Primul tratament pentru

Amiotrofia Spinala

SPINRAZA

Nina Butoianu

Clinica Neurologie Pediatrica

Spit. Clinic Prof. Dr. Al. Obregia
Patogenie AMS

 Regiunea SMN- Gena SMN-SMN1 si SMN2

 gena SMN 2 – copie aproape identica cu SMN 1 – lipseste exonul 7 – produce o

proteina care nu e complet functionala, nu poate compensa proteina SMN
 AMS este determinata de deletia sau mutatia genei SMN1

niveluri scazute ale proteinei SMN

Patogenie AMS

3
 Management AMS

 ian 2005- Spinal Muscular Atrophy Standards of Care Committee-

International Coordinating Committee for Spinal Musculare Atrophy
clinical trials (obtinerea consens stand de ingrijire/investig statutul stiintific in
practica clinica)
1. Pulmonar
2. Gastriontestinal/nutritie
3. Ortopedie/reabilitare
Nusinersen - SPINRAZA

 Nusinersen (ISIS-SMNRx /ISIS 396443) este o oligonucleotida antisens

care creste proportia de includere a exonului 7 in procesul de transcriptie al
acidului ribonucleic mesager ce codifica proteina SMN 2 (proteina pentru
supravietuirea neuronului motor)

 Molecula descoperita si dezvoltata de Ionis Pharmaceuticals

 Biogen – companie care descopera, dezvolta si distribuie terapii inovatoare

pentru pacientii cu boli rare, afectiuni autoimune sau neurologice severe

5
Nusinersen - mecanism de actiune

6
Studii clinice

-siguranta si tolerabilitate buna la adm intratecala

-potential beneficiu

7
 Studii clinice

Aprobarea The U.S. Food and Drug Administration (FDA) pentru

nusinersen, Decembrie 2016 a fost bazata pe analiza unui studiu
ENDEAR multicentric, dublu orb (rezultate nepublicate)

 121pacienti cu AMS cu debut in per sugar -82 eligibili

 debut < 6 luni
 ≤ 7 l varsta I adm
 Imbunatatirea achizitiilor motorii (control capului, poz sezanda, rostogolire,
ortostism, mers)- Hammersmith Infant Neurological Examination
 40 % imbunatatire (fata de nicio imbunatatire grup control-”sham procedure”)

https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm534611.htm
8
Studii clinice
Biogen and Ionis Pharmaceuticals Announce SPINRAZA
(nusinersen)
Meets Primary Endpoint at Interim Analysis of Phase 3 CHERISH
Study in Later-Onset Spinal Muscular Atrophy

 Pacientii cu AMS cu varste 2-12 ani – studiul dublu orb CHERISH (rezultate
nepublicate)
- Rezultate intermediare - 126 patients (84 nusinersen tratament /42
sham control), debut >6 l, varste screening 2-12 ani

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02292537

9
Studii clinice

 The SPINRAZA Phase 3 program : 2 studii registrationale ENDEAR and

CHERISH
 The SHINE open-label extension study – ptr pacientii care au participat
anterior in ENDEAR or CHERISH – studiu deschis, evalueaza siguranta si
tolerabilitatea pe termen lung

 Studii faza 2 : EMBRACE, NURTURE

 EMBRACE – nr mic de pac cu AMS care nu au avut crit ptr
ENDEAR/CHERISH
 NURTURE – studiu deschis ptr sugarii presimptomatici (≤6 S)

 http://media.biogen.com/press-release/corporate/biogen-and-ionis-pharmaceuticals-
announce-spinraza-nusinersen-meets-primary-
10
 Nusinersen

 primul medicament aprobat pentru tratamentul pacientilor pediatrici si adulti cu

AMS de FDA – dec 2016

 aprilie 2017, EMA recomanda ca

nusinersen sa fie aprobat pentru
marketing in Uniunea Europeana
ptr trat AMS

 iunie 2017, nusinersen

aprobat pentru marketing
in Uniunea Europeana

11
Recomandarile de tratament cu Nusinersen

 majoritatea sugarilor cu AMS – recomandare gradul IB

 Grad de recomandare
1. Recomandare “puternica”: Beneficii mai mari decat riscurile pentru
majoritatea/toti pacientii
2. Recomandare “slaba”: Beneficiile si riscurile sunt foarte apropriate si/sau
incerte
Grad de evidenta (dovezi)
A. Evidenta de inalta calitate: Dovezi consistente din studii randomizate
B. Evidenta de calitate moderata : Dovezi din studii randomizate cu
limitari importante sau evidenta foarte puternica din alte tipuri de
dovezi
C. Ecvidenta de calitate inferioara: Dovezi din studii observationale,
observatii clinice nesistematizate
 https://www.uptodate.com/contents/spinal-muscular-
atrophy/print?source=search_res
12
 Recomandarile de tratament cu Nusinersen

 copii 2-12 ani care indeplinesc criteriile CHERISH - recomandare

gradul 2 C

Grad de recomandare
1. Recomandare “puternica”: Beneficii mai mari decat riscurile pentru
majoritatea/toti pacientii
2. Recomandare “slaba”: Beneficiile si riscurile sunt foarte apropriate si/sau
incerte

Grad de evidenta (dovezi)

A. Evidenta de inalta calitate: Dovezi consistente din studii randomizate
B. Evidenta de calitate moderata : Dovezi din studii randomizate cu limitari
importante sau evidenta foarte puternica din alte tipuri de dovezi
C. Evidenta de calitate inferioara: Dovezi din studii observationale,
observatii clinice nesistematizate
https://www.uptodate.com/contents/spinal-muscular-atrophy/print?source=search_res
13
Recomandarile de tratament cu Nusinersen

 Criterii CHERISH

 Criterii includere
- debut simptome > 6 l
- pot sade independent, dar nu au mers niciodata
- expectanta de viata > 2 ani

 Criterii excludere
- insuficienta respiratorie (NIV /IV > 6 ore /24 ore)
- necesitatea bunui tub nazogastric ptr majoritatea alimentelor
- retractii severe
- scolioza severa
- dizabilitate medicala importanta (casexia)
14
Recomandarile de tratament cu Nusinersen

 4 doze incarcare de 12 mg

 primele 3 doze de incarcare la interval de 14 zile , a -4-a la 30

zile dupa a-3-a

 doze de intretinere la fiecare 4 luni

 flacon de 5 ml nusinersen sodic 12 mg

 pret doza-125.000 $
15
Recomandarile de tratament cu Nusinersen

 administrare intratecala, prin punctie lombara (nu trece bariera

hematoencefalica cand este adm pe cale sistemica)

 Reactii adverse frecevnte

- infectii de cai resp superioare
- infectii de cai respiratorii inferioare
- constipatie

 Precautii
- nr mic de trombocite/tulburari de coagulare/ toxicitate renala

16
…………………..In loc de concluzii

 Primul tratament care actioneaza la nivel de mecanism al bolii

 Tratamentul cu nusinersen poate imbunatati functia motorie in
special la sugari
 Sunt putine date publicate despre tratamentul la copiii mai
mari, adulti si pacienti cu boala avansata
 De aceea se recomanda tratament individualizat la acesti
pacienti (r.a pe termen lung necunoscute)

17
Multumesc pentru atentie!