SINDROMUL ALPORT

Generantati Sindromul Alport este o afeciune genetica, cunoscuta si sub de numirea de w ereditara", ce se caracterizeaz prin apariia , bolii renale terminale si deficitelor de auz (pana la surzire). A fost descrisa in 1927 de ctre Cecil Alport care a studiat 3 generaii ale aceleiai familii ce sufereau de nefrita progresiva si

Studiile efectuate in vederea stabilirii cauzelor acestei boli sugereaz faptul ca sindromul apare ca urmare a unor modificri aprute in subunitile colagenului IV, un constituent important al membranei bazale. La majoritatea pacienilor aceasta afeciune este motenit ca X linkata, cu toate ca in unele familii exista si forme autozomal recesive si autozomal dominante. Sindromul Alport este destul de rar, reprezentnd doar 0.6% din totalitatea cauzelor ce duc in final la apariia terminale. Evoluia este progresiva si culmineaz cu apariia , iar prognosticul pacienilor depinde in principal de tipul motenirii bolii, de sexul pacientului si de tipul mutaiei suferite de colagenul IV. Aproximativ 40% dintre pacieni vor fi diagnosticai cu boala renala terminala pana la vrsta de 40 de ani. , unul din principalele simptome este descoperita chiar din primul an de viata la bieii care sufer de aceasta boala. In plus, se considera ca hematuria este att de mult corelata cu , incat daca indivizii nu au episoade de hematurie in primul an de viata, nici nu vor avea sindrom Alport mai trziu. Pierderea auzului si deficitele de vedere nu sunt niciodat prezente inca de la , insa devin evidente mai trziu in copilrie sau in adolescenta, insa intotdeauna anterior debutului insuficientei renale. Cauze Sindromul Alport este determinat de existenta unor defecte ale genelor care codifica anumite lanuri din colagenul de tip IV, structura eseniala a membranei bazale.
Vf| m *^ .

. i__ r____________

Sindromul are trei forme genetice, dup cum urmeaz:

_________J orn/ _J: . _ : i_. . JL. :: \

apare ca urmare a mutaiilor suferite de gena ce codifica lanul alfa 5 din colagenul tip IV; - ARAS: este cauzata de mutaii ale lanului alfa 3 sau alfa 4 si este

responsabila de 10 - 15% din formele sindromului; - ADAS: este cea mai rara forma si este cauzata de mutaii in gena care codifica lanul alfa 3 sau alfa 4, Prin existenta mutaiilor in genele care codifica aceste structuri, apar modificri ale biosintezei colagenului, mutaii ce interfera cu capacitatea normala a colagenului de a intra in componenta unor structuri din , urechea medie si ochi (acestea fiind si structurile cele mai afectate). Membranele bazale pe care colagenul tip IV le formeaz sunt structuri subiri, similare unor foite, ce separa si ofer suport structural anumitor esuturi. Cnd datorita mutaiilor calitatea colagenului este afectata, membrana bazala de la nivelul rinichilor isi pierde capacitatea de filtrare a produsilor de metabolism din si nu poate deci sa formeze urina in condiii normale, permind sngelui (hematiilor) si proteinelor piasmatice sa treac in urina finala. Anomaliile colagenului tip IV din membrana bazala a rinichilor favorizeaz apariia unor cicatrici in parenchimul renal, care vor altera funcia si vor fi factori de risc pentru apariia la foarte muli pacieni. Progresia bolii determina ingrosarea membranei bazale si ofer un aspect microscopic tipic, de cos de nuiele. Colagenul prezint modificri att ale structurii cat si ale nanomecanicii sale (rezistenta, fora), ceea ce modifica intreaga structura in alctuirea creia ar trebui sa se gseasc. Mecanism fiziopatoiogc Membrana giomerulara este o structura ce se interpune intre endoteliul capilar si celulele epiteliale viscerale. Colagenul tip IV este constituentul principal al acestei structuri cu rol in filtrarea giomerulara, Fiecare tip de colagen IV este compus din 3 subuniti, numite lanuri alfa, avnd 6 izomers, ce sunt codificate de mai multe gene. Lanurile alfa 1 si alfa 2 sunt codificate de genele COL4A1 si COL4A2 (care sunt localizate pe cromozul 13), lanurile alfa 3 si alfa 4 sunt codificate de gene similare aflate pe cromozomul 2, Iar lanurile alfa 5 si alfa 6 sunt codificate de gene care sunt pe sexual X. Sindromul Alport apare ca urmare a unor greeli de codificare a informaiei pentru lanurile alfa 3, alfa 4 si alfa 5. Frecventa de apariie a acestui sindrom este de 1:5000. In ciuda faptului ca s-au realizat progrese uimitoare in ceea ce privete identificarea
iiiULQi-iiiVji Ji CjCi iCiui ii i i jji i\u LC iii uLCOOu Cii C V_ i. i U i v3 , L/U LUy ti iLici

leziunilor renale este inca insuficient cunoscuta. Anomalia primara rezuita din formarea aberanta (slab caniauvaj a laniiunior aira j H S\ 5 din colagenul IV si exprimarea lor in aceasta forma in alctuirea membranei bazale.

Simptomatologie Tabloul clinic este cel mai bine descris la pacienii cu sindrom Alport tip XLAS. Acest tip se manifesta mult mai sever la brbai si este adesea paucisimptomatic la femei. Forma ARAS este deopotriv severa att ia brbai cat si la femei. Simptomele sunt renale, oculare si auditive, si pot include: 1. Manifestri renale : /;vLi,/^;..;;J:;:, p-, un; si sunt cele mai importante simptome ce caracterizeaz afectarea renala din cadrul sindromului. Hematuria macro sau microscopica este cea mai precoce manifestare a bolii. Hematuria microscopica este prezenta la toi pacienii de sex masculin si la 95% din paciente. Este persistenta la brbai insa apare intermitent la femei. Similar nefropatiei cu Ig A, hematuria are caracter episodic la 70% dintre pacieni, fiind precipitata de episoade de infecii respiratorii superioare. Hematuria este un simptom descoperit inca din primul an de viata la pacienii de sex masculin. Proteinuria este adesea absenta in timpul copilriei (spre deosebire de hematurie) insa apare in final la pacienii brbai cu forma XLAS a sindromului si la brbaii si femeile cu forma ARAS. Proteinuria se agraveaz pe msura ce pacientul nainteaz in vrsta si poate capata chiar si valori nefrotice (in 30% din cazuri). La femeile cu forma XLAS proteinuria este nesemnificativa, insa uneori poate sa apar. Hipertensiunea este mai frecventa la brbaii cu forma XLAS si ia ambele sexe in cazul formei ARAS. Incidena si severitatea cresc cu vrsta. 2. Defecte de auz este observata la un procent foarte mare din pacieni, insa nu este un simptom universal. In unele cazuri exista o severa, insa auzul este in limite normale. Surditatea nu este niciodat prezenta inca de la ...... Ea devine evidenta in timpul copilriei sau adolescentei, si precede debutul . Tulburarea de auz este intotdeauna corelata cu afectarea funciei renale. 3. Manifestri oculare Sunt numeroase forme de afectare oculara, cele mai frecvente descrise fiind . subcapsuiara, distrofia posterioara
LSV.S1 11 I I KJl C* f Lf" U i i u L i i v i i t i U \ V_ *D \-\ "v. "w-C* i i iUi i i \-v- V vi iLU ivi i i i U "O "-v-

manifestare oculara, afectnd peste 85% dintre pacieni).

4. Leiomiomatoza La anumii pacieni cu este descrisa leiomiomatoza esofagului si a arborelui traheobronsic. Simptomele debuteaz tardiv in timpul copilriei si includ disfagie, vrsaturi postprandiale, durere epigastrica sau substernala, bronita recurenta, dispnee, tuse si stridor. Forma ARAS a sindromului este mult mai puin frecventa dect XLAS, fiind descrisa doar la 10-15% dintre pacieni. Apare mai frecvent in cadrul cstoriilor cosangvine. Prinii sunt asimptomatici sau doar foarte uor simt boala, in timp ce copiii (att fete cat si baieti) sunt adesea sever afectai. In aceasta situaie are debut precoce, iar sunt si ele aproape ntotdeauna prezente. Forma ADAS este destul de rara si se manifesta doar in generaii succesive. Sunt afectai (adesea sever) att brbaii cat si femeile. Manifestrile renale si sunt de obicei identice cu cele care apar la pacienii cu forma XLAS, insa insuficienta renala apare ia o vrsta naintata. Simptomele prezente la pacienii cu aceasta forma a sindromului sunt tendina la , macrotrombocitopenie, : anomalii de agregare plachetara. Investigaii paraclinice Diagnosticul de sindrom Alport se stabilete daca sunt indeplinite 4 din urmtoarele 10 criterii clinice si daca exista si dovezi paraclinice care sa le susin. Criteriile clinice includ: - Istoric familial de si de origine neexplicata prezente ia o ruda de gradul intai; - Hematurie persistenta fara sa existe dovezi de o alta nefropatie motenit, de nefropatie cu Ig A, boala renala polichistica; - Surditate bilaterala in intervalul 2000 - 8000Hz. Surditatea apare gradat, nu este prezenta in copilrie dar este frecventa dup vrsta de 30 de ani; - Mutaie In gena COL4A3, C0L4A4, COL4A5; - Dovezi imunohistochlmice de absenta pariala sau completa a epitopului Alport in giomerul, membrana bazala epidermala sau ambele; - Anomalii extinse ale ultrastructurii membranei bazale giomerulare; - Progresie spre boala renala terminala; - Macrotrombocitopenie;
~ Lei SJi i i (Oi i iC3L(j.(3 UMUZd,

Investigaiile paraclnce cu utilitate in stabilirea diagnosticului de sindrom Alport includ urmtoarele: - Analiza urinii: este necesara pentru diagnosticarea . '...:' si hematuriei. Se recomanda si analizarea sedimentului urinar, in vederea detectrii celulelor roii dismorfice, fragmentelor celulare; - Ecografia renala: in stadiile incipiente ale bolii, par sntoi (au forma si dimensiuni normale). Totui, pe msura ce boala avanseaz, rinichii devin din ce in ce mai mici; - Analize genetice: sunt indicate doar daca dup efectuarea investigaiilor uzuale diagnosticul ramane incert. Se pot investiga mutaii ale genelor COL4A3, COL4A4, si COL4A5, insa tehnicile sunt foarte costisitoare, dificil de realizat si nu se pot face in toate laboratoarele. In plus, prin procedurile actuale, mutaiile genei COL4A5 nu pot fi detectate dect la 50% dintre pacieni. ;-.,;:-:r...:;-:-:: este principala procedura cu rol diagnostic care poate fi realizata pentru stabilirea exacta a afeciunii. Se vor recolta esuturi att din rinichi cat si din piele, pentru a se identifica eventuale anomalii ultrastructurale. Adesea, daca diagnosticul nu poate fi stabilit prin analizarea biopsiei cutanate se va analiza si fragmentul renal. Pentru stabilirea diagnosticului de sindrom Alport forma XLAS este necesara stabilirea absentei lanurilor alfa 5 ale colagenului IV din fragmentul de esut cutanat (lanul respectiv nu este prezent in membrana baza la epidermica). Daca se face o astfel de descoperire, pacientul nu trebuie supus si unei biopsii renale, rezultatul fiind considerat satisfctor pentru diagnostic. Dei un astfel de rezultat este suficient, el nu apare la aproximativ 80% dintre pacienii de sex masculin, deci in majoritatea cazurilor este necesara si punctie -biopsie renala. Analizarea fragmentelor tisulare renale poate fi fcuta si la microscopul optic, insa rezultatele acestei investigaii sunt mai puin specifice si contribuie mai puin la diagnostic. Se poate observa glomeruloscieroza focala si segmentala, atrofie tubulara, fibroza interstitiala si infiltrare limfocitara sau plasmocitara. Analiza la microscopul electronic arata ingrosari difuze si fragmentari aie membranei bazale (n peste 90% din cazuri). Uneori membrana poate fi s anormal de subire, insa niciodat nu are aspect normal. Tratament
iii jJiCiLthiL iiu exiSLu Ull u aLaiFicfil CUrtiuV penii u

Se administreaz insa pacienilor inhibitori ai enzimei de conversie deoarece studiile efectuate pe animaieie ae iaDorator au aernonstrat faptul ca exista beneficii ale unui astfel de tratament. IEC pot ameliora (reduce) proteinuria si pot ncetini rata progresiei afectrii

renaie. In prezent se studiaz si efectele terapiei genice, urmnd a fi stabilite argumentele pro si contra utilizrii acesteia in viitor. Printre cele mai administrate IEC sunt ena.la_pr.il, fosinopri! si
ii

Efectul lor benefic se manifesta ca urmare a reducerii presiunii intraglomerulare. Ca urmare a inhibrii angiotensinei II se incetineste si rata progresiei sclerozei glomerulare, deoarece aceasta substana acioneaz ca factor de cretere, stimulnd fibroza. Tratamentul chirurgical poate fi o opiune pentru pacienii cu boala renala terminala. Transplantul renal este in aceasta situaie o alternativa terapeutica foarte indicata. O veste mbucurtoare este aceea ca boala nu are tendina la recurenta dup transplant. Insa, trebuie precizat faptul ca intre 3-5% dintre pacienii transplantai vor dezvolta nefrita anti membrana glomerulara. Specialitii emit si o serie de recomandri dietetice pacienilor cu sindrom Alport complicat prin boala renala terminala. Cnd aceasta complicaie s-a instalat, pacienii sunt sftuii sa adopte un regim alimentar special. Cteva din recomandri includ: - Restrictionarea drastica a aportului de sodiu.; - Restrictionarea lichidelor la maxim 8 pahare de aoa pe zi; - Limitarea aportului de i te ne; - Evitarea alimentelor bogate in fosfor, precum cereale, nuca de cocos, stafide, curmale, somon, sardine. Adesea, echipa care trateaz pacientul cu sindrom Alport include mai muli specialiti, printre care se numra: - Medic nefrolog; - Medic oftalmolog (pentru probleme oftalmologice); - Specialist in otolaringologie (pentru probleme de auz); - Chirurg (in cazul in care este necesar un transplant). Complicai! Principalele complicaii cu care se pot confrunta pacienii cu sindrom Alport sunt induse de evoluia :..;.;....-.:...;.:;N:.. ; :. Riscul progresiei bolii cu apariia bolii renale terminale exista ia aproximativ toi pacienii de sex masculin cu forma XLAS a bolii. Aproximativ 90% dintre acetia ajung sa se confrunte cu boaia terniindid renaia pana cano mplinesc 4u oe ani. Compiicatiiie renale si severitatea lor pot fi prognozate in funcie de tipul mutaiei. Femeile nu se confrunta des cu complicaii ale sindromului, evoluia lui fiind in cazul lor benigna. Probabilitatea ca

ele sa dezvolte boala renala terminala este de 12% pana la vrsta de 40 de ani si de 30% pana la 60 de ani. Principalii factori de risc pentru apariia complicaiilor renale (bolii renale n stadiu terminal) sunt; - Existenta hematiiriei macroscopice in copilrie; - EroMnMlie cu valori de sindrom nefrotic; - Ingrosari difuze ale membranei glomerulare (vizibile la electronul microscopic); Prognostic Prognosticul renai depinde foarte mult in funcie de tipul mutaiei. Cel mai nefavorabil (din punctul de vedere al evoluiei ctre boala renala terminala) este mutaia prezenta pe gena COL4A5, spre deosebire de mutaiile minore (mult mai frecvent intalnite, insa), al cror prognostic este mai bun. Aproximativ 90% din pacienii cu sindrom Alport vor dezvolta toaja^renaja. grava pana ajung la 40 de ani. Probabilitatea ca aceasta sa apar inca de la 30 de ani este semnificativ mai crescut la pacienii cu mutaii ale genei COL4A5.

Hemofilia (boala Christmas)

,:'. g" [ii pi;' 5"s ,fi. ii 8 '-f ii " ii

CjstiMtKALI I Al i

Hemofilia este o boala hematologica genetica care afecteaz cu precdere brbaii. Aceasta apare cnd sunt motenii factori ai coagulrii anormali, facandu-i inacapabili sa funcioneze normal. Factorii coagulrii sunt utili in oprirea sangerarii in urma unui traumatism si in prevenirea hemoragiei spontane. Gena hemofiliei poate sa prezint mai multe erori, care pot produce diferite anormaliti ale factorilor coagulrii. Exista doua tipuri majore de hemofilie: - hemofilia A care este cauzata de un deficit de factorul VIII activat al coagulrii. Aproximativ 80% din populaia hemofilica prezint forma A, iar majoritatea acestor cazuri sunt severe. Aproximativ 1 la 5000 de baieti este nscut cu hemofilia A - hemofilia B (boala Christmas) care este cauzata de o lipsa a factorului IX al coagulrii. Apare mai rar, doar 1 la 30000 de baieti. Hemofilia este, de obicei, clasificat in funcie de severitatea sa. Exista 3 grade de severitate, dei se poate trece din unul in altul. Severitatea bolii se stabilete in funcie de cantitatea de factor a! coagulrii produsa si tipul de situaii in care apare mai frecvent sangerarea: - forma uoara: Cantitatea de factor VIII si IX este de 5% din normal sau mai mult. Aceasta forma poate sa nu fie diagnosticata dect dup un traumatism sau o intervenie chirurgicala majora care determina o sangerare masiva forma moderata: Cantitatea de factor VIII sau IX este intre 1-5% fata de normal. Sangerarea apare in urma unei luxatii sau entorse. - forma severa: Cantitatea de factor VIII sau IX este mai mica de 1% fata de normai. Sangerarea apare o data sau de mai multe ori pe sptmna fara nici un motiv aparent (spontan). Procentul de factor de coagulare ramane aproximativ la fel pe toata durata vieii. Toii membrii aceleai familii cu hemofilie vor avea forme similare. In cazuri rare, apare o forma de hemofilie, numita hemofilie dobndita, care nu este motenit. Daca apare aceasta forma, in organism exista anticorpi mpotriva factorilor coagulrii, care fac ca acetia sa nu mai funcioneze normal.

Hemofiliile A si B sunt cauzate de un defect motenit al unei perechi de cromozomi. Hemofilia este o boala genetica transmisa X-linkat. Este numita astfel pentru ca defectul este situat pe cromozomul X. Tatii transmit gena defecta la fiice nu si la fii, iar mamele sunt purttoare. Hemofilia apare aproape ntotdeauna la baieti. Bieii fac boala prin motenirea genei defecte de la mama. La fete, apare foarte rar, intrucat ele necesita motenirea genei defecte de la ambii prini. Defectul genetic afecteaz cantitatea factorului coagulrii si funcia acestuia. Cu cat exista o cantitate mai mare de factor anormal al coagulrii, cu att este mai severa hemofilia. Dei hemofilia este o boala genetica, aproape o treime din populaia cu hemofilie nu are istoric fa minai de boala- !n aceste cazuri- hemofilia apare spontan, in momentul in care un cromozom normal dezvolta o anomalie (mutaie) care afecteaz gena ce determina producia de factori ai coagulrii. Un copil nscut cu o astfel de

mutaie poate prezenta boala sau poate fi purttor sntos. Doar femeile sunt purttoare, FACTORI DE RISC Hemofilia este o boala ereditara, transmisa genetic. Riscui apariiei hemofiliei la un copil depinde de materialul genetic al prinilor. Uneori, un copil se nate cu hemofilie datorita mutaiilor care se produc la nivelul cromozomilor de la nivelul ovulelor sau spermatozoizilor de la unul sau ambii prini. Cercettorii nu cunosc motivele de ce apar aceste mutaii la unii oameni. SIMPTOIVIE Simptomele bolii sunt observate in timpul copilriei. Persoanele cu forme minore de boala, pot sa nu prezinte simptome pana trziu in timpul vieii. Dei exista mai multe tipuri de hemofilie, simptomele sunt aceleai. Exista semne care pot fi observate la scurt timp dup natere: - sangerare intramusculara, rezultnd un hematom profund dup administrarea vitaminei K de rutina sangerarea prelungita dup ci'rcumcizie la baieti - in cazuri rare, sangerare prelungita dup tierea cordonului ombilical. Alte simptome ale hemofiliei includ: - sangerare intraarticulara sau intramusculara care cauzeaz dureri si edeme - sangerare anormala dup o accidentare sau o intervenie chirurgicala echimoze (invinetiri) uor aprute - epistaxis (sangerare pe nas) frecvent hematurie (snge in urina) - sangerare dup o intervenie stomatologica Simptomele hemartrozei (sangerari in interiorul articulaiilor) sunt: - cldura locala si prurit (mancarime) in articulaii la debutul hemartrozei. Aceasta se numete aura. Daca sangerarea nu se trateaz, disconfortul minor poate sa progreseze ctre o durere majora si inflamatie a articulaiei, cauzate de episoade frecvente de sangerare. Daca aceste episoade continua pot duce la durere cronica si distructie articulara - ezitarea micrii braului sau piciorului intro articulaie afectata ce poate fi observata la primii pai ai sugarului. Simptomele cauzate de ctre sangerarile intramusculare sunt: -echimoza - edem - rigiditate musculara - sensibilitate - durere, mai ales cnd sunt afectate grupele musculare mari Uneori sangerarea intramusculara la nivelul anumitor grupe musculare (la nivelul antebraului si coapsei sau gambei) exercita o presiune suficient de mare pentru a comprima artere si nervi, cauznd complicaii numite sindrom de compartiment. Sindromul de compartiment este o urgenta medicala care necesita un tratament rapid, pentru a preveni distrugeri permanente musculare, osoase sau ale altor esuturi. Simptomele sindromului de compartiment sunt: - slbiciunea si paloarea extremitilor - edem si parestezii - durere severa la mers - incapacitatea micrii extremitilor (paralizie). IVIfcCAWISivi ti/UQf'Pi'i'OLOGC in hemofiiie. sangeie nu se coaguieaza eiicient. uuata ce ncepe sangerarea, aceasta se oprete mult mai greu dect la o persoana fara probleme de coagulare. Un episod de sangerare, de obicei, debuteaz dup un uaumciUMu. injuriile minore nu cauzeaz intotdeauna sangerari excesive. Cele mai severe sau cele de la nivelul cavitii bucale produc sangerari excesive mult mai frecvent si necesita

un tratament de urgenta, Sangerarea de la nivelul articulaiilor (hemartroza), de cele mai multe ori fara o accidentare precedenta reprezint problema cea mai frecventa la persoanele cu hemofilie, forma severa. Hemartroza se produce la o singura articulaie o data. Se poate intalni la nivelul oricrei articulaii, dar cele mai afectate sunt articulaia genunchiului, cotului si gleznei. Uneori, o singura articulaie, numita articulaia inta, sngereaz cel mai des. Un alt simptom frecvent al hemofiliei este sangerarea intramusculara (hematom), care poate fi de la uoara la severa. Sangerarea musculara profunda produce dureri atroce si cicatrizare. Sangerarea intracerebrala poate cauza distrugeri cerebrale severe si posibil deces. Din aceste motive, o persoana cu hemofilie care prezint o leziune la nivelul capului necesita tratament urgent cu factori ai coagulrii. Chiar si cu tratament, sangerarea este greu de controlat. Episoadele frecvente de sangerare sau accidentrile serioase pot produce complicaii si pierderi excesive de snge. Odat cu folosirea concentratelor de factori ai coagulrii pentru a trata hemofilia, persoanele afectate de aceasta boala pot avea o sperana normala de viata.

Tratamentul hemofiliei se stabilete in funcie de severitatea bolii. ntruct hemofilia este o boala genetica, tratamentul se incepe de cele mai multe ori de la natere. Hemofilia se tratateaza, in principiu, prin inlocuirea factorilor coagulrii anormali pentru a preveni pierderile severe de snge si complicaiile sangerarii. Viruii pot fi transmii prin sngele de la donatori, dei acest lucru se intampla destul de rar. Inca din 1985, produsele de snge, cum ar fi concentratele de factori de coagulare, au fost testate pentru boli virale produse de virusuri ca virusul imunodeficientei umane (HIV), virusul hepatitei B si hepatitei C. Sngele suspectat de astfel de virusuri nu va fi utilizat. Majoritatea procedurilor de purificare ale sngelui distrug majoritatea virusurilor care nu sunt detectai la examenul screening uzual. Unele virusuri inca raman in snge cum ar fi virusul hepatitei A si parvovirusurile, care sunt greu de detectat datorita structurii lor moleculare. Drept urmare, in unele cazuri destul de rare, virusurile se pot transmite prin plasma ce conine factorii coagulrii, lucru care poate produce complicaii. Concentratele de plasma produse in laborator (folosind tehnica ADN-ului recombinat) nu transmit virusuri. Se face planning familial inaintea posibilei sarcini, in cazul in care exista istoric de hemofilie in familie. Diagnosticul poate fi pus de la natere. Uneori, mamele nu tiu ca sunt purttoare de hemofilie, iar in aceste cazuri se descoper ca fiul are hemofilie in momentul in care vor fi evidente echimoze sau sangerari dup accidentri. Se vor face teste care sa determine daca este vorba de hemofilie sau care este severitatea acesteia. Copiii si aduli cu o forma uoara de hemofilie, nu necesita tratament cu concentrate de factori de coagulare, cu excepia momentelor in, care este nevoie de o intervenie medicala sau stomatologica sau dup o accidentare. Pentru o forma severa de hemofilie, se administreaz concentrate intravenos. Un copil mai mare de 10 ani poate invata

sa-si administreze singur aceste concentrate, ce nlocuiesc factorii sai de coagulare anormali. Factorii coagulrii sunt inlocuiti prin injectarea intravenoasa de noi factori de coagulare. Severitatea bolii determina cantitatea de factori de coagulare care vor fi inlocuiti. - in formele severe de hemofilie se vor inlocui factorii coagulrii la perioade regulate de timp [profilaxie) pentru a preveni sangerarea sau in condiiile necesitaii acestora dup apariia simptomelor de sangerare sau in urma unor activiti care produc hemoragie - in forme mai puin severe de hemofilie, factorii coagulrii sunt inlocuiti in urmtoarele condiii: - sangerare dup o accidentare - se prevede sangerare inainte de o intervenie chirurgicala -cnd se practica activiti care pot provoca sangerare, cum ar fi sporturi de contact intre persoane. De reinut! Tratamentul medicamentos poate fi folosit pentru a creste sinteza factorilor de coagulare, mai ales in cazul unor intervenii medicale sau stomatologice. Acestea sunt eficiente doar in formele uoare de boala. Sunt administrate in asociere cu factori ai coagulrii, daca exista o forma mai severa de boala. Majoritatea complicaiilor sunt inute sub control prin injectarea de factori de coagulare. Complicaiile pot sa apar si in urma tratamentului cu factori de coagulare. Durerea cronica de la nivelul articulaiilor apare la persoanele cu hemofilie care au unul sau mai multe episoade de sangerare severa la nivelul articulaiilor in fiecare an. Narcoticele sunt tratamentul cel mai eficient pentru a ameliora durerea de la nivelul articulaiilor asociata hemofiliei. In unele cazuri se recomanda proteza articulara. Tratament ambulator (la domiciliu) Tratamentul ambulator pentru hemofilie se refera la educarea pacientului pentru a recunoate cnd incepe sangerarea, administrarea de factori ai coagulrii, un regim alimentar sntos si exerciiu fizic regulat. Autoingrijirea sau ngrijirea unui copil cu hemofilie la domiciliu poate conduce la o calitate mai buna a vieii. Exista anumii pai care imbunatatesc starea de sntate si previn episoadele de sangerare. Este important, in mod special, sa se previn sangerarea in articulaii, intrucat acest lucru poate conduce la incapaciti motorii severe: - meninerea unei greuti normale corporale. La supraponderali, stresul in plus asupra articulaiilor poate declana sangerare -exerciii fizice cu prudenta. Efortul fizic cum ar fi cel de la inot, ce nu pune un stres in plus asupra articulaiilor, este recomandat - nu se administreaz medicamente neprescrise dect daca sunt recomandate de medic. Se evita AINS (antiinflamatoare nestoidiene), cum sunt Aspirina, Ibuprofen, care pot afecta coagularea sngelui - se previn accidentrile din activitile casnice - se vor recunoate episoadele de sangerare, astfel incat la apariia acestora dup o accidentare sau spontan aprute, sa se poat administra un tratament imediat. Se trateaz hemofilia Ia domiciliu prin injectarea de factori ai coagulrii. Se discuta acest lucru cu medicul curant.

Medicamentele se pot folosi in situaii speciale sau combinate cu inlocuitori ai factorilor coagulrii pentru a se trata hemofilia. Agenii antifibrinolitici previn distrugerea trombului (cheag de snge) format de ctre agenii chimici. Acest tip de tratament este folosit inaintea unei intervenii stomatologice si pentru tratarea epistaxisului (sangerarea nazala), intrucat apare sangerare la nivelul membranei mucoasei. Se fololosesc in asociere cu factori ai coagulrii. Agenii adereni la fibrina ajuta la oprirea sangerarii in rnile tegumentare uoare la persoanele cu hemofiiie A. Se folosesc frecvent in procedurile dentare. Acetatul de desmopresina se folosete, dei destul de rar, pentru a trata formele uoare de hemofiiie A. Acest produs elibereaz factorul VIII al coagulrii care nu este folosit din celulele sanguine, crescnd astfel cantitatea de factor VIII circulant in snge. De obicei, desmopresin acetatul este folosit alturi de nlocuitori de factori de coagulare, in formele minore de hemofiiie, poate fi folosit in locul inlocuitorilor de factori de coagulare. Nu exista tratament chirurgical pentru hemofiiie. Cu toate acestea, complicaiile bolii, cum ar fi problemele articulare, sangerarile pericerebrale sau edemele care fac sa creasc tensiunea la nivelul braelor sau membrelor inferioare (sindrom de compartiment), pot necesita tratament chirurgical, nlocuitorii de factori de coagulare sunt necesari inainte, in timpul si dup tratamentul chirurgical, inclusiv proceduri dentare. Persoanelor cu forme minore de hemofiiie li se pot administra ageni antifibrinolitici sau desmopresin acetat inaintea interveniei stomatologice. Factori ai coagulrii, ageni antifibrinolitici sau cei adereni la fibrina si posibil, desmopresin acetatul sunt de obicei folosii in combinaie pentru controlul sangerarii intrabucale.

Aste tratamente
Problemele in urma sangerarii cauzate de hemofiiie, pot fi prevenite si tratate cu inlocuitori ai factorilor de coagulare. Factorii de coagulare se obin de la donatori (factori ai coagulrii derivai din plasma) sau sunt produi in laborator (inginerie genetica a ADN-ului recombinat). Cantitatea de factori ai coagulrii necesari este determinata de severitatea hemofiliei si/sau locul sangerarii. Este nevoie de o cantitate mai mare de factori ai coagulrii pentru intervenia chirurgicala sau sangerare intracerebrala, dect pentru situaiile mai puin serioase, cum ar fi o intervenie dentara. In funcie de severitatea bolii, se pot alege urmtoarele tipuri de terapii: - injectri regulate de factori de coagulare pentru prevenirea sangerarii administrarea de factori ai coagulrii dup nceperea sangerarii sau inaintea unor activiti care pot cauza hemoragie.

Cuprins

1. Generaliti...............................................................................................3 2. Patogenie..................................................................................................3 3. Cauza si incidena.....................................................................................3 4. Semne si simptome...................................................................................4 5. Diagnosticare............................................................................................5 6. Investigaii paraclinice............................................................................6 7. Tratament..................................................................................................7 8. Prognostic.................................................................................................8 9. Anexe.........................................................................................................9-12

4! i \/
-2-

1. Generaliti Sindromul Turner sau Ullrich-Turner este o maladie cromozomial ce afecteaz exclusiv femeile, care cuprinde o serie de manifestri determinate de lipsa unui cromozom X. Monosomia X mai poart numele de sindrom Bonnevie-Ullrich sau disgenezie gonadal. Sindromul Turner apare inca de la concepia ftului sau poate sa apar dup primele diviziuni celulare ale ovulului fecundat.

2. Patogenie Cromozomii sunt structuri localizate in nucleul fiecrei celule a organismului. Ei conin informaia genetica necesara dezvoltrii si funcionarii normale a organismului. In mod normal fiecare celula conine 46 de cromozomi grupai in pereche. Doi dintre aceti cromozomi se numesc cromozomi sexuali, cei care determina sexul copilului. La persoanele de sex feminin aceti 2 cromozomi sunt XX. Sindromul apare ca urmare a absentei totale sau pariale a unuia dintre cei 2 cromozomi X. Pacientele cu sindrom Turner pot prezenta ceea ce specialitii numesc "mozaicism" adic cromozomul X exista doar in anumite celule, insa nu in toate. Cromozomul afectat poate poveni de la oricare dintre prini, dar peste 60% din pacientele cu kariotipul 45, X nu prezint cromozomul X patern, deci singurul cromozom funcional ii motenesc de la mama.

3. Cauze si incidena Incidena de aparitei a sindromului Turner este de 1:2500 de nou nscui de sex feminim, insa peste 95% din sarcinile cu feti cu sindrom Turner se incheie cu avort spontan. Factorii de risc care predispun la apariia acestui sindrom nu sunt deocamdat foarte bine cunoscui, insa se pare ca vrsta mamei (prea tanara sau naintata) ar fi importanta. Nimic nu a ratat pana acum ca ar fi o boala motenit. Sunt foarte sczute ansele ca prinii unui copil cu sindrom Turner sa aib inca un copil suferind de aceeai boala.

-3-

4. Semne si simptome Simptomele difer de la caz la caz. Unele persoane pot prezenta majoritatea caracteristicilor bolii, iar altele foarte puine. Foarte multe din semnele si simptomele caracteristice, inclusiv statura mica si anomaliile osoase fiind determinate de lipsa genei secundare SHOX, care este localizata pe acest cromozom. Gena SHOX este foarte importanta pentru dezvoltarea normala a oaselor si pentru creterea organismului Cele mai frecvente si caracteristice simptome pe care le prezint pacientele cu sindrom Turner sunt: - Statura mica: apare la 95% din paciente. Media este de 47 de centimetri, fata de 50.8 centimetri la nou-nascutii sntoi. Pana in jurul vrstei de 10- 11 ani aceasta statura mica nu se observa, fetele crescnd corespunztor vrstei, insa dup aceasta vrsta, inaltimea ramane cu 50% mai mica dect ar trebuie pentru vrsta persoanei respective; - Torace latit in forma de scut, mameloane distanate; - Urechi jos implantate; - Par jos implantat (la nivelul cefei); - Fata triunghiulara, maxilar ingust, ochi distanai; - Malformaii dentare: erupie dentara ntrziata, dini supranumerari: - Limfedem al minilor si picioarelor: apare la orice vrsta; - Gonade nedezvoltate, semne de insuficienta ovariana, pubertate ntrziata, sani nedezvoltati pana la vrsta de 12 ani, ciclu menstrual absent dup vrsta de 14 ani sau chiar amenoree (absenta ciclurilor menstruale), sterilitate : - Dezvoltare anormala a oaselor, in special a celor de la mana si cot. Degetelor apar foarte scurte, nu sunt complet dezvoltate. Braele sunt indoite ctre exterior (cubitus valgus); - Luxatie congenitala de sold ; - Scolioza care apare la 10% dintre paciente; - Osteoporoza; - Tlpile sunt plate; - Malformaii ale unghiilor: unghiile sunt hiperconvexe si hipoplastice (scurte si intoarse ctre in sus) -Numr crescut de nevi pigmentri;

-4-

-Malformaii oculare: strabism, ptoza, ambliopie (ochi lenei), cataracta, prezenta plicii epicantale, incapacitatea discernerii culorilor rou si verde. -Infecii ale urechilor, otita medie foarte frecventa, datorata cel mai probabil drenajului anatomic deficitar al urechii medii, deoarece forma urechilor este uor diferita -Pierderea auzului: datorata otosclerozei; -Hemoragii gastrointestinale: se datoreaz malformaiilor vasculare. Pacientele au un risc crescut de a dezvolta colita ulcerativa sau boala Crohn; -Hipertensiune arteriala: cauzata de malformaii vasculare importante, cum ar fi coarctatia de aorta , bicuspidie de aorta, disecie de aorta la maturitate, apar la o treime din bolnave; -Hipotiroidism: apare la 10- 30% dintre pacieni si este asociat cu mrirea in volum a glandei tiroide, datorita apariiei anticorpilor antitiroidieni; -Obezitate, diabet zaharat de tip I in copilrie si de tip II la maturitate. -Malformaii viscerale. -Afeciuni renale, datorate malformatilor renale - rinichi au forma de potcoava ,acestea apar la o treime din bolnave. -. IQ-ul este normal. Exist ns o variant a acestui sindrom, sindromul Turner X-Ring (cromozom X inelar care apare prin ruperea segmentelor terminale ale ambelor brae ale cromozomului care se pierd, iar poriunile cromozomiale rmase se unesc, formnd un inel) care este asociat cu retard mintal, bolnavele pot avea probleme cu conceptele non-verbale, asa cum sunt cele matematice sau orientarea in spaiu.

5. Diagnosticare

Majoritatea produsilor de concepie cu kariotip 45, X nu sunt viabili si sunt avortai spontan. Sindromul Turner poate fi diagnosticat prenatal prin amniocenteza sau prin recoltarea de mostre din vilozitatile coriale. Aceste metode de diagnostic sunt recomandate daca la ecografie se descoper anomalii renale, cardiace sau hidrops fetal non-imun sau daca nivelurile anumitor hormoni, in special

-5-

gonadotropina corionica umana, estradiolul si alfa fetoproteina sunt crescute pe durata sarcinii. Diagnosticul prenatal se pune pe baza determinrii kariotipului - un fel de fotografie a cromozomilor. Determinarea kariotipul se poate face oricnd si dup natere. Diagnosticul de sindrom Turner poate fi suspectat atunci cnd exista semne fizice atipice pentru un bebelu normal: edem impresionant al minilor si picioarelor, degete malformate, urechi jos implantate, mameloane distanate, torace latit, nou-nascutii prezint gat palmat (cute de piele in plus la nivelul gatului) Boala poate fi descoperita si in timpul unui control pediatric de rutina, daca fetita este mica de inaltime pentru vrsta ei sau are alte semne fizice ale sindromului Turner.

6. Investigaii paraclinice Investigaiile paraclinice pot ajuta medicul sa stabileasc un diagnostic de certitudine si pot exclude alte sindroame sau boli, precum sindromul Noonan, sindromul ageneziei gonadale XY, limfedemul, tiroidita autoimuna. Pacientei ii pot fi fcute si alte determinri paraclinice, cum ar fi: - Analiza gonadotropinelor: att LH cat si FSH care pot fi crescute la pacintele cu vrsta mai mica de 4 ani. Ulterior nivelul gonadotropinelor revine la normal, pentru ca dup vrsta de 10 ani sa ating niveluri caracteristice menopauzei; - Investigarea funciei tiroidiene: este recomandata datorita asocierii sindromului Turner cu hipotiroidismul. Hormonii tiroidieni ar trebui ulterior investigai la fiecare 1- 2 ani, sau in momentul in care apar simptome sugestive pentru modificarea statusului tiroidian; - Investigarea metabolismului glucozei: se poate face prin determinarea periodica a glucozei. Investigaiile sunt completate si prin studii imagistice: Investigaiile renale: sunt importante pentru stabilirea diagnosticului si se recomanda realizarea ecografiei att pentru rinichi cat si pentru sistemul colector renal. Anual ar trebui sa se realizeze si culturi urinare precum si determinarea ureei si creatininei, in special in cazul pacientelor cu malformaii renale sau ale sistemului tubular; Investigaii cardiovasculare: sunt recomandate ecocardiografia, rezonanta magnetica nucleara.

-6-

Specialitii pot determina si densitatea osoasa a pacientei deoarece osteoporoza este o complicaie foarte frecventa. Aceasta determinare se realizeaz cnd pacienta ajunge la vrsta adulta si se repeta in funcie de rezultat. Teste audiologice sunt si ele recomandate acestor pacieni. Daca diagnosticul sindromului este stabilit imediat dup natere, auzul bebeluilor trebuie investigat inca din maternitate. Daca diagnosticul este stabilit insa mai trziu, testele audiologice pot fi efectuate in primul an de viata sau pana cnd copilul intra la scoal si se pot repeta la fiecare 5 ani (sau chiar mai frecvent, daca apar probleme clinice). 7. Tratament Nu exista tratament care sa vindece sindromul Turner, insa exista tratamente care pot corecta unele dintre defectele cauzate de el. > Se poate apela la chirurgia plastica pentru a indeparta cutele de piele de la nivelul gatului. > Tratamentul cu hormon de cretere (STH) poate imbunatati dezvoltarea copilului si poate contribui la creterea in inaltime. Multe persoane cu sindrom Turner care incep tratamentul de timpuriu pot atinge o inaltime medie normala. > Din cauza nedezvoltarii ovarelor, acestea fiind primitive, nu conin ovule si nu produc hormoni feminini, este necesara terapia cu estrogen, care se incepe in jurul vrstei de 12-14 ani. Estrogenul se administreaz in doze mici pentru a declana pubertatea. Apoi doza de estrogeni se mrete, la care se adaug si progesteron pentru a declana ciclul menstrual lunar. Se recomanda continuarea terapiei cu estrogeni pana la menopauza. ansele sunt mici ca o femeie cu sindrom Turner sa aib copii fara tratament de fertilitate. Insa cele mai multe pot ramane nsrcinate prin tratamente hormonale sau cu ajutorul unui ovul primit de la o donatoare. Totui, chiar daca este obinut sarcina, va fi una cu risc crescut si este foarte posibil ca si copilul rezultat sa aib anomalii cromozomiale. Cu ingrijire adecvata femeia poate duce sarcina la termen si poate nate normal. > Tratament cu antihipertensive, la bolnavele cu malformaii cardiace. > Tratament specific diabetului la bolnavele care prezint aceasta afeciune. > Se poate trata scolioza care poate sa apar in adolescenta.

-7-

8. Prognostic Majoritatea produsilor de concepie cu kariotip 45, X nu sunt viabili si sunt avortai spontan. Mortalitatea fetitelor cu sindrom Turner poate fi crescut in perioada neonatala datorita unor malformaii cardiace si vasculare, cum ar fi coarctatia de aorta, si se menine ridicata in perioada urmtoare datorita diseciei de aorta. Obezitatea, asociata cu diabetul zaharat si hipertensiunea arteriala sunt de asemenea factori importani ce influeneaz mortalitatea in copilrie. Anumite studii epidemiologice indica faptul ca sperana de viata a acestor copii este in jur de 10 ani, insa exista foarte multe excepii. Prognosticul depinde de severitatea afeciunilor cauzate de sindromul Turner. Majoritatea femeilor afectate insa duc o viata relativ normala, sperana de viat este mai mic dect media dar poate fi mbuntit prin atenia acordat bolilor cronice asociate.

-8-

Sindromul Turner reprezint o condiie genetic ntlnit la fete, ce cauzeaz o nlime mai mic dect media si imaturitate sexual. Severitatea problemelor difer de la individ la individ. Pot fi prezente i alte probleme de sntate, n special la afeciuni ale inimii si ale sistemului renal. Multe dintre aceste probleme pot fi rezolvate sau corectate prin tratament medical.
w

Sindromul Klinefelter (SK)

Sindromul a fost menionat prima oara de endocrinologul american Harry F. Klinefelter in 1942.Sindromul Klinefelter prima data a fost descris acum sase decenii, are o incidena de 1 la 1000 de nateri masculine.Este o maladie intalnita la brbai si se caracterizeaz din punct de vedere clinic, prin modificri morfologice, de dezvoltare sexuala si psihica. Definiie clinic Sindromul Klinefelter este o boal genetic determinat de trisomia XXY, caracterizat prin prezena suplimentar a unuia (mai rar mai multor) cromozomi X la o persoan de sex masculin. Fiecare persoana are 46 de cromozomi ce conin informaia genetica necesara dezvoltrii si funcionarii normale a organismului. Doi dintre aceti cromozomi, cromozomii sexuali, determina sexul unei persoane. Ambii cromozomi sexuali ai femeii sunt cromozomi X - XX. Brbaii au un cromozom X si unul Y - XY. Cei 2 cromozomi sexuali determina de asemenea fertilitatea si caracteristicile sexuale specifice sexului. Frecvena bolii Boala este cea mai frecvent anomalie gonozomal la sexul masculin, afectnd aproximativ 1/1000 din nou-nscuii de sex masculin. Maladia prezint o inciden egal la indivizii de rase diferite. Cromozomul X in plus poate proveni att de la tata cat si de la mama. Daca femeia ramane insarcinata dup vrsta de 35 ani are anse mai mari sa nasc un copil cu acest sindrom. Deoarece boala nu are semne clinice particulare n timpul copilriei, ea este diagnosticat de obicei postpubertar datorit ntrzierii dezvoltrii caracterelor sexuale secundare masculine. Aspecte genetice SK este o boal cromozomic determinat de prezena suplimentar a unui gonozom X, n condiiile n sunt prezeni ali doi gonozomi normali: unul X i unul Y. Prezena trisomiei XXY este confirmat de analiza cromozomic. Principalele anomalii identificate sunt: trisomie XXY omogen - 47,XXY (75% din cazuri), trisomie XXY n mozaic - 46,XY/47,XXY (-20% din cazuri), mozaicuri complexe de tipul 46,XY/47,XXY/48,XXXY sau 47,XXY/48,XXXY, respectiv polisemii XY omogene sau n mozaic de tipul: 48,XXXY sau 49XXXXY. n cazul trisomiilor XXY omogene, a fost observat faptul c n majoritatea cazurilor cromozomul X suplimentar are origine matern, existnd o corelaie statistic ntre riscul de sindrom Klinefelter la copil i vrsta matern avansat n momentul concepiei. Particularitile clinice ale SK sunt determinate de prezena suplimentara a cei puin un crnrno7nm X. Astfel, prezenta n exces a unora din genele de pe cromozomul X determin anomalii. Existena acestei anomalii cromozomice determin disgenezie testicuiar (formare anormal a gonadelor masculine) ceea ce induce un deficit de secreie al hormonilor sexuali masculini cu hipogonadism, respectiv absena producerii de spermatozoizi (azoospermie) cu sterilitate masculin primar i definitiv.Afeciunea nu este ereditara.
]

Semne clinice In copilrie sindromul Klinefelter poate fi suspectat n prezena unei staturi nalte. aspectului gracil, a micropenisului. De regul, mama indic c pacientul a prezentat o ntrziere de 6-12 luni a apariiei vorbirii, iar la coal a prezentat dificulti de adaptare i de nvare. Principalele semne clinice evidente postpubertar sunt: -statura nalt: -asocierea ntre microorhidie (testiculi mici) i penis normal (disociaie peno-orhitic); -sterilitate masculin; -inadaptabilitate social. Majoritatea pacienilor cu trisomie XXY prezint o sexualizare masculin deficitar, determinat de disgenezia gonadic. nlocuirea celulelor testiculare cu esut fibros, determin: - absena secreiei de testosteron; -azoospermie; -hipoplazie testicular. In absena testosteronului, caracterele sexuale secundare sunt slab dezvoltate: - pilozitatea facial, axilar i troncular sunt absente sau slab reprezentate; - pilozitatea pubian este redus i are aspect ginoid (triunghi cu vrful n jos); -corpul are conformaie de tip feminin (uneori olduri mai late dect umerii); - vocea este nalt; - adipozitatea are o dispoziie de tip ginoid. O alt particularitate fenotipic este prezena ginecomastiei (dezvoltarea glandelor mamare la un individ de sex masculin). Afectarea mentala, emoionala si comportamentala Dezvoltarea intelectual este aproape normal, dar pacienii cu sindrom Klinefelter prezint tulburri de nvare, determinate de dislexie. n schimb, la pacienii cu polisomh XY, prezena unui numr crescut de cromozomi X se asociaz cu retard intelectual. Personalitatea pacienilor cu SK este caracterizat prin sfioenie, pasivitate, imaturitate i dependena de aparintori. Cei ce sunt afectai de acest sindrom par sa aib abilitai reduse in urmtoarele domenii: - probleme in dezvoltarea limbajului: acetia au dificulti in dezvoltarea limbajului si au un vocabular destul de srac; - ncetinirea procesului de gndire, dificulti in rezolvarea unor probleme sau in abilitatea ntocmirii unui plan; - dificulti in controlul impulsurilor; - un timp de rspuns mult mai mare; - dificulti in rezolvarea simultana a mai multor sarcini. Ei pot avea si o serie de probleme emoionale, mergnd de la un comportament ruinos si imatur pana la anxietate si agresivitate. De asemenea ei pot avea probleme in integrarea lor sociala, ceea ce duce la o serie de probleme la scoal sau in alte ocazii ce implica socializarea. Este un risc pentru dezvoltarea unor afeciuni psihiatrice, cum ar fi anxietatea, depresia, abuzul de alcool sau droguri. Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic Confirmarea diagnosticului este realizat pe baza analizelor citogenetice i a testrilor hormonale.Investigaiile citogenetice necesare sunt: testul cromatinei sexuale i analiza

cromozomic. Testul cromaiinei sexuale X poate fi utilizat ca metod de screening n sindromul Kiinefelter, n condiiile n care metoda este ieftin, rapid i facil de aplicat. Aceast metod este sugestiv pentru diagnosticul de SK cnd valorile sunt pozitive (prezena corpusculului Barr - echivalentul unui cromozom X inactivat genetic). In cazul polisomiilor XY pot fi identificai 2 sau chiar 3 corpusculi Barr. Examenul cromozomic este esenial pentru stabilirea diagnosticului de certitudine. Cariotipul poate releva: trisomie XXY omogen, trisomie XXY n mozaic, mozaicuri complexe cu linii poli XY sau polisomii XY omogene. Analizele hormonale utile n diagnosticul SK sunt: - testosteron - nivel sczut; - gonadotrofine hipofizare (FSH i LH) - nivel crescut. Sfat genetic In condiiile n care SK determin sterilitate, boala nu se poate transmite la descendeni, astfel nct riscul de recuren la un pacient cu SK este zero. La cuplurile care au un copil cu SK, riscul de a avea un alt copil afectat este de obicei nesemnificativ (mai mic de 1%) dar este indicat consultarea unui medic genetician nainte de a planifica o nou sarcin, mai ales c exist posibiliti de diagnostic prenatal. Diagnostic prenatal Depistarea bolii nainte de natere necesit puncie amniotic (recoltare de lichid din sacul amniotic n care se dezvolt embrionul) urmat de efectuarea analizei cromozomice prin tehnici clasice sau prin metode de citogenetic molecular (FISH). Evoluie i prognostic n majoritatea cazurilor, evoluia pacienilor cu SK este favorabil. Astfel, la pacienii cu trisomii XXY (omogene sau n mozaic) sperana de via este cvasinormal. In schimb, la indivizii cu polisomii XY (48,XXXY sau 49,XXXXY) sperana de via este limitat n condiiile n care acetia prezint frecvent anomalii congenitale viscerale grave care pot determina deces n perioada copilriei. Inteligena este normal, astfel nct integrarea social a pacienilor poate fi bun sau cel puin acceptabil. Totui, pacienii cu SK prezint tulburri de vorbire care pot genera dificulti de adaptare social. In plus, a fost remarcat o inciden crescut a tulburrilor psihiatrice de tip reactiv la factorii de stress.Aproape toi brbaii cu acest sindrom sunt sterili. Ei sunt mai predispusi la: cancer de san, epilepsie, osteoporoza, boli autoimune, diabet, varice, afeciuni pulmonare. Singurul aspect clinic care nu poate fi corijat este sterilitatea, n cazul brbailor cu SK fiind rocreerea. In schimb, libidoul sexual nu este marcat sever, astfel nct activitatea sexual este cvasinormal, mai ales dac se aplic terapie substitutiv cu hormoni sexuali masculini. Posibiliti de tratament, ngrijire i urmrire Tratamentul se aplic numai postpubertar i const n administrare de hormoni sexuali masculini, cu scopul de inducere a dezvoltrii caracterelor sexuale secundare masculine. In generai, gineeomastia nu rspunde ia tratament hormonal, ci necesit tratament chirurgical, ntruct se nsoete de creterea riscului de cancer mamar. TfUltriStu! cu tSto"Tron twb-"i? Tnfsra de la vrsta normal de debut a. oubertn (12-13 ani la biei) i continuat, sub ndrumare endocrinologic pe tot parcursul vieii active, n general terapia cu androgeni crete masa muscular, determin ngroarea vocii i apariia pilozitii masculine, dar nu modific aspectul i funcia testiculelor.

O alt component a terapiei n SK vizeaz tratamentul tulburrilor psihiatrice, care trebuie asigurat prin conlucrarea unui psihiatru i a unui psiholog. Totui, de mare importan rmne sprijinul familiei care permite ameliorarea integrrii sociale i crete confortul psihic al pacientului. La brbaii cu SK cstorii care doresc s aib copii este indicat fie adopia, fie inserainarea artificial a partenerei cu sperm de la un donor anonim.

Daltonismul
Daltonismul, denumit tiinific cecitate cromatic este o stare patologic, o tulburare a vederii cromatice, constnd n incapacitatea de a deosebi u n e l e culori de altele (mai ales roul de verde), deoarece fie receptorul responsabil pentru culoarea verde fie cel pentru culoarea roie nu funcioneaz deloc si astfel persoanele vad in negru sau gri. Cecitatea pentru rou se numete protanopie iar cecitatea pentru verde deuteranopie. Aceste forme de cecitate exprim faptul c persoanele respective confund roul cu verdele i chiar cu alte culori de aceeai strlucire sau saturaie cum ar fi albastrul sau cenuiul. Daltonismul este o afeciune n care oamenii au dificulti de a identifica culorile. Persoanele care sufer de acesta boal nu pot diferenia nuane ale culorilor iar n forme severe nu pot identifica nici o culoare. Prima persoan care a descris daltonismul este chimistul i fizicianul englez John Dalton (1766-1844). Dalton este celebru pentru c este primul om de tiin modern care a dezvoltat teoria atomic. Totui, el a fost interesat i de multe alte aspecte. De exemplu, a fost interesat de meteorologie i a inut o eviden zilnic a fenomenelor meteorologice timp de 57 ani. nregistrrile sale, publicate sub titlul de Meteorological Observations and Essays sunt printre cele mai complete din istorie. Primul articol tiinific pe care 1-a scris Dalton este despre daltonism. Probabil era interesat de acest subiect avnd n vedere c att ei ct i fratele su sufereau de aceast afeciune. n onoarea cercetrilor sale, boala se numete daltonism. Vederea normal presupune existena pe retin a unor celule denumite celule cu conuri. Acestea sunt de trei feluri: albastre, verzi i roii care permit identificarea unui spectru larg de culori. Uneori celulele cu conuri nu funcioneaz normal. Cnd se ntmpl acest lucru, persoana respectiv nu poate identifica culorile. Cele trei tipuri de daltonism sunt: -daltonismul rou-verde care este cea mai comun form de daltonism. Aceast boal afecteaz 8% dintre brbai i 0,5% dintre femei. Pacienii deosebesc rou de verde dac cele dou culori se afl una lng ata, dar nu pot identifica cele dou culori dac ele sunt separate. De exemplu, ei pot alege rou i verde din o grmad de creioane colorate dar nu pot spune c un creion este rou. -daltonismul albastru este o afeciune rar. Pacienii care sufer de aceast, afeciune nu pot distinge culorile galben sau albastru. Ambele culori sunt vzute ca alb sau gri. Boala apare cu aceeai frecven la brbai i la femei i uneori este nsoit de aite afeciuni cum ar fi cele hepatices au diabet zaharat, -daltonismul total, denumit i acromatopsie reprezint, lipsa identificrii oricrei culori. Aceast form este cea mai rar. Pacienii care sufer de aceast afeciune vd totul alb, negru sau n unele nuane de gri. Aceast boal afecteaz o persoan la 33.000 n Statele Unite i este ereditar. Acromatopsia este acompaniat de alte tulburri de vedere cum ar fi sensibilitate crescut la lumin. Etiologie Majoritatea formelor de daltonism sunt ereditare, brbaii find mai frecvent afectai dect femeile. Mai sunt i alte cauze dobndite ale acestei afeciuni i anume: -boli cronice cum ar fi boala Alzheimer, diabet, glaucom, leucemie, afeciuni hepatice, alcoolism cronic, scleroza multipl i retinita pigmentar, o afeciune a retinei. -traume, cum ar fi cele din accidente sau atac vascular cerebral -medicamente ca antibiotice, ca cele folosite n tratamentul tuberculozei, al hipertensiunii i a afeciunilor nervoase. -toxine industriale (otrvuri), incl usi v monoxidul de carbon, sulfai etc. -mbtrnirea, persoanele peste 60 de ani avnd un risc mai crescut. Simptomatologie Simptomul caracteristic este incapacitatea de a distinge unele culori (sau n forme severe, niciuna)

ALBIMSMUL
GENERALITI
Albinismul este o afeciune ereditara ( motenit) care este datorata absentei melanmei, pigmentul care ofer culoare pielii, parului si ochilor. Tipul si cantitatea de melanin produsa de organism determina culoarea pielii, parului si a ochilor. Majoritatea persoanelor cu albimsm sunt sensibile la expunerea ia soare si au un risc crescut de apariie a cancerului de piele. Melanin, de asemenea, joaca un rol important in dezvoltarea nervilor optici, astfel albinismul se asociaz cu tulburri in dezvoltarea si. funcionarea ochilor. Este o afeciune rara care se ntlnete la 5 persoane dintr-o 100,000.

CA UZA APARIIEI ALBINISMUL UI

Albinismul este caracterizat prin lipsa completa sau pariala a melaninei din piele, par si ochi. In cazul albiiiismului, numrul de melanocite (celulele care produc melanin) din epidenii si foliculii de par este nomial, in schimb apare un defect legat de modul in care organismul folosete aminoacidul tirozina. In mod normal tirozina este convertita in melanin; in caz de albmism aceasta conversie este blocata sau redusa. Deci in cazul albinismului numrul de melanocite este nomial dar exista mutaii genetice la nivelului genei tirozinazei, enzima care este necesara pentru producerea melaninei ( conversia tiroziiiei m melanin). > Transmiterea acestei boli este autozomal recesiv, aceasta nseamn ca pentru a manifesta boala, persoana trebuie sa moteneasc cate o gena de la fiecare printe. Daca motenete gena de la un smgur printe , persoana este purttoare .dar nu manifesta boala. Albinismul este o afeciune iara si a fecteaza toate rasele. Aceasta este ntotdeauna prezenta la natere. Majoritatea fomieior de albimsm afecteaz barbath si femeile in mod egal.

TIPURI DE ALBINISM
U Albinismul oculocutanat-albinismul oculocutanat este cauzat de o mutaie la

nivelul uneia din cele patrii gene implicate m apariia aibinismului. Aceste mutaii duce la tulburri ocularesi Ia nivelul pielii si parului. l.Albimsrnul oculocutanat de tip 1 este cauzat de o mutaie la nivelul unei gene de pe cromozomul 1 . Se caracterizeaz prin absenta completa a pigmentului, din piele, par si ochi. Majoritatea persoanelor cu acest tip de albinism au pielea alba (deschisa la culoare), parul de culoare alba si ochii albatri la natere. Parul poate eapata o tenta uor glbuie odat cu naintarea in vrsta. Pe zonele de piele expuse la soare pot aprea multipli nevi pigmentri de culoare roie si keratoze solare (zone de piele ngroata). Tulburrile oculare tind sa fie cele mai severe in aceasta forma de albinism. Pacienii au o sensibilitate extrema la radiaiile ultraviolete, avnd un risc crescut de a dezvolta cancer de piele, 2.Albimsmul oculocutanat de tip 2 este cauzat de o mutaie la nivelul unei gene de pe cromozomul 15. Parul poate fi blond sau rocat, ochii pot fi alb astru-gri sau cprui, iar pielea este de culoare alba la natere. Expunerea la soare poate favoriza la nivelul pielii a pistruilor, lenigo, nevilor pigmentri. 3.Albinismul oculocutanat de tip 3 este mai rar intalnit si este cauzat de o mutaie genetica pe cromozomul 9. Aceasta forma a fost identificata in primul rnd la

 SIMPTOMELE ALBINISMUL UI
Culoarea parului si pielii pacientului poate varia de la alb la normal. Pielea si parul au aspect foarte deschis. Persoanele cu albinism pot avea o culoare a ochilor care variaz de la un albastru-gri spre maroniu. De aceea, cteodat, din cauza luminii reflectate de retina aceste persoane par a avea ochii roii. LA NI VEL UL PI ELI f PO T FI Nevi sau al uni t e sunt formaiuni benigne ce apar pe piele, de culoare roie sau pigmentate Keratoza solara reprezint mgrosarea localizata a stratului comos (stratul cel mai de suprafaa ai epidermului). Keratoza solara este o leziune precanceroa sa a pielii care apare pe pielea expusa la soare, mai ales la nivelul fetei, mairuior, antebraelor si gatului. Lentigo corespunde unor mici pete cutanate care apar la nivelul zoneior expuse la soare. Lentigo corespunde unei creteri a numrului de melanocite, celule rspunztoare de pigmentaia cutanata. Ele formeaz pete de culoare bruna. rotunde, cu diametrul de cativa milimetri. Severitatea afectrii oculare la impacient este legata de cantitatea de melanin de la nivelul ochilor, inclusiv a irisului, (partea colorata a ochiului). SIMPTOMELE OCULARE SUNT: Fotofobia reprezint sensibilitatea la lumina Scderea acuitii vizuale care poate merge pana la orbire Astigmatism este reprezentat de anomalia curburii corneei. Un ochi astigmat are cornee ovala, spre deosebire de ochiul normal a crui comee este de forma rotunda. Strabismul reprezint o afeciune vizuala in care ochii nu au capacitatea de a focaliza aceeai, imagine in acelai timp. Strabismul apare cnd axele globilor oculari nu sunt paralele intre ele, astfel meat ochii (unul sau ambii) sunt deviai fie spre nas (strabism convergent), fie spre ureche (strabism divergent). Uneori strabismul este numit si "ochi-incrucisati", "privire crucia". Nistagmusul se caracterizeaz prin micri involuntare si sacadate ale ochilor, de mica amplitudine, de cele mai multe ori orizontale, dar uneori verticale sau circulare. Vederea monocuJara apare atunci cnd cmpurile vizuale ale fiecrui ochi nu se suprapun.

.TRATAMENT

Nu exista tratament care sa poat nlocui melanin absenta. Doctorii pot doar trata si nu vindeca problemele oculare care nsoesc albinismul. De obicei sunt necesari ochelarii de vedere care pot fi ntunecai la culoare pentru a slabi efectele cauzate de prea multa lumina solara.Nu exista tratament pentru micrile oculare involuntare, iar tratamentele pentru problemele ele focalizare (chirurgical sau lentile de contact) nu sunt eficiente m toate cazurile.Strabismul poate fi tratat in copilrie, utiliznd tampoane pentru ochi, chirurgical sau tratament injectabil. Persoanele cu albinism trebuie sa evite expunerea prelungita la soare, deoarece poate duce la cancer de piele. Daca expunerea nu poate fi evitata, ochelarii de soare mpotriva razelor ultraviolete si cremele cu factor de protecie solara ridicat sunt indicai.

Fenilcetonuria (PKU)
Istoric
1934 Fenilcetonuria a fost descoperit ca boala metabolic ereditara de ctre medicul norvegian fvar Asbjorn Folling, n 1934, care a observat c hiperfenilalaninemia (HFA) este asociat cu o ntrziere mintal. n Norvegia aceast maladie este nc numit boala lui Folling", dup numele celui care a descoperit-o i care a fost unul dintre primii medici care au efectuat un studiu biochimic aprofundat al bolii. El a numit boala iniial "imbecillitas phenylpyruvica" tradusa oligofrenie fenilpiruvic datorita gradului naintat de retard mintal identificat pentru prima oara la doi copii afectai de aceasta boala, fraii Liv si Dag Egeland care aveau prezent in urina acidul fenilpiruvic. Acesta face urmtoarele precizri: O mam vine s-mi arate doi copii anormali. Ea consultase deja numeroi medici, fr rezultat. Nu credeam c o voi putea ajuta, dar printr-o coinciden fericit, eu nu sunt numai medic, ci i chimist.Am descoperit n urina acestor doi copii (de 7 i 4 ani), o substan organic pe care n-am mai ntlnit-o niciodat: acidul fenilpiruvic. Ceea ce i-a atras atenie, a fost mirosul particular al urinilor celor doi copii. El a sperat c examenul acestor urini i va da cheia diagnosticului. A eliminat posibilitatea infeciei de tract urinar, a cercetat dac mirosul nu este explicat de prezena corpilor cetonici; adaosul de perclorur feric urinii cercetate a dat o coloraie verde pe care nu a mai ntlint-o niciodat . Teste chimice efectuate au artat c reaciile chimice cu aceast substan determinau formarea de benzaldehid i acid benzoic ducnd la concluzia c substana coninea un inel benzenic. Analizele ulterioare au artat c substana avea aceeai temperatur de fuziune ca i acidul fenilpiruvic, indicnd astfel c aceasta era substana care se gsea n urin. Prin cercetri ulterioare, Folling a dovedit c produsul anormal eliminat n urina acestor bolnavi, este acidul fenilpiruvic, metabolic anormal, rezultat din tulburarea metabolismului fenilalaninei. Analiznd urina celor doi copii cu ntrziere mintal ( frate i sor), el a cerut unui mare numr de medici din regiunea nconjurtoare oraului Oslo s testeze i urina altor pacieni cu ntrziere mintal. Aceasta a dus la descoperirea aceleiai substane la ali 8 pacieni, substan caracterizat destul de rudimentar la epoca respectiv. Dup 10 ani, cercetrile legate de fenilcetonurie s-au orientat pentru cunoaterea biochimic a bolii. Bernheim a demonstrat calea principal de metabolizare a fenilalaninei prin parahidroxilare n tirozin. 1935 n 1935 la sugestiile Dr. Lionel Penrose, un eminent genetician britanic, numele de oligofrenie fenilpiruvic este nlocuit cu fenilcetonurie datorita apariiei caracteristice a fenilcetonei adic a acidului fenilpiruvic in urina. In anii urmtori el reuete sa defineasc baza chimica a bolii. 1937 n 1937 s-a descoperit de ctre Dr. George Jervis, Director al Institutului de Cercetare din New York din cadrul Oficiului de Stat al bolilor cu retard mintal si dizabiliti de dezvoltare (Director of the Institute for Basic Research of the New York State Office of Mental Retardation and Developmental Disabilities) faptul ca fenilcetonuria este cauzata de funcionarea anormala a enzimei fenilalaninahidroxilaza. 1951 Primul tratament pentru PKU este realizat in laborator de ctre Dr. Evelyn Hickmans Ia Spitalul de copii din Birmingham - England, in colaborare cu Dr. Horst Bickel
I

folosind o idee propusa iniial de britanicul Dr. Louis Woolf in 1949. O alimentaie pe baza de lapte cu proteina fenilalanina redusa data copiilor cu fenilcetonurie (PKU) pentru o perioada de peste 6 luni a artat mbuntiri in dezvoltarea mentala si comportamentala a acestora. Descoperirea a dus la recunoaterea faptului ca tratamentul timpuriu este crucial pentru un rezultat cat mai bun. 1953 n anul 1953 Undenfriend i Cooper au descris sistemul enzimatic care transform fenilalanina n tirozin, iar Jervis a demonstrat n acelai an c fenilcetonuria este consecina inactivitii acestei enzime. n 1953 Horst Bickel a propus tratamentul prin regim alimentar. 1957 S. Kaufman a constatat c sistemul enzimatic de conversie este complex i activarea enzimei se poate face prin mecanisme diferite. Fenilcetonuria materna este identificata prima data ca sindrom provenit din nivele ridicate de fenilalanina in snge la femeile insarcinate. Tot in 1957 este realizat in Oregon de ctre Dr. Willard Centerwall, "Wet Diaper" Test pentru identificarea nivelului mare a acidului fenilpiruvic din urina pentru diagnosticarea fenilcetonuriei, insa testul nu mai era exact dup ce trecea un timp de la natere . 1958 Lofenalac (Mead Johnson) este primul lapte fcut din proteina din lapte hidrolizata cu concentraie sczuta in fenilalanina apatut pe piaa americana si aprobat de FDA ca si tratament in PKU in SUA 1960 Dr. Robert Guthrie in Buffalo, NY a creat testul de depistare n mas (screening) la nou-nscut. Un test de screening pe filtru de hrtie pentru fenilcetonurie a fost realizat devenind cunoscut sub numele de Testul Guthrie. Acest test fara costuri importante avnd o acuratee mare a inhibrii bacteriene dintr-o pictura de snge prelevat la natere devine un screening de masa pentru prevenirea efectelor nocive ale fenilcetonuriei incepand cu 1963. 1983 Gena fenilalaninei hidoxilaza este izolata si donata de ctre Dr. Savio Woo la Colegiul de Medicina din Baylor in Texas facilitnd identificarea purttorilor si avnd o importanta activitate de cercetare asupra terapiei genei fenilcetonuriei.
1984 Di n nou, condus de dr. Richard Koch, Studiul internaional de fenilcetonurie matern incepe si implic 91 de clinici din SUA, Canada i Germania. In cele din urm documente ale studiului arata ca nivelul de 2 - 6 mg / dl n timpul sarcinii duce la rezultate bune.

1990 Un oarece este proiectat genetic s aib PKU de ctre dr. David McDonald i Dr. Alexandra Shedlovsky de la Universitatea din Wisconsin la laboratoarele McArdle din Madison. Acest "model de oarece cu PKU" ofer cercettorilor un instrument esenial pentru realizarea experimentelor care sunt imposibile sau lipsit de etic pe om. 1993 Direcia naionala de standarde in tratamentul PKU este rugata sa dezvoltate la nivel naional impreuna cu Institutele de Sntate un plan de tratament mai uniform pe teritoriul SUA. Sloganul "Tratament pentru via / "Treatment for Life" este accentuat. 2007 BioMarin de Kuvan (sapropterin dihidroclorid), o versiune sintetica a cofactorului natural al enzimei lips sau enzimei disfuncionale n PKU, este primul medicament (o pastila) aprobat de FDA pentru a reduce nivelul de fenilalanina in snge la unele persoane cu fenilcetonurie. 2009 studiile clinice pentru BioMarin au nceput cu cercetarea unei terapii de substituie enzimatic pentru PKU folosind amoniac fenilalanina pegilat liaz (in engleza:
pegylated phenylalanine ammonia lyase) (PEG-PAL) preparate injectabile.

Ce este PKU? Cauze.

Fenilcetonuria (prescurtat PKU) este o boala genetica ereditara si consta in incapacitatea organismului uman de a metaboliza fenilalanina unul din cei mai importani aminoacizi din structura tuturor proteinelor existente in alimentaie. Fenilcetonuria este o boala genetica in care lipsete enzima fenilalaninhidroxilaza sau are un nivel foarte sczut in snge (PAH). Aceasta enzima este necesara pentru convertirea fenilalaninei, un aminoacid din alimente, in alt aminoacid numit tirozina. Daca PKU nu se trateaz imediat dup natere fenilalanina se acumuleaz in snge si in esutul cerebral ducnd la retard psihic si afectarea sistemului nervos central. Daca se trateaz imediat dup natere toate aceste probleme sau majoritarea lor se pot preveni de obicei. PKU este o boala autosomal recesiva. Aceasta inseamna ca pentru a manifesta boala persoana trebuie sa moteneasc cate o gena cu defect cromozomial de la fiecare printe. Daca motenete gena de la un singur printe persoana este purttoare de gena dar nu manifesta boala. Fenilcetonuria se datoreaz unor anomalii autozomiale care determina incapacitatea organismului uman de a metaboliza fenilalanina, unul dintre cei mai importani aminoacizi din structura tuturor proteinelor, care astfel se acumuleaz n exces n fluxul sanguin, unde este parial oxidata n acidul fenilpiruvic, cu efect deosebit de toxic asupra esuturilor cerebrale. Existenta simultana a celor doua substane chimice n compoziia sngelui determina necroza celulelor nervoase favoriznd accentuarea fenomenului de retardare mentala (de altfel, indivizii afectai de fenilcetonurie prezint un coeficient mediu de inteligenta de numai 20-80 puncte, fata de 110 ct este normal). Acest tip de boala caracterizeaz ndeosebi populaiile nordeuropene (care nregistreaz frecvente de 5%o n Anglia sau 14 %o n Suedia, Norvegia si Danemarca, fata de 0,2 %o n Japonia) si se pare ca a fost iniiata n condiiile unui stress hipotermic care a afectat grupurile nordice de Neanderthali n timpul celei mai acute faze glaciare pleistocene. Daca PKU nu se trateaz imediat dup natere, fenilalanina se acumuleaz in snge si in esutul cerebral ducnd la retard psihic si afectarea sistemului nervos central.

Aspecte genetice
n hepatocite (celulele ficatului), o enzim numit fenilalaninhidroxilaz determin transformarea fenilalaninei n exces n tirozin, un alt aminoacid. La bolnavii cu fenilcetonurie gena responsabil de sinteza enzimei fenilalaninhidroxilaz este mutant. Boala are transmitere autozomal recesiv, ceea ce nseamn c ambele alele sunt mutante la indivizii bolnavi. Exist i o variant rar a bolii n care fenilalaninhidroxilaz este normal i n care coenzima tetrahidrobioptenin (BH4) nu este sintetizat. Aceast variant este diagnosticat prin testul de ncrcare cu BEL care permite normalizarea total sau parial a concentraiei de fenilalanin. La bolnavii cu fenilcetonurie nu se poate realiza transformarea fenilalaninei n tirozin; fenilalanin se acumuleaz n snge n timp ce cencentraia tirozinei scade. Excesul de fenilalanin n snge este toxic pentru sistemul nervos i perturb dezvoltarea creierului copilului ducnd la ntrziere mintal. Diminuarea concentraiei tirozinei duce la scderea produciei de melanin ce determin tenul pal i decolorarea prului i ochilor. Excesul de fenilalanin este transformat n fenilcetone (n special n acid fenilpiruvic) care sunt excretate prin urin (de aici i numele bolii). Transpiraia i urina indivizilor bolnavi au un miros specific datorat prezenei de cetone. Gena care determin sinteza enzimei fenilalaninhidroxilaz este localizat pe cromozomul uman 12. Au fost identificate peste 500 de alele mutante ale acestei gene ce determin sinteza de proteine cu activitate enzimatic mai mult sau mai puin important, determinnd astfel forme mai mult sau mai puin grave ale bolii. Tipul predominant de mutaie depinde de localizarea geografic.

EXECUTIVE FUNCTIONING ANDTHE DOPAMINEHYPOTHESIS

Datorita blocajului fenilalanin hidroxilazei, fenilalanina nu mai poate transforma tirozin care este un precursor al dopaminei, acest fapt lasand creierul cu deficit de dopamina. Kuvan stimuleaz HAP cu att mai mult pot fi convertite n tirozin. Astfel, chiar dac Kuvan nu traverseaz bariera hematoencefalic, se poate crete producia de neurotransmitator la nivelul creierului.

MIELINA IZOLEAZ AXONII CARE CRESC VITEZA DE PROCESARE A SEMNALELOR NERVOASE

Materia alba conine fibre nervoase inconjurate de mielina. Alterri ale materiei albe duc la afectarea vitezei de transmitere a semnalului si prin urmare si a vitezei de procesare mentale, rezultnd un deficit neurocognitiv observat la bolnavii cu PKU.

PKU este o boala autosomal recesiva cauzata de mutaii in gena PAH responsabila de sinteza enzimei fenilalaninhidroxilaza. Pentru a manifesta boala un nou nscut trebuie sa Una Prini din sunt 50 de sntoi persoane dar este poarta purttoarea fiecare cate sntoasa o gena a 12q21.31t2q24.12PAH afectata.

moteneasc cate o gena cu mutaie de la fiecare printe. mutaiei (pentru o frecventa a bolii de 1:10 000).

Simptome
Simptomele fenilcetonuriei apar de obicei in cteva luni dup natere in paralel cu creterea fenilalaninei in circulaia sangvina a copilului, ea provenind din proteinele din laptele de mama sau din formulele de lapte. nainte de natere corpul mamei filtreaz excesul de fenilalanina si protejeaz copilul nenascut. n forma sa clasica, semnele clinice ale fenilcetonuriei devin evidente nc de la vrsta de sase luni si constau n tremuraturi, convulsii, hipertonie si hiperkinezie musculara, urmate de reducerea vizibila a pigmentaiei pielii, parului si ochilor, iar daca n primele 2-3 luni de la natere boala nu este descoperita si tratata printr-un regim alimentar srac n fenilalanina timp de cel puin 4-5 ani, fenomenul de retardare mentala devine inevitabil si ireversibil. Simptomele precoce ale fenilcetonuriei care apar in 50% di n cazurile cu aceasta boala sunt: mirosul de mucegai al pielii, parului si urinei voma si diareea ce duc la scderea in greutate iritabilitate afeciuni ale pi e li i ca uscarea sau urticariile cu mancarimi (eczeme) sensibilitatea la lumina (fotosensibilitatea). Daca copilul are deficienta severa de enzima sau daca boala nu este descoperita si tratata destul de repede, nivelul de fenilalanina creste in esutul cerebral si afecteaz funciile cerebrale si sistemul nervos central. Simptomele pot deveni severe in jurul vrstei de 8 sptmni si pot include: comportament anormal ca episoade de agitaie, legnat repetat, lovirea capului si muscarea minilor (frecvente la copiii mai mari) pierderea abilitailor si a ndemnrii legata de retard mental sever retard al creterii si dezvoltrii episoade de crize epileptice. PKU afecteaz de asemenea sinteza melaninei care este sursa pigmentului pielii, ochilor si parului. Aproximativ 90% dintre copiii cu PKU au par blond, pielea deschisa la culoare si ochii albatri.

Investigaii / Prevenie
Screening neonatal (testul Guthrie)

Boala poate fi determinata prin screening neonatal, testul de depistare a acestei maladii ar trebui efectuat in mod obligatoriu tuturor nou nscuilor (ceea ce se si intampla in marea majoritate a tarilor din intreaga lume). Dei in Europa frecventa fenilcetonurie este de 1 la 10000 nou-nascuti , iar statisticile Centrului de Diagnostic si Tratament PKU din Cluj-Napoca reflecta o frecventa de I la 7500 nou-nascuti, totui in Romnia testul de depistare a bolii la natere se face doar in maternitile d i n Bucureti si alte 10 judee. Orice test Guthrie pozitiv urmeaz a fi confirmat de alte tipuri de

teste care dozeaz fenilalanina din sngele nou nscutului.

PKU este estimat in SUA la 1 caz la 14 000 pana la 20 000 de nou-nascuti vii. Este mai frecventa la albi si americani nativi dect la persoane de culoare, asiatici sau hispanici.La cteva zile de la natere toi copiii din Statele Unite sunt testai pentru fenilcetonurie (PKU). Testul pentru fenilcetonurie utilizeaz 2, 3 picaturi de snge prelevat din clciul copilului pentru msurarea nivelului fenilalaninei. Nivelul fenilalaninei este crescut la copiii cu PKU. Institutul National de Sntate (NIH) din S.U.A. recomanda trimiterea sngelui pentru analize in interval de 24 de ore de la colectare si obinerea rezultatelor la 7 zile dup natere. Deoarece poate lua cteva zile pentru acumularea fenilalaninei in corpul nou-nascutului (dup alimentaia la san sau cu formula de lapte), retestarea poate fi recomandata. La cei cu PKU se recomanda de asemenea msurarea periodica a fenilalaninei din snge: in timpul primului an de viata testarea pentru fenilalanina ar trebui fcuta sptmnal intre un an si 12 ani testarea ar trebui fcuta de 2 ori pe luna dup 12 ani o data pe luna la femeile nsrcinate care au PKU de doua ori pe sptmna. Diagnostic prenatal (Testarea genetica) PKU este o boala autosomal recesiva. Daca motenete gena de la un singur printe persoana este purttoare dar nu manifesta boala. Riscul de a transmite o boala autozomal recesiva depinde de antecedentele heredocolaterale (medicale familiale). Se recomanda obinerea de informaii de la medicul curant despre testarea genetica daca persoana este interesata de confirmarea sau infirmarea strii de purttor pentru gena PKU.

\ i*<k jL .\ ^ * ^^

^j^^" ^^^ % \ * M \ ,3 |k \^^^^ jk ^^f -""""^

Diagnosticarea prenatala prin test genetic molecular (identificarea mutaie in gena PHA de pe cromozomul 12) este posibila atunci j cnd se cunoate mutaia la prini. La 16 sptmni de sarcina se ^3 efectueaz amniocenteza (punctionarea sacului i \ amniotic) cu extragerea de lichid amniotic care 41 va fl folosit la izolarea ADN-ului fetal. ADN-ul -sy jgr *l fetal este analizat pentru mutaii in genele PHA \\I de pe cei doi cromozomi 12.

Fenilcetonuria mamei Fenilcetonuria este o boala monogenica autozomal recesiva. Prinii unui copil afectat cu fenilcetonurie au un risc de 25% de a mai avea ali copii afectai, indiferent de sexul acestora. persoana afectata cu fenilcetonurie, care este diagnosticata la natere si urmeaz toata viata dieta specifica hipoprotidica, poate avea o viata normala si se poate reproduce. Riscul acesteia de a avea copii afectai este 0% daca partenerul de viata nu este purttorul aceleai mutaii. Daca partenerul de viata este purttor, atunci cuplul are un risc de 50% de a avea copii afectai. Femeile cu PKU care doresc sa aib copii trebuie sa urmeze o dieta hipoprotidica

preconceptional si prenatal si sa pstreze un nivel al fenilalaninei intre 2 si 6 mg/dl. Nivelul crescut de fenilalanina la mame in timpul sarcinii poate duce la naterea de copii cu microcefalie, greutate mica sau anomalii cardiace congenitale. 8

Academia Americana de Pediatrie si Institutul National al Sntii din S.U.A. ofer recomandri si ghiduri pentru prevenirea si managementul fenilcetonuriei la femeile care sunt sau vor fi insarcinate. In general, femeile la vrsta procreatiei trebuie sa urmeze o dieta pentru fenilcetonuriei si sa primeasc suficiente nutriente pentru a susine o sarcina in evoluie. Cel mai bine ar fi sa inceapa o dieta pentru fenilcetonurie nainte de a ramane insarcinate. Femeile cu PKU care nu urmeaz dieta inainte sau in timpul sarcinii au 93% anse sa dea natere unui copil cu retard mental congenital. Nivelurile crescute de fenilalanina la mame in timpul sarcinii pot duce la naterea unor copii cu extremiti cefalice anormal de mici (microcefalie), cu tulburri de cretere si boli congenitale cardiace. Femeile cu fenilcetonurie care doresc sa ramana insarcinate ar trebui de asemenea sa se testeze regulat, corespunztor recomandrilor medicilor, pentru monitorizarea nivelului de fenilalanina. Nivelurile sczute (sub 6 mg/dl) de fenilalanina ar trebui sa fie atinse cu trei luni inainte de concepie. Nivelurile recomandate sunt intre 2 si 6 mg/dl. Femeile insarcinate trebuie testate de doua ori pe sptmna pana la naterea copilului.

Tratament
Tratamentul este hrana zilnica. Dieta trebuie instituita din prima luna de viata a persoanei afectate, n cazul administrrii ei proteinele sunt nlocuite cu o mixtura de aminoacizi artificiali fara fenilalanina. Fenilcetonuria este tratabila printr-o dieta sraca in fenilalanina. Tratamentul consta in respectarea regimului alimentar cu administrarea preparatelor dietetice srace in fenilalanina(PHE). Laptele fara fenilalanina constituie suportul dezvoltrii copilului, in condiiile regimului srac in proteine. Sunt interzise alimentele bogate in proteine:CARNEA, LAPTELE, OULE, FAINA SI PASTELE OBINUITE, SOIA. Sunt permise doar produsele dietetice fara fenilalanina, faina, paste, inlocuitor de ou, inlocuitor de lapte, si de asemenea legume si fructe in cantiti limitate.
High Phenylalanirw Foods: Lovv Phenyalanine Foods: Meat

Fish

Be-ans

Diet Soda
( ASfAMfAMC J

II

Dasry Eggs Whoat HighFYotem Foods Nutsfi Legume?

Sugsrs

II

Moi Vegeables

Wost Fruit

Special Breads
?*$$*

Cookta
Lovv-Protein Foods CWdotlJ

Succesul regimului este asigurat de calculul zilnic al fenilalaninei si este condiionat de cintarirea alimentelor consummate. Acest regim srac in proteine instituit in primele sptmni de la natere si respectat constant, asigura o dezvoltare neuro-psihica absolut normala. Tratamentul pentru fenilcetonurie consta in reducerea permanenta a cantitii de proteine din dieta. Proteinele conin fenilalanina, un aminoacid esenial pentru creterea normala si 9

pentru dezvoltare. Persoanele cu PKU au lipsa enzimei care metabolizeaza fenilalanina. Nivelurile foarte mari de fenilalanina in snge pot duce la afectare ireversibila a creierului si pot leza sistemul nervos. Institutul naional al Sntii (NIH) din S.U.A. recomanda alimentarea nou-nascutului cu o formula care nu conine fenilalanina cat mai repede dup diagnosticarea bolii si nu mai trziu de 7 sau 10 zile dup natere. In unele cazuri copilul se poate hrni la san dar trebuie discutata aceasta opiune cu medicul. In timpul primului an de viata testele de msurare a nivelului fenilalaninei ar trebui fcute sptmnal. Dei orice lezare a creierului sau a sistemului nervos este ireversibila, ansele de a dezvolta aceste probleme sunt mai mici daca tratamentul pentru fenilcetonurie incepe pana la vrsta de 3 sptmni. Copilul va creste si se va dezvolta normal daca alimentaia va conine cantiti minime de fenilalanina. In puine cazuri copiii pot dezvolta probleme de comportament sau dificulti la invatat (ca retard al limbajului, hiperactivitate, anxietate sau deficit de concentrare) in ciuda tratamentului precoce. O dieta cu puine proteine trebuie urmata consecvent, toata viata. Pe msura ce copilul creste dieta este individualizata si ajustata in funcie de nevoile specifice ale copilului. Nivelul apetitului, ritmul de cretere, dezvoltarea, comportamentul, boala, preferinele culinare si nivelul sanguin de fenilalanina sunt toate luate in considerare. Este foarte importanta monitorizarea regulata a nivelului fenilalaninei. Intre vrsta de un an si cea de 12 ani testarea ar trebui fcuta de doua ori pe luna si dup vrsta de 12 ani pana la vrsta de adult testarea ar trebui fcuta o data pe luna. Nivelul crescut de fenilalanina la adolesceni si aduli afecteaz in mod negativ IQ (indicele de inteligenta) si funciile cognitive ca contiina, cunoaterea, gndirea, capacitatea de invatare si judecata.

Tratament ambulatoriu
Tratamentul la domiciliu pentru fenilcetonurie se concentreaz asupra managementului nivelului de fenilcetonurie de-a lungul vieii. - se recomanda respectarea ghidurilor pentru dieta. Se recomanda o cunoatere cat mai buna a afeciunii si explicarea efectelor acestei boli copilului. Se accentueaz pe importanta respectrii unei diete pentru fenilcetonurie si se recomanda implicarea copilului in selectarea unei alimentaii adecvate. ntotdeauna este o idee buna consultarea unui dietetician pentru idei in privina tipurilor de alimente, reete si cum se pot asigura nevoile nutritive ale copilului. Adulii cu PKU vor beneficia de asemenea de acest tip de informaie. Trebuie cunoscut faptul ca alimentele sczute in fenilalanina adesea au costuri mai ridicate - se recomanda colaborarea cu medicul curant. Trebuie planificat un program pentru msurarea nivelului de fenilalanina. Testarea periodica este necesara de-a lungul vieii si frecventa depinde de vrsta si severitatea deficientei enzimatice - controlul fenilcetonuriei materne. Femeile cu fenilcetonurie ce doresc sa ramana nsrcinate urmeaz recomandrile Academiei Americane de Pediatrie. Nivelurile crescute de fenilalanina la mame pot fi cauza naterii unui copil cu retard mental sau cu alte afeciuni ca de exemplu cap neobinuit de mic (microencefalie). Urmarea unei diete pentru fenilcetonuriei inainte si in timpul sarcinii va ajuta la pstrarea strii de sntate a copilului nenascut. Femeile cu PKU ar trebui testate pentru nivelurile de PKU de doua ori pe sptmna in timpul sarcinii - se recomanda testarea genetica. Daca exista antecedente familiale de PKU se recomanda o discuie cu medicul despre un test genetic. Daca o persoana are un copil cu PKU poate fi folositoare o consiliere genetica inainte de o noua sarcina. - Se recomanda un grup de suport. Daca o persoana are un copil cu PKU poate dori la un moment dat sa se alture altor persoane care se confrunta cu probleme similare. 10

Evoluie i prognostic
Fenilcetonuria clasica tratata constant precoce Daca este diagnosticata in prima luna de viata si se incepe terapia nutriionala adecvata, PKU are o evoluie si un prognostic bun, pacienii anavand o dezvoltare neuropshica si motorie normala. Fenilcetonuria clasica netratata Absenta diagnosticului prococe si a terapiei nutriionale se asociaz cu un prognostic prost, definit de retardul mintal, sever, profund, ireversibil. Sub aspect clinic copilul afectat este normal la natere (lipsete orice manifestare clinica). Primele manifestri in fenilcetonuria clasica nediagnosticata si netratata precoce devin clinic manifeste in jurul vrstei de 3-4 luni. Astfel, principalele simptome clinice sunt reprezentate de retardarea mentala s.i tulburrile psihice, anomalii neurologice si simptome din partea altor organe. Examenul fizic evideniaz fenotipul blond (80 % din copii); 20-40% dintre bolnavi pot prezenta eczema scleroderma-like, care se agraveaz la expunerea la soare. Pacienii pot prezenta un miros

Hiperfenilalaninemia tranzitorie neonatala Se caracterizeaz prin valori moderat crescute ale Phe la nou nscut, care survin in cursul tirozinemiei tranzitorii Patogenetic este vorba de un deficit tranzitor al enzimei paraMdroxifenilpiruvat oxidaza [7,68,109,1.20,121].Biochimic se caracterizeaz prin creterea precoce a tirozinei sanguine care poate atinge valori de 16-28 mg % (tirozinemia normala fiind de 5 mg %). Tirozina crescut va inhiba activitatea PAH, inducnd acumulare de Phe. Cnd enzima parahidroxifenilpiruvat oxidaza devine matura, metabolizarea tirozinei se normalizeaz, normalizandu-se si nivelurile plasmatice ale acesteia si ale Phe. alta cauza a HPA neonatale tranzitorii poate fi tulburarea de maturare (tranzitorie) a enzimei feriilalanintransaminaza, care va asocia HPA mai ales in condifiile unui aport proteic crescut. Fenilcetonuria materna poate asocia HPA neonatala, dar spre deosebire de fenilcetonuria clasica, in aceasta situaie, Phe plasmatica este crescut imediat dup natere, scznd treptat para la normalizare in cursul primei sptmni de viata. Cauzele HPA neonatale sunt prezentate in tabel: HIPERFENILALANINEMI L______Defecte ereditare ale conversia Phe In Tyr 1. DefiatuldePAH ii * PKU