UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE CAROL DAVILA DIN BUCURETI Departamentul Clinic II Disciplina Diabet, Nutritie si Boli Metabolice

TRATAMENTUL CU ANTIDIABETICE ORALE

Sef de Lucrari Dr. Nicolae Mircea PANDURU

CUPRINS
Notiuni introductive:
Definitia diabetului zaharat tip 2

Elemente de fiziopatologie a diabetului zaharat tip 2:

Istoria naturala a diabetului zaharat tip 2 Cauzele diabetului zaharat tip 2 Insulinorezistenta cauze, mecanisme Disfunctia beta-celulara cauze, mecanisme

Principalele clase de medicamente antidiabetice Controlul glicemic Evidente Controlul glicemic - Tinte terapeutice Principii de folosire a medicamentelor antidiabetice Tratamentul antidiabetic la pacientii cu afectare renala
2

NOTIUNI INTRODUCTIVE
Istoria naturala a diabetului zaharat tip 2
Obezitate IGT* Diabet Hiperglicemie Simptomatica

Glicemia plasmatica
126 (mg/dL)

Glicemia postprandiala Glicemia bazala

Functia celulei -pancreatice

100 (%)

Insulinoresistenta

Diabet

-20

-10

0 ani

10

20

30

*IGT = impaired glucose tolerance = glicemie bazala modificata

3 Adaptat dupa International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minnesota

ELEMENTE DE FIZIOPATOLOGIE A DIABETULUI ZAHARAT TIP 2

Cauzele diabetului zaharat tip 2
Gene Gene

Insulinorezistenta
Mediu

Disfunctie -celulara
Mediu

IGT

IGT

Gluco Toxicitate

Diabet tip 2

Gluco Toxicitate

Reaven GM. Physiol Rev. 1995;75:473-486 Reaven GM. Diabetes/Metabol Rev. 1993;9(Suppl 1):5S-12S; Polonsky KS. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1999;107 Suppl 4:S124-S127.

ELEMENTE DE FIZIOPATOLOGIE A DIABETULUI ZAHARAT TIP 2

Insulinorezistenta cauze, consecinte Obezitate si inactivitate Predispozitie genetica
Imbatranire

Medicatie
Boli rare

INSULINO REZISTENTA
SOPC
Dislipidemia Ateroscleroza
5

Diabet zaharat tip 2

Hipertensiune
Reaven GM. Physiol Rev. 1995;75:473-486 Clauser, et al. Horm Res. 1992;38:5-12.

PRINCIPALELE CLASE DE MEDICAMENTE ANTIDIABETICE

Insulinorezistenta principalele sedii

Overnutrition and genetics Macrophages Paracrine and autocrine inflammatory signals Endocrine inflammatory signals Fat insulin resistance

Liver insulin resistance

Systemic insulin resistance

Muscle insulin resistance

Adapted from de Luca C, Olefsky JM. Nat Med. 2006;12:41-2. Lau DCW et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005;288:H2031-41.

ELEMENTE DE FIZIOPATOLOGIE A DIABETULUI ZAHARAT TIP 2

Insulinorezistenta principalele tinte moleculare
FACTORI GENETICI Tulburarea activitatii PPAR FACTORI DE MEDIU

FACTORI GENETICI

Tulburarea activitatii AMPK

FACTORI DE MEDIU

INSULINOREZISTENTA

ELEMENTE DE FIZIOPATOLOGIE A DIABETULUI ZAHARAT TIP 2

Insulinorezistenta Calea PPAR
Glucoza Acid gras

GLUT 4

FATP

captarea i utilizarea glucozei

aP2, acil-CoA sintetaza

IRS-2 PPAR RXR lipogeneza i diferenierea adipocitelor hidroliza trigliceridelor circulante din chilomicroni i VLDL

Transcripia genelor de rspuns

Lipoproteinlipaza
8

ELEMENTE DE FIZIOPATOLOGIE A DIABETULUI ZAHARAT TIP 2

Insulinorezistenta Familia PPAR

PPAR Distribuia tisular

Efecte metabolice

Ficat, rinichi, corticosuprarenale, muschi scheletic, adipocite, celule endoteliale Efecte vasculare, Revers-transportul antiinflamatorii, colesterolului oxidarea AGL

PPAR/ Ubicuitari

PPAR Adipocite, celule pancreatice, muchi scheletic, cord, celule mezangiale, intestin, macrofage, celule endoteliale, neuroni, astrocite, celule tumorale Diferenierea adipocitelor, redistribuirea esutului adipos, ameliorarea metabolismului glucidic, efecte vasculare, antiiflamatorii, oxidarea AGL, neuroprotecie, posibil antitumoral

modificat dup Hancu N. Farmacoterapia diabetului zaharat, 2008, p139

ELEMENTE DE FIZIOPATOLOGIE A DIABETULUI ZAHARAT TIP 2

Insulinorezistenta AMPK si intrerupatorul homeostaziei energetice: raportul ATP / AMP
ATP-ul este scazut prin scaderea productiei sau cresterea consumului
AMP-ul este un produs rezultat din consumul ATP Scaderea ATP si cresterea AMP activeaza AMPK Activarea AMPK declanseaza mecanismele de refacere a raportului ATP / AMP
Hardie, DG. Nature Rev. Mol. Cell. Biol. 2007, 8, 774-785. 10

ELEMENTE DE FIZIOPATOLOGIE A DIABETULUI ZAHARAT TIP 2

Insulinorezistenta AMPK si rolul sau in organism

Downstream mediators

Activation of ATP-producing processes

Hardie, DG. Nature Rev. Mol. Cell. Biol. 2007, 8, 774-785.

Inhibition of ATP-consuming processes

11

ELEMENTE DE FIZIOPATOLOGIE A DIABETULUI ZAHARAT TIP 2

Insulinorezistenta AMPK si rolul sau in organism
expression of liver ACC, FAS fatty acid synthesis

fatty acid oxidation

isoprenoid synthesis

expression of liver PEPCK, G6Pase

expression of muscle GLUT4, hexokinase, oxidative enzymes ? ?

ACC1 ACC2 HMGR

AMPK

GS
HSL

glycogen synthesis

?
GLUT1, GLUT4 insulin PI-3-kinase

IRS1

glycolysis (heart, monocytes, blood flow Cl- movement macrophages) other effects? secretion

PFK2 eNOS CFTR

lipolysis

12

ELEMENTE DE FIZIOPATOLOGIE A DIABETULUI ZAHARAT TIP 2

Secretia insulinei stimularea de catre glucoza
Glucokinaza ( GK ) este enzima limitatoare a metabolizarii glucozei de catre celulele insulare. Generarea de ATP la nivelul lantului transportor de electroni conduce la inchiderea canalului de K ATP dependent. Inchiderea canalului de K conduce la modificarea potentialului de membrana si deschiderea canalelor de Ca voltaj dependente

Pi

Cresterea calciului intracelular conduce la stimularea exocitozei granulelor secretorii ce contin insulina

x
13

Diabetes 1996; 45: 223-241

ELEMENTE DE FIZIOPATOLOGIE A DIABETULUI ZAHARAT TIP 2

Secretia insulinei stimulata de acizii grasi liberi

Acizii grasi liberi: Fatty acid acyl-CoA poate stimula secretia insulinei. Cresterea calciului intracelular stimuleaza exocitoza. Protein kinaza C (PKC) stimuleaza exocitoza.

x
14

ELEMENTE DE FIZIOPATOLOGIE A DIABETULUI ZAHARAT TIP 2

Secretia insulinei stimulata de receptorii cuplati cu proteina G
In conditii de repaus PKA dependenta de AMPc este un tetramer inactiv Agonistii ca glucagonul, GLP-1, GIP se leaga de receptorii cuplati cu proteina G ce vor activa AC Activarea AC genereaza AMPc din ATP AMPc se va lega de cele doua situsuri specifice ale subunitatilor reglatoare eliberand subunitatile catalitice
Glucagon GLP-1 GIP

AC Gs
P P

ATP

AMPc

P P

C R

R C

15

ELEMENTE DE FIZIOPATOLOGIE A DIABETULUI ZAHARAT TIP 2

Secretia insulinei stimulata de receptorii cuplati cu proteina G

Eliberarea subunitatilor catalitice ale PKA va conduce la stimularea secretiei de insulina prin fosforilarea substratelor proteice din avalul caii de semnalizare

P P

C R

R C

P P

Fosforilarea proteinelor

Secretie insulina

16

ELEMENTE DE FIZIOPATOLOGIE A DIABETULUI ZAHARAT TIP 2

Secretia insulinei stimulata de sulfoniluree

Sulfoniluree

Inchiderea canalului KATP

K+

Insulin
Insuline secretion through exocytosis

Sulfonilureele stimuleaza secretia continua de insulina, independent de nivelul glicemiei, prin intermediul receptorului subunitatii SUR1 a canalului de potasiu a celulei beta-pancreatice.
17 Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919

ELEMENTE DE FIZIOPATOLOGIE A DIABETULUI ZAHARAT TIP 2

Sinteza de novo a insulinei
Glucoza GLUT2
Glucokinaza Glucozo-6-P PDX1 PI3-Kinaza
(46 kDa)

SAPK2

PDX1 kinaza
Transcriptia

PDX1
(31kDa)

Nucleu

18 Advances in Molecular and Cell Biology Volume 29 The Biology of the Pancreatic Beta-Cell pg.112

ELEMENTE DE FIZIOPATOLOGIE A DIABETULUI ZAHARAT TIP 2

Fazele secretiei insulinei
120

Exista doua faze ale secretiei insulinei: faza I (rapida): 0-10 minute in care se realizeaza exocitoza proinsulinei deja sinetizate, prezente in granulele secretorii

100 80 60 40

faza II (lenta): 10 -180 minute, in care se realizeaza sinteza de novo a proinsulinei, generarea de granule secretorii si exocitoza

20 0

-3 0

30

60

90

12 0
19

ELEMENTE DE FIZIOPATOLOGIE A DIABETULUI ZAHARAT TIP 2

Hormonii incretinici
GLP-1 este secretat dupa ingestia de alimente

Activeaza celulele B la nevoie

Promoveaza satietatea si diminua apetitul

Celulele alpha:

Secretia

Secretia postprandiala de glucagon

Celulelor Beta
Ficat: Celulele Beta: Creste secretia glucozodependenta de insulina
Scade apoptoza Regenereaza celulele Beta
Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520 Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422 Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553 Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169

Glucagon reduce productia hepatica de glucoza

Stomac:
Incetineste golirea gastrica

Nivelele de GLP-1 este scazut in DZ tip 2

20

ELEMENTE DE FIZIOPATOLOGIE A DIABETULUI ZAHARAT TIP 2

Scaderea secretiei incretinice postprandiale
Persoane sanatoase
80 0.6 0.5 60 80

Pacienti cu DZ tip 2
Raspunsul incretinic postprandial este diminuat in DZ tip 2
0.6 0.5 0.4

IR Insulina, mU/L

IR Insulina, mU/L

0.4

60

nmol / L

nmol/L

40

Efectul incretinic

0.3 0.2

40

0.3 0.2

20 0.1 0 0 60 120 180 0

20 0.1 0 0 60 120 180 0

Timp, min
Incarcare orala cu glucoza Infuzie Intravenoasa (IV) cu glucoza

Timp, min

Adaptat dupa Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29:4652. Copyright 1986 Springer-Verlag.

21

ELEMENTE DE FIZIOPATOLOGIE A DIABETULUI ZAHARAT TIP 2

Sediile de actiune ale medicatiei antidiabetice
Intestin / vezica biliara Pancreas
Mecanisme complexe:

SNC
Activare SN simpatic

Disfunctie -celulara Sulfoniluree Meglitinide GLP-1 DPP-4 inhibitori

Ficat
Supraproductia de glucoza Insulinorezistenta

Muschi si tesut adipos

Glicemie

Insulinorezistenta

Biguanide TZD

Rinichi
Eliminarea glucozei

Intestin

TZD Biguanide

Inhibitori SGLT2

Absorbtia glucozei

Inhibitori de -Glucosidaza
22

PRINCIPALELE CLASE DE MEDICAMENTE ANTIDIABETICE

Biguanide

Metformin Buformin

Agonisti de GLP-1 Exenatid Liraglutid

Inhibitori DPP-4

Thiazolidinedione

Rosiglitazona Pioglitazona Sulfoniluree 1 generatie: clorpropamid, tolbutamid 2 generatie: glibenclamid, gliclazid, glipizid, gliquidone 3 generatie: glimepiride
Glinide/Meglitinide

Sitagliptin Saxagliptin Linagliptin Vildagliptin

Inhibitori SGLT2 Dapagliflozin Canagliflozin Aanalogi de amilina Pramlintide Sechestranti de acizi biliari Cholestiramina Colesevelam Colestipol Agonisti D2-dopaminergici Bromocriptina
23

Non-sulfoniluree: repaglinide Amino acid derivat: nateglinide

Inhibitor de -glucosidaza Acarboza Miglitolul

BIGUANIDE
Metformin

Metforminul activeaza AMPK in ficat si muschi si imbunatateste metabolismul glucidic si lipidic la pacientii cu diabet tip 2.

24

BIGUANIDE
Metformin - caracteristici
Actioneaza activand AMPK cu efecte insulinosensibilizante la nivel muscular si hepatic Scade productia hepatica de glucoza si creste captarea glucozei intesuturile periferice (ficat si muschi) Dozaj:
1000 mg x 2 / zi sau 500 mg x 3 / zi (doza maxima 3000 mg / zi).

Eficienta: Scade glicemia cu 60-70 mg/dl (3.3-3.9 mmol/L) Reduce HbA1C 1.0-2.0% Alte efecte: Scadere usoara a LDL colesterolului si trigliceridelor Fara efect asupra tensiunii arteriale Fara crestere in greutate, eventual usoara scadere ponderala

25

BIGUANIDE
Metformin - contraindicatii
Insuficienta Hepatica severa / sindrom de citoliza hepatica (TGO si TGO > x3 maximul valorilor normale) Boala renala cronica: Doza de injumatateste la RFG = 30-60 ml/min Se intrerupe la RFG < 30 ml/min Cetoacidoza Predispune la acidoza lactica: deshidratare severa care poate apare la pacientii cu boala renala cronica Infectii, soc, trauma, insuficienta cardiaca, insuficienta respiratorie, infarct miocardic recent, boala vasculara periferica severa Alcoolism Se va opri cu 3 zile inainte de investigatii radiologice cu substante de contrast si se va relua dupa cel putin 24 ore, daca functia renala e 26 normala

BIGUANIDE
Metformin efecte adverse
Efecte adverse: Scaderea apetitului Greata, varsatura, diaree Acidoza lactica (foarte rar) Deficit de absobtie a vitaminei B12 si acidului folic Alergii cutanate Atentionari: Metforminu se va administra la mese si se va creste doza treptat dupa cel putin o saptamana pentru a minimiza efectele adverse G-I. Acidoza lactica se caracterizeaza prin: somnolenta, stare generala alterata, bradicardie si hipotensiune. !! IN CAZUL ACESTOR SIMPTOME GANDITI-VA LA ACIDOZA LACTICA URGENTA 27 MEDICALA!!

BIGUANIDE
Metformin si Buformin
D.C.I. Denumire comerciala Administrare 2 3 ori / zi 2 3 ori / zi 2 3 ori / zi 2 3 ori / zi 2 3 ori / zi 2 ori / zi Doza initiala 500 mg 500 mg 500 mg 500 mg 500 mg 100 mg Titrare la 7-14 zile la 7-14 zile la 7-14 zile la 7-14 zile la 7-14 zile la 7- 14 zile Doza uzuala 2000 mg 2000 mg 2000 mg 2000 mg 2000 mg 200 mg Doza maxima/zi 3000 mg 3000 mg 3000 mg 3000 mg 3000 mg 200 mg

Glucofage 500mg; 850mg; 1000mg Meguan 500 mg; 850 mg Metformin Metfogamma 500mg; 850mg; 1000mg Metformin 500mg; 850mg; 1000mg Siofor 500mg; 850 mg; 1000 mg Buformin Silubin retard 100 mg

Buforminul este o biguanida cu efecte si farmacocinetica asemanatoare cu metforminul, retrasa de pe piata in multe tari datorita risucului mai mare de acidoza lactica fata de metformin.
28

TIAZOLIDINDIONE
Mecanism de actiune

29

TIAZOLIDINDIONE
Rosiglitazona si Pioglitazona
Cunoscute si sub numele de glitazone Reduc insulinorezistenta facand muschii si celulele adipoase mai sensibile la insulina. De asemenea, scad productia hepatica de glucoza

Rosiglitazona (Avandia) RETRASA DE PE PIATA pentru cresterea riscului cardiovascular:

4 mg / zi in combinatie cu metformin sau sulfoniluree; maxim 8 mg/zi in combinatie cu metformin;

Pioglitazona (Actos) RETRASA DE PE PIATA in unele tari:

15 - 45 mg / zi Sarcina si alaptare
30

TIAZOLIDINDIONE
Rosiglitazona si Pioglitazona
Eficienta: Scad glicemia a jeun cu ~35-40 mg/dl Scad HbA1C ~1.0-1.5% Necesita 6 saptamani pentru a ajunge la efectul maxim Alte efecte: Modifica profilul lipidic In mod diferit in functie de compusul folosit, in special pentru trigliceride si LDL Colesterol Insuficienta hepatica Insuficienta cardiaca Hipoglicemie in cu insulina sau secretagoge
31

TIAZOLIDINDIONE
Rosiglitazona si Pioglitazona

Denumire comerciala Pioglitazona Actos 15 mg; 30 mg; 45 mg Rosiglitazona Avandia 4 mg

D.C.I.

Administrare 1 data / zi

Doza initiala 15, 30 mg

Titrare la 7 zile

1-2 ori / zi (2 ori mai eficienta)

4 mg

la 8-12 zile

Doza uzuala 15 30 mg 4 8 mg

Doza maxima/zi 45 mg

8 mg

dupa DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281-303.

32

TIAZOLIDINDIONE
Rosiglitazona si Pioglitazona Efecte adverse:
Tulburari gastro-intestinale, cefalee, anemie Crestere ponderala Edeme Hipoglicemie (foarte rara pentru Pioglitazone) Afectare hepatica (rar)

Atentionari:
Monitorizarea enzimelor hepatice inainte de inceperea tratamentului, la doua luni in primul an si apoi periodic, pe parcursul tratamentului Atentie deosebita la simptome ca: greata, varsatura, dureri abdominale, oboseala, urini hipercrome Oprirea tratamentului in caz de icter Monitorizarea atenta a edemelor, semnelor si simptomelor de 33 insuficienta cardiaca

SULFONILUREE
Caracteristici
Actioneaza in primul rand prin cresterea secretiei de insulina independent de nivelul glicemiei prin legarea de subunitatea SUR1 a canalului de K Sunt utile la persoanele care prezinta functie pancreatica reziduala Linia a doua de terapie dupa Meformin sau la pacientii cu intoleranta sau la care metforminul este contraindicat Avantaje: verificare in timp, usurinta de dozare, cost scazut Dezavantaje: hipoglicemia, crestere ponderala, hiperinsulinemie (rol incert), conduc in timp la epuizarea secretiei beta- pancreatice Aprobare: monoterapie; combinate cu tiazolidinedione, inhibitori de -glucosidaza insulina, metformin,
34

SULFONILUREE
Mod de actiune canalul de potasiu deschis
ADP ADP ATP ADP ADP

Situsul de legare pt. sulfoniluree

K+
Situs de legare ATP

Canal de Ca++ Voltage-dependent - inchis

++ Ca
Canal de K+ ATP-dependent
Dupa Ashcroft FM, Gribble FM. Diabetologia. 1999;42:903-909.

K+

Kir 6.2
Berne R, Levy M. Physiology. Chapter 46;851-875.

SULFONILUREE
Mod de actiune canalul de potasiu inchis secretie continua insulina
ATP

ATP
ATP ATP ADP

Sulfoniluree

Ca++ K+

Exocitoza granulelor de insulina Canal de K+ ATP-sensitiv - inchis

Ca++

KIR 6.2

depolarizare

Dupa Ashcroft FM, Gribble FM. Diabetologia. 1999;42:903-919. Bryan J, Aguilar-Bryan L. Biochemica et Biophysica Acta 1999;1461;285-303.

Berne R, Levy M. Physiology. Chapter 46;851-875.

SULFONILUREE
Dozaj, mod de administrare, eficienta
Generatia a II-a
D.C.I. Denumire comerciala Administrare 2 ori / zi 1 2 ori / zi 1 data / zi 2-3 ori / zi 2-3 ori / zi 1-2 ori / zi 2-3 ori / zi Doza initiala cp 1,75 2,5 mg 30 mg 40 mg 40 mg 5 mg cp Titrare Dupa 7 zile Dupa 7 zile Dupa cel putin 3 zile 1 cp la doua saptamani 1 cp la doua saptamani Dupa 5 zile Dupa 3-5 zile Glibenclamid Glibenclamid 5 mg Maninil 1,75 mg; 3,5 mg Gliclazid Diaprel MR 30 mg; 60 mg Diclazid 80 mg Esquel 80 mg Glipizid Gliquidona Glucotrol- XL 5mg; 10 mg Glurenorm 30 mg Doza maxima/zi 5 10 mg 15 mg 3,5 10,5 mg 14 mg 60 120 mg 90 mg 120 240 mg 120 240 mg 10 20 mg 90 120 mg 240- 320 mg 240- 320 mg 20 mg 120 mg Doza uzuala

Generatia a III-a
Glimepirid Amaryl 1 mg; 2 mg; 3 mg 1 data / zi 1 mg 1-2 saptamani 3- 6 mg 6 mg

Eficienta: Scaderea glicemiei a jeun cu 60-70 mg/dl (3.3-3.9 mmol/L) Scaderea HbA1C cu 1.0-2.0%

37

SULFONILUREE
Principalele sulfoniluree - efecte Alte efecte Fara efect asupra lipidelor plasmatice sau tensiunii arteriale Efecte adverse: Greata, varsaturi, diaree si constipatie Cresterea apetitului si crestere ponderala Hipoglicemie Contraindicatii: Insuficienta hepatica severa Boala renala cronica stadiul III - V Sarcina si alaptare Varstnici (glibenclamid)
38

GLINIDE/MEGLITINIDE
Repaglinida si Nateglinida
Mecanism de actiune: creste secretia de insulina independent de nivelul glicemiei Eficienta: Reducerea HbA1C: 0.6% - 1.9% Scaderea glicemiei cu 60-70 mg/dl Avantaje: tinteste hiperglicemia postprandiala, mai putina crestere in greutate si hipoglicemie decat sulfoniureele Dezavantaje: dozare de 3 ori / zi, hipoglicemia, crestere in greutate, absenta studiilor de lunga durata, hiperinsulinemie (rol incert) Aprobate: monoterapie; combinatie cu metformin

Alte efecte:
Hipoglicemie (mai rara la pacientii cu program neregulat de mese) Fara efect semnificativ asupra profilului lipidic Mai sigure la nivele crescute ale creatininei serice
39

Inzucchi SE. JAMA. 2002;287:360-372.

GLINIDE/MEGLITINIDE
Repaglinida si Nateglinida
Denumire Administrare Doza initiala comerciala Repaglinida NovoNorm 4 ori / zi 0,5 mg x 4 0,5 mg; 1 mg; 2 mg ori / zi Nateglinida Starlix 3 ori / zi 60 mg x 3 60mg, 120 mg ori / zi D.C.I. Titrare la 1 -2 saptamani la 2 saptamani Doza uzuala 0,5-2 mg x 4 ori / zi 120 mg x 3 ori / zi Doza maxima/zi 16 mg 540 mg

Instalare rapida a efectului si durata scurta de actiune Administrare intotdeauna urmata de mese la 1 30 minute Contraindicatii: Cetoacidoza Sarcina si alaptare Insuficienta hepatica (pentru repaglinida) Efecte adverse: Reactii dehipersensibilitate incluzand pruritul si urticaria Dureri abdominale, diaree, constipatie, greata, varsaturi (repaglinida)

40

INHIBITORI DE -GLUCOZIDAZA
Mecanism de actiune

Mecanism de actiune: scaderea absorbtiei carbohidratilor la nivel intestinal, prin blocarea enzimelor care degradeaza amidonul. 41

INHIBITORI DE -GLUCOZIDAZA
Acarboza si Miglitolul
D.C.I. Acarboza Denumire comerciala Administrare Doza initiala 3 ori / zi Titrare Doza uzuala 3 x 100 mg Doza maxima/zi 600 mg

Glucobay 50 mg; 100 mg Miglitolul Glyset 25 mg; 50 mg; 100 mg

3 x 50 mg / zi la 5 - 7 zile

3 ori / zi

3 x 25 mg / zi la 5 7 zile

3 x 50 mg

300 mg

Eficienta: Reducerea HbA1c: 0.4%-1.3% Scade glicemia postprandiala cu 40-50 mg/dl Scade glicemia a jeun cu 20-30 mg/dl

Avantaje: Ataca glicemia postprandiala, fara hipoglicemie, nu actioneaza sistemic

Dezavantaje: administrare de trei ori/zi, efecte adverse gastrointestinale, lipsa trialurilor pe termen lung

Aprobare: Miglitolul: monoterapie; combinatie cu sulfoniluree 42 Acarboza: monoterapie; combinatie cu sulfoniluree, insulina si metformin

INHIBITORI DE -GLUCOZIDAZA
Acarboza si Miglitolul
Alte efecte:
Flatulenta, balonare, dicomfort abdominal Fara efecte pe profilul lipidic sau tensiune arteriala Fara crestere in greutate (chiar usoara scadere)

Contraindicat:
boala inflamatorie intestianala sau ciroza hepatica Boala renala cronica Sarcina sau alaptare

Efecte adverse:
Flatulenta, scaune moi, diaree, distensie abdominala si durere Afectare hepatica

Alerte:
Tabletele trebuie luate cu prima inghititura de mancare Absorbtia zaharului (sucrozei) este blocata de acarboza. In caz de 43 hipoglicemie trebuie administrata numai glucoza

AGONISTI DE GLP-1
Hormonii incretinici
semnale hormonale GLP-1 GIP
GIP Inactiv
enzima DPP-4

GLP-1 Inactiv

semnale neuronale

cel. cel.

Glucagon
(GLP-1)

Insulina
(GLP-1,GIP)

GI semnale nutritive

Pancreas
Glucoza

GLP-1 = glucagon-like peptide-1; GIP = glucose insulinotropic polypeptide Adapted from Kieffer T. Endocrine Reviews. 1999;20:876913. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:29292940. Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36:741744. 44 Adapted with permission from Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16:7585. Copyright 1979 Springer-Verlag.

AGONISTI DE GLP-1
Mecanism de actiune

British Journal of Cardiology 2010 Medinews (Cardiology) Limited

45

AGONISTI DE GLP-1
Exenatidul
Peptid de 39 amino acizi purificat din glandele salivare ale Gila Monster

Un produs chimic din saliva acestei soparle, numit exendin-4 a aratat actiuni similate cu hormonul uman glucagon-like-peptide-1 (GLP-1)

Cercetatorii au dezvoltat o veriune sintetica a exendin-4 ce poate fi injectata la pacienti. Heloderma suspectum (Gila monster)

46 46

AGONISTI DE GLP-1
Exenatidul normalizarea raspunsului insulino-secretor postprandial

Secretia de insulina (pmolkg-1min-1)

Subiecti sanatosi, placebo n =12 Diabet zaharat tip 2, placebo n = 12 Diabet zaharat tip 2, exenatide n = 13

Timp (min)
Fehse et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005
47

AGONISTI DE GLP-1
Exenatidul normalizarea glicemiei si scaderea glucagonului postprandial
Placebo Exenatide 0.1 g/kg 20 Placebo Exenatide 0.1 g/kg

Glucagon plasmatic (pg/mL)

Exenatide or Placebo Standardized Breakfast

250 200 150 100 50

Exenatide or Placebo Standardized Breakfast

Glicemie (mmol/L)

15 10 5

0
0 60 120 180 240 300

30

60

90

120

150

180

Timp (min)

Timp (min)

Kolterman OG, et al. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:3082-3089

48

AGONISTI DE GLP-1
Liraglutidul

Peptidul precursor de liraglutid este produs prin tehnica AND-ului recombinant pe Saccharomyces cerevisiae, fiind 97% omoloag cu GLP-1 nativ uman, obtinut prin substituirea argininei cu lizin la poziia 34. De asemenea, Liraglutid are atasat un acid gras C-16 (acid palmitic) prin intermediul unei molecule de acid glutamic pe reziduul de lizin la poziia 26 a peptidului precursor. 49

AGONISTI DE GLP-1
Caracteristici
D.C.I. Denumire comerciala Administrare Doza initiala 2 ori / zi 1 data / zi Titrare Doza uzuala 2 x 10 mcg / zi 1,2 mg / zi Doza maxima/zi 10g x 2 / zi 1,8 mg / zi

Exenatid Byetta 5 mcg, 10 mcg Liraglutid Victoza 0,6 mg, 1,2 mg, 1,8 mg

2 x 5 mgc / zi la 1 luna 0,6 mg / zi la 7 zile

Administrarea cu 60 minute inainte de mese Eficienta: Reducerea HbA1c: 1.0%-1.5% Scade glicemia postprandiala cu 50-70 mg/dl (mai putin pentru Liraglutid) Scade glicemia a jeun cu 20-30 mg/dl (mai mult pentru Liraglutid) Avantaje: Ataca glicemia postprandiala dependent de nivelul glicemiei, fara hipoglicemie, administrare o data / zi (Liraglutid) sau o data / saptamana (Bydureon exenatid eliberare relungita) Dezavantaje: administrare de doua ori/zi (Exenatid), efecte adverse gastrointestinale, cancer tiroidian la animale, lipsa trialurilor pe termen lung 50

AGONISTI DE GLP-1
Caracteristici
Alte efecte:
Scad secretia de glucagon postprandiala Scadere in greutate Incetineste golirea gastrica

Contraindicat:
Pancreatita in antecedente Boala renala cronica Sarcina sau alaptare

Efecte adverse:
Greata, varsaturi, dicomfort abdominal Pancreatita acuta

Nursing alerts
Greata, varsatura si durerile abdominale ar trebui intotdeauna investigate, iar functia pancreatica urmarita Evaluarea periodica a functiei tiroidiene
51

Inhibitorii DPP-4
Mecanism de actiune Masa
Eliberare GIP si GLP-1 intestinale Inhibitori DPP-4

Enzima DPP-4 GIP-(342) GLP-1(936) Metaboliti inactivi

GIP-(142) GLP-1(736) Intact

Inactivare rapida

Timp de * GLP-1 ~ 2 minute GIP ~ 5 minute

X X

Actiunile GIP si GLP-1

Deacon CF et al. Diabetes. 1995;44:11261131 *Meier JJ et al. Diabetes. 2004;53:654662.

Inhibitoii DPP-4
Caracteristici
D.C.I. Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina Linagliptina Denumire comerciala Administrare Januvia 100 mg Galvus 50 mg Onglyza 2,5 mg; 5 mg Tradjenta 5 mg 1 data / zi 1-2 ori / zi 1 data / zi 1 data / zi Doza initiala 100 mg 50 mg 2,5 mg 5 mg Titrare la 7 zile la 7 zile Doza uzuala 100 mg 50 mg 5 mg 5 mg Doza maxima/zi 100 mg 100 mg 5 mg 5 mg

Eficienta: Reducerea HbA1c: 0.5%-1.0% Scade glicemia postprandiala cu 30 - 50 mg/dl Scade glicemia a jeun cu 10-20 mg/dl Avantaje: Ataca glicemia postprandiala dependent de nivelul glicemiei, fara hipoglicemie, administrare o data / zi Dezavantaje: eficacitate mai redusa comparativ cu agonistii GLP-1, lipsa trialurilor pe termen lung
53

Inhibitorii DPP-4
Caracteristici

Alte efecte:
Scad secretia de glucagon postprandiala Nu dau crestere in greutate

Contraindicat:
Pancreatita in antecedente Boala renala cronica (cu exceptia Linagliptinei) Sarcina sau alaptare

Efecte adverse:
Greata, varsaturi, dicomfort abdominal Pancreatita acuta

Alerte:
Greata, varsatura si durerile abdominale ar trebui intotdeauna 54 investigate, iar functia pancreatica urmarita

ALTE CLASE DE ANTIDIABETICE ORALE

Inhibitori SGLT2 Dapagliflozin Canagliflozin Aanalogi de amilina Pramlintide Sechestranti de acizi biliari Cholestiramina Colesevelam Colestipol

Agonisti D2-dopaminergici Bromocriptina

55

CONTROLUL GLICEMIC
Evidente
Diabet zaharat tip 1 -2.0% Diabet zaharat tip 2

-0.9%

HbA1c

-56%

-33%

Riscul de boala renala diabetica (AER)

DCCT. NEJM 1993 UKPDS 35. BMJ 2000

Alte studii in DZ tip 1: EDIC Study

Alte studii IN DZ tip 2: ACCORD, ADVANCE, VADT Stockholm Study, Kumamoto Study

56

CONTROLUL GLICEMIC
Evidente
Valoarea controlului glicemic la debut - Legacy effect sau memoria glicemica

UKPDS
10 9

UKPDS
Sfarsitul interventiei

Follow-up

Reducerea de risc relativ (%)

Activ

0 5
9%

Conventional
Valori biochimice nu mai sunt colectate

HbA1c (%)

10 P = 0.040
15%

13%

15 20
24%

Intensiv
6.2% = limita superioara a normalului

P = 0.007 P = 0.014

25 30

P = 0.001

10

15

10

Ani de la randomizare

Bailey CJ & Day C. Br J Diabetes Vasc Dis 2008; 57 8:242247. Holman RR, et al. N Engl J Med 2008; 359:15771589.

CONTROLUL GLICEMIC
Evidente
Valoarea controlului glicemic la debut - Legacy effect sau memoria glicemica

- 24%

- 16%

Endpointuri agregate UKPDS Complicatii microvasculare

NEJM 2008; 359(15):1577-1589

1997
RRR: P:

2007 24% 0.001

25% 0.0099

58

CONTROLUL GLICEMIEI
Tinta terapeutica - la pacientii cu complicatii
Baseline Nr. pacienti
Durata diabetului Complicatii macrovasculare (%) HbA1c la inrolare

ACCORD 10251
10 35 8.1 <6 77 vs 55 92 vs 58

ADVANCE 11140
8 32 7.2 6.5 40 vs 24 17 vs 11

VADT 1791
11.5 40 9.4 <6.5 89 vs 74 53 vs 42

Interventie
Tinta HbA1c (%) Insulina (%) TZD (%)

Outcome (intensiv vs standard)

Mediana HbA1c la sfarsit (%)
Outcome primar macrovascular Complicatii microvasculare Hipoglicemie Mortalitate de orice cauza (%)

6.4 vs 7.5
NS NS 3.3 vs 1* 5.0 vs 4.0*

6.4 vs 7.0
NS 526 vs 605 (14%) 1.86 vs 1* 8.9 vs 9.6

6.9 vs 8.5
NS NS 3.48 vs 1* 3.7 vs 4.5 59

Modificat dupa Skyler JS. Diabetes Care. 2009;32:187-192.

CONTROLUL GLICEMIEI
Tinta terapeutica - la pacientii cu complicatii

dupa Medscape Education

60

CONTROLUL GLICEMIEI
Evidente
Valoarea controlului glicemic la pacientul cu durata lunga a DZ tip 2
Inaintea inrolarii in bratul intensiv al VADT Dupa inrolarea in bratul intensiv al VADT

9.5 9.0 8.5

Memorie glicemica rea

Risc de complicatii si mortalitate

HbA1c (%)

8.0
7.5 7.0 6.5 6.0 1 2 3 4 5 6 7

10 11

12

13

14

15

16

17

Timpul de la diagnostic (ani)

61 Dupa Del Prato S. Diabetologia 2009; 52:12191226.

CONTROLUL GLICEMIEI
Tinta terapeutica pacienti fara afectare renala

HbA1c < 7.0% (glicemie medie 150-160 mg/dl)

Pre-prandial PG <130 mg/dl Post-prandial PG <180 mg/dl

Tinte individualizate:
Control glicemic strans (6.0 - 6.5%) - tineri, sanatosi Control glicemic mai relaxat (7.5 - 8.0%) - batrani,

comorbiditati, risc crescut de hipoglicemie, etc.

!! Evitarea hipoglicemiei
Diabetes Care 2012;35:1364 62 1379 Diabetologia 2012;55:15771596

CONTROLUL GLICEMIEI
Principii de folosire a medicamentelor antidiabetice
Contributia relativa a glicemiei a jeun si postprandiala la hiperglicemia 100 diurna evaluata prin quintile ale HbA1c
Contribution %
80

70

FPP/PPG = 50%/50% A1c ~8,5%

70

60

PPG
40

30

30

FPG

20

FARA HIPOGLICEMIE

A1c <7%

A1c 8%

A1c 9%

A1c >10%

Diabetes Care 2003, 26:881-885

CONTROLUL GLICEMIEI
Principii de folosire a medicamentelor antidiabetice
Clasa de Medicament Medicament

Reducerea HbA1C

64

CONTROLUL GLICEMIEI
Principii de folosire a medicamentelor antidiabetice
Tinta terapeutica la pacientii fara afectare renala

Diabetes Care 2012;35:13641379; Diabetologia 2012;55:1577 65 1596 (Adaptat dupa: Ismail-Beigi et al. Ann Intern Med 2011;154:554)

CONTROLUL GLICEMIEI
Principii de folosire a medicamentelor antidiabetice
Agenti terapeutici - la pacientii fara afectare renala

66 Diabetes Care 2012;35:13641379; Diabetologia 2012;55:15771596

CONTROLUL GLICEMIEI
Tinta terapeutica - la pacientii cu RFG sub normal
Riscul de hipoglicemie severa (incidence rate ratio)
9 8 7

6
5 4 3 2

Scaderea ratei filtrarii glomerulare si diabetul cresc riscul de hipoglicemie

1
0

+CKD /+ BRD cu RGF Diabetes scazut

Diabet CKDcu /+ Diabetes RFG normal

Scaderea Fara diabet iar + CKD /RFG CKD / Diabetes Diabetes de alta cauza RFG normal

Aproximativ 75% din cazurile de hipoglicemie severa (cu pierderea de constienta), secundare tratamentului cu sulfoniluree, apar la pacientii cu afectare renala
67 CJASN 2009;4:112127; Nephrol Dial Transplant 2011;26:188894

CONTROLUL GLICEMIEI
Tinta terapeutica - la pacientii cu RFG sub normal
25

Pacienti cu cel putin un episod hipoglicemic sever (%)

VADT1
20 15 10 9.9% 5 0 5.1% p<0.001 21.2%

ACCORD2
16.2%

Tratament intensiv Tratament conventional

ADVANCE3
2.7%

8.4 asociata a fost cardiovasculare, indiferent sau conventional) in % change from baseline -2.5 -1.0 de modul de -1.7tratament -0.6 (intensiv -1.0 -0.2 studiul VADT1 % HbA1c at study end 6.9 Hipoglicemia
1. Duckworth W, et al. N Engl J Med 2009;360:129-39; 2. Bonds DE, et al, BMJ 2010;340:b4909; 3. ADVANCE Study Group. N Engl J Med 2008;358(24):2560-72 68

1.5% HR=1.86 p<0.001 (95% CI 1.402.40) 6.5 7.5 numarului de 7.3 cu 6.4 cresterea evenimente

CONTROLUL GLICEMIEI
Tinta terapeutica - la pacientii cu afectare renala
HbA1c < 7.0% (glicemie medie 150-160 mg/dl): - Preventia intarzierea progresiei complicatiilor microvasculare inclusiv BRD. (1A) Nu se recomanda HbA1c < 7.0% in urmatoarele cazuri: - Pacientii la risc de hipoglicemie (1B)

Se sugereaza extinderea tintei HbA1c > 7.0% in urmatoarele cazuri: - Pacientii cu comorbiditati , speranta de viata limitata, pacienti la risc de hipoglicemie (2C)*
* Dovezile de pana in prezent nu pot sustine o limita superioara pentru HbA1c (~7.3 7.6)
69 Am J Kidney Dis. 2012;60(5):850-886

CONTROLUL GLICEMIEI
Tratamentul antidiabetic la pacientii cu afectare renala
Majoritatea medicamentelor antidiabetice sunt partial sau primar eliminate prin rinichi Scaderea functiei renale scade clearence-ul medicamentelor, prelungeste durata lor de viata si nivelele lor circulante, asadar sansa unor efecte secundare. In plus, riscul de hipoglicemie mai este crescut de: Scaderea gloconeogenezei renale Afectarea productiei de glucagon Prezenta concomitenta a neuropatiei diabetice Varsta avansata Anumite antidiabetice trebuie complet evitate la pacientii cu afectare renala si scaderea RFG, iar altele necesita scaderea dozelor.

Unele sunt contraindicate chiar la scaderi mici-moderate ale RFG

70

CONTROLUL GLICEMIEI
Tratamentul antidiabetic la pacientii cu afectare renala
Antidiabetice injectabile
Liraglutide Exenatide Insulin Linagliptin Sitagliptin

Antidiabetice orale

Vildagliptin Pioglitazone Metformin Saxagliptin Repaglinide Gliclazide Glipizid

Glimepiride
Gliburid Acarbose > 60 NDT 2011, 26: 454457 6030 < 30 Haemodialza
71 = Reducerea dozei

Scaderea RFG

CONTINUTUL CURSULUI
Notiuni introductive:
Definitia diabetului zaharat tip 2

Elemente de fiziopatologie a diabetului zaharat tip 2:

Istoria naturala a diabetului zaharat tip 2 Cauzele diabetului zaharat tip 2 Insulinorezistenta cauze, mecanisme Disfunctia beta-celulara cauze, mecanisme

Principalele clase de medicamente antidiabetice Controlul glicemic Evidente Controlul glicemic - Tinte terapeutice Principii de folosire a medicamentelor antidiabetice Tratamentul antidiabetic la pacientii cu afectare renala
72

VA MULTUMESC !
73