PRISACARIU EDUARD MANUEL – Rezident Pediatrie An II

Amiotrofia musculară spinală

Generalități și noutăți terapeutice

Introducere
Amiotrofia musculară spinală (AMS) reprezintă un grup de boli genetice care se
caracterizează prin slăbiciune musculară progresivă. Există mai multe forme de boală, clasificate,
în special după vârsta de debut: forma infantilă acută (AMS tip I, boala Werdnig-Hoffman) și
cronică (AMS tip II), forma juvenilă (AMS tip III) și forma adultă (AMS tip IV).
Boala are transmitere autozomal-recesivă și se datorează unui defect al genei SMN
(survival motor neuron) care este de două feluri: SMN1 și SMN2. Peste 95% din pacienții cu
AMS au un defect la nivelul genei SMN1 de pe cromozomul 5q. Proteina SMN, codată de gena
SMN, face parte dintr-un complex proteic ce protejează neuronii motori periferici și, astfel, în
lipsa ei aceștia încep să moară.
Pierderea neuronilor motori reprezinta principalul mecanism implicat în patogeneza
bolii. Fenotipul clinic al AMS variază în funcție de numărul de copii ale genei SMN2, care este
aproape identică cu SMN1, cu excepția unei mutații în exonul 7 ce are ca rezultat producerea
unei cantități limitate de proteină SMN funcțională ce nu poate compensa lipsa SMN1. Pacienții
cu 2 copii ale genei SMN2 fără mutație au un risc de 97% de a dezvolta AMS tip I, caracterizată
prin inabilitatea de a sta în șezut independent. Totuși, copiii cu AMS cu 3 copii ale SMN2
prezintă riscul de a dezvolta SMN1. Feldkotter et al. au arătat că dintr-o cohortă AMS tip I
19.7% din pacienți aveau 3 copii ale SMN2, și totuși au prezentat semnele tipice ale AMS tip I
(i.e., debutul simptomatologiei <6 luni si incapacitatea de a sta în șezut fără suport). Studii de
istorie naturală a pacienților recent diagnosticați cu AMS tip I au arătat un declin rapid progresiv
al abilităților motorii, pacienții demonstrând funcția motorie cea mai bună la prima internare.

Epidemiologie
Raportând-o la totalul bolilor genetice, AMS este destul de frecventă, în unele țări
ocupând locul doi după fibroza chistică. Bărbații sunt mai afectați decât femeile.
Frecvența purtătorilor mutației genice a SMN1 a fost estimată ca fiind între 1:47 până la
1:72, cu o rată a mutației de novo de 2%. În America de Nord , frecvența purtătorilor 5q SMA
variază în funcție de grupul etnic, În Statele Unite, cea mai ridicată frecvența o întâlnim la
caucazieni ( 1 la 47), cea mai joasă la afro-americani (1 la 72), și intermediară la asiatici (1 la 59)
și hispanici (1 la 68). Diverse studii au raportat o incidența a bolii de aproximativ 1 caz la 6000-
10000 de nașteri. Incidența în Statele Unite a fost estimată la 1 din 11000 de nașteri, fiind mult
mai mică decât ne-am fi așteptat având în vedere frecvența purtătorilor. O ipoteză acceptată
pentru această diferență îl reprezintă datele insuficiente privind embrionii cu 0 copii SMN1/0
copii SMN2, datorită letalitatii embrionare. Deși AMS tip I are cea mai mare incidență
comparativ cu alte subtipuri, prevalența este cea mai scăzută datorită mortalitatii asociate

1
ridicate. Se estimează că din toți pacienții cu AMS în viață, 52% prezintă AMS tip II, 36 % AMS
tip III și doar 12% AMS tip I
Potrivit datelor colectate de la părinți și aparțînători, în România, la finalul anului 2017
erau peste 60 de pacienți bolnavi de AMS. La nivelul Europei însă, numărul lor se ridică la peste
10.000 de persoane diagnosticate.

AMS tip I (Boala Werdnig–Hoffmann)

Copiii cu AMS tip I (Boala Werdnig–Hoffmann) prezintă simptome de slăbiciune
musculară proximală (ce afectează membrele inferioare mai mult decât pe cele superioare) în
primele 6 luni de viață. La momentul prezentării, pacienții prezintă în mod tipic fasciculații
linguale, hipotonie generalizată evidențiată de postura de “broască” (frog-leg posture) și lipsa
reflexelor (areflexie). Nu sunt capabili să se rostogolească singuri și nu achiziționează niciodată
abilitatea de a sta în șezut (“non-sitters”). Toracele are formă de “clopot” (bell-shaped-thorax),
cu evidențierea hipotoniei mușchilor intercostali și respirație diafragmatică sau paradoxală. În
primul an de viață, afectarea bulbară progresează, dificultățile de alimentare cresc datorită
implicării nervilor cranieni inferiori, crește timpul de alimentare și apare riscul pneumoniei de
aspirație. Restul nervilor cranieni nu sunt implicați, o ușoară diplegie facială devine aparentă în
stadiile tardive ale bolii și foarte rar mișcările extraoculare pot fi afectate. Funcția cognitivă este
normală.
Sugarii cu un debut prenatal al simptomelor sau în prima săptămâna de viață sunt
clasificați în AMS tip IA (numită uneori și AMS tip 0), iar decesul survine în mai puțin de o lună
de la naștere. Aceștia reprezintă forma cea mai severă, cu diplegie facială și insuficiență
respiratorie acută . Majoritatea acestor pacienți prezintă o singură copie a SMN2. Sugarii ce
dezvoltă primele simptome în intervalul 1 săptămână – 3 luni sunt încadrați în AMS tip IB, iar
cei ce prezintă debutul între vârsta de 3 și 6 luni și nu reușesc niciodată să stea în șezut fac parte
din subtipul AMS tip IC. Majoritatea sugarilor cu AMS tip IB și IC au două copii ale SMN2, un
număr redus din categoria IC prezentând trei copii ale aceleiași gene. În lipsa intervenției
medicale, cei mai mulți copii cu AMS tip I nu depășesc vârsta de 2 ani. Datorită suportului
nutrițional (e.g., gastrostoma, alimentație prin sondă nasogastrica) și suportului respirator
supraviețuirea a fost extinsă cu mult peste ascest prag.
În cardul aceste forme severe a AMS se recunoaște din ce în ce mai mult implicarea altor
organe și se evidențiază astfel expresia ubicuitară a proteinei SMN. Într-un studiu ce a cuprins 65
de copii cu AMS tip I, patru copii ce aveau o singură copie SMN2 au avut de asemenea defecte
septale atriale sau ventriculare semnificative din punct de vedere hemodinamic. Malformații
cardiace nu au fost raportate la copiii cu trei copii SMN2, subliniindu-se astfel efectul proteinei
SMN asupra functiei cardiace. Ulcerații și necroze distale au fost raportate la copii cu AMS tip
I în absența neuropatiei periferice, fiind datorate unei vasculopatii ce se crede că este secundară
disfuncției autonome. Defectele vasculare precum depletia vasculară sau
hipovascularizatia reprezintă o caracteristică majoră a formelor severe de boală, atât la pacienți

2
cât și la modelele animale, având că rezultat hipoxia funcțională a neuronilor motori din măduva
spinării. Neuropatia senzitivă a fost întâlnită în AMS tip 1, dar nu și la alte subtipuri ale bolii.

Diagnostic
Diagnosticul se bazează în primul rând pe anamneză și examenul fizic.
Testarea genetică pentru amiotrofia musculară spinală tip I este disponibilă. Testarea
purtătorilor și testarea prenatală pentru sarcinile cu risc sunt posibile dacă în cadrul familiei au
fost identificate mutațiile genice cauzatoare de boală. AMS tip I este cauzată de mutații ale genei
SMN1, iar extra copii ale genei SMN2 influențează severitatea afecțiunii.
Screeningul neonatal pentru AMS prezintă un mare interes deoarece perioada ideală de
inițiere a terapiei este înainte de degenerarea inițială a neuronilor motori, un astfel de program
putând astfel ajuta la identificarea persoanelor presimptomatice. Swoboda et al. au realizat un
studiu prospectiv privind pacienții cu AMS tip I diagnosticați în perioada prenatală și au
descoperit că debutul inițial al simptomelor sau declinul funcției motorii este asociat cu dovezi
electrofiziologice ale denervarii , sugerând astfel că pierderea neuronilor motor are loc foarte
devreme. Acest lucru oferă suportul necesar unei potențiale utilități a screeningului neonatal în
identificarea pacienților înainte de perioada pierderii majore a neuronilor motori, momentul ideal
de intervenție terapeutică.
Diagnosticul diferențial trebuie făcut cu alte afecțiuni neuromusculare, cum ar fi: scleroza
laterală amiotrofica, distrofia musculară, miastenia gravis, scleroza laterală primară, diverse
miopatii.

Noutăți terapeutice

Managementul simptomelor sistemice de către o echipă multidisciplinară este esențial

pentru pacienții cu AMS, având ca scop asigurarea unui prognostic optim. Ghidurile curente
privind AMS se axează asupra managementului simptomelor acute și cronice. Aceste
recomandări subliniază importanța terapiei nonfarmaceutice ce are ca principale scopuri
îmbunătățirea calității vieții și diminuarea poverii afecțiunii.

Nusinersen este o oligonucleotidă antisens (ASO - antisense oligonucleotide)

administrată intratecal prin puncție lombară. Este primul medicament cu efect modificator al
bolii (disease-modifying drug) aprobat pentru tratamentul AMS. Într-un studiu de faza 3
randomizat, dublu orb, copiii tratați cu nusinersen au demonstrat o ameliorare a funcției motorii
și supraviețuire fără ventilație permanentă comparativ cu grupul de control. Pentru a se menține
nivele ridicate ale proteinei funcționale SMN, sunt necesare multiple doze de încărcare de
nusinersen, urmate de administrări repetate pe tot parcursul vieții. Este necesară o monitorizare
continuă a numărului de trombocite, timpului de protombina și a timpului de tromboplastină
activată. Experiența post marketing a evidențiat complicații precum hidrocefalie și infecții grave
(meningită), etiologia acestora nefiind însă stabilită.

3
 A fost o bucurie enormă, atât pentru pacienți cât și pentru compania farmaceutică Biogen,
când în luna decembrie a anului 2016, medicamentul Spinraza (Nusinersen) pentru atrofie
musculară spinală a primit aprobarea din partea FDA.
Spinraza este unul dintre cele mai scumpe medicamente din lume. Prețul unei singure
doze, publicat în anul 2018, este de aproximativ €75,000. Din acest motiv este necesar ca
Spinraza să fie disponibil prin programe speciale finanțate de guvern, deschizându-se astfel
accesul la acesta tuturor pacienților cu AMS. În țara noastră tratamentul este compensat în
totalitate pentru toți pacienții ce suferă de această afecțiune.

AVXS-101 (onasemnogene abeparvovec-xioi) este o terapie de înlocuire genică (gene

replacement therapy - GRT), în doză unică, ce constă într-un vector adenoviral (adeno-associated
viral (AAV) vector ) ce conține gena SMN. Se adresează în mod direct cauzei afecțiunii oferind
o copie funcțională a genei SMN, astfel crescând nivelul proteinei funcționale SMN la nivelul
neuronilor motori, prevenind moartea neuronală și oprind progresia bolii. În experimentele pe
șoareci de laborator – modele transgenice AMS, administrarea postnatală a unei singure doze a
avut ca rezultat îmbunătățirea supraviețuirii, funcției motorii și a electrofiziologiei
neuromusculare. Pe baza acestor rezultate preclinice promițătoare, un trial clinic de faza 1 a fost
efectuat, iar administrarea sistemică a AVXS-101 în doză unică, pe cale intravenoasă, a
demonstrat o îmbunătățire a achizițiilor motorii și supraviețuirea tuturor copiilor simptomatici cu
AMS tip 1.Din cei 12 pacienți ce au primit doza terapeutică propusă, 11 au reușit să stea în șezut
în mod independent, iar 2 au reușit să mențina postura verticală și chiar să meargă la 24 de luni
de la încheierea tratamentului. După încheierea studiului, încă doi pacienți au reușit să stea în
șezut (≥30 secunde), iar alți doi au stat în picioare, cu sprijin, după înscrierea în studiul de
urmărire pe termen lung. 7 din 10 pacienți (70%) ce nu necesitau tratament suportiv la momentul
de start al studiului au rămas în continuare fără asistență respiratorie. În timpul acestui trial,
terapia a arătat un profil de siguranță favorabil, singurul efect advers raportat și atribuit
tratamentului cu AVXS-101 fiind o creștere tranzitorie asimptomatică a enzimelor hepatice, ce a
fost cu ușurință rezolvată prin administrarea de prednisolone. Rezultatele promițătoare ale
acestiu studiu de faza 1 sunt evaluate mai departe prin studii de faza 3 ce includ copii cu vârstă
<6 luni, cu 1 sau 2 copii ale genei SMN2, atât în Statele Unite cât și în Uniunea Europeană.
AVXS-101, denumire comercială : Zolgensma®, terapie de înlocuire genică pentru
pacienții cu AMS tip 1 este promițătoare, și deoarece neuronii motori au o durata lungă de viață,
o singură administrare a acestei terapii poate fi suficientă pentru expresia transgenica continuă.
Apar tot mai multe semne ale efectului clinic de durata al terapiei de înlocuire genică prin
intermediul vectorului adeno-viral asociat (AAV GRT), în cazul acestei patologii precum și în
alte programe de terapie genică. Zolgensma® (onasemnogene abeparvovec-xioi) reprezintă
prima terapie genică aprobată de FDA (The U.S. Food and Drug Administration), în Mai 2019,
pentru tratamentul copiilor cu AMS și vârsta mai mică de 2 ani.

4
 “Terapia genică Zolgesma are potențialul de a produce un impact major asupra acestei
afecțiuni amenințătoare de viață,” a spus Kenneth Hobby, președinte al “ Cure SMA” o
organizație pentru drepturile pacienților dedicată îngrijirii, tratamentului și studiului AMS.
“Organizația noastră se află în primul front al luptei spre o lume fără AMS și suntem încântați că
aprobarea de către FDA a Zolgensma pune la dispoziție pacienților și familiilor acestora un
puternic, nou tratament, ce se adresează problemei ce stă la baza acestei patologii”
Prețul se ridică la 2,1 milioane de dolari, fiind considerat cel mai scump tratament din
lume. Terapia este produsă de compania AveXis, care din 2018 face parte din grupul Novartis.
Costurile terapiei ar putea fi distribuite pe o perioadă de 5 ani pe baza unui sistem de
plată în rate. Conform unei analize de cost-eficiență, tratamentul cu Zolgensma ar costă cu 50%
mai puțin decât terapia cronică necesară unui pacient pentru 10 ani folosind standardul actual.
În Europa, Zolgensma are statut prioritar (PRIME), iar până la finalul anului se așteaptă
primirea aprobării și din partea Agenției Europene a Medicamentului.

Considerații pentru Terapia combinată

Deși nu există date în favoarea combinării tratamentelor disponibile pentru AMS, doctorii
ar putea încerca să exploreze toate posibilitățile terapeutice. Studii controlate sunt necesare
pentru a se evidenția beneficiul clinic. Pe baza experienței cu ambele medicații trebuie
considerate următoarele: AVXS-101 și nusinersen au mecanisme de acțiune diferite. Astfel, deși
ambele au rolul de a crește nivelele de proteină funcțională SMN, nu ne așteptăm la o posibilă
interacțiune. Trombocitopenia este unul din efectele adverse asociate tratamentului cu
nusinersen, de aceea este nevoie de precauție atunci când terapia cu AVXS-101 se ia în
considerare.

MicroARN - Moleculă miR-23a ar putea avea rol terapeutic în AMS

MicroARN(miRNAs) - mici molecule de ARN ce controlează expresia unor gene
(producția de proteine). Recent s-a dovedit implicarea lor într-o serie de boli genetice cum ar fi
distrofia musculară Duchenne, boala Alzheimer, scleroza laterală amiotrofica, boală Parkinson și
AMS.
Rapoarte recente au sugerat că dereglări ale microARN contribuie la mecanismul
patogenic al AMS. De aceea identificarea și caracterizarea expresiei diferitelor microARN în
AMS ar trebui să evidențieze populația de gene ce sunt impropriu reglate în prezența bolii.
Pentru a afla ce moleculă microARN poate fi dereglată în AMS, un grup de cercetători de
la Universitatea din Missouri au comparat nivelele diferitelor tipuri de microARN ce se află în
neuroni motori derivați din celule stem induse pluripotente (iPSCs) obținute din fibroblastii
pacienților cu AMS și indivizi sănătoși. Au descoperit că neuronii motori derivați de la pacienții
cu AMS conțineau nivele foarte scăzute ale miR-23a, o moleculă microARN ce pare a avea un
rol în inhibiția atrofiei muscullaturii scheletice și protejează neuronii împotriva degenerării.
Pentru a explora potențialul rol al miR23a în AMS, cercetătorii apoi au plasat o formă artificială
de miR-23a în neuronii motori derivați de la pacienții cu AMS. S-a observat că nivelele crescute

5
ale acestei molecule microARN au redus semnificativ degenerarea și moartea neuronilor motori,
indicând faptul că miR-23a poate avea o acțiune de modificare a bolii în AMS. Pentru a examina
potențialul efect terapeutic s-a folosit un vector viral specializat pentru a livra miR-23a la un
șoarece model pentru AMS. Administrarea a redus severitatea bolii, a mărit durata de viață a
animalului, a crescut dimensiunea neuronilor motori și zona fibrelor musculare.
Aceste rezultate demonstrează și confirmă miR-23a ca fiind un nou agent protectiv pentru
AMS. Cercetări adiționale sunt absolut necesare pentru identificarea unor alte molecule
microARN, pentru a înțelege mai bine mecanismele implicate în patogenia AMS și pentru a
deschide ușa unor noi ținte terapeutice moleculare.

Concluzii
De la prima descriere clinică și neuropatologica a AMS acum peste 100 de ani, s-a
realizat un imens progres în înțelegerea morfopatologica a AMS. Identificarea bazei moleculare
în 1995 și creerea modelelor animale a dus la apariția, în special în anii 2000, a câtorva trialuri
clinice de mare amploare pentru AMS cu colaborări între diferite sectoare. Noi strategii
terapeutice arată rezultate promițătoare în diferite faze de dezvoltare ale unor trialuri clinice. De
asemenea, îngrijirea multidisciplinară a acestor copii a progresat mult, lucru facilitat și de
implicarea familiilor în acțiuni de informare și de îmbunătățire a asistenței. Screeningul neonatal
nu este disponibil ca și test de rutină, dar acest lucru s-ar putea schimba odată ce noile tratamente
devin accesibile. Îndepărtarea de conceptul unei afecțiuni ce implică doar neuronul motor, de la
începutul anilor 2000, și recunoașterea rolului SMN la nivel sistemic a deschis calea unor noi
ținte terapeutice.
Ne aflăm într-un capitol incredibil din istoria amiotrofiei musculare spinale, unul plin de
speranță împărtășită de întreaga comunitate, datorită noilor opțiuni terapeutice, care în cele din
urmă vor ajuta fiecare copil suferind să-și atingă potențialul maxim.

Bibliografie
1. Al-Zaidy, Samiah A. et al. (2019). From Clinical Trials to Clinical Practice: Practical
Considerations for Gene Replacement Therapy in SMA Type 1, Pediatric Neurology
2. Kevin A Kaifer, Eric Villalón, Benjamin S O'Brien, Samantha L Sison, Caley E Smith,
Madeline E Simon, Jose Marquez, Siri O’Day, Abigail E Hopkins, Rachel Neff, Hansjörg
Rindt, Allison D Ebert, Christian L Lorson, (2019). AAV9-Mediated Delivery of miR-
23a Reduces Disease Severity in Smn2B-/SMA Model Mice, Human Molecular Genetics, ,
ddz142, https://doi.org/10.1093/hmg/ddz142
3. Charlotte J Sumner, Sergey Paushkin, Chien-Ping Ko (2017) .Spinal Muscular Atrophy.
Disease Mechanisms and Therapy , Academic Press. ISBN: 978-0-12-803685-3
4. http://www.curesma.org/research/our-strategy/drug-discovery/therapeutic-approaches/
5. https://www.spinraza.com/en_us/home/taking/how-spinraza-works.html