Glomeruloscleroza focal segmentala

Catedra de Medicina Interna - Nefrologie Fundeni

Glomerloscleroza focal segmentala

Glomeruloscleroza focal segmentala

- focal = numai unii glomeruli - segmental = numai unele parti ale glomerulului

Glomerloscleroza focal segmentala

Definitie (1):
- GMP caracterizata prin:
- leziuni scleroase asociate cu incluziuni hialine

- care inlocuiesc unul sau mai multe segmente dintr-un glomerul

- restul glomerulilor sunt normali sau cu moderata hiperplazie mezangiala - exprimata clinic prin: proteinurie sau sindrom nefrotic cu raspuns nefavorabil sau rezistenta la cortizon

Glomerloscleroza focal segmentala

Definitie (2):
-Comentariu la definitie:
- GSFS este un tip de raspuns al rinichiului la diverse agresiuni si nu o boala renala specifica. - coexista cu alte boli glomerulare - este considerata un subtip al GMP cu leziuni minimale

GSFS - epidemiologie

- GSFS primitiva reprezinta 20% din cauzele de sindrom

nefrotic la adult
- in SUA, GSFS primitiva este cea mai frecventa cauza de IRC std 5 cauzata de glomerulopatii primare (2,3% din IRC std 5 in 2000)

Kitiyakara C. et al. Am J Kidney Dis 44: 815 825, 2004

Prevalenta GSFS la pacienti adulti cu sindrom nefrotic

42%
40%

30%

30%

20%

16% 11.9%

10%

GN Ig A

GNMB

GSFS

GNLM

Glomerulopatii
Nephrology Department, Fundeni Clinical Institute Data

Glomerloscleroza focal segmentala

Etiologie
Primara (idiopatica) Secundara
- superimpusa s. nefrotic cu leziuni minime - superimpusa glomerulopatiei cu hipercelularitate mezangiala

- superimpusa LES, DZ - nefropatiei de reflux - consum heroina si alte substante - nefrectomie partiala, agenezie unilaterala - obezitate masiva - s. Alport - sarcoidoza - asociata HIV - neoplasme - preeclampsie si eclampsie - rejet cronic de grefa

Glomerloscleroza focal segmentala

A. Microscopie optica (1):

initial leziunile pot fi ignorate

mai afectati sunt glomerulii juxtamedulari

in glomerul lobii lezati sunt localizati:
- adiacent hilului glomerular (perihilar) - adiacent jonctiunii cu tubul contort proximal (tipul apical)

Glomerloscleroza focal segmentala

A. Microscopie optica (2):

Leziunea bine constituita:
- ocupa un lobul dintr-un glomerul - colaps cu ingrosarea peretelui vascular si al matricei mezangiale incarcata cu colagen IV si laminin - lumenul capilar este obstruat - depozite eozinofilice (hialin) - celule spumoase in lumenul tubular si in interstitiu

Glomerloscleroza focal segmentala

A. Microscopie optica (3):

Leziunea bine constituita:
- lobul sclerozat adera la capsula - celulele mezangiale sunt moderat hipertrofiate si gradul hipertrofiei coreleaza cu evolutia defavorabila a bolnavului - atrofia tubulara este constanta si reprezinta un semn major - fibroza interstitiala este discontinua

GSFS clasificare histologica

Clasificarea Columbia a GSFS (2004)
Varianta Criterii pozitive
- Expansiune segmentara a matricei mezangiale,

Criterii negative - Excluderea celorlalte variante - Excluderea variantelor celulara, apicala si colabanta - Excluderea variantelor apicala si colabanta - Excluderea variantelor colabanta si perihilara DAgati V. AJKD, 2004

GSFS fara alta specificatie (NOS) Varianta perihilara Varianta celulara (CELL) Varianta apicala Varianta colabanta (COLL)

ce oblitereaza lumenele capilare, in > 1 glomerul - Scleroza perihilara si hialinoza implicand cel putin 50% din glomeruli - Cel putin un glomerul cu hipercelularitate endocapilara segmentala cu obliterarea lumenului, cu/fara celule spumoase si cariorexis - Cel putin o leziune segmentala implicand polul tubular: leziunea trebuie sa aiba fie o adeziune sau confluenta a podocitului cu celulele tubulare sau parietale la nivelul lumenului tubular Cel putin un glomerul cu colaps segmental sau global si hipertrofie/hiperplazie podocitara

Glomerloscleroza focal segmentala

A. Microscopie optica: GSFS tipul apical (polul tubular)

GSFS Microscopie optica

Dr. E. Mandache, Dr. M. Gherghiceanu

MO: Glomerul cu aderenta capsulara si hialinoza segmentara

GSFS varianta perihilara

Glomerloscleroza focal segmentala

A. Microscopie optica: tipul celular

Glomerloscleroza focal segmentala

A. Microscopie optica: tipul colabant (COLL)

Glomerloscleroza focal segmentala

A. Microscopie optica: tipul colabant (COLL)

Glomeruloscleroza focal segmentara

Prof. Dr. Mihai Voiculescu, Dr. E. Mandache

MO: Depozite hialine si vacuole miocitare in arteriole. Celule spumoase interstitiale si tubulare numeroase, rari tubi atrofici.

Glomeruloscleroza focal segmentara

Prof. Dr. Mihai Voiculescu, Dr. E. Mandache

MO: Celule spumoase interstitiale si tubulare numeroase, rari tubi atrofici.

Glomerloscleroza focal segmentala

B. Microscopie imunofluorescenta:
prezenta de IgM si C3:

Glomeruloscleroza focal segmentara

Ig M

Dr. M. Gherghiceanu, Dr. E. Mandache

IMUNOFLUORESCENTA: IgM moderat + in glomeruli

Glomerloscleroza focal segmentala

C. Microscopie electronica:
celulele epiteliale viscerale (podocitele) au pedicelele sterse celulele epiteliale parietale vacuolizate si desprinse de MBG colapsul peretelui capilar ingrosarea MBG depozite dense hialine subendoteliale ingrosarea mezangiului vacuole lipidice in celulele endoteliale

Glomeruloscleroza focal segmentala

Dr. E. Mandache, Dr. M. Gherghiceanu

ME: Pedicele cu morfologie pastrata, Pedicele complet aglutinate

Glomeruloscleroza focal segmentara

Dr. E. Mandache, Dr. M. Gherghiceanu

ME: Stergerea pedicelelor, Pseudovili in spatiul urinar

Glomeruloscleroza focal segmentala

Dr. E. Mandache, Dr. M. Gherghiceanu

ME: Stergerea completa a pedicelelor

Glomeruloscleroza focal segmentala

Dr. E. Mandache, Dr. M. Gherghiceanu

ME: Pedicele sterse in cea mai mare parte. Vacuole lipidice in celulele endoteliale.

GSFS corelatii clinico-patologice

Varianta tip - este asociata cu pronostic clinic favorabil

47 cazuri, 29 cazuri urmarite remisiune completa: 17 remisiune partiala: 4 fara raspuns: 8 incidenta mare a sindromului nefrotic debut brusc absenta leziunilor tubulointerstitiale

Stokes MB et al. Kidney Int 65: 1690 1702, 2004

GSFS corelatii clinico-patologice

Varianta celulara: raspunde la tratamentul immunosupresor

Varianta collapsing: frecvent in infectia HIV rasa neagra SN sever insuficienta renala la prezentare evolutie rapida catre insuficienta renala frecvent lipsa de raspuns la corticosteroizi

Valeri A. et al. Kidney Int 50: 1734 1746,1996

Glomerloscleroza focal segmentala

Patogenie
etiologia este necunoscuta mai multi factori sunt incriminati mai multe mecanisme patogenice sunt implicate un mod de raspuns a glomerulului la diverse agresiuni

Glomerloscleroza focal segmentala

Factori patogenici incriminati

imunologici coagularea procesul de imbatranire proteinuria persistenta sistemici hemodinamici genetici

Glomerloscleroza focal segmentala

Patogenie
se observa un exces de Matrice Extracelulara (ECM)
Dezechilibrul dintre sinteza / degradarea proteinelor matricei extracelulare (MEC) este implicat in patogeneza:
- sclerozei glomerulare
- nefropatiei diabetice - alte glomerulopatii

M. Voiculescu - 2002

Glomerloscleroza focal segmentala

Factori imunologici
A. Raspuns umoral
- IgM si C3 prezente in segmentele sclerozate

B. Raspuns celular
- sunt prezente limfocite T4 si T8 - tratamentul cu Interferon produce scleroza glomerulara - monocite / macrofage activate limfokine

Glomerloscleroza focal segmentala

Coagularea
trombocite, polimeri de fibrina, f. Willebrand
- prezenti in leziunile scleroase - consum crescut - antiagregantele trombocitare: raspuns terapeutic (+) - anticoagulantele: raspuns terapeutic (+) - cauza sau efect (?)

Procesul de imbatranire
proces natural de imbatranire al nefronului accelerat de
- captarea de catre glomerul a unor macromolecule - disfunctii ale mezangiumului

Glomerloscleroza focal segmentala

Proteinuria persistenta
proteinuria precede modificarile celulare epiteliale detectabile in microscopie electronica. leziunile epiteliale preced alterarile sclerogene. leziunile sunt independente de factori hemodinamici intraglomerulari. cresterea captarii proteinelor de catre celulele mezangiale provoaca scleroza

Glomerloscleroza focal segmentala

Factori sistemici
factor umoral care creste permeabilitatea MBG si rata eliminarii proteinelor sugerat de rapida recurenta dupa transplant

Glomerloscleroza focal segmentala

Factori hemodinamici: HTA

Dislipidemia
dieta hipercolesterolemica leziunile medicatia hipercolesterolemianta leziunile
- scleroza focala glomerulara si ateroscleroza sunt procese patogenic similare (?)

Factori genetici
GSFS - agregata in familii si la gemeni univitelini mai frecvent la populatia de culoare HLA-A28 mai frecvent la caucazieni HLA-DR8, -DR7 si -DR4

Glomerloscleroza focal segmentala

Clinic
debut insidios proteinurie s. nefrotic edeme hematurie (rar) HTA (la copii = 33%; adulti = 50%) insuficienta renala (copii = 20%; adulti = 30%) IRCr nu raspund sau recad dupa oprirea cortizonului plasmafereza reduce recurenta bolii

Glomerloscleroza focal segmentala

Modificari de laborator
CIC (30%) C1 si C3 = normal hipercolesterolemia (43%) insuficienta tubulara
glicozurie aminoacidurie fosfaturie acidoza tubulara proximala sau distala scaderea capacitatii de concentrare

Glomerloscleroza focal segmentala

Evolutie
rezistenta la corticosteroizi = 50 - 90% raspund la corticosteroizi = 10 - 50%, dar o mare parte devin mai tarziu rezistenti la adult supravietuirea functiei renale la
5 ani = 70% 10 ani = 40%

la copii se descriu 3 tipuri de raspunsuri:

raspuns complet cazuri rezistente la tratament progreseaza catre la IRC (25 40%) raman cu proteinurie sau cu s. nefrotic

GSFS evolutie

Factori predictivi ai supravietuirii renale:

- nivelul initial al proteinuriei

- clearance-ului la creatinina initial

- histologia (factori de predictie nefavorabili: variantele celulara si collapsing si afectare extinsa tubulointerstitiala) - obtinerea unei remisiuni complete

GSFS evolutie
Factori predictivi ai supravietuirii renale: - nivelul initial al proteinuriei
100% % supravietuire Non-Nefrotica

75%

50% Nefrotica

25%
14 g/dl 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 ani

GSFS evolutie
Factori predictivi ai supravietuirii renale: - nivelul initial al creatininei
100% 1,3 mg/dl % supravietuire

75%

50% > 1,3 mg/dl

25%

9 10 11 12

ani

GSFS evolutie
Factori predictivi ai supravietuirii renale: - obtinerea remisiunii complete
100% Remisiune % supravietuire

75%

50% Fara remisiune

25%

9 10 11 12

ani

GSFS - Tratament

Remisiune completa (RC)= proteinurie < 0,3 g/24h, cu o creatinina serica stabila
Remisiune partiala (RP)= proteinurie 0,3g/24h 2 g/24h, cu cel putin 50% scadere a proteinuriei fata de cea initiala si o creatinina stabila

Recadere (R) = proteinurie > 3 g/24h, dupa o scadere anterioara a pr-uriei < 2 g/24h
Rezistenta la tratament cu corticosteroizi: lipsa de raspuns dupa tratament cu PDN 1 mg/kgc timp de 3 luni

Glomerloscleroza focal segmentala

Tratament
Tratamentul s. nefrotic
malnutritia proteica edemele hiperlipidemia hipercoagulabilitatea infectiile carentele de Fe, Ca, vit. D

Tratament etiologic
antihipertensiv: IEC sau blocanti receptor AT1 hipocolesterolemiant: statine

Glomerloscleroza focal segmentala

Tratament
Tratamentul patogenic
corticosteroizi:
- Prednison 1 mg/kgc/zi pentru 12 - 16 saptamani urmat, chiar

si in cazul unei remisiuni partiale de o scadere lenta, pe parcursul a sase luni - raspund: copii = 30%; adulti = 20%

Glomerloscleroza focal segmentala

Tratament
Tratamentul patogenic
corticosteroizi imunosupresive: pentru cei care recad, nu raspund sau raman cortico-dependenti ciclofosfamida clorambucil Ciclosporina Tacrolimus Micofenolat mofetil Rituximab Plasmafereza plus imunosupresie; rezultate favorabile pt GSFS recurenta posttransplant renal

GSFS - Tratament

obligatoriu tratament tratamentul prelungit creste supravietuirea

(Ponticelli et al. Am J Kidney Dis, 34: 618 625, 1999)

scaderea proteinuriei este intotdeauna benefica

(Troyanov S. et al. J Am Soc Nephrol 16:1061 1068, 2005)