vasele,
pentru ca formeaza o unitate, sa functioneze coerent cu toate solicitarile organelor, transmise
pe cai nervoase, endocrine, paracrine..Sa functioneze coerent miocardul, endocardul si
epicardul. Sa functioneze coerent toate tipurile de celule cardiace, endoteliale, mastocite,
fibroblasti, macrofage rezidente, celule stem pluripotente cardiace nou-descoperite.. Sa
functioneze coerent toate canalele ionice, mitocondriile, reticulul sarcoplasmic, tubii T,
lizozomii, nucleii, citoscheletul, ionii, moleculele de apa...

Fiziopatologia Insuficientei cardiace (II) – S.L.Dr. Mihaela Gheorghiu

 20

Cum se castiga si cum se pierde coerenta ?

La prima parte a intrebarii nu putem raspunde pe baza nivelului biochimic de cunoastere
actuala. Putem sa identificam, sa argumentam biochimic aceasta coerenta, dar nu stim cum se
dobandeste. Care este impulsul initial care a generat coerenta?
Mai degraba putem intelege cum se pierde coerenta, pentru ca asta insemna Boala.
Inainte de a citi mai departe, va rog sa accesati si sa urmariti cu atentie doua filmulete,
chiar de mai multe ori. Abia apoi continuam...
https://sciencedemonstrations.fas.harvard.edu/presentations/synchronization-metronomes
https://www.youtube.com/watch?v=5v5eBf2KwF8

Coerentizarea metronoamelor se face obligatoriu, indiferent de numarul lor, prin unde

sonore. Cu o conditie: mediul in care se afla aceste metronoame (inclusiv suprafata pe care sunt
plasate) sa permita propagarea acestor unde.
Nu este greu sa folosim imaginatia si sa plasam in locul fiecarui metronom un organ, o
celula, un organit, o molecula, un atom...Pentru a vorbi insa de coerenta, toate aceste
fragmente ale viului trebuie intelese ca niste sisteme oscilatorii. Numai oscilatiile pot fi
coerente sau nu.
Sa luam cateva exemple: in reactiile biochimice, se asociaza sau disociaza molecule si
atomi; canalele ionice oscileaza permanent intre starea inchis si starea deschis; musculatura
scheletica, celulele miocardice, celulele musculare netede se contracta si se relaxeaza; o
molecula semnal oscileaza permanent intre forma inactiva si cea activata , de obicei prin
proteoliza limitata; un receptor celular trece continuu intre forma libera si cea in care are fixat
un ligand; calciul intra si iese din celule, la fel ca si sodiul, potasiul, glucoza, oxidul nitric,
protonii, O2, CO2,... Exemplele pot continua la nesfarsit.
Dispozitivele electronice actuale nu numai ca usureaza viata de zi de zi, dar ne si ofera
modele de intelegere a fenomenelor fiziologice. Cu toate ca modelele au fost create cu mult
inainte de aparitia tehnologiei. Tehnologia redescopera niste tipare. Este ca si cum cunoasterea
noastra se oglindeste in niste modele, care, la randul lor, nu sunt decat oglindiri ale unor
realitati preexistente in natura.
Sa luam exemplul unui fascicul laser. LASER inseamna Light Amplification by Stimulated
Emission of Radiation (fiecare cuvant este important si are o corespondenta in organismul
nostru). Intr-un fascicul laser, fotonii oscileaza sincron, sunt in rezonanta, sunt coerenti, fapt
care duce la o mare amplificare a energiei acestor fotoni. Fara o sursa externa de energie.
Numai ca, pentru aceasta amplificare, fasciculul trebuie sa se propage intr-un mediu activ
laser. Asta inseamna ca mediul respectiv trebuie sa fie format din niste particule oscilatorii
capabile sa absoarba energia primita de la fotoni, sa treaca pe o stare energetica excitata, apoi

Fiziopatologia Insuficientei cardiace (II) – S.L.Dr. Mihaela Gheorghiu

 21

sa sa intoarca pe starea energetica initiala, prin pierderea energiei de excitatie. Aceasta energie
este preluata de alta particula oscilatorie din mediu, amplificata si transmisa alteia, si tot asa.
Totul se intampla cu viteza fasciculului laser, adica apropiata de viteza luminii. Pentru ca
amplificarea sa se produca, trebuie ca particula primitoare sa poata intra in rezonanta (sa aiba
acelasi „limbaj” oscilator) cu oscilatiile primite (sa fie compatibilitate intre frecventa oscilatiilor
primitorului si frecventa undei electromagnetice primite). In loc de frecventa, putem folosi
termenul de lungime de unda, λ, stiind din fizica elementara ca frecventa, γ este 1/λ. Pentru ca
acest fenomen de rezonanta sa se produca, particulele mediului laser activ trebuie sa aiba o
anumita dispozitie spatiala care le da capacitatea de a functiona si ca rezonatori.
Mai trebuie inteles inca un fenomen fundamental: atunci cand particulele mediului
absorb energie, ele fac un salt energetic discret, adica absorb cuante (cantitati mici, bucati
mici) energetice. Saltul si coborarea din starile excitate caracterizeaza comportamentul cuantic,
adica oscilatia permanenta intre doua stari.
Concluzie: pentru amplificarea energiei electromagnetice a unui fascicul laser,
particulele mediului in care acesta se propaga trebuie sa functioneze simultan ca amplificatori
si ca rezonatori.
Cine si ce castiga ?
Fasciculului laser ii creste energia, fara o sursa externa.
Particulelor din mediul activ laser li se imprima o oscilatie coerenta. Devin metronoame
sincronizate. Nu prin sincronizare acustica, ci electromagnetica.
Cum ar fi daca am intelege fiecare celula cardiaca precum o particula amplificator-
rezonator dintr-un mediu activ laser ? De unde laser? Oare semnalele electrice si
electromagnetice generate din NSA nu pot fi considerate echivalentele unui fascicul laser
pulsat, adica emis ritmic ?
Oamenii de stiinta asimileaza astazi tesutul cardiac unei retele de particule laser active, in
care fiecare celula cardiaca interactioneaza cu celula vecina prin transfer energetic discret.
Acelasi lucru este valabil si pentru compartimentele celulare, molecule, atomi.
!! Cand intr-un mediu laser activ, numarul de particule in stare excitata depaseste
numarul de particule aflate pe nivel bazal, se inverseaza starea lor, are loc fenomenul de
inversiune populationala care permite reluarea ciclului. !!!
Sa consideram momentul in care un semnalul electromagnetic pornit din NSA ajunge pe
membrana celulei miocardice. Este ca si cand fasciculul laser impacteaza o particula din mediu.
Cum am putea reprezenta transmiterea si amplificarea semnalului in celula miocardica?
Cel mai usor de inteles este urmarind comportamentul Ca2+. Energia electromagnetica
venita de la NSA este „tradusa” de membrana miocardica prin potential de actiune. Sub aceasta

Fiziopatologia Insuficientei cardiace (II) – S.L.Dr. Mihaela Gheorghiu

 22

forma, este preluata in toate canalele ionice de calciu care se deschid (isi schimba starea
cuantica prin inversiune populationala) si va fi transportata de Ca2+ prin tubii T pana la
membrana RS. Aici, aceasta energie obliga deschiderea reticulului. Ea va fi preluata si
amplificata de fiecare ion de Ca2+ care iese din reticul. Si sunt extrem de multi. Au parasit
reticulul fara consum energetic, doar prin gradient de concentratie, dar poarta energia initiala
pe care au amplificat-o. Aceasta energie este cedata tuturor rezonatorilor din mediu:
troponina C, tropomiozina, miozina, actina, miozin ATPaza, enzime citosolice si
mitocondriale, diverse ATPaze, canale ionice, proteine citoscheletale, ioni, apa,etc. Cu o
singura conditie: sa se poata intra in rezonanta, adica sa existe compatibilitate intre lungimile
lor de unda/frecvente de oscilatie.
Putem afirma ca pana la momentul primului consum de ATP, realizat de miozin ATPaza
pentru glisarea actina-miozina, „particula” numita celula miocardica si subcomponentele au
captat si amplificat energia fasciculului laser, adica a semnalului EM din NSA.
Captarea si amplificarea energetica se realizeaza, deci, la nivelul intregii scale de
rezonatori: celula miocardica in ansamblu, canalele ionice, sistemele de kinaze care propaga
informatia intracelular, mitocondrii si enzime mitocondriale, molecule de ATP, ATPaze,
troponina, tropomiozina, actina, miozina, Ca2+. Saltul pe o treapta energetica superioara a
acestor „particule” inseamna, de fapt, oscilatia intr-o noua conformatie spatiala/functionala.
Principiul Termodinamicii se va manifesta implacabil, astfel incat oricare dintre aceste
„particule” trebuie sa se intoarca in pozitia de minim energetic, aceea de echilibru. Energia de
excitatie este partial transformata in contractie (energie mecanica) si partial in energie necesara
reintroducerii Ca2+ in RS, eliminarii sale in afara celulei si restabilirii conformatiei de repaus a
canalului Na+/K+.
De asemenea, o parte din energia amplificata intr-o „particula” trece la „particula” vecina:
mitocondria vecina, canalul ionic vecin, molecula de miozina vecina, tropomiozina vecina,
reticulul sarcoplasmic vecin, celula vecina (transferul intercelular se face prin jonctiunile de tip
gap doar pentru energia mecanica). Asta nu inseamna ca si celulele vecine nu au primit si
integrat in acelasi mod potentialul lor de actiune. Numai ca fenomenele intracelulare se
amplifica si devin coerente (doar cu foarte mici defazaje fiziologice). Cu minim consum de
energie. Ca si metronoamele din filmuletele noastre.
Ce se intampla cu toate sistemele de reglaj, de la nivel sistemic, la nivel autocrin si
paracrin ? Cum pot fi intelese unitar, in complexitatea lor ?
Fiecare bucla de reglaj presupune o rezonanta si o coerenta intre etajele si moleculele
implicate. Este imposibil sa se activeze sinteza unui vasoconstrictor, intr-un anumit tip de
celula, fara un raspuns coerent din partea tuturor moleculelor „rezonante”, indiferent unde ar fi
acestea.

Fiziopatologia Insuficientei cardiace (II) – S.L.Dr. Mihaela Gheorghiu

 23

Nu uitati ca vorbim despre sistemul cardio-vascular. Adica inima si vasele inseamna un

intreg. Indiferent daca vasul X se afla in plamani sau vasul Y in rinichi, ele formeaza UNA cu
cordul. Doar sufera modulari functionale/schimburi informationale din partea celulelor
epiteliale pe care le deservesc.
Ati vazut, de la enumerarea rezonatorilor din celula miocardica, faptul ca in organismul
uman, mediul optic activ este chiar mai complex decat cel experimental. Iata, si catecolaminele
sunt insotite de co-rezonatori, de tipul neuropeptidului Y, pentru eficientizarea semnalizarii.
Dar NPY este sintetizat si de un alt rezonator, mult mai mare, care este cordul.
Trebuie obligatoriu remarcat si faptul ca aproape toate moleculele de control sistemic si
local ( cu exceptia NO) semnalizeaza prin GPCR, adica, dupa cateva trepte de semnalizare,
prin cresterea concentratiei de calciu in citosol, provenit din RS. Este folosit acelelasi model
de amplificare. Acelasi calciu care actioneaza ca amplificator energetic si dupa declansarea
potentialului de actiune pe membrana fibrei miocardice.
Sigur, vor fi printre studenti si „ne-rezonatori”, care vor spune ca aceste argumentari au,
cel mult, logica, dar nu si valoarea stiintifica reala. Cum sa vorbim despre fenomene cuantice
despre care stim ca sunt valabile doar pentru particulele subatomice (adica despre superpozitii
de stari unda/particula, despre salturi energetice discrete, despre comportament oscilator
permanent), in dimensiunea biologica, unde urmarim atomi, molecule si ansambluri
supramoleculare greoaie?
Voi aduce in fata lor doua argumente experimentale care au bulversat lumea stiintifica:
- In 2012, Hornberger si colaboratorii au dovedit comportament dual, unda/particula si
pentru molecule cu greutatea de pana la 7 kDa. Adica pentru tot ce este in celula si in
extracelular, mai putin proteine si ADN.
- In 2019, Fein si colaboratorii au extins experimentul si au confirmat comportamentul
cuantic, dual, unda/particula pentru toate moleculele pana la 25 kDa. Adica si pentru niste
proteine si receptori celulari.
Toate moleculele care participa la controlul sistemic si cel local, auto- si paracrin, au GM
sub 7 kDa.
Avand capacitatea de a se comporta si ca unde si ca particule, toate aceste structuri pot
interrelationa prin componenta lor ondulatorie, oscilatorie, adica prin rezonanta de unde,
deci tot demersul anterior este perfect argumentat stiintific.
Poate ca aceste structuri sunt materiale in stare energetica bazala si devin unde in stare
excitata ? Ramane sa raspundeti voi...
Daca nu am fi insa permanent si structuri ondulatorii, nu am putea intra in rezonanta cu
campurile aplicate in metodele imagistice (RMN, raze X), deci nu s-ar putea evidentia imagini
(nu uitati, doar sistemele cu „limbaj” comun pot schimba informatie).

Fiziopatologia Insuficientei cardiace (II) – S.L.Dr. Mihaela Gheorghiu

 24

Ce se intampla cu metronoamele cand se desincronizeaza grosier ?

Intr-o functionare eficienta, exista o rezonanta perfect echilibrata, astfel incat doar o mica
dezaliniere a componentelor unui sistem rezonator poate avea efecte importante asupra
proprietatilor rezonatoare, chiar cu pierderea acestora.
Deci, orice boala, inclusiv IC, poate fi inteleasa si ca o posibila alterare a proprietatilor
rezonatoare ale celulelor miocardice. Se incearca mai intai o remodelare adaptativa, in scopul
de a reface rezonatorul biologic, urmata de o inlocuire treptata a functiilor individuale afectate.
Daca mecanismele reparatorii nu sunt suficiente, sistemul va intra intr-o stare cu
proprietati distorsionate ale laserului, care vor culmina intr-un colaps energetic haotic.
De exemplu, o simpla modificare a aranjamentului spatial al unor proteine poate genera
pierderea coerentei, astfel incat nu se mai poate realiza inversiunea populationala, adica
transmiterea informatiei.
De asemenea, o celula miocardica hipertrofiata alaturata uneia in curs de apoptoza sau de
necroza si/sau multor fibre de colagen altereaza profund capacitatea de rezonator a cordului.
Rolul fundamental al Ca2+ in coerentizarea functiei celulei miocardice este dovedit de
modificarile sale care sunt prezente intotdeauna in IC:
- Scad eliminarile de Ca2+ prin canalele voltaj-dependente (sunt numite si „scantei de
calciu”);
- Scad variatiile citosolice ale concentratiei de calciu;
- Scade incarcarea cu calciu a RS.

Acest alt fel de intelegere a mecanismelor cardiace normale si patologice este o invitatie
la meditatie pentru cunoasterea mai profunda, dar in acelasi timp, simplificata si unificata, a
functionarii Viului. Ea nu este un exercitiu intelectual, ci o incercare de prezentare intr-un limbaj
cat de cat accesibil a unor achizitii stiintifice fundamentale, care nu mai sunt nici macar foarte
noi si fara de care intelegerea medicala este incompleta.

Fiziopatologia Insuficientei cardiace (II) – S.L.Dr. Mihaela Gheorghiu

 25

BIBLIOGRAFIE

1. Pemberton C.J., Charles C.J., Richards A.M., Cardiac Natriuretic Peptides Integrated, Cellular,
and Molecular Endocrinology of the Heart2017, Pages 3-39
2. Davenport A. P. et al, Endothelin, Pharmacol Rev. 2016 Apr; 68(2): 357–418
3. Tan C. M. J., et al, The Role of Neuropeptide Y in Cardiovascular Health and Disease, Front
Physiol. 2018;9:1281
4. Isabelle Lihrmann Hervé Tostivint Howard Bern †Hubert Vaudry,Urotensin II Peptides,Handbook
of Biologically Active Peptides (Second Edition) 2013, Pages 957-965 , https://doi.org/10.1016/B978-0-12-385095-
9.00127-5
5. Voors et al, Adrenomedullin in Heart Failure: Pathophysiology and Therapeutic Application,
Eur J Heart Fail 2019 Feb;21(2):163-171
6. Lau B.W., Role of Adipokines in Cardiovascular Disease, Circ J 2017 Jun 23;81(7):920-928.
7. Fein Yaakov Y. et al, Quantum superposition of molecules beyond 25 kDa, 2019, Nature
Physics volume 15, pages 1242–1245
8. Hornberger K., S. Gerlich, P. Haslinger, S. Nimmrichter, and M. Arndt. Colloquium: Quantum
interference of clusters and molecules. Rev. Mod. Phys., 84(1):157173, 2012
9. Arndt, M. & Hornberger, K. Testing the limits of quantum mechanical superpositions. Nat.
Phys. 10, 271–277 (2014).
10. Friedman, J. R., Patel, V., Chen, W., Tolpygo, S. K. & Lukens, J. E. Quantum superposition of
distinct macroscopic states. Nature 406, 43–46 (2000).

Fiziopatologia Insuficientei cardiace (II) – S.L.Dr. Mihaela Gheorghiu