Sindromul Werdnig-Hoffman

(Amiotrofia spinală)
Conducător: Amoaşii Dumitru,
confirențiar universitar
Autor: Șveț Doina,
gr. M1462

Chișinău, 2018
 Cuprins:
• Informații generale
• Cauzele bolii
• Patogeneza
• Simptoamele bolii
• Diagnosticul bolii
• Genetica bolii
• Profilaxie
 Informația generală

Atrofia musculara spinala (AMS) este o boala neuromusculara

progresiva cu transmitere autosomal recesiva, caracterizata prin
slabiciune musculara si atrofie cauzate de degenerescenta
neuronilor motori din maduva spinarii si din nucleii trunchiului
cerebral.
Este a doua afectiune ereditara ca frecventa dupa
fibroza chistica, avand o incidenta de aproximativ 1 la
10000 nou-nascuti pentru forma acuta (AMS tip I) si 1 la
24000 nasteri pentru formele cronice de boala (AMS tip
II si III).
o La inceputul anilor 1980, Werdnig si Hoffman au descris o
tulburare caracterizata prin slabiciune musculara progresiva
aparuta in copilarie care a determinat moarte timpurie.

o In 1995, a fost descrisa si gena implicata in aparitia atrofiei

musculare spinale. Aceasta codifica o proteina neuronala
specifica, proteina de supravietuire a neuronilor (SMN).

o Tot in 1995, a fost identificata gena NAIP care codifica proteina

NAIP (proteina inhibitoare neuronala a apoptozei). Deletia
acestei genei, care este apropiata de gena SMN, este asociata
cu AMS, fapt dovedit prin prezenta mutatiilor homozigote ale
genei NAIP la 45% dintre pacientii cu AMS tip I si la 18% din
pacientii cu AMS tip II sau III.
Sinonime: Atrofia musculară spinală acută

Boala Werdnig-Hoffman

Boala Dubowitz

Boala Kugelberg-Welander
 Cauza bolii
Gena responsabilă
Boala este determinata de mutații care apar la nivelul genei SMN1 (Survival
Motor Neuron). Regiunea SMN de pe cromozomul 5q12.2-q13.3, formată din
aproximativ 500 kb, este neobișnuit de complexă, cu secvențe repetitive,
pseudogene, elemente retrotranspozabile, deleții, duplicații sau inversii.
Persoanele neafectate au doua copii ale genei SMN aranjate în tandem pe
fiecare cromozom: SMN1 (copie telomerică – telSMN, SMNt sau SMNT) si
SMN2 (copie centromerică – cenSMN, SMNc, BCD541 sau SMNC).
Structura: Gena SMN are 20 kb şi conţine 9 exoni (1, 2a, 2b, 3-8) (21). Exonul
8 nu este translatat. Ea codifică proteina SMN ce conţine 294 aminoacizi.
 Funcția normală a genei
Gena patogenică a AMS -SMN1, constă în copia telomerică a duplicaţiei (denumită anterior
SMNtel). Copia centromerică a segmentului duplicat este omoloagă SMN1 şi a mai fost denumită
SMN2 (SMNcen). Studii moleculare arată că această duplicaţie a apărut în urmă cu aproximativ 3
milioane de ani, deoarece este prezentă la cimpanzei şi oameni, dar nu la primate mai puţin
evoluate.
Numărul de copii ale genei SMN1 variază: o copie SMN1 pe fiecare cromozom în 82-96% din
indivizii normali, două copii SMN1 pe fiecare cromozom la 4-18 % din indivizii normali. Prezenţa cel
puţin a unei copii este indispensabilă pentru supravieţuirea neuronilor motori.
La nivel celular: La nivel de țesut: La nivel de organism:
• Exprimarea genei SMN1 • SMN este prezentă în • Menține tonusul
produce proteina SMN granulele axonilor musculaturii spinale
full-length (completa). neuronilor, unde sunt normal.
• Aceasta proteina rapid transportate • Postura adecvată.
apartine unei clase de bidirecţional. SMN este
proteine inhibitoare ale bogat reprezentă la
apoptozei (AIPs – nivelul conurilor de
apoptosis inhibitory creştere şi probabil la
proteins) intens nivelul membranei
conservate, care ajuta la postsinaptice a joncţiunii
reglarea mortii celulare neuromusculare.
programate.
 Mutaţiile responsabile în majoritatea cazurilor de apariţia atrofie muscularăi spinale pot fi:

* Deleţii ale unuia sau mai multor exoni ai genei SMN1;

* Mutaţii punctiforme, de obicei cu sens greşit

Pentru apariţia bolii este

necesar ca ambele alele să
prezinte mutaţii. In unele cazuri
se pot asocia o deleţie pe una
dintre alele cu o mutaţie
Distribuția mutațiilor punctiforme în gena SMN1
punctiformă pe cealaltă.
Mecanismele prin care apar deleţiile pot fi:
• Deleţie prin recombinare neomoloagă
(inegală) în timpul meiozei paterne, care
duce la pierderea de material genetic,
inclusiv a genei SMN1 sau a unei porţiuni a
acesteia.
• Conversie genică a genei SMN1 în SMN2 - în
urma recombinării inegale se poate produce
un transfer unidirecţional de informaţie, între
gene vecine foarte asemănătoare; astfel una
din gene rămâne neschimbată, iar cealaltă
este modificată, primind o parte din
secvenţele primei (11). Rezultatul este un
cromozom cu absenţa secvenţei SMN1 dar o
creştere corespunzătoare a numărului de
copii SMN2 cu una. (9)
Mutaţiile punctiforme apar prin erori de
replicare ale polimerazei.
 Consecințele mutației

• Eliminarea acestei gene pare să fie asociată cu fenotipurile

severe de AMS.
• Histopatologic se constată o degenerescență a neuronilor motori
din coarnele anterioare ale măduvei și din nucleii trunchiului
cerebral; fibrele simpatice și fasciculele piramidale sunt mai
puțin afectate.
• Peste 95% din pacienți prezintă slăbiciune musculară simetrică,
progresivă și hipo- sau atonie înainte de vârsta de 3 luni.
Patogeneza
 Simptomele bolii

Copiii cu boala Werdnig-Hoffman sunt de obicei diagnosticati înainte

de vârsta de 6 luni. Le poate merge bine timp de câteva luni, dar apoi
încep sa aiba probleme de miscare si de alimentatie. Acestia nu îsi vor
mai putea tine sus capul, sau nu îsi vor mai putea întoarce capul.
 Pot aparea urmatoarele manifestari clinice:

Mușchi slăbiți

Tonusul muscular scăzut (hipotonie)

Dimensiuni scăzute ale mușchilor (atrofiere)

Reflexe osteotendinoase diminuate sau absente

Respirație neregulată

Cutie toracică în formă de clopot

Mișcare greoaie a degetelor de la mâini și de la picioare

• Pacientii nu prezinta afectarea muschilor extraoculari, iar slabiciunea musculaturii faciale
este adesea minima sau absenta.
• La nivelul muschiului cardiac nu se evidentiaza leziuni, dar o modificare specifica a ritmului
electrocardiografic de baza a fost atribuita fasciculatiei membrelor si a muschilor peretelui
toracic.
• La copil sau nou-nascut fasciculatiile sunt adesea limitate la limba si sunt dificil de
diferentiat de miscarile normale aleatorii. Un tremor postural al degetelor este observat
doar ocazional in AMS I. Reflexele osteotendinoase sunt abolite in urma leziunii neuronului
motor periferic.
• La cateva luni sau la cativa ani de la debutul bolii apar leziunile bulbare, fapt ce determina
incapacitatea copilului de a suge sau de a inghiti si in final insuficienta respiratorie si
moarte.
 Evoluția bolii
• Cele mai multe persoane mor inainte de varsta de
doi ani, dar uneori indivizii care au forme de boala
cu debut clinic dupa varsta de 6 luni pot supravietui
pana in adolescenta sau la maturitate.
• În unele cazuri, boala poate provoca slabiciune
musculara fulminanta in primele zile de viata. Astfel
de manifestari severe asociate si cu disfunctie
bulbara precoce au o medie de supravietuire de 5.9
luni. In 95% din cazuri copiii mor din cauza unor
complicatii ale bolii pana la varsta de 18 luni, insa in
cazul in care primesc suport respirator pot trai mai
mult de doi ani.
 Diagnosticul

Evidențierea SMN1 în regiunea 5q11.2-13.3 ca genă

determinantă a bolii a reprezentat elementul esențial pentru
diagnosticarea pacienților cu AMS. Identificarea
homozigoților cu deleția exonilor 7 și 8 din gena SMN1 este
un criteriu important pentru stabilirea diagnosticului de
certitudine, având în vedere că aproximativ 95% dintre
subiecții diagnosticați prezintă această mutație. Un procent
de 2-5% dintre pacienți sunt heterozigoți compuși pentru o
deleție a exonilor 7 și 8 și o mutație punctiformă SMN1.
 Sunt disponibile mai multe modalitati de testare:

analiza
deletiilor/duplicatiilor MLPA secventierea intregii gene
pentru identificarea SMN1 oentru identificarea
deletiilor exonilor 7 si 8 ale mutatiilor intragenice;
genei SMN1;

analiza dozajului genic PCR-

bazata pentru identificarea
PCR cantitativ pentru
numarului de copii ale
stabilirea numarului de
genei SMN1 si depistarea
copii ale genei SMN2
starii de purtator
asimptomatic.
 Diagnosticul prenatal

Este posibil si se realizeaza prin metoda directa, analizând exonul 7 al genei

SMN(cautarea unei deletii homozigote). Analiza markerilor polimorfici care
flancheaza anomalia genica (C212 si C272) – metoda indirecta, permite
excluderea unei eventuale contaminari maternale si detectarea unei
eventuale deletii de novo.
Limite si interferente
• Secventierea nu poate stabili daca o mutatie punctiforma este situata in
cadrul genei SMN1 sau SMN2 decat in situatiile in care una din aceste doua
gene este absenta. Identificarea unei mutatii raportate anterior la mai mult
de o persoana afectata de boala dovedeste ca mutatia este localizata in
gena SMN1.
• Un procent de pana la 4% din populatia generala prezinta doua gene SMN1
pe acelasi cromozom. In cazul unei astfel de situatii analiza dozajului genic
nu va putea identifica starea de purtator asimptomatic al bolii
 Genetica bolii
Boala Werdnig-Hoffman este transmisa copiilor de la parinti prin ceea ce se numeste
modelul autozomal recesiv. Aceasta înseamna ca fiecare parinte poarta o gena pentru boala,
fara a sti asta (fiecare parinte este heterozigot pentru gena recesiva patologica; el se mai
numeste purtator clinic sanatos).
Daca unul din copii mosteneste ambele gene cu defect, câte una de la fiecare parinte, acesta
va dezvolta boala.
Probabilitatea unui cuplu, având deja un copil afectat, este de ¼ pentru fiecare alt
descendent, oricare ar fi sexul copilului.
Depistarea heterozigotilor a devenit posibila si este realizabila în mai multe laboratoare
europene. În acelasi timp acest test nu poate fi considerat fiabil 100%. Indicarea unui
asemenea test trebuie facuta în cadrul unui consult genetic, de catre un genetician care
cunoaste bine problema. Boala apare mai frecvent la cuplurile consangvine, când gena este
prezenta la un stramos comun al celor doi parteneri.
Profilaxia bolii
Tratament
 Bibliografie:

• Covic M, Ştefanescu D, Sandovici I. - Genetică medicală, Editura

Polirom, ediţia a-2-a, 2011
• Battle D.J., Kasim M., Yong J., Lotti F., et al - The SMN Complex: An
Assembly Machine for RNPs- Cold Spring Hârb Symp Quant Biol, 71:
313-320,2006
• http://snpcar.ro/revista.php?level=articole&an=2011&id=454&afiseaz
a=nu
• Bryan Tsao, Carmel Armon. Spinal Muscular Atrophy.
www.emedicine.medscape.com, Ref Type: Internet Communication.
• http://www.romedic.ro/amiotrofii-spinale
• https://www.synevo.ro/atrofia-musculara-spinala-smn1-secventiere/