Boli genetice rare

Sindromul Adams Oliver

Sindromul Adams Oliver este o afectiune genetica foarte rara ce se
caracterizeaza prin existenta unor defecte congenitale ale scalpului (numite aplazia cutis
congenitala) si a unor defecte speciale ale membrelor, cu interesarea degetelor de la maini
si picioare. In unele cazuri exista si malformatii cardiace. In general, anomaliile fizice
care apar difera foarte mult de la pacient la pacient. Unele cazuri pot fi usoare, in timp ce
altele sunt severe. Copiii cu sindrom Adams Oliver prezinta si numeroase zone alopecice
pe scalp, la nivelul carora sunt vizibile vase sangvine superficiale foarte dilatate. In
cazurile severe sunt afectate si oasele subiacente acelor zone. Copiii au si degete
hipoplastice (scurte), anomalii de numar ale degetelor (in plus sau in minus).
Specialistii au incercat sa explice mecanismul prin care apare sindromul
Adams-Oliver si au incrimat ca factori de risc si etiologici traumatismele fetale,
compresiuni intrauterine, amputari de segmente fetale datorate unor benzi din
membranele amniotice, infarcte vasculare (oprirea fluxului sangvin spre diverse regiuni
aflate in dezvoltare), trombozari placentare cu perturbarea circulatiei normale spre fat. O
ipoteza recenta sugereaza ca sindromul Adams Oliver apare ca rezultat al unor anomalii
in structura vaselor de mici dimensiuni ale fatului, anomalii ce apar foarte precoce in
dezvoltare. Acestea pot avea cauza genetica. Sidromul Adams Oliver a fost descris in
anul 1945 si pana in prezent literatura de specialitate a inregistrat peste 125 de cazuri.

Simptomatologie
Peste 85% din pacienti prezinta defecte ale membrelor - acestea sunt de obicei
asimetrice dar au tendinta de a fi bilaterale, in special localizate pe membrele inferioare si
mai putin pe membrele superioare. Severitatea lor variaza foarte mult de la minima
(degete in plus sau in minus, anomalii de dezvoltare a unghiilor - unghii hipoplastice),
pana la severe - absenta segmentelor sau a intregului membru. Cel mai frecvent defect
raportat in sindromul Adams Oliver este reprezentat de brahidactilie (degete scurte).75%
din pacienti au defecte de scalp, iar 65% asociaza si defecte de craniu. In cazuri mai rare
pacientii au anomalii de oase craniene in absenta unor defecte tegumentare, ceea ce
adesea sunt interpretate ca fiind mariri de fontanele.13-20% din pacienti au si defecte
cardiace congenitale, valvulare sau malformatii vasculare. Alte semne clinice ale
pacientilor cu sindrom Adams Oliver includ: nanism (talie mica), malformatii renale,
palatoschizis, microftalmie (ochi mici), spina bifida oculta, mameloane supranumerare,
testicul necoborat, leziuni tegumentare si anomalii nervoase. Retardul mintal este
inregistrat rar.

Investigatii paraclinice
Diagnosticul de sindrom Adams Oliver se pune clinic, analizand modificarile
gasite la examenul fizic general. Diagnosticul prenatal se realizeaza in principal prin
ecografie cu vizualizarea corecta si atenta a membrelor. Datorita faptului ca deocamdata

1
gena responsabila de sindromul Adams Oliver nu a fost izolata, proceduri de diagnostic
prenatal de tipul amniocentezei sau biopsiei de vilozitati coriale nu sunt indicate.

Tratament
Tratamentul este diferit in functie de simptomele specifice ale fiecarui pacient.
Daca exista discrepanta de lungime intre membrele inferioare se pot purta pantofi
corectori pentru a preveni scolioza. In unele cazuri se recomanda protezarea ortopedica a
membrului afectat. Pacientii trebuie tratati cat mai repede, in primii ani de viata.
Defectele tegumentare necesita chirurgie reparatorie si protezare cu graft de piele. Un
studiu recent sugereaza ca peste 30% din pacienti necesita graft de piele. Aproximativ
30% din pacienti pot suferi hemoragii importante ca urmare a defectului de la nivelul
scalpului, iar 20% prezinta infectii locale recurente. In astfel de cazuri se indica transfuzii
sangvine si antibioticoterapie ori de cate ori apar infectiile.

Prognostic
Sindromul Adams Oliver nu modifica speranta de viata a pacientilor, insa
complicatiile cauzate de anomalii prezente, cum ar fi retardul mintal pot afecta calitatea
vietii acestora. 5% din pacientii cu hemoragii au risc de aparitie a unor sechele. Asimetria
membrelor poate sa interfere cu functionalitatea normala a sistemului osos, cauzand
dureri intense.

Sindromul WAGR
Sindromul WAGR reprezinta o afectiune genetica rara, in care pacientii sufera
de mai multe malformatii congenitale. WAGR este de fapt acronimul acestor anomalii
caracteristice sindromului si anume: tumora Wilms (cel mai frecvent tip de cancer renal
la copii), aniridie (lipsa partiala sau completa a irisului), malformatii genitourinare (cum
ar fi hipospadias, testicul necoborat) si retard mintal. Pacientii diagnosticati cu sindrom
WAGR au minim 2 din aceste anomalii (iar tabloul clinic variaza in functie de combinatia
lor). Sindromul apare datorita unei mutatii genetice a cromozomului 11 (regiunea 11p13).
In majoritatea cazurilor aceste mutatii, care sunt reprezentate de cele mai multe ori de
deletii pe 11p13, apar spontan (de novo) in timpul dezvoltarii embrionare, si aparent in
absenta unui factor determinant (mutatiile au caracter sporadic). In cazuri foarte rare
sindromul apare in urma translocatiilor cromozomiale (rearanjari de segmente intre 2
cromozomi ce duc in final la pierderea de material genetic). Au fost descrise si deletii
mozaicale ce au drept rezultat final aparitia modificarilor congenitale din WAGR.

Simptomatologie
Prognosticul pacientilor cu sindrom WAGR este rezervat si trebuie analizat
din perspectiva fiecarei anomalii. Rata generala de supravieturie a pacientilor cu tumora
Wilms este buna dar depinde foarte mult de caracteristicile histologice ale tumorii si de
stadiul bolii, astfel:
In stadiul I - tumora este localizata strict in rinichi
Stadiul II - tumora se extinde prin capsula renala
Stadiul III -tumora afecteaza structurile ipsilaterale
Stadiul IV- apar metastaze distincte

2
 Stadiul V - afectarea renala este bilaterala.
Un studiu recent realizat indica faptul ca peste 87% din pacientii cu tumora
Wlilms din sindromul WAGR aflata in stadiul V supravietuiesc.
Aniridia determina scaderea acuitatii vizuale, intensitatea acesteia variind insa
de la pacient la pacient. Se pare ca aniridia este asociata cu aparitia glaucomului in cazul
pacientilor cu sindrom WAGR, cel mai probabil datorita anomaliilor structurale ale
camerei anterioare a ochiului. Unii pacienti pot evolua spre cataracta.
Malformatiile genitourinare sunt foarte variate in cadrul sindromului WAGR si includ
criptorhidism, hipospadias, malformatii renale si ureterale si malformatii uterine.
Retardul mintal apare inconstant iar gradul afectarii functiei cognitive variaza foarte mult.
Retardul apare in functie de tipul si cantitatea materialului genetic pierdut de pe
cromozomul 11.

Investigatii paraclinice
Examinarea fizica atenta a pacientului in perioada perinatala este cea care
poate pune un diagnostic de probabilitate. Se pot identifica:
- mase palpabile in flancuri (pe dreapta sau stanga), imobile cu respiratia care pot fi
sugestive pentru tumorile Wilms
- varicocel (apare la un procent variat din pacienti) si se datoreaza obstructiei venei
spermatice datorita unui tromb in vena cava inferioara
- absenta congenitala a irisului (este de cel mai multe ori cea mai importanta
descoperire la examenul fizic general)
- criptorhidism si hipospadias.

Diagnosticul de certitudine presupune realizarea de multiple investigatii

paraclincie, care includ:
- hemoleucograma completa, cu determinarea trombocitelor, care poate identifica
existenta unei anemii (secundara hemoragiilor cauzate de masa tumorala renala)
- sumar de urina - hemoglobinuria si hematuria sunt prezente in tumorile Wilms
- determinarea nivelului creatininei si ureei sangvine - malformatiile renale asociaza o
descrestere a functiei renale inca din stadii timpurii
- teste citogenentice - analiza cromozomiala.

Investigatiile imagistice presupun efectuarea de:

- ecografie abdomino-pelvina - este explorarea de prima intentie pentru confirmarea
diagnosticului de patologie renala in perioada neonatala si rezultatele ei pot arata:
marire in volum a rinichilor (foarte sugestiva pentru nefroblastoza), anomalii de
aparat genitourinar, prezenta unei mase renale. Ecografia Doppler poate evidentia
prezenta de trombi pe vena cava inferioara si pe vena renala.
- radiografie toracica - este importanta in special daca tumora Wilms a fost
diagnosticata.
- computer tomografie toraco-abdominala - ofera mai multe informatii cu privire la
tumora, extinderea ei si afectarea altor structuri.
- se realizeaza, de asemenea, si biopsii renale pentru a diagnostica tumora Wilms.

Tratament

3
 Tratamentul pacientilor este complex. Dupa stabilirea diagnosticului de
certitudine pacientul trebuie vazut imediat de un urolog pediatru pentru rezolvarea
malformatiilor genitourinare. Tratamentul medical al pacientului cu sindrom WAGR
depinde de existenta sau nu a tumorii Wilms. Gradul diferentierii ei si stadiul evolutiv
sunt aspecte ce determina necesitatea utilizarii chimioterapicelor.

Sindromul Opitz G/BBB

Sindromul Opitz este o afectiune genetica rara in populatie ce poate fi
diagnosticata inca de la nastere datorita faptului ca se caracterizeaza prin malformatii
congenitale importante ale structurilor derivate din mezodermul embrionar. Acestea
afecteaza in principal regiunea craniofaciala (apare chiar si hipertelorism ocular),
cavitatea bucala (palatoschizis, cheiloschizis), fisuri palpebrale, falduri care acopera
unghiul intern al ochilor, nas lat. Baietii pot prezenta de asemenea si criptorhidism
(testicul necoborat), scrot bifid, hipospadias (deschidere anormala a meatulului urinar).
Alte malformatii asociate acestui sindrom sunt: hipolazie pulmonara, anomalii de esofag,
trahee si laringe, anus imperforat, hipogenezie sau agenezie de corp calos (structura
nervoasa ce conecteaza cele 2 emisfere cerebrale), anomalii renale, cardiace si retard
mintal.
Initial sindromul Opitz a fost descris ca 2 boli distincte: sindromul Opitz G si
Opitz BBB, insa in final s-a stabilit ca tabloul clinic este similar, insa difera doar modul
de transmitere: Opitz BBB se transmite X linkat, iar Opitz G se mosteneste autozomal
dominant.
Afectiunea X linkata pare a fi cauzata de o mutatie a unei gene numita MID 1,
localizata pe bratul scurt la cromozomului X (Xp22). Gena MID1 contine informatia
pentru realizarea unei proteine speciale numita midina, care are rolul de a regla
functionarea microtubulilor (structuri rigide, asemanatoare unor tevi care participa la
formarea citoscheletului). Microtubulii sunt cei care permit celulelor sa isi mentina
forma, participa la transportul diverselor substante intre celule si au rol in diviziunea
celulara. Midina este responsabila de asemenea si de degradarea unei enzime numita
protein fosfataza 2A. Daca apare o mutatie ce determina functionarea deficitara a
midinei, enzima aceasta se acumuleaza in celule si altereaza functia microtubulilor. Ca
urmare, activitatea celulei este perturbata din punct de vedere al diviziunilor si
conexiunilor cu alte celule.
Sindromul Opitz G se pare ca este cauzat de deletia materialului genetic de pe
bratul lung al cromozomului 22 (22q11.2).
Forma X linkata afecteaza 1 din 100000 de barbati, in timp ce incidenta
formei autozomal dominante nu se cunoaste in acest moment. Ea apartine unor afectiuni
mult mai complexe, numite sindroame de deletie 22q11.2, care afecteaza 1 din 5000 de
persoane. O afectiune este considerata ca fiind X linkata daca gena mutanta este
localizata pe cromozomul X (unul din cei 2 cromozomi sexuali). In majoritatea cazurilor,
barbatii sunt mult mai afectati decat femeile (simptomele sunt mai grave si mult mai
numeroase). Tatii ce prezinta o boala X linkata nu o transmit fiilor, insa exista riscul ca
acestia sa o obtina prin mutatii de novo.
In momentul de fata sunt intens studiate genele de pe cromozomul X si se
spera ca in curand se va cunoaste mult mai mult despre bolile X linkate.
Sindromul Gillespie

4
 Sindromul Gillespie reprezinta o afectiune genetica rara ce se caracterizeaza
prin anomalii cerebrale si oculare. Boala fost identificata in urma cu 40 de ani si cauzele
de aparitie sunt inca studiate. Din punct de vedere clinic, pacientii prezinta aniridie,
ataxie cerebeloasa, si deficit mental.
Aniridia sau aniridia partiala reprezinta absenta (totala sau nu) a irisului
(portiunea colorata a ochiului). Ca urmare, pacientii par sa aiba pupile foarte mari si
nonresponsive. Clinic au fost descrise si aplazia zonei pupilare a irisului, aplazia
circumpupilara, coloboma superioara bilaterala (insa acestea sunt in general variante ale
aceleiasi afectiuni). Alte anomalii oculare sunt reprezentate de: hipoplazia foveala, ptoza
palpebrala si nistagmus. Pacientii cu sindrom Gillespie nu dezvolta cataracta si nici
cornea pannus pe masura ce inainteaza in varsta (spre deosebire de pacientii cu aniridie
izolata).
Ataxia cerebeloasa non progresiva este o boala caracterizata prin tonus
muscular scazut, iar pacientii au dificultati in a-si mentine echilibrul si a-si coordona
miscarile. Acest lucru apare datorita afectarii cerebelului, parte a creierului responsabila
de mentinerea tonusului muscular, a echilibrului si a coordonarii tuturor miscarilor.
Pacientii isi pierd astfel abilitatile de a vorbi clar, de a scrie, si de a merge neajutati.
Mersul devine asemanator unei persoane bete, de unde si numele de 'mers ebrios'.
Functiile cognitive si inteligenta nu se modifica. Unele persoane cu acest sindrom
dobandesc mai greu controlul voluntar al miscarilor (retard psihomotor).Exista si cazuri
caracterizate prin hipoplazie cerebeloasa, atrofie cerebrala sau cerebeloasa, care sa
determine ataxia. Atrofia cerebrala poate fi cauza pentru care pacientii au un anumit grad
de retard. Aceste combinatii de anomalii sunt cauza pentru care copiii cu sindrom
Gillespie se dezvolta mult mai greu, atat din punct de vedere motor cat si intelectual.
O alta malformatie descrisa, desi nu este caracteristica, este stenoza
congenitala de artera pulmonara. In aceasta situatie curgerea sangelui prin artera
pulmonara este afectata (debitul este mult scazut). Pacientii au in acest caz zgomote
cardiace anormale si lesina frecvent. Acest defect poate fi tratat cu succes prin interventie
chirurgicala.
Boala, foarte rara, se pare ca este transmisa genetic autozomal recesiv, insa
din 1965 in literatura de specialitate nu au fost prezentate decat 30 de cazuri.

Amelogenesis imperfecta
Amelogenesis imperfecta este titlul generic conferit unui grup de boli rare, cu
transmitere ereditara ce se caracterizeaza prin anomalii in formarea smaltului dentar.
Termenul se refera exclusiv la tulburari de dezvoltare ale smaltului, nu si la bolile in care
sunt asociate si aceste malformatii.Smaltul dentar reprezinta tesutul dur de origine
epiteliala care acopera coroana dintilor. Este cel mai dur si mai mineralizat tesut din corp,
este acelular si nu poseda nici un mijloc de autoreparare si intretinere, cu exceptia
protectiei pe care i-o asigura saliva. Din punct de vedere structural, smaltul este format
din cristale de hidroxiapatita in cadrul unui proces reglat de amenoblaste si aflat sub
control genetic. Modul in care informatia genetica este capabila sa controleze
amelogeneza este putin cunoscut la ora actuala, insa implica activarea mai multor procese
cu rol important in formarea smaltului.
Amelogeneza imprfecta apare ca urmare a formarii unor proteine cu structura
anormala: amenoblastina, enamalina, tuftelina si amelogenina. Pacientii au dintii anormal

5
colorati (smaltul este atat de subtire incat lasa sa se vada prin el tesutul subiacent):
galben, maroniu sau cenusiu, si ca urmare a smaltului de slaba calitate exista un risc
crescut de aparitie a cariilor dentare. In urma studiilor clince efectuate, specialistii au
clasificat amelogeneza imperfecta in 4 tipuri principale cu 14 subtipuri. Tipurile
principale tin seama de defectul specific al smaltului iar subtipurile sunt in functie de
aspectul clinic si transmiterea bolii.

Principalele tipuri de amelogenesis imperfecta sunt:

- Tipul 1: hipoplastic
- Tipul 2: hipomaturat
- Tipul 3: hipocalcificat
- Tipul 4: hipomaturat, hipoplaziat, taurodontism.
In toate tipurile smaltul este moale si subtire, iar dintii, atat cei temporari cat si
cei permanenti sunt friabili, sunt frecvent afectati de carii si se pot chiar rupe in urma
unor traumatisme de intensitate moderata.
In functie de tipul particular al bolii amelogeneza imperfecta se poate
transmite X linkat, autozomal dominant sau autozomal recesiv. Incriminate in aparitia
bolii sunt mutatiile pe genele AMELX, ENAM, MMP20 si KLK-4, care in mod normal
codifica informatia pentru realizarea unor proteine esentiale in dezvoltarea normala a
dintilor. Mutatiile genetice modifica structura proteinelor sau chiar impiedica formare
altora. Specialistii considera ca si alte gene sunt afectate in amelogeneza imperfecta.
Amelogeneza imperfecta X linkata este forma caracterizata prin mutatii ale genei
AMELX si reprezinta 5% din totalitatea cazurilor. Afectiunile X linkate sunt cele cu gena
mutanta pe cromozomul X (unul din cei 2 cromozomi sexuali); ca urmare barbatii sunt
mult mai grav afectati comparativ cu femeile.

Histiocitoza X
Histiocitoza X reprezinta o boala rara ce se caracterizeaza prin proliferare
clonala si acumularea unui tip special de leucocite (histiocite) in diverse tesuturi si organe
din corp. Alaturi de ele prolifereaza si celulele Langerhans, care capata abilitatea de a
migra din piele in nodulii limfatici. Histiocitozele sunt definite prin proliferarea
histiocitelor sau a macrofagelor, cum sunt numite, dar nu numai (sunt afectate si
monocitele, eozinofilele). Tabloul clinic al bolii variaza foarte mult de la leziuni osoase
izolate, la afectare multisistemica. Patogeneza bolii nu este deocamdata complet
cunoscuta, iar specialistii inca discuta daca ea trebuie incadrata in grupul bolilor reactive
sau al celor neoplazice. Manifestarile clinice ale bolii sunt rezultatul acumularii si
proliferarii continue a celulelor asemanatoare celulelor dendritice epidermale (celule
Langerhans). Acestea, impreuna cu limfocitele, eozinofilele si histiocitele normale
formeaza leziunile tipice ale histiocitozei, care pot fi localizate in toate organele.

Exista trei tipuri de histiocitoza - maligna, benigna si histiocitoza cu celule

Langerhans. La randul sau, histiocitoza cu celule Langerhans a fost impartita in:
- unifocala - boala cu caracter lent progresiv, in care celulele Langerhans prolifereaza si
se acumuleaza in oase, tegumente, piele, plaman, stomac
- multifocala unisistemica: se caracterizeaza prin febra, eruptii difuze, mai mult pe scalp
si pe canalul auditiv extern

6
- multisistemica multifocala - o boala rapid progresiva in care celulele Langerhans
prolifereaza in numeroase tesuturi. Apare mai ales in cazul copiilor sub 2 ani si are cel
mai sumbru prognostic: mortalitatea la 5 ani este de 50%.
Histiocitoza X afecteaza in special copii intre 1-15 ani, cu un varf de incidenta
situat intre varsta de 5-10 ani.

Simptomatologie
Majoritatea pacientilor prezinta leziuni osoase unice sau multiple,
caracterizate prin modificari degenerative si pierderea calciului din oase (apar zone de
osteoliza in grosimea oaselor). Cel mai frecvent aceste zone litice apar la nivelul
scalpului, insa pot interesa si alte oase: oasele lungi ale membrelor, vertebrele. Pacientii
pot fi a sau paucisimptomatici, insa de cel mai multe ori acuza dureri osoase, tumefactii
locale sau prezinta complicatii, cum ar fi fracturi pe os patologic sau fracturi prin tasarea
corpilor vertebrali. Afectarea osoasa este specifica bolii si oasele sunt prinse de obicei
descendent, procesul crutand mainile si picioarele. Leziunile tegumentare sunt sub forma
unor rash-uri, eruptii eritematoase sau papule rosii foarte pronuntate, in special pe
scalp.Pacientul poate prezenta semne si simptome sugestive insuficientei medulare
(pancitopenie) cu anemie, infectii dese si tendinta la sangerare. Adenopatiile apar in 50%
din cazuri, iar hepatosplenomegalia la 30%.
Dintre glandele endocrine cel mai adesea este afectata glanda hipofiza si axul
hipotalamo-hipofizar, cu aparitia diabetului insipid.

Investigatii
Diagnosticul bolii se pune prin biopsie tisulara din leziunile caraceteristice
histiocitozei si arata la examenul histopatologic existenta celulelor Langerhans si a
granulelor Birbeck, specifice histiocitozei. La radiografii se pot evidentia leziuni osoase
osteolitice, iar examenul CT de sella turcica arata infiltrarea hipofizei.

Tratament
Tratamentul se realizeaza in functie de severitatea si extinderea bolii.
Leziunile osoase solitare pot fi tratate cu radioterapie limitata la acea zona, insa afectarile
sistemice necesita chemoterapie. Se administreaza steroizi sistemici sau cu actiune locala
(pe leziunile tegumentare). Complicatiile endocrine impun tratament pe termen lung.
Remisiunea bolii poate fi indusa prin utilizarea unor agenti alkilanti sau altor
chimioterapice.

Petre Sorina-Andreea
Clasa a XII-a A