PRACTICA MEDICAL VOL. VII, NR.

1(25), AN 2012 66
Adres de coresponden:
Dr. Niculina Butoianu, Spitalul Clinic de Psihiatrie Prof. Dr. A. Obregia, os. Berceni Nr. 10, Bucuret
e-mail: nbutoianu@yahoo.com
REZUMAT
Obiectiv. Amiotroile spinale (AMS) sunt un grup de afeciuni genetice autosomal recesive care se caracterizeaz
prin degenerescena progresiv a neuronilor din mduva spinrii, determinnd decit muscular progresiv.
Articolul i propune trecerea n revist a datelor clinice, paraclinice i genetice (diagnostic molecular), att teoretice
ct i practice, pentru realizarea unui diagnostic precoce.
Material i metod. Plecnd de la datele teoretice (clinice, paraclinice i genetice), am prezentat datele practice,
utile pentru recunoaterea i ndrumarea pacienilor n clinici specializate pentru realizarea diagnosticului de
certitudine. Din punct de vedere clinic, ele sunt mprite n trei tipuri distincte, n funcie de vrsta de debut i de
severitatea simptomelor: tipul I (boala Werdnig-Homann), tipul II (forma intermediar) i tipul III (boala Kugelberg
Welander).
n prezent diagnosticul de certitudine se pune prin testarea genetic. Pacienii cu AMS pot avea deleii homozigote
sau alte mutaii. Cea mai frecvent mutaie (la 94%) este deleia homozigot a genei SMN1.
Concluzii. n prezent testele moleculare pentru mutaia cea mai frecvent sunt disponibile gratuit i la noi n ar
n cadrul unui program naional de sntate. Dup conrmarea diagnosticului, pacienii sunt ndrumai pentru
consiliere genetic la specialistul genetician. Lipsa unui tratament curativ i frecvena bolii face ca amiotroa spinal
s e una dintre cele mai importante cauze genetice de dizabiliti i moarte infantil; de aceea, considerm important
depistarea ct mai precoce i ndrumarea spre specialiti de neurologie pediatric i genetic medical.
Cuvinte cheie: amiotroa spinal, gena SMN1, hipotonie
ABSTRACT
Objective. The spinal muscular atrophies (SMA) are a group of autosomal recessive genetic disease
characterized by progressive degeneration of neurons in the spinal cord resulting in progressive muscular
decit.
The purpose of the article is to review clinical, laboratory and genetic (molecular diagnostics) data,
theoretical and practical, to achieve an early diagnosis.
Material and method. Starting from the theoretical data (clinical, laboratory and genetic) we presented
practical information useful for recognition and guidance of the patients in special clinics for genetic
diagnosis.
Actualiti teoretice i practice n diagnosticul
amiotroei spinale
Spinal muscular atrophy diagnostic: practical and theoretical update
Dr. NICULINA BUTOIANU
1
, Dr. DANIELA IANCU
2
1
Clinica de Neurologie Pediatric 2 a Spitalului Clinic de Psihiatrie Prof. Dr. A. Obregia, Bucuret
2
Laboratorul de Genetc, Insttutul Naional de Medicin Legal Mina Minovici, Bucuret
CERCETARE TIINIFIC
11
PRACTICA MEDICAL
67
PRACTICA MEDICAL VOL. VII, NR. 1(25), AN 2012
On the basis of the age at onset and severity of symptoms, SMA is subclassied into three clinical
phenotypes: type I (Werdnig-Homann disease), type II (intermediate form) and type III (Kugelberg
Welander disease).
Currently, the method employed to conrm the diagnosis is molecular genetic analysis. SMA patients
show homozygous deletions or other mutations. The most common genetic defect in 94% of the patients is a
homozygous deletions of SMN1 gene.
Conclusions. At the moment molecular tests for the most common mutation are freely available in our
country in a national health program. Afer conrmation of diagnosis the patients are directed to specialist
geneticist for genetic counseling.
The lack of a treatment and the high frecvency of the disease make spinal muscular atrophy to be one of the
most important genetic cause of infant death and disability, so we consider very important the early diagnosis
and guidance to pediatric neurologists and geneticist.
Key words: spinal muscular atrophy, SMN1 gene, hypotonia
OBIECTIV
Atroile musculare spinale sau amiotroile
spinale (AMS) sunt cele mai frecvente afeciuni
degeneratve ale sistemului nervos central, ind
a doua cea mai frecvent boal neuromuscular
ereditar dup distroa muscular progresiv
tp Duchenne.
Artcolul i propune trecerea n revist a
datelor clinice, paraclinice i genetce (diagnostc
molecular), att teoretce, ct i practce, utle
medicilor care vd patologie pediatric i pot
ndruma apoi pacienii n clinici de specialitate
(pentru realizarea unui diagnostc precoce).
DATE CLINICE, PARACLINICE I
GENETICE
AMS sunt un grup de afeciuni genetce care
se caracterizeaz prin degenerescena progresiv
a neuronilor din mduva spinrii, determinnd
decit muscular progresiv. Incidena n populaie
pentru a AMS a fost consistent msurat a
1/6.000-10.000 nou-nscui vii. (1)
Clasic, tpurile de AMS care au mutaii pe
cromozomul 5 (I, II, III) sunt denite n funcie de
vrsta de debut i de severitatea simptomelor i
vor detaliate mai jos. (2)
Amiotroa spinal tip I
(Boala Werdnig-Hoffmann)
Este o afeciune cu debut naintea vrstei de
6 luni, prin scderea motlitii la nivelul proximal
al membrelor, mai accentuat la nivelul mem-
brelor inferioare.
Sugarul are aspect de oppy baby, dat de
afectarea n mai mic msur a regiunii distale a
membrelor, care permit micri distale ale de-
getelor de la picioare i de la mini i chiar ale
ante braelor (aspect de batracian) (Fig. 1).
Paralizia muchilor intercostali este frecvent i
cons tant, sugarul respir numai cu diafragmul,
ceea ce determin o deprimare paradoxal a
cutei toracice n inspir, n tmp ce abdomenul se
ex pan sioneaz (respiraie paradoxal). Plnsul
este scurt i fr vigoare, tusea inecient. Re-
exele osteotendinoase (ROT) sunt abolite pre-
coce n cursul bolii, ajutnd la diferenierea de
alte cauze de sindrom hipoton central. Fas ci-
culaiile la nivelul limbii sunt prezente la ma-
joritatea, dar nu la toi pacienii. Funciile cog-
nitve sunt normale i sunt atestate de privirea
vioaie i de achiziiile psihice normale.
Trstura cheie de prognostc este aceea c
copiii nu achiziioneaz abilitatea de a edea ne-
sus inui, majoritatea decednd prin insu -
cien respiratorie n primii 2 ani de via.
Figura 1. Copil
cu aspect de
oppy baby
Amiotroa spinal tip II
Este cea mai frecvent form de AMS, cu
debutul ntre 6 i 12 luni de via. (3). Evoluia
este insidioas, motvul pentru care se prezint
la medic ind mai frecvent nedobndirea achizi-
iilor motorii dect regresul acestora:
68
PRACTICA MEDICAL VOL. VII, NR. 1(25), AN 2012
cel mai adesea nedobndirea poziiei e-
znde sau a mersului pn la vrsta de 1
an;
cteodat absena achiziiei mersului,
cnd au fost achiziionate poziia eznd
i ortostaiunea cu sprijin la vrsta nor-
mal;
mai rar, stagnarea complet a progreselor
motorii dup achiziia meninerii capului
la vrsta normal.
Achiziia motorie maxim obinut este abili-
tatea de a edea independent. ROT rotuliene
sunt ntotdeauna abolite, ROT achiliene i ale
mem brelor superioare pot conservate, dar
dispar ulterior. Fasciculaiile la nivelul limbii nu
sunt o trstur frapant n tpul I, dar sunt
prezente la 70% dintre pacienii cu AMS tp II, ca
i tremurul membrelor. Pot aprea deformri
scheletale i insu ciena respiratorie. Afectarea
cutei tora cice e constant.
n forma AMS tp II, pacienii afectai achizi-
ioneaz abilitatea de a edea fr sprijin, dar nu
stau n ortostatsm niciodat i din acest motv
au o dizabilitate sever. Prognostcul, care este
foarte variabil, depinde n mare msur de gra-
dul de afectare al muchilor respiratori i de
pro blemele asociate determinate de dezvoltarea
cifoscoliozei. Durata de via variaz de la 2 ani
pn la a 3-a decad de via, moartea ind re-
zultatul infeciilor respiratorii n majoritatea ca-
zurilor. (4).
Amiotroa spinal tip III (Boala Kugelberg-
Welander, Wohlhart-Kugelberg-Welander)
Pacienii cu AMS tp III se caracterizeaz prin
decit muscular proximal lent progresiv, cu
debut dup vrsta de 18 luni. Pacienii descriu
adesea diculti la urcatul scrilor sau de ri-
dicare dintr-o poziie eznd, diculti de mers
sau alergare.
La examenul clinic prezint decit muscular
de centur pelvin mult mai accentuat dect la
nivelul centurii scapulare, cu semnul Gowers
pozitv (nu se pot ridica din poziia ezut dect
cu sprijin pe propriul corp) i mers legnat.
ROT sunt diminuate (cele achiliene pot
prezente pn trziu n cursul bolii). Poate
prezent un tremor n, neregulat la nivelul de-
getelor, cnd membrele superioare sunt ntnse
anterior. (5)
Pseudohipertroa de molei se poate ntlni,
dar mai evidente sunt atroile musculaturii
afec tate. Scolioza este mai puin frecvent la
pacienii cu AMS tp III dect la cei cu tpul II i
nu este att de sever. Afeciunile pulmonare
sunt cauza major de morbiditate i mortalitate
la pacienii cu AMS tp I i II, dar n proporie
mic la pacienii cu AMS tp III. (6) Expectana
de via este considerat normal (4).
Dintre analizele de laborator sunt utle crea-
tnkinazele, care pot avea valori normale sau
uor crescute (ajut i la diferenierea de afec-
iunile musculare).
Urmtoarele teste au fost folosite n trecut
pentru a stabili diagnostcul de AMS, dar n pre-
zent au un rol puin important n diagnostcul
majoritii pacienilor cu AMS i se folosesc n
special dac testarea genetc molecular a
genei SMN1 este normal: electromiograa i
vitezele de conducere, biopsia de muchi.
Caracteristcile electromiograce ale afec i-
unii arat trsturi de denervare i scderea po-
tenialului de aciune motorie. Vitezele de con-
ducere nervoas (VCN) motorii i senzitve sunt
normale. Studiile electroziologice sunt utle n
diferenierea atroilor musculare spinale de alte
afeciuni neurogene sau miogene.
Trsturile histologice ale muchiului constau
n grupuri de bre largi i bre mici (grupare pe
tpuri de bre). Biopsia muscular poate ne-
cesar pentru a diferenia atroile musculare
spinale de alte boli neuromusculare dac tes-
tarea genetc nu e relevant.
AMS sunt determinate de mutaii n regiunea
cromozomial 5q11.2-13.3 i se transmit auto-
somal recesiv. Principala gen implicat n pro-
ducerea amiotroei spinale este gena SMN1,
ce lelalte gene avnd rol n modicarea fenot-
pului AMS. (7) (Fig. 2).
FIGURA 2. Regiunea cromozomial 5q11.2-13.3
implicat n AMS (7)
Mutaiile responsabile de apariia amiotroei
spinale sunt localizate la nivelul genei SMN1 i
pot : (8).
Deleia homozigot a genei SMN1 (cea mai
frecvent mutaie n 94% dintre cazuri)
Mutaii punctforme, de obicei cu sens
greit
69
PRACTICA MEDICAL VOL. VII, NR. 1(25), AN 2012
Gena SMN1 codic proteina SMN, o protein
foarte larg rspndit, prezent att n cito-
plasm, ct i n nucleul celulelor, care are dou
roluri celulare: biogeneza ribonucleoproteinelor
mici (snRNP) (n matsarea preARN mesager) i
translocarea actnei n conurile de cretere
axonale. (9). Dei se cunoate n prezent faptul
c mutaiile genei SMN1 pe cromozomul 5 de-
termin niveluri sczute de protein SMN la
pacienii cu AMS, secvena patogenic a eveni-
mentelor care duc la moartea celular selectv
a motoneuronilor din mduva spinrii nu este
nc complet cunoscut.
CRITERII DE DIAGNOSTIC
Trsturile clinice i paraclinice comune sunt
(10):
sindrom hipoton (la pacienii cu vrste
sub 1 an) sau decitul muscular trunchi i
membre bilateral simetric, cu predilecie
pentru musculatura proximal, cu un
paern progresiv;
se pot asocia fasciculaii i tremor al mem-
brelor superioare;
tremorul minilor este frecvent observat,
cu partculariti legate de tpul de AMS
dup vrsta de debut;
areexie (la toate membrele/proximal);
CK normale sau uor crescute;
EMG-traseu neurogen, VCN normale.
Criteriile de excludere sunt:
afectarea musculaturii extraoculare, dia-
fragmatce i miocardice, diparez facial
important;
tulburri de sensibilitate;
disfuncie SNC;
artrogripoz;
implicarea afectrii neurologice (auz, vz)
CK > 10 ori dect valorile normale;
scderea vitezei de conducere < 70% din
limita inferioar a valorilor normale sau
anomalii ale nervilor senzitvi.
Lund n considerare toate aspectele pre-
zentate anterior, a fost elaborat urmtorul
algoritm de diagnostc (Fig. 3) (1):
orice pacient care prezint semne clinice
sugestve pentru AMS trebuie testat
pentru deleia homozigot a SMN1, care
poate conrma diagnostcul de AMS 5q
(disponibil n prezent i la noi n ar);
un test negatv trebuie urmat de reeva-
luare clinic pentru trsturi atpice (ex.
contracturi, eventraie hemidiafragm, ab-
sena congenital a unor muchi, defor-
mri de tp varus equin) i testare de
laborator pentru creatnkinaze (CK) i stu-
dii electroziologice (electromiograe
EMG i viteze de conducere nervoas-
VCN);
dac aceste analize paraclinice sugereaz
totui AMS, se va face o testare genetc
care const n detectarea numrului de
copii SMN1 i se va stabili dac este in-
dicat secvenierea pentru depistarea
mu taiilor punctforme la pacienii cu o
singur copie SMN1 (i deci conrmarea
diagnostcului de AMS);
cnd sunt prezente 2 copii SMN1, invest-
gaiile trebuie ndreptate ctre alt boal
neuromuscular: biopsie muchi i nerv,
teste genetce pentru miopati, neuropati,
studii imagistce, teste de screening me-
tabolic (SMARD-SMA with respiratory
distress- AMS cu insucien respiratorie,
N-valori normale).
Atunci cnd exist o suspiciune clinic de AMS
pacientul trebuie ndrumat spre neurologul pe-
diatru pentru evaluare clinic i paraclinic spe-
cic. Dac suspiciunea persist, se va re colta
snge (copilului i prinilor) i proba va trimis
la labo ratorul de genetc pentru conrmarea
sau inr marea diagnostcului. Dup conrmarea
diag nos tcului, familia pacientului este ndrumat
spre medicul specialist genetcian.
Avnd n vedere modalitatea de transmitere
ereditar a bolii (autosomal recesiv), odat
con rmat diagnostcul prin teste genetce mole-
culare, medicul specialist genetcian va reco-
manda testarea prinilor i diagnostcul pre-
natal pentru viitoarele sarcini. Riscul de
re cu ren a bolii n familie este de 25% pentru
ecare sarcin, iar riscul de a avea un copil pur-
ttor de mutaie este de 50%, indiferent de
sexul copilului. Familiile acestor copii pot be-
necia de diagnostc prenatal prin biopsie de
viloziti coriale sau amniocentez, urmate de
testarea genetc specic a materialului bio-
logic prelevat. Indicaia de diagnostc prenatal
este stabilit de medicul specialist genetcian i
rezultatele testrii sunt discutate i prezentate
familiei n cadrul unei edine de sfat genetc.
CONCLUZII
AMS poate n prezent diagnostcat rapid i
sigur prin identcarea mutaiilor responsabile
pentru AMS (care n 94% dintre cazuri sunt re-
prezentate de deleia homozigot a SMN1). De
aceea, n majoritatea cazurilor, analize invazive
pre cum biopsia de muchi poate evitat. n plus,
testarea deleiei SMN1 permite identcarea
70
PRACTICA MEDICAL VOL. VII, NR. 1(25), AN 2012

Examen clinic
caracteristic sau nu
pentru AMS
Test genetic deleie
SMN1
Deleie SMN1
homozigot
Confirmare diagnostic
AMS (5q)
Negativ
Repet examen clinic,
EMG, VCN, CK
Deficit motor
proximal>distal, CK N,
EMG neurogen
Neuropatie
axonal/demielinizant
Afectarea jonciunii
neuromusculare
Miopatie
Distrofie muscular
Examen clinic
necaracteristic AMS,
EMG neurogen
CK normale
Deficit muscular
nesistematizat
EMG, VCN, CK
RMNcerebral/spinalScree
ning metabolic
Numr copii SMN
Biopsie de nerv/muchi
Teste genetice specifice pentru
miopatii, distrofii musculare,
neuropatii ereditare
Alte boli ale neuronului
motor, SMARD, X-AMS, AMS
distal, SLA juvenil
2 copii SMN1 1 copie SMN1
Secveniere pentru mutaie
punctiform SMN1
Fr
mutaie
Mutaie
identificat
Diagnostic AMS
neconfirmat
Diagnostic
AMS 5q
confirmat
FIGURA 3. Algoritm de diagnostc n AMS (1)
pacienilor cu AMS care nu au putut diag nos-
tcai pe criterii clinice i para clinice.
n Romnia nu exist o statstc referitoare
la numrul de cazuri sau tpurile de AMS iden-
tcate. Primele analize moleculare din Romnia,
utle n stabilirea diagnostcului de certtudine al
pacienilor suspicionai clinic cu AMS au fost re-
alizate n Laboratorul de Diagnostc Molecular
din cadrul Insttutului de Genetc al Universitii
din Bucuret.
n prezent se deruleaz un program naional
de sntate, denumit Intervenia pentru diag-
nos tcul i managementul amiotroilor spinale
i distroilor musculare de tp Duchenne i
Becker, precum i prevenirea transmiterii ere-
ditare a acestora coordonat de Clinica de
Neurologie Pedia tric a Spitalului Clinic Al.
Obregia (coor donator: Conf. Dr. Dana Craiu) i la
care partcip clinici de neurologie pediatric
din toat ara, precum i clinicile de pediatrie
din Bucuret. n cadrul acestui program, pa-
cienii cu suspiciune clinic beneciaz de teste
genetce (gratuite) pentru deleia SMN1 realizate
de colectvul Laboratorului de Diagnostc Mo le-
cular din cadrul Insttutului de Genetc al Uni-
versitii din Bucuret (Monica Stavarachi, Dan
Cimponeriu, Mihai Toma, Pompilia Apostol).
Familiile pacienilor care sunt diagnostcai
cu amiotroe spinal sunt ndrumai pentru
con siliere genetc. Aceasta se poate face att n
Bucuret (n cadrul Departamentului de Ge-
netc a INML Dr. Daniela Iancu, Dr. Elena
Neagu), ct i n alte centre universitare (Timi-
oara, Iai, Cluj-Napoca, Oradea) n cadrul de-
par tamentelor de genetc de la nivelul Univer-
sitilor de Medicin i Farmacie sau Spitalelor
de Copii.
n cadrul programului am realizat registrul
naional unic al pacienilor cu amiotroe spinal,
care este o baz de date securizat (ce asigur
condenialitatea pacienilor), n care pacienii
sunt nscrii (dac doresc) n urma unui acord
semnat de printe/tutore legal i medicul care
nscrie datele. Acest registru ajut la realizarea
unei statstci a pacienilor cu aceast afeciune
i, de asemenea, el va aliat registrelor interna-
RMN cerebral/spinal
Screening metabolic
71
PRACTICA MEDICAL VOL. VII, NR. 1(25), AN 2012
ionale n vederea selectrii pacienilor pentru
trialurile clinice care se realizeaz n vederea
desco peririi unui tratament curatv.
De asemenea, prin eforturile unor prini ale
unui copil cu AMS s-a ninat recent i asociaia
prinilor copiilor cu AMS Asociaia SMACARE
cu adresa de mail: asociata-smacare@yahoo.ro i
site amiotroe-spinala.ro. Alte date de contact se
gsesc pe site-ul programului Ministerului Sn-
tii, www.amiotroispinale.ro.
n concluzie, lipsa unui tratament curatv i
frec vena bolii face ca amiotroa spinal s e
una dintre cele mai importante cauze genetce
de dizabiliti i moarte infantl; de aceea, con-
siderm important depistarea ct mai pre coce
i ndrumarea spre specialit de neurologie pe-
diatric i genetc medical.
Lunn M.R., Wang C.H. 1. Spinal muscular
atrophy. Lancet 2008; 371:2120-33
Russman B.S. 2. Spinal Muscular Atrophy:
Clinical Classication and Disease
Heterogeneity. J Child Neurol 2007;22:
946-951
Talbot K., Phil D., Davies K.E. 3. Spinal
Muscular Atrophy. Semin Neurol 2001;
21:189-197
Crawford Th. O. 4. Spinal Muscular Atrophies.
n H. Royden Jones Jr, Darril C. De Vivo, B.T.
Darras Neuromuscular Disorders of Infancy,
Childhood and Adolescence, A Clinician
Approach. Locul publicrii: Elsevier,
2003:145-166
Ciocea B., Stnescu H. 5. Afeciunile cronice
genetice ale motoneuronului spinal amiotroa
spinal. n: Mgureanu S. Afeciuni
neuromusculare la sugar, copil i adolescent.
Bucureti: Amaltea, 2004:193-211
Chung Brian H.Y., Virginia C.N. Wong, 6.
Patrick Ip Spinal Muscular Atrophy: Survival
Pattern and Functional Status. Pediatrics 2004;
114:548-553
Coady T.H., Lorson C.L. 7. SMN in spinal
muscular atrophy and snRNP biogenesis.
WIREs RNA 2011; 2:546-56
Ogino S., Wilson R.B. 8. Spinal muscular
atrophy: molecular genetics and diagnostics.
Expert. Rev. Mol. Diagn 2004; 4 (1):15-29
Goran Simic 9. Pathogenesis of proximal
autosomal recessivespinal muscular atrophy.
Acta Neuropathol 2008; 116:223-234
Zerres K., Rudnik-Schoneborn S. 10. 93
rd

ENMC international workshop: non-5q-spinal
muscular atrophies (SMA) clinical picture.
Neuromuscul Disord 2003; 13:179-183
BIBLIOGRAFIE
Vizitai site-ul
SOCIETII ACADEMICE DE MEDICIN A FAMILIEI
www.samf.ro