Imunodeficiențele combinate T și B celulare

Imunodeficiența severă combinată

SS 26. Imunodeficiența severă combinată (SCID) ar trebui luată în considerare în
diagnosticul diferențial, atunci când un copil prezinta infecții bacteriene, fungice, virale
recurente, persistente sau severe sau deficit de creștere. (C)
SCID desemnează un grup de sindroame cu lipsa totală a imunității specifice de adaptare
dependentă de limfocite (85,86). Acești pacienți prezintă sensibilitate extremă la infecții și în
mod caracteristic prezintă timpuriu unele sau toate simptomele enumerate mai sus. Agenți
patogeni din comunitate sunt cel mai frecvent observați, cu toate că de obicei organismele
nepatogene (infecții oportuniste) sunt de asemenea observate. Infecții, de obicei, nu rămân
localizate; infecțiile diseminate sunt frecvente. Deficitul de creștere și o varietate de erupții
cutanate nespecifice sunt asociații frecvente.
Examenul fizic relevă adesea absența țesutului limfoid, iar timusul este de obicei
radiologic nedetectabil. Timusul este cel mai des rudimentar localizat cervical, fără arhitectură
corticomedulară normală și corpusculi Hassall. Absența timusului pe o radiografie toracică sau
alte clișee imagistic la un copil ar trebui să determine evaluarea imunologică. De notat că, în
unele forme de SCID, cum ar fi deficiențele de CD3delta (CD3D)
sau coronin 1A, timusul ar putea să pară normal pe un clișeu imagistic (87,88). Rețineți, de
asemenea, că infecțiile grave sau alte stresuri metabolice la un copil fără IDP pot provoca
micsorarea dramatică a timusului , astfel încât acesta nu mai poate fi văzut la investigarea
radiologica.
Rezultate de laborator anormale caracteristice paciențiilor cu SCID includ limfopenie
severă ajustată în funcție de vârstă, IgA scăzută sau absentă, nivelurile de IgM, cu sau fără un
nivel scăzut de IgG și una sau mai multe subpopulatii majore de limfocite scăzute proporțional
sau absente. În special, numarul de celule T naiv e(care exprimă CD45RA și lipsit de CCR7)
sunt, de obicei, foarte scăzute sau absente și prezintă proliferare profund redusă la mitogeni și
antigeni. Hemoleucograma (CBC) relevă, de obicei leucopenie, limfopenie sau ambele.
Alterarile populațiilor de limfocite pot indica anumite defecte (Tabelul E8 (67,88-118) și Fig
E2).
Hipogamaglobulinemia rezultă din lipsa de coordonare din partea celulelor T, precum și
din anomaliile funcționale intrinseci ale celulelor B. Nivelurile de IgG pot fi scăzute sau
normale, din cauza transferului transplacentar de IgG maternă. Defectele răspunsurilor
proliferative ale celulelor T la mitogeni și antigeni in vitro sunt semnul distinctiv al defectelor
imunologice (85,86)
Consortium ulTratamentul Imunodeficienței primare a propus criterii formale de
diagnostic pentru SCID. "SCID"-ul '' tipic '' sau "clasic" este definit ca fiind mai puțin de 300
celule T autologe /mm3 în sângele periferic, împreună cu PHA mai puțin de 10% răspuns
comparat cu valorile de control sau prezența celule T materne în circulație (119,120). SCID –ul
“parțial '', inclusiv sindromul Ommen, este definit de T limfopenie (vârsta <2 ani, <1000 celule /
mm3; vârsta de 2-4 ani, <800 celule / mm3; vârsta> 4 ani, <600 celule / mm3) și răspunsul PHA
mai mic de 30% din valoarea de control.
Formele diferite de SCID sunt acum cel mai adesea clasificate conform profilului
limfocitelor din sângele periferic. Toate formele de SCID prezintă lipsă de celule T autologe
funcționale și sunt '' T-negative (T-) prin definiție. În funcție de defectul genetic, alte tipuri de
limfocite ar putea sau nu să se dezvolte. Astfel, se pot distinge ,de exemplu, formele B+ sau B- și
formele NK+ și NK-. Formele diferite de SCID conform acestei clasificări sunt enumerate în
Tabelul E8.
Mutații specifice în gene asociate cu SCID clasice pot duce la fenotipuri atipice, care sunt
de obicei mai puțin severe. Expresia variabilă sau hipomorfică a mutațiilor în gene, cum ar
fi RAG1 / 2 și altele, pot avea ca rezultat un fenotip SCID care este mai blând decât SCID-ul
clasic (tipic) (SCID atipic a se vedea mai sus) (119). Pacienții cu SCID atipice ar putea să nu
prezinte toate caracteristicile clinice și de laborator, debutul bolii clinice ar putea fi mai târziu,
iar complicațiile infecțioase ar putea fi mai putin severe.
Celulele T materne pot fi numărate la unii pacienți cu SCID,perturbînd interpretarea
numărului corect de limfocite din sângele periferic. Celulele T materne pot traversa placenta și
supraviețui în sângele periferic și țesuturile limfoide ale pacienților cu SCID (121). Deoarece
fenotipul de laborator poate ghida evaluarea defectelor moleculare specifice la pacienți cu SCID,
ar trebui stabilită în mod definitiv originea maternă sau proprie a celulelor T din sângele
periferic. La sugari de sex masculin acest lucru este usor de facut prin utilizarea cariotipării.
Pentru sugari de sex feminin, tipizare HLA arată prezența a mai mult de 2 haplotipuri. De obicei,
celulele T materne vor avea o memorie (CD45RO1) sau fenotipul activat (HLA-DR1) și, în
comparație cu cele ale nou-născuților sănătoși, vor avea absente sau un număr semnificativ
mai mic de TRECs, un marker al emigranților timici recenți (122). Ocazional, celulele T materne
pot fi activate prin diferența HLA și cauza GVHD exprimată clinic. Sugarii cu erupții cutanate
difuze și alte caracteristici clinice și de laborator ale SCID sau ambele ar trebui evaluați în
vederea acestui diagnostic.
Eritrodermia este de asemenea asociată cu sindromul Omenn (OS), un fenotip SCID care
este foarte similar cu GVHD, după HSCT. La pacienții cu OS, celulele T autoloage oligoclonale
autoreactive se activează și cauzează boala; dar GVHD nu are nici o implicare. Simptomele
includ iritabilitatea, eritrodermia, pahidermia, diareea, limfadenopatia, hepatosplenomegalia și
deficitul de creștere. Manifestările de laborator includ numărul normal sau crescut de limfocite T
oligoclonale, eozinofilie, nivele ridicate de IgE și creșterea markerilor inflamatorii. OS se poate
prezenta sub forma unor diverse forme genetice de SCID, inclusiv defecte ale RAG1, RAG2,
Artemis, ADA, ligazei 4, receptorilor alfa a IL-7 (IL-7RA), componenta ARN a
endoribonucleazei de processing a ARN mitocondrial (RMRP), receptorilor gamma a IL-2
(IL2RG, de asemenea, XSCID), adenilat kinaza 2, deleția 22q11, a domeniului cromozomial a
helicase DNA binding protein 7 și hipoplazie cartilaj-păr (CHH; Tabelul E8 și Fig E2)
(91,101,102,118,123-129).
Mai multe state au implementat screening-ul nou-nascutului pentru limfopenie severă cu
celule T (SCID și alte condiții) (9). Screening-ul nou-născutului se realizează prin PCR
cantitativ, ce măsoara numărul de copii ale TRECs în ADN-ul nou-nascuților din petele
conservate de sânge. Sugarii cu SCID (clasice sau atipice) au TREC-uri foarte scăzute sau
absente. Alte sindroame non-SCID asociate cu limfopenie T, care ar putea fi identificate prin
acest test includ următoarele: DGS; Sindromul Jacobsen; Trisomia 21; CHARGE sindrom;
deficit de CD25; deficiența RAC2; deficiența DOCK8 și limfopenia idiopatică CD4 (ICD4L) (9).
Prematurii au un număr mai mic TREC la naștere, care de obicei cresc peste un timp.
Timectomia neonatală în timpul intervenției chirurgicale cardiace, situații care predispun la
pierderea de limfă (chilotorax și limfangiectaziile) sau stresul asociat cu boli grave sau infecție -
toate pot fi asociate cu un nivel scăzut TREC indiferent de disfuncția primară a celulelor T.
Acești sugari trebuie să fie urmăriți prospectiv până când numărul TREC se normalizează sau
pînă vor fi supuși unui screening secundar (9).
Sugarii cu un număr scăzut de TREC ar trebui să urmeze un screening secundar prin flow
citometrie pentru a numărarea celulelor T și proporției de celule naive. Numărul de celule T mai
mic de 1500 /mm3 sau o proporție de celule naive mai mic de 50%, necesită evaluarea in vitro a
răspunsului la mitogen, cum ar fi PHA (9).
SS 27. Pacienții cu SCID sau cu suspecție pentru SCID ar trebui să primească terapie de
substituție cu IgG. (C)
Pacienții cu SCID nu pot produce anticorpi specifici. Instituirea terapiei de substituție cu
imunoglobulină în cel mai scurt oferă o protecție împotriva celor mai comuni agenți patogeni
bacterieni și virali. Un număr semnificativ de pacienți cu SCID continuă să solicite
suplimentarea terapiei cu imunoglobulină după HSCT, din cauza eșecului de grefare a celulelor
B (130). A se vedea și SS 11.
SS 28. Pacienții cu SCID sau suspecție pentru SCID ar trebui să fie protejați de
expunerea la agenți infecțioși. (C)
Absența unei infecții grave este un element important pentru un prognostic favorabil a
HSCT în SCID (71,72,131).
Măsurile includ evitarea contactului cu un număr mare de persoane sau cele care ar putea
să fie purtători de agenți infecțioși (de exemplu, copii mici la grădinițe) și o izolare de protecție
în mediul spitalicesc. Profilaxia cu palivizumab poate fi aplicat în timpul sezonului de VSR, deși
IgG umană policlonală conține de obicei, cantități relativ mari de anticorpi împotriva VSR (132).
SS 29. Pacienților cu SCID trebuie să urmeze profilaxia pneumoniei cu Pneumocystis jirovecii
(PCP). (C)
PCP este o complicație precoce frecvente la pacienții cu SCID (86,133). Trimetoprim /
sulfametoxazol (5 mg / kg / zi trimetoprim per os, de 3 ori pe săptămână), de preferat când este
posibil. Regimuri profilactice alternative includ pentamidina isetionat (5 mg / kg la fiecare 4
săptămâni), dapsona (1 mg / kg / zi) și atovaquona (30 mg / kg / zi).
Profilaxia PCP este indicată în alte diagnostice specifice de non-SCID în care este
ridicată sensibilitatea, indiferent de numărul sau funcția (răspuns mitogen) celulelor T. Acestea
includ deficiențele de CD40 și CD40L și deficiența de factorul nuclear kB modulator esențial
(NEMO) (a se vedea secțiunile respective). Nu au fost stabilite criterii specifice pentru profilaxia
PCP, referitoare la alte imunodeficiențe combinate non-SCID (de exemplu, DGS, WS, ataxie-
telangiectazie [AT], și altele), dar profilaxia ar trebui aplicată când numărul de celule T, funcția
sau ambele sunt mai mici decât indicii care definesc SCID stabilite de către Consortiumul
referitor la Tratamentul imunodeficiențelor primare (vezi SS 29).
SS 30. Semnele timpurii ale infecției ar trebui investigate prompt,iar regimurile antimicrobiene
inițiate precoce și pentru perioade prelungite. (C)
Vigilența pentru boli infecțioase este esențială pentru rezultate bune la pacienții cu SCID.
Terapia empirica ar trebui luată în considerare în cazul în care diagnosticarea unui patogen
specific este nesigură sau necesită mult timp. Terapia ar putea necesita prelungire, deoarece
clearance-ul este de obicei întârziată în comparație cu indivizii imunocompetenți (71,72,131). A
se vedea și SS 15.
SS 31. ADA conjugată cu polietilen glicol (PEG) (PEG-ADA) trebuie administrată
pacienților cu SCID cu deficiență de ADA în cazul în care HSCT sau terapia genica nu sunt
disponibile. (C)
Rata de mortalitate a pacienților cu ADA-SCID care primesc PEG-ADA (30 U / kg
administrată intramuscular de două ori pe săptămână) este în general scăzută (10% până la 20%)
(90,134,135). Majoritatea pacienților prezintă ameliorare clinică cu o reducere semnificativă a
infecțiilor oportuniste, deși reabilitarea imună în baza numărului de limfocite sau a răspunsului
umoral este adesea incompletă. Anticorpii la PEG-ADA se dezvoltă în mai mult de 50% din
pacienți. Pentru monitorizarea complianței și răspunsului la tratament ar trebui utilizate
activitatea serică împotriva ADA și nivelurile serice de nucleotide. Terapia PEG-ADA nu trebuie
utilizată în cazul în care alte terapii (HSCT sau terapia genică) sunt imediat disponibile.
SS 32. O suspiciune de SCID trebuie abordată ca urgență clinică. (C)
Odată ce diagnosticul de SCID este confirmat, trebuie inițiate cât mai repede posibil o
evaluarea imunologică aprofundată și tratamentul. Experiența arată univoc că rezultatele după
HSCT pentru SCID depind în mare măsură de vârsta la momentul diagnosticării și intervenției
(71,72,131). Într-un studiu, la pacientii care au suportat transplant în perioada neonatală
(primele 28 de zile de viață) au îmbunătățit în mod semnificativ dezvoltarea celulelor T după
HSCT (136). Un raport anterior din aceeași instituție a arătat o tendință semnificativă spre
supraviețuire (95% vs.76%) la sugarii care au suportat HSCT înainte de 3,5 luni, în comparație
cu cei care au suportat transplantul mai tîrziu (137). Terapia definitivă înainte de apariția
complicațiilor infecțioase semnificative, la fel, este asociată cu rezultate mai bune.
SS 33. Pacienții cu SCID trebuie sa suporte reconstituție imunologică prin intermediul
terapiei genice sau HSCT. (B)
Cele mai multe forme de SCID au fost tratate cu succes prin utilizarea unei varietăți de
tehnici ale HSCT (a se vedea și SS 17 și SS 30). Pacienţii cu SCID cauzate de deficiență de
IL2RG și deficit de ADA au fost tratați cu succes prin terapie genică (33,34,68,89,138,139). Una
dintre metodele de terapie genică utilizate pentru imunoreconstituția pacienților cu SCID constă
în transferul de gene ex vivo către celulele stem hematopoietice autoloage izolate din măduva
osoasă a pacientului. Aceste celule modificate sunt apoi perfuzate înapoi pacientului. Această
metodă terapeutică a fost aplicată doar pacienților care nu au avut donatori frați HLA identici,
din cauza ratei înalte de succes al HSCT cu astfel de donatori. Cinci din 20 pacienți cu XSCID
tratați prin terapie genică au avut leucemie cu celule T cauzată de integrarea genei corectate în
apropierea domeniului LIM only 2 (LMO2) oncogen (67,140). În studiile clinice inițiate recent
referitoare la terapia genică pentru XSCID a fost utilizat un vector fără enhancer (141). Nici unul
dintre pacienții cu deficit de ADA tratați prin terapie genică nu a avut leucemie (68).

Alte sindroame de imunodeficiență combinată (CID)

SS 34. Pacienții cu CID care au caracteristicile numerice și funcționale ale celule T și
funcția mediu afectate,ar trebui studiate pentru SCID atipice sau unul din sindroamele CID
bazate pe caracteristici clinice și de laborator. (C)
După cum sa menționat în SS 26, defectele parțiale în gene asociate cu SCID ar putea
duce la fenotipuri mai puțin severe sau variante denumite în continuare SCID " atipic " indicând
afectarea parțială a dezvoltării și funcției celulelor T și / sau celulor B. Există, de asemenea,
multe defecte genetice care au fost asociate cu o varietate mare de CID-uri cu diferit grad de
severitate. Unele caracteristici imunologice și clinice ale acestor tulburări sunt enumerate în
Tabel E9 (113,115,142-183).
SS 35. Toate formele de terapie auxiliară sau de susținere administrate pacienților cu
SCID ar trebuie luate în considerare pentru pacienții cu SCID atipice sau imunodeficiențe
combinate non-SCID.(C)
A se vedea, de la SS 26 la SS 30 și SS 33. Multe infecții și complicații la acești pacienți vor fi
similare cu cele care apar la pacienții cu SCID, iar cei cu forme '' blînde '' ale CID vor beneficia
de aceleași intervenții terapeutice (102,123,125).
SS 36. Pentru pacienții cu SCID atipice sau imunodeficiențe combinate non -SCID ar
trebui pusă în discuție terapia cu celule stem sau terapia genică în dependență de caz. (C)
Pacienții cu non-SCID, avînd nivelul imunitar de bază compromis în multe
cazuri vor prezenta o morbiditate și o mortalitate marcată. Cu siguranță, pacienților cu SCID
atipice trebuie aplicate astfel de metode terapeutice (și terapia genică, cînd este cazul). Multe
dintre celelalte tulburări CID au fost tratate cu succes prin HSCT. Echipei de medici îi revine
sarcina de a evalua beneficiile și riscurile tuturor metodelor terapeutice în fiecare caz separat
(102,123,125).

Sindromul hiper-IgM cauzat de defecte ale CD40Lși CD40.

SS 37. Diagnosticul unei forme de sindrom hiper-IgM(EL) ar trebui luat în considerare la
pacienții cu IgG, IgA, și IgE foarte scăzute și niveluri normale sau crescute de IgM. (C)
Mutațiile superfamiliei TNF 5 (TNFSF5), numit CD154 și CD40L, duce la ceea ce a fost
istoric denumit în continuare HIM X-linkat, care este prescurtat XHIGM, XHIM, sau HIM1
(184). Mutațiile receptorului superfamiliei TNF 5 (TNFRSF5), numit de asemenea, și CD40,
rezultată într-o singură formă de EL autozomal recesiv, care a fost abreviat HIM3. Deoarece
eponimul '' sindrom hiper- IgM '' este o descriere a fenotipului de laborator care cuprinde
tulburări clasificate atît ca deficiențe de anticorpi, cît și CID-uri, unii autori susțin că acest
eponim ar trebui substituit cu denumirea ce desemnează defectele moleculare (185).
Particularitățile clinice ale deficiențelor de CD40 și CD40L includ prezența în copilărie a
infecțiilor bacteriene recurente și severe ale tractului respirator superior și inferior, infecțiilor
gastro-intestinale, infecțiilor oportuniste (de exemplu, PCP și infecții fungice diseminate),
neutropenie, anemie cronică cauzată de parvovirus și colangită cauzată de specii de
Cryptosporidium (184).
Caracteristicile de laborator ale deficiențelor de CD40 și CD40L includ niveluri joase de
IgG cu niveluri normale sau crescute de IgM. Nivelurile de IgA sunt adesea, de asemenea,
scăzute. Producția de anticorpi specifici IgG este scăzută, cu toate că proporția subseturilor
majore de limfocite (celule T CD4 și CD8, celule B și celule NK) este adesea normală. Proporția
celulelor B de memorie (CD27+), în special celulele B de memorie IgD-CD27+ sunt reduse.
Celulele T proliferează, în mod normal, in vitro ca răspuns la stimuli mitogeni la pacienții cu
astfel de tulburări. Cu toate acestea, răspunsurile celulelor T pentru producerea de antigeni sunt
compromise (184).
SS 38. Expresia CD40L ar trebui evaluată prin utilizarea unor metode de flow citometrie
pe celulele T activate. (C)
Expresie CD40L pe celulele T activate pot fi măsurate cu mAbs, proteine de fuziune
CD40-Ig sau ambele. Celulele T, în mod convenabil, pot fi activate de stimuli nespecifici, cum ar
fi o combinație de esterde forbol și calciu ionofor . Metode similare pot fi aplicate și pentru
trombocite. Pacienți rarei cu deficit de CD40L pot avea mutații care permit colorarea cu ambele
mAbs și proteine de fuziune. În cazul în care caracteristicile clinice și de laborator sunt extrem
de sugestive pentru deficiență CD40L,iar colorarea CD40L / CD154 este normală, ar trebui
căutat un diagnostic molecular genetic (184)
SS 39. CD40 trebuie să fie măsurat prin utilizarea flow citometriei pe monocite sau celule B. (C)
CD40 este exprimat constitutiv pe celulele B, monocite și o varietate de alte tipuri de
celule. Prezența sau absența acestuia este ușor determinată prin utilizarea de flow citometrie
asupra acestor populații de celule, permițând diagnosticul prezumtiv de deficit de CD40. În
prezent, acest test nu este disponibil pe scară largă. Pacienți rari cu deficit de CD40 pot avea
mutații care permit colorarea cu ambele mAbs și proteine de fuziune. În cazul în care
caracteristicile clinice și de laborator sunt extrem de sugestive pentru deficiență CD40L,iar
colorarea CD40L / CD154 este normală, ar trebui căutat un diagnostic molecular genetic (184).
SS 40. Pacienții cu fenotipul EL ar trebui investigați pentru mutația CD40L în cazul în
care mutația CD40 sau o altă mutație cunoscută asociată cu fenotipul EL nu a fost gasită. (C)
A se vedea SS 8.
SS 41. Profilaxia PCP este indicată pentru toți pacienții cu CD40 diagnosticați sau
suspectați sau deficit de CD40L. (C)
PCP apare de la 30% la 40% dintre pacienții cu defecte ale CD40 sau CD40L (a se vedea
SS 29) (184)
SS 42. Neutropenia la pacienții cu deficit de CD40 sau de CD40L trebuiesc tratați cu
factor stimulator de colonii granulocitare (G-CSF). (C)
Răspunsul la pacienții neutropenici cu deficit de CD40L pentru G-CSF ,deși este
heterogen, dar a fost observat (184). În cazul în care este observat un răspuns susținut, terapia cu
G-CSF trebuie întreruptă pentru a determina necesitatea ei în cursuri prelungite, deoarece
neutropenia la pacienții cu această tulburare se poate rezolva spontan. Ar putea fi un un risc
crescut de proliferare a celulelor mieloide sau leucemie cu terapie G-CSF prelungită (186).
SS 43. HSCT ar trebui luată în considerare pentru deficiența CD40L și CD40. (C)
O varietate de metode HSCT au avut succes la pacienții cu defecte CD40L (184). Într-un
caz de transplantul de ficat cadaveric a fost urmat de HSCT de la un donor fără potrivire HLA
(187). Transplantul hepatic în monoterapie la pacienții cu deficit de CD40L are rezultate limitate
(188). HSCT poate avea efect curativ pentru deficitul de CD40; experiența este limitată (189).
Un studiu clinic limitat referitor la CD40L recombinant a fost efectuat pe 3 pacienți cu
deficit de CD40L. Reconstituire parțială in vivo și reconstituirea funcțională a celulelor T in vitro
au fost demonstrate (190). Totuși, acest tip de tratament nu este încă considerat a fi clinic eficient
și sigur.
CID nespecificată
SS 45. Orice pacient cu nivelurile serice de imunoglobulină, producția de anticorpi
specifici anormale sau ambele și dovezi de afectare ale imunității celulare care nu îndeplinește
criteriile clinice și de laborator de diagnostic pentru oricare dintre tulburările de mai sus
trebuie diagnosticat cu CID nespecificată. (D)
În mod evident, acesta este un diagnostic de excludere și trebuie stabilit numai după o
anchetă atentă a tuturor celorlalte posibilități. Este extrem de important de a exclude forme
ușoare sau timpurii de deficiențe umorale cunoscute sau deficiențe combinate pentru a crește
probabilitatea de detectare a acestora și de a oferi cele mai bune oportunități exacte de diagnostic
definitiv, terapie și consiliere genetică. Desigur, terapia pentru o CID nespecificată trebuie să fie
individualizată, pentru infecții stabilite, boli asociate (de exemplu,boli autoimune,
limfoproliferative și tumori maligne) și prevenirea acestor infecțiilor pentru care pacientul
prezintă sensibilitate sau care reprezintă risc sporit

Sindroame bine definite cu imunodeficiență

WAS
 SS 46 Diagnosticul deWAS ar trebui luat în considerare la toți pacienții de sex masculin
cu trombocitopenie clinic semnificativă și trombocite mici. (C)
Caracteristicile clinice clasice ale WAS sunt transmiterea X-linkată, eczeme, peteșii, echimoze
sau sângerări, infecții severe și recurente (inclusiv organisme oportuniste), boală autoimună și
limfoame cu celule B asociate cu EBV. Otite recurente, infecții bacteriene sinopulmonare și
maladii virale frecvente sunt comune pacienților cu WAS (191,192). Pot fi observate infecții
oportuniste, inclusiv PCP, indicând compromitere imună severă. Eczema poate fi absentă, ușoară
sau severă. La pacienții cu WAS, mai mari ca vîrstă, au fost observate colita autoimună,
vasculita, glomerulonefrita și alte afecțiuni autoimune. Fără tratament, pacienții cu WAS adesea
decedează ca rezultat al infecției severe sau al hemoragiei masive. Aproximativ 10% până la
15% dintre pacienții cu WAS au tumori maligne, cu o vârstă medie de debut de aproximativ 10
ani. Mai mult de 80% dintre aceste tumori sunt limfoame, adesea asociate cu infecția EBV
(193,194).
Prezentarea inițială a WAS poate fi limitată la echimoze și sângerări ușoare, ce corespund
trombocitopeniei X-linkate (XLT), cu progresie ulterioară spre forma clasică de WAS. Într-un
studiu multicentric pe 173 de pacienți cu diagnosticul de XLT, au fost raportate și mutatii în gena
WAS. Infecțiile grave au apărut la 7%, autoimunitate la 12%, iar boli maligne la 5% dintre
pacienți (195). În cazuri foarte rare pacienții au o mutație activatoare a genei WAS, care duce la
un sindrom de neutropenie X-linkată, care nu poate fi deosebit de alte sindroame de neutropenie
congenitală (a se vedea secțiunea privind neutropenie congenitală severă [SCN]) (196,197).
Trombocitopenia și trombocitele de dimensiuni mici sunt cele mai consistente anomalii de
laborator caracteristice pentru WAS . trombocitele sunt mici, disfuncționale, eliminate mai rapid
din circuit și produse mai lent decât în normă (198). Trombocitele de dimensiuni mici confirmă
diagnosticul de WAS, în context clinic adecvat. La subiecții sănătoși, volumul trombocitelor este
de la 7,1 la 10,5 fL, în timp ce trombocitele la pacienții cu WAS au volume cuprinse între 3,8 și
5.0 fL. Când un sistem automatizat de numărare a celulelor sanguine raportează dimensiuni
normale ale trombocitelor la un pacient suspectat pentru WAS trebuie examinat frotiul de sânge .
Dimensiunea mică a trombocite este observată ocazional la pacienții cu alte trombocitopenii, dar
WAS se distinge prin omogenitatea mărimii plachetelor, plus celelalte manifestări ale bolii. Cu
toate acestea, mai mult de 20% dintre pacienți cu WAS pot avea trombocitopenie imună, fie
înainte, fie după splenectomie.
A fost creat un sistem de notare clinică a severității bolii asociată cu mutația WAS (199).
Prezența intermitentă (scor <1) sau persistentă (scor =1), trombocitopenie cu trombocite mici și
mutații WAS, fără oricare dintre celelalte manifestări clinice constituie trombocitopenia X-
linkată (XLT). Unii pacienți cu XLT au risc crescut de infecții și în cazuri rare pacienții cu XLT
pot avea limfom (scor =5). Cumularea infecțiilor, a eczemei sau a ambelor constituie "WAS
clasic "cu un scor clinic de 2, 3 sau 4, în funcție de gravitatea acestor manifestări.
Forma cea mai severă a WAS (scor =5 ) include autoimunitate, tumori maligne (limfom) sau
ambele. Neutropenie X-linkată este definită ca neutropenie congenitală în absența
oricărei dintre celelalte manifestări și îi este atribuit un scor clinic 0. Sistemul de notare nu este
absolut aplicabil în practica clinică .
Anomaliile imunologice umorale la pacienții cu WAS includ disgamaglobulinemie
variabilă și afectarea producerii de anticorpi specifici. Pacienții cu WAS pot avea IgG și / sau
IgM normale sau scăzute, niveluri normale sau crescute ale IgA și niveluri scăzute,
normale sau înalte de IgE (191). Aceste anomalii ar putea să nu apară, decît târziu, în cursul
bolii. Mai mult de 50% dintre pacienți prezintă un anumit grad de afectare a răspunsurilor
umorale la vaccinare
sau a producției de izohemaglutinine. Ar putea fi necesară vaccinarea suplimentară cu doze de
rapel pentru a induce titruri protectoare de anticorpi.
Anomaliile imunologice celulare la pacienții cu WAS includ limfopenia pe seama
celulelor T, tulburări ale răspunsurilor celulelor T in vitro și in vivo, și activitatea scăzută a
celulelor NK. Aproximativ 20% până la 30% dintre pacienții cu WAS au număr scăzut de celule
T (191). Numărul de celule T CD8+ este adesea scăzut în mod disproporționat și este jos în mai
mult de 50% dintre pacienți cu WAS. Celulele T au o proliferare la mitogeni in vitro redusă ușor
până la moderat la o treime pînă la jumătate dintre pacienți. Răspunsurile cutanate la antigeni
diminuate sunt observate la mai mult de 80% dintre pacienți. Defecte ale funcției spontane a
celulelor NK citotoxice sunt,de asemenea, observate.
SS 47. Pacienții suspecți pentru WAS ar trebui să aibă un diagnostic molecular definitiv
prin identificarea unei mutații a genei WAS cunoscut și / sau expresia anormală a proteinei
WAS, care ar putea fi de ajutor în stabilirea prognosticului. (C)
Atât Western blot, colorarea intracitoplasmatică, cît și flow citometria pot fi efectuate pe
limfocite de la pacientii suspecți pentru WAS pentru a determina prezența sau absența proteinei
WAS (200). Rezultatele anormale sunt considerate diagnostice la un pacient cu trăsături clinice
caracteristice. Prezența dimensiunii și a cantitatea de proteină WAS normale nu
exclude diagnosticul, deoarece unele mutații punctiforme ar putea permite producția de proteină.
În acest caz este necesară analiza moleculară.
Unele genotipuri WAS mutante au valoare prognostică (191,200). Variante de mutații prin
inserție care permit exprimarea unei cantități mici de proteină WAS normală sau mutații prin
deleție care permit exprimarea unui mutant parțial funcțional al proteinei WAS sunt asociate cu
evoluție clinică mai blândă. Mutaţiile care blochează expresia proteinei WAS sau permit numai
expresia unei proteine WAS trunchiate duc la forme mai severe. O mutație WAS ar putea duce la
manifestări la unii subiecți de sex feminin, ca rezultat al unei inactivări extreme nerandomizate a
X-cromozomului (a se vedea SS 8) (36,37).
SS 48. Managementul pacienților cu WAS ar trebui să includă terapie substitutivă cu
IgG.(C)
Terapia substitutivă cu IgG este indicată pentru toți pacienții, dar cu forme blânde de WAS
(191,200). Antibioticoterapia profilactică poate fi utilizată concomitent în unele cazuri(a se
vedea SS 11 și SS 12). Splenectomia poate fi pusă în discuție la pacienții cu trombocitopenie
WAS severă,deși crește riscul de infectare (201). Este de preferat păstrarea splinei, în cazul în
care este planificată terapia cu celule stem. IGIV în doze mari poate fi de asemenea utilizată
pentru trombocitopenie la pacienții cu WAS, deși răspunsul este variabil. Glucocorticosteroizi
și alte imunosupresoare au fost utilizate cu scopul de a controla bolile autoimune. Este necesară
îngrijirea pielii în caz de eczeme.
SS 49. La pacienții mai mici de 5 ani ar trebui pusă serios în discuție HSCT cu donatori
de celule stem adecvați. (C)
Reconstituirea prin celule stem a pacienților cu WAS are ca rezultat pe termen lung
îmbunătățirea sau rezoluția trombocitopeniei, a deficienței imune și un risc mai scăzut de limfom
(vezi SS 19) (201,202) Rezultatele sunt superioare dacă reconstituire se realizează la o vîrstă mai
mică de 5 ani (200).
Non-SCID asociate cu defecte de repararea a ADN-ului.
SS 50. AT și alte tulburări de reparare cromozomială ar trebui puse în discuție la toți
copiii cu infecții frecvente și caracteristici neurologice, scheletice și / sau manifestări cutanate,
inclusiv ataxie, microcefalie și telangiectazia.(C)
Deficiențele în mecanismele de repararea a ADN-ului rezultă sindroameclinice
caracterizate prin anomalii neurologice, cutanate și imunologice. Infecții frecvente la un copil cu
simptome neurologice, cutanate și / sau scheletale ar putea face ca medicul clinician să ia în
considerare aceste diagnostic. Diagnosticul molecular este util pentru consiliere genetică și
prognostic (203).
Ataxia cerebeloasă, telangiectazii oculocutanate, retard de creștere, risc crescut de tumori
maligne și deficiență imună variabilă sunt cele mai importante și coerente caracteristici clinice
ale AT. Majoritatea pacienților cu AT prezintă retard de creștere (mai ales în copilăria tardivă) și
întârzie în dezvoltarea motorie grosieră, cum ar fi a mersul. Manifestările neurologice
suplimentare includ apraxia oculomotorie, disartria, discoordonarea înghițirii și neuropatia
periferică. Telangiectaziile oculocutanate se dezvoltă la multi pacienti cu AT la aproximativ 3
până la 5 ani. Astfel, ele nu ajută în stabilirea precoce a diagnosticului. Imunodeficiențe clinice
încep in copilaria de vîrstă fragedă sau precoce în copilărie. Predomină infecțiile bacteriene ale
tractului respirator, deși infecțiile virale și fungice pot, de asemenea, apărea (204). Infectiile
oportuniste sunt rare. Malignitățile, predominant tumori asociate cu EBV, apar în al doilea
deceniu de viață (205,206)
Anomaliile imunologice la pacienții cu AT includ niveluri scăzute sau crescute de
imunoglobuline, deficiențe ale subclaselor de IgG (IGGSDs), alterarea producției de anticorpi
specifici, și modificări în populațiile de limfocite (203,207). Nivelurile de imunoglobulina sunt,
de obicei normale la pacienții cu AT; hipogamaglobulinemia este observată uneori. Mai mult de
40% dintre pacienți ar putea să prezinte oligogamaglobulinemie sau hipergamaglobulinemie
monoclonală. Nivelele joase de IgA, anomalii ale subclaselor de IgG (de exemplu, deficiență de
IgG2) și afectarea răspunsurilor la polizaharidele pneumococice
pot fi de asemenea observate. Limfopenie, anomalii ale subseturi de limfocite, afectarea functiei
de celule T CD4+ si CD8+ in vitro sau răspuns de hipersensibilitate cutanată întîrziată scăzut pot
fi observate. Se observă o creștere foarte caracteristică a numărului de celule T care poartă gama
/ delta receptor (207). În esență, anomalii imunologice identice sunt găsite la pacienții cu
sindromul de rupere Nijmegen (BNS) (208-210).
Manifestările clinice ale tulburărilor asociate cu AT sunt variabile. BNS, deficit ADN
ligazei IV (LIG4), deficit de ADN ligază I și tulburări AT-like sunt toate similare, dar au
diferențe importante. BNS (mutație în NBS1) se caracterizează printr-o întârziere a creșterii,
facies caracteristic, microcefalie, tulburari cognitive și deficiență imună (208-210). Sindromul de
deficiență a LIG4 (mutatie în LIG4) 99 și deficiența de ADN ligază I (mutatie in LIG1) (211) au
fenotipuri similare, deși manifestări din partea sistemului nervos central (SNC) nu se găsesc la
toți pacienții. Pacienții cu tulburări AT-like (mutație în MRE11A) au ataxie ușoară, fără
caracteristici cutanate sau imunodeficiență clinică (212,213). Hipogamaglobulinemia IgG și IgM
cu nivelurile normale de IgA sunt raportate la aproximativ o treime dintre pacienți, avînd un
defect de comutator de recombinare a clasei. Răspunsurile celulelor T la mitogene sunt afectate
variabil la 90% dintre pacienți.
Sindromul Bloom se caracterizează prin deficit de creștere, facies neobișnuit, eritem
telangiectatic sensibil la soare, imunodeficiență și predispoziție la cancer (214,215). Anomaliile
imunologice includ niveluri scăzute de IgG și IgA și leucopenie. Sindromul Bloom este cauzat
de mutatii ale ADN helicazei la nivelul genei BLM.
Deficiență componentului de menținere a complexului 4 minicromozomial (MCM4) se
caracterizează prin insuficiență suprarenală, retard de crestere si deficit de celule NK,
manifestându-se prin sensibilitate crescută la herpesvirusuri și infectarea cu EBV. Deși numărul
de celule NK periferice este semnificativ scăzut, numărul de celule NK CD56bright imature
este păstrat (216-218).
SS 51.Sindromul de imunodeficiență, instabilitate centromerică și anomalii faciale (ICF) ar
trebui pus în discuție la pacienții cu facies anormal, întarziere în dezvoltare și
imunodeficiență.(C)
Într-o analiză a 45 de pacienți cu sindrom ICF, anomaliile faciale au fost variabile și au
apărut la aproximativ 90% din pacienți (219). Cele mai comune trăsături au fost hipertelorismul,
epicantul, urechi jos inserate și spinarea nazală plată. De asemenea, hipogamaglobulinemia a fost
identificată la majoritatea pacienților (39/44). Complicații infecțioase, inclusiv cu
microorganisme oportuniste sugerând disfuncția celulelor T, au fost raportate la aproximativ
70% dintre pacienți; acestea au apărut de la 3 luni la 4 ani și a constat în primul rând
în infecții bacteriene frecvente ale tractului respirator. Retardul de creştere apare la aproximativ
jumatate din pacienți, iar un anumit grad de tulburări cognitive sau de dezvoltare este observat la
aproximativ două treimi dintre pacienți. Aproximativ 60% dintre pacienții cu sindrom ICF au
prezentat mutații ale genei metil transferază DNMT3B (ICF1). Mutații în ZBTB24 (ICF2) s-au
găsit la 7 pacienți din 6 familii cu diagnostic de sindrom ICF, care au prezentat
agamaglobulinemie și facies caracteristic (220). Imunodeficiența umorală tinde să fie mai
pronunțată la pacienții cu sindromul ICF1; atât la pacienții cu sindrom ICF1, cît și la cei
cu sindrom ICF2 sunt afectați de deficiență a limfocitelor B și T, iar pacienții cu sindrom ICF2
tind să aibă o incidență mai mare de dizabilitate intelectuală (221). HSCT a reabilitat
imunodeficiența la 3 pacienți cu sindrom ICF care prezintau disfuncția documentată a celulelor
T, în afară de hipogamaglobulinemie. Doi dintre cei 3 pacienți au avut hipotiroidism de origine
autoimună după HSCT (222). HSCT a fost finalizat la 3 pacienți cu sindromul ICF1 și 2 fratii
afectați de sindromul ICF fără mutatii genetice definite. Patru dintre pacienti au suportat
transplantul cu succes; 1 din pacienții cu sindrom ICF1 a suferit transplantul pentru
mielodisplazie, dar a murit de complicații legate de RSV (219,222).
SS 52. Defectele proteinei „postmeiotic segregation increased 2” (PMS2) trebuie căutate
la pacienții cu disgamaglobulinemie, pete cafe-au- lait, tumorile de colon și / sau cerebrale. (C)
Mutațiile PMS2 sunt responsabile pentru un subgrup de pacienți cu carcinomul de colon
ereditar nonpolipozic (sindromul Lynch) și sindromul de repararea asimetrică (sindromul Turcot
și risc crescut de neoplaziii de colon și de creier). Celulele de la un pacient cu infecții recurente
și pete cafe-au-lait și alți 2 pacienți cu sindromul de reparație asimetrică s-au dovedit a avea
defecte classs-witch deficitare de recombinare (223). Numai primul pacient a prezentat o
creșterea de IgM și niveluri scăzute de IgG; ceilalți pacienți au avut nivelurile de imunoglobulină
normale.
SS 53. Un diagnostic de radiosensibilitate, imunodeficiență,caracteristici dismorfice și
deficiențe de învățare (RIDDLE) sindrom trebuie suspectat la pacienții cu dezvoltare întârziată,
statură mică, facies dismorfic și hipogamaglobulinemie.(C)
Sindromul RIDDLE este o afecțiune rară care rezultă din mutații în gena RNF168 (224).
A fost raportat un pacient care prezenta valori crescute ale IgM și IgG scăzut secundar
defectului classs-witch de recombinare. Au fost documentate răspunsuri specifice la Escherichia
coli și virusul herpes simplex (HSV), sugerând numai afectare parțială a imunității umorale.
Numărul de celule T si funcția imună au fost normale. El a fost tratat cu IgG substitutiv.
SS 54. Anomalii citogenetice, cum ar fi translocații cromozomiale și fragilitate
cromozomială, susțin diagnosticul de AT sau alte tulburări de reparare cromozomială. (C)
 Translocații cromozomiale ale locilor care implică imunoglobulinele (2p12, 14q32 și
22q12) și receptorul T celular (7p15, 7q35, și 14q11) sunt foarte caracteristice pentru limfocitele
pacienților cu AT și BNS, iar cromozomi, de asemenea, au risc crescut de spargere spontană și
indusă de radiații în vitro . (208-210,225) La pacienții cu sindrom ICF, metilarea anormală a
ADN-ului duce la anomalii de cromozomi 1, 9 și 16, care se găsesc în limfocitele tuturor
pacienților și sunt patognomonice.(219,220). Acestea constau în cromozomi multiradialiali,
rupturi, deleții, și formarea de izocromozomi. Anomalii citogenetice sunt comune pentru toate
tulburările din această categorie.(99,211,214,215)
SS 55. La pacienții suspecți de AT ar trebui să fie investigați prin măsurarea nivelului
seric de alfa fetoproteină (AFP) (C).
Nelurile serice crescute de AFP, de antigen carcinoembrionar sau ambele sunt practic
patognomonice pentru tabloul clinic și imunologic de laborator puțin caracteristic și sunt
observate la 95% din pacienți.(203,207) Este esențial să se utilizeze limite normale ajustate
vîrstei pentru aceste măsurători. Niveluri crescute ale AFP nu sunt observate la pacienții cu
oricare dintre celelalte defecte de repararea a ADN-ului.
SS 56. Imagistica prin radiografie ar trebui utilizată cu precauție la pacienții cu AT sau
alte tulburări de reparare cromozomială. (C)
Pacienții cu AT, BNS și sindrom Bloom prezintă o sensibilitate extremă la leziuni tisulare
prin radiații ionizante și medicamente citotoxice radiomimetice și au o rată ridicată de
cancer.(203,209,214) Epunerea cumulativă la radiații diagnostice poate crește riscul de tumori
maligne. Cu toate acestea, sensibilitatea și specificitatea diagnostică au prioritate față de această
îngrijorare teoretică, iar metodele radiologice trebuie aplicate atunci când ele prezintă cea mai
bună modalitate de a susține deciziile clinice.
SS 57. Profilaxia cu antibiotice, terapie substitutivă cu IgG sau ambele sunt indicate
pentru pacienții cu AT sau alte tulburări de reparare cromozomială cu sensibilitate crescută la
infecții.(C)
Clinic,imunodeficiențele cauzate de tulburările de reparare cromozomială sunt similare
cu deficiențele de anticorpi (infecții bacteriene sinopulmonare recurente) și similare în privința
considerațiilor terapeutice aplicate (a se vedea, de asemenea, și SS 11-18, Tabelul E7).
(99,203,208,210,212) Funcția imună ar trebui reevaluată periodic, deoarece aceasta poate scădea
în timp.
SS 58. Managementul tumorilor maligne la pacienții cu AT și tulburări conexe trebuie
individualizat. (C)
Tumorile maligne hematologice sunt frecvente la pacienții cu oricare dintre aceste
tulburări, toxicitatea și răspunsul la regimuri chimioterapice convenționale sunt
variable.(226,227) Rezultatele regimuri chimioterapice standard pentru boli maligne la pacienții
cu aceste tulburări ar putea fi inferioare, iar regimurile modificate pat fi asociate cu o morbiditate
mai scăzută și supravietuire mai lungă.
SS 59.Transplantul de celule stem pot fi luate în considerare la pacienții selectați cu AT și
tulburări asociate. (C)
Morbiditate neurologică la pacienții cuAT și tulburări asociate nu cedează la corecție prin
terapia cu celule stem. Până în prezent, toxicitatea mieloablației nu a fost considerată, în general,
justificată doar pentru tentativa de corectare a disfuncției sistemului imunitar. Cu toate acestea,
cele mai noi regimuri de ablație partială fac din terapia cu celule stem pentru reconstituire imună
sau terapia pentru bolile maligne o opțiune terapeutică pentru unii pacienți. Acestea au fost
aplicate atât la pacienții cu AT, cît și cei cu NBS.(228,229)
 DGS (sindrom Di George)
SS 60. DGS trebuie investigat la pacienții cu hipoplazie de timusului, defecte
cardiovasculare structurale, defecte craniului faciale mediu și hipoparatiroidismul. (C)
Majoritatea pacienților cu DGS au trăsături faciale caracteristice ca hipertelorism, nas în
șa, philtrum scurtat, și urechi jos inserate și de formă anormală , care fac parte din spectrul
sindromul velocardiofacial. (230-232) Cele mai frecvente caracteristici suplimentare sunt
malformații ale ale vaselor cardiace centrifuge, hipoplazie a timusului și a glandelor paratiroide
cu hipocalcemie și imunodeficiență. Pot fi observate, de asemenea, palatoschizisul și insuficiență
velofaringiană.
Pacienții cu DGS prezintă aproape intotdeauna o limfopenie T celulară ușoară pînă la
severă. Măsurările, in vivo și in vitro, ale funcției celulelor T sunt, de obicei, normale. Cel mai
frecvent, niveluri de imunoglobuline serice sunt normale, precum și producerea de anticorpi, cu
excepția cazului de depleția severă a celulelor T.(230-232) Ambele subseturi de celule T - CD4
și CD8 sunt reduse, dar ele nu scad semnificativ în primii ani de viață. De fapt, tendința este de
obicei spre creștere, deși nu întotdeauna în limitele normei. Proliferarea in vitro a limfocitelor la
PHA și răspunsurile T- dependente ale celulelor B la antigenele pneumococice sunt de obicei
normale.
Gradul de afectare imună la pacienții cu DGS /sindrom velocardiofacial depinde de
gradul hipoplaziei timice. Cînd numărul de celule T naive este mai mare de 50 celule / ml, acesta
este numit DGS parțial. Atunci cand celulele T naive sunt mai puțin de 50 celule / ml, acesta se
numește DGS complet. Se regăsește, în general, nu mai mult de 1% până la 2% dintre pacienții
cu DGS. Pacienții cu DGS complet necesită imunoreconstituire pentru a supraviețui.(70,233-
235) La unii pacienți cu DGS complet, expansiunea celulelor T oligoclonale pot confunda
evaluările de laborator. Celulele T oligoclonale în curs de dezvoltare la pacientii cu DGS
complet pot fi autoreactive și să ducă la o prezentare clinică similară cu cea a OS. Această formă
a fost numită DGS complet atipic. (235) Pacienții cu DGS parțial au frecvent infecții
sinopulmonare recurente. Pacienții cu DGS complet au un risc crescut de infecții comunitare și
oportuniste.
SS 61. Reevaluarea imunologică periodică este recomandată pentru pacienții cu DGS. (C)
După cum s-a menționat mai sus, numărul de celule T și funcția lor tind să crească în
timp și, de obicei, nu scad după aceea. Deficitul de IgA apare la 2% până la 13% dintre pacienții
cu DGS. Date registrului din Statele Unite ale Americii și Europa sugerează că aproximativ 6%
per total prezintă hipogamaglobulinemie și 3% primesc IgGsubstitutivă. (236) Autoimunitatea
apare la 8,5% dintre pacienții cu DGS, predominant citopenii autoimune și hipotiroidism. (237)
SS 62. Pacienții suspecți de DGS ar trebui să fie supuși testării moleculare pentru deleția
cromozomului 22q11.2 sau 10p14-13 prin utilizarea hibridizare fluorescenta in situ sau un
microarray ADN-ului genomic. (C)
Diagnosticul molecular al DGS este obținut prin demonstrarea deleției unei copii a
regiunii 22q11.21 cromozomiale prin hibridizare fluorescenta in situ sau analiza ADN
microarray. (238) Aproximativ 90% dintre pacienții cu DGS au aceste deleții caracteristice
a 22q11.21. O parte dintre pacienți urmează să li se determine mutații în gena T -box 1 (TBX1),
care este localizat în regiunea cromozomială 22q11.21. Un număr mic (1% până la 2%) dintre
pacienți au DGS cauzat de deleția cromozomială 10p14-13.(231,232)
DGS apare, de asemenea, în asociere cu alte sindroame generale de dismorfism, cum ar fi
sindromul Charge.(231,232) Sindromul CARGE asociat cu mutații în cromodomeniul helicase
DNA binding protein 7 (CHD7) și genele SEMA3E au caracteristici clinice care se suprapun cu
DGS și se pot prezenta cu imunodeficiență. (239,240) Sindromul CHARGE SE poate prezenta
similar cu OS.(124)
SS 63. Tratamentul sugarilor cu DGS complet necesită o anumită formă de reconstituire
cu celule T. (C)
Pacienții cu DGS sau sindrom CHARGE trebuie să fie evaluați pentru a defini gradul de
imunodeficiență. (231,232). Vaccinurile vii nu prezintă un risc pentru majoritatea pacienților cu
DGS, dar acestea nu ar trebui să fie administrate fără dovezi ale răspunsurilor normale T-celulare
la mitogeni și antigene și răspunsuri normale la vaccinuri nevii. (79,80) Profilaxia cu antibiotice
este indicată pentru a reduce frecvenței infecțiilor (vezi SS 16 și Tabelul E7). Reconstituire
functiei celulelor T la sugarii cu DGS complet și sindrom CHARGE a fost realizat prin
transplantul de țesut timic fetal, țesut timusului postnatal, HSCT de la frate-HLA identic și
transplant de celule T din sângele periferic matur. (70,234) Rapoartele de reconstituire a
sugarilor cu DGS cu transplanturi de măduvă osoasă HLA identică au fost, probabil din cauza
grefării limfocitelor T din sângele periferic colectate în timpul preluării de măduvă osoasă. (241-
243)
ICD4L.
SS 64. ICD4L trebuie suspectată la pacienții cu infecții oportuniste și limfocite T CD4
mai puțin de 300 celule / ml în absența infecției cu HIV sau altă cauză de limfopenie. (D)
Un studiu de istoric natural a 39 de pacienți cu ICD4L efectuat de National Institutes of
Health (NIH), a raportat că infecția cryptococică, infecția persistentă cu papilomavirus uman și
infecțiile micobacteriene nontuberculoase au fost cele mai frecvente prezentări clinice. (244) 29
de pacienți au prezentat aceste caracteristici în al treilea și al patrulea deceniu de viață. Alte
subseturi de limfocite decât celule T CD4, de asemenea, au fost reduse, la unii pacienți.
Nivelurile imunoglobulină au fost normale. Autoimunitatea a fost prezentă la 9 (23%) pacienți,
cele mai frecvent lupus eritematos sistemic (LES). 7 pacienți au avut rezoluție spontană, în timp
ce majoritatea au ramas CD4 limfopenici. O dereglare de exprimare CXCR4 în limfocite,
dar nu și în alte celule, a fost descrisă la 6 pacienți cu CD4 limfocitopenie idiopatică. (245) O
fată în vârstă de 18 ani cu diagnosticul de ICD4L a fost identificată ca heterozigot cu mutații
missense RAG1 / 2, ea a avut infecții recurente încă din copilărie. (246) O mutație missense
heterozigotă în UNC119 a fost identificată drept cauză a ICD4L la un pacient de sex feminin
printr-un mecanism dominant negativ. (247)
SS 65. Managementul ICD4L este de susținere și dictat de gradul de compromitere a
sistemului imunitar. (D)
Supravegherea permanentă a pacientilor cu ICD4L este de dorit pentru diagnosticarea
precoce și tratamentul infecțiilor oportuniste. Rolul antibioticoterapiei profilactice pentru PCP și
Mycobacterium avium infecție complexă, nu este clar. Studiul a NIH a înregistrat un episod de
PCP și 2 episoade ale complexului Mycobacterium avium la 164 pacienți urmăriți prospectiv.
(244) Profilaxia trebuie efectuată la pacienții cu numărul de celule T CD8 mic sau altă infecţie
oportunistă. Transplantul de celule stem hematopoietice cu frate donator HLA compatibil de
succes a fost raportată într-un singur caz de ICD4L severă. (248)

Displazia imuno-osoasă
SS 66. Displazia imuno-osoasă ar trebui luată în considerare la pacienții cu retard sever
de creștere, anomalii ale scheletului și limfopenia celulelor T. (C)
Sindromul Schimke (cauzat de mutatii ale genei SMARCAL1) se prezintă cu întârziere a
creșterii, displazie spondiloepifizară, nefropatie, modificări la nivelul pigmentării pielii și
limfopenie a celulelor T. Facies-ul caracteristic include dorsul nazal deprimat și larg, cu nasul
bulbos. Infecțiile virale frecvente ar putea reprezenta imunitatea celulară defectă, așa cum este
limfopenia celulelor T cu un număr foarte redus de celule T naive. (249) Alte subseturi de
limfocite și nivelurile de imunoglobulină sunt normale.
Nanismul cu membre scurte, părul hipoplazic și CID sunt caracteristici de CHH
(cartilage-hair hypoplasia) și este cauzat adesea de mutații în gena endoribonucleazei de
procesing a ARN-ului mitocondrial (RMRP). Pacienţii cu CHH prezintă cel mai frecvent
nanismul cu membre scurte, păr hipoplazic, defecte de imunitate cu infecții frecvente și anemie.
(250-252) Anemia în copilărie poate fi ușoară sau severă și s-ar putea rezolva cu timpul. Boala
Hirschsprung, stenoza anală și atrezia esofagienă de asemenea se pot identifica. (253)
Limfopenia apare în aproximativ două treimi și neutropenia la un sfert dintre pacienți. Un număr
de celule CD4+ scăzut este prezent la mai mult de jumatate dintre pacienți,
cu scăderea limfoproliferării induse de mitogeni. Numărul celulelor B ar putea fi normal, dar
răspunsurile umorale sunt de multe ori afectate. (252,254) La un pacient de sex feminin s-a
raportat, un fenotip imunologic similar cu CVID severă (vezi SS 85-93 ) manifestat la maturitate
(vîrsta de 26 de ani) . (255)
SS 67. Managementul medical al sindroamelor imuno-osoase ar trebui să includă
profilaxia cu antibiotice și terapie substitutivă cu IgG adecvate severității disfuncției imune. (C)
Pacienții cu displazie imuno-osoasă ar trebui evaluați pentru imunodeficiență. Cei care
prezintă un risc crescut de infecții ar putea beneficia de profilaxie cu antibiotice (a se vedea SS
16 și Tabelul E7). Suplimentarea cu IgG este recomandată pentru pacienții cu scăderea
răspunsului prin anticorpi specifici. (252)
SS 68. HSCT este indicat și a avut succes pentru corectarea defectelor hematologice și
imunologice la pacienții cu CHH. (C)
Intr-un studiu european, 16 pacienți cu CHH și imunodeficiență severă sau autoimunitate au
suportat transplantul de celule stem hematopoetice. Zece din 13 pacienți care au avut donator
frate HLA compatibil au supraviețuit, iar toți cei 3 pacienți care au avut grefe HLA haploidentice
au murit. (256) Imunoreconstituirea pe termen lung a fost satisfăcătoare, cu o rezoluție a
imunodeficienței și autoimunității. Nu s-a remarcat nici un efect major asupra creșterii și
dezvoltării.
Sindromul Comel-Netherton
SS 69. Un diagnostic de sindrom Comel-Netherton (mutația genei SPINK5) trebuie
căutată la pacienții cu structură anormală a părului, ihtioza, boli alergice, nivel crescut de IgE și
nivel scăzut de IgG. (C)
Sindromul Comel-Netherton este o boală congenitală rară, care de obicei, se manifestă în
copilărie cu eritrodermie. Diagnosticul se stabilește de obicei prin studierea structurii părului.
Părul este adesea fragil și poate avea noduli, invaginații (trichorrhexis invaginata). Ihtioza pielii
și bolile alergice severe apar mai tîrziu. Anomaliile imunologice includ nivelurile de IgE
crescute,hipogamaglobulinemie și răspunsul umoral defect la imunizarea pneumococică. (257)
Acești pacienți au avut o îmbunătățire semnificativă, cu o frecvență redusă a infecțiilor în
contextul profilaxiei cu antibiotice, IgG substitutivă intravenos sau ambelor.
Sindroame hiper-IgE.
SS 70. O formă de sindrom hiper-IgE (HIES) ar trebui luată în considerare la pacienții cu
infecții sinopulmonare recurente și ale pielii, dermatita eczematiformă cronică, nivelurile serice
ridicate de IgE și eozinofilie. (C)
Pacienții cu HIES au dermatita eczematiformă cronică cu suprainfecție frecventă cu
Staphylococcus aureus și, uneori, Candida albicans.(218,258-260) Infecțiile bacteriene ale
tractului respirator sunt frecvente și pot fi severe. (261) Nivelurile serice de IgE variază de la
câteva mii la câteva zeci de mii de unități internaționale per mililitru. IgE ce leagă S. aureus
adesea este prezentă și ușor măsurată printr-un test imunologic. Răspunsuri la anticorpi specifici
din vaccinuri pot fi afectate. Aceste constatări nu sunt patognomonice pentru HIES; acestea sunt
de asemenea observate la pacienții cu dermatită atopică severă, care este ea însăși mai frecvent o
cauza a creșterilor extreme ale nivelurilor de IgE, în absența (încă) altor imunodeficiențe
definite. Mai mult de 90% dintre pacienții cu HIES prezintă, de asemenea, creșterea numărului
de eozinofile.
Autozomal dominant sau HIES de tip 1 este cauzat de mutații ale genei transductorul de semnal
și activator de transpție 3 (STAT3). (218,258-260) Această tulburare este adesea denumită
"sindromul Job, '' o aluzie biblică inspirată de infecții proeminente ale pielii (bube). Pacienți cu
tipul 1de HIES sunt de asemenea predispuși la infecții recurente pulmonare cu S aureus (de
multe ori cu formarea de abcese),cu fungi (specii de Aspergillus si Candida), specii de
Pseudomonas, mycobacterii nontuberculoase și diverse infecții oportuniste. Acești pacienți sunt
predispuși la leziuni pulmonare, inclusiv bronșiectazii și pneumatocele. (261) Manifestările
clinice la pacienții cu HIES autozomal dominante includ articulații hiperextensible, fragilitate
osoasă, scolioză, și cădere dentară primară întîrziată din cauza eșecului de resorbției a rădăcinii.
Pacienţii pot avea fracturi osoase în cazul unor traumatisme minore. Există de multe ori un facies
caracteristic grosier și / sau cu caracteristici asimetrice. Faciesul poate fi absent sau subtil în
tinerețe și devini mai proeminent cu vârsta. De asemenea poate fi observată craniosinostoza.
Alte manifestări pot include dermatita neonatală,strungăreața și limfomul. (262) Cu toate că
nivelurile de IgE sunt ridicate, IgE alergen specifice este sunt observate ocazional. Altele teste de
screening ale imunității umorale și celulare sunt de obicei normale.
Mutații heterozigote in STAT3 sunt identificate la majoritatea pacienților. Membrii
familiei care au aceeași mutație STAT3 pot prezenta diferite simptome clinice ca severitate.
Forme intermediare sau variante de fenotipuri ale HIES autozomal dominant au fost descrise la
pacienții cu mozaicism somatic pentru mutatii STAT3. (263) Un sistem de notare bazat pe
caracteristicile clinice și de laborator ale HIES autozomal dominant este de ajutor pentru
diagnosticare. (264)
Mutațiile în gena DOCK8 sunt responsabile pentru o formă recesiv autozomal de HIES
(tip 2) mai puțin frecventă. (258,265-268) Acești pacienți au unele dintre caracteristicile clinice
ale HIES autozomal dominant. Cu toate acestea, ele nu au anomalii scheletice sau dentare și nu
prezintă pneumatocele. Pacienții tind să aibă manifestări alergice severe, eozinofilie și infecții
virale cutanate diseminate. Cele mai frecvente dintre acestea sunt molluscum contagiosum,
HSVs și virusurile papilloma umane (VLP). Acest grup de pacienți au o caracteristică
suplimentară - vasculopatia autoimune cu implicarea SNC. Limfoamele, de asemenea, apar
cu o frecvență crescută. Mutațiile genei DOCK8 au fost demonstrate la membrii familiilor cu
HIES autozomal recesiv. (265-268) Anomaliile imunologice sunt variabile, dar pot include atât
defecte imune celulare, cît și umorale.
Numerele TREC s-au dovedit a fi scăzute la câțiva pacienți cu deficiență DOCK8. (269) În cazul
în care aceasta ar fi o constatare generală, ar putea ajuta în diagnostic și ar sugera că tipul 2 de
HIES poate fi detectat prin TREC screening-ul nou-nascuților (vezi SS 26).
Ambele forme de HIES sunt asociate cu dezvoltarea și funcția defectivă a IL-17 produsă
de limfocitele TH17. (266,270,271) Limfocitele TH17 și IL-17 au un rol în protecția gazdei de
speciile de Candida, precum și în inflamația cronică infecțioasă și autoimună. (272)
Defectele genei TYK2 cauzează o variantă rară de HIES autozomal recesiv. Un pacient
care a prezentat infecții cutanate, abcese pulmonare, precum si nivelurile crescute de IgE s-a
dovedit a avea o mutație homozigotă nulă în gena TYK2, rezultând în absența expresiei
proteinei. (273) Pacientul a avut, de asemenea, limfadenită BCG și salmoneloza, sugerând o
entitate clinică diferită decât cele mai comune prezentări a HIES autozomale recesive. Expresia
T-celulară de citokine s-a dovedit a fi afectată. De notat, că prezentarea generală a HIES ar putea
să nu fie o asociere in concordanță cu mutația TYK2. A fost descris un pacient care avea o
mutație distinctă TYK2 asociată cu infecție severă cu BCG, neurobruceloză și infecție cutanată
cu herpes zoster, fără atopie sau niveluri serice înalte de IgE. (274)
Câteva familii de pacienți au fost recent descrise cu unele caracteristici similare pentru
HIES și mutații în fosfoglicerat mutaza 3 (PGM3) . (275,276) Acești pacienți au infecții
recurente ale tractului respirator, eczeme severe cu abcese cutanate, infecții virale și alergii
alimentare și la alergeni de mediu. Unii prezintă autoimunitate (vasculite și neutropenie),
handicap intelectual și hipomielinizare. Anomaliile imunologice includ nivelurile crescute
semnificativ de IgE (și alte izotipuri), eozinofilie cu limfopenie CD8 și număr redus de celule B
de memorie, cu răspunsuri la vaccin, în general, neafectate. De remarcat faptul că mutația PGM3
a fost descrisă la pacienții cu CID și displazie scheletică (Tabelul E9). (172)
O altă tulburare HIES-like este sindromul Loeys-Dietz asociat cu mutații ale lanțurilor de
receptor de TGF-beta 1 și 2 (TGFBR1 și TGFBR2) . (277) Aceasta este predominant o tulburare
a țesutului conjunctiv caracterizată prin anevrisme vasculare similare cu cele observate la
pacienții cu sindrom Marfan. Unii pacienți cu mutații missense particulare în TGFBR1
manifestă, de asemenea, astm sever și dermatită atopică la multiple alimente și alergii de mediu
cu niveluri foarte ridicate de IgE.
În cele din urmă, așa-numitul sindrom dermatită severă, alergie, pierdere metabolică
(SAM), poate semăna, de asemenea, cu o formă de HIES. (278,279) Aceasta tulburare este
asociată cu mutații ale keratinocitelor componenta de joncțiune strâns desmoglein 1 (codificată
de DSG1). De asemenea, acești pacienți au infecții recurente, deficit de creștere, dermatită severă
eczematoasă, precum și alergii la produse alimentare multiple și alergeni de mediu cu valori
crescute ale IgE.
SS 71. Abordarea inițială a terapiei HIES ar trebui direcționată spre managementul
complicațiilor. (C)
Principala cauză a mortalității la pacienții cu tipul 1de HIES sunt infecțiile severe.
(218,258,260) Acești pacienți pot avea scădere progresivă a funcției pulmonare secundar
pneumoniilor frecvente. (261) Este indicată antibioticoterapia agresivă cu scop curativ și
profilactic. Profilaxia antifungică poate fi luată în considerare. Riscul de fracturi la traumatisme
relativ minore este mare și ar trebui să fie prevenite cînd este posibil. Copiii trebuie monitorizați
cu atenție pentru scolioză și în caz de reținere a dentiției primare trebuie aplicată extracția. (280)
La pacienții cu tipul 2 de HIES, manifestările alergice severe pot fi foarte dificil de tratat.
Limfom si vasculopatia sunt complicațiile ce pun în pericol viața. Monitorizarea frecventă este
recomandată. (258,260,265,267)
SS 72. Pacienții cu deficit de DOCK8 și scăderea producției de anticorpi trebuie să
primească terapie substitutivă cu IgG.(C)
A se vedea SS 11. (265-268)
SS 73. Utilizarea IGIV sau IFN-gama la paciențiicu tipul 1 de HIES autozomal
dominante ar putea fi de ajutor în cazuri aparte. (C)
 Cel puțin o serie nu a reușit să demonstreze o îmbunătățire a funcției imunologice la
pacienții cu HIES ce au urmat terapia IGIV, în timp ce altul a raportat ameliorare clinică în caz
de terapie cu doze mari de IVIG. (218,258,260) În asociere cu profilaxia cu antibiotice,
suplimentarea cu IGIV poate fi luată în considerare la afectarea răspunsurilor cu anticorpi
specifici demonstrate. Există raportări rare de îmbunătățirea indicatorilor clinici și de laborator la
administrarea IFN-gama. (218,258,260) Cu toate acestea, nu sunt suficiente dovezi pentru a o
include în terapia standard pentru HIES. Sunt rapoarte de caz izolate cu rituximab (pentru
limfom), (281) sau omalizumab (pentru dermatită) (282,283) la pacienții cu HIES..
SS 74. HSCT ar trebui luată în considerare pentru ambele formele de HIES. (C)
Au fost raportate multe cazuri de HSCT cu succes pentru pacienții cu tipul 2 de HIES, cu
restabilirea functiei imune și rezoluția eozinofiliei. (284-286) Într-un cazuri raportate mai
devreme de HSCT pentru tipul 1 de HIES, manifestările clinice au reapărut. (287)
Cu toate acestea, mai multe cazuri recent raportate au avut succes. (288)

Boala hepatica-venoocluzivă
SS 75. Mutatii ale genei SP110 ar trebui căutate la pacienții cu boală hepatică
venoocluzivă cu imunodeficiență.(C)
Boala veno-ocluzivă cu imunodeficienta este oformă rară de CID asociată cu boală
hepatică veno-ocluzivă și este cea mai răspandită la sugarii de origine libaneza din Australia.
(289,290) Defecte ale funcției celulelor T și hipogamaglobulinemia a rezultat în infecțiilor
oportuniste cu frecvență crescută. Mutaţiile genei SP110 au fost identificate la pacienții cu
această tulburare. Suplimentarea cu IgG si profilaxia cu antibiotice (a se vedea SS 16 și Tabelul
E7) cresc șansele de supraviețuire.

Dyskeratosis congenita
SS 76. Dyskeratosis congenita (DKC) ar trebui suspectată la pacienții pigmentare
anormală a pielii, distrofia unghiilor și leucoplazia mucoasei orale. (C)
DKC este o tulburare biologică a telomerilor cauzată de mutatii a oricărei dintre cele 7
gene care determină transmiterea X-linkată(DKC1), autozomal dominantă (TERC, TERT și
TINF2) sau autozomal recesivĂ (NOP10, NHP2 și RTEL1). (291-294) Diagnosticul clinic
dE DKC este suspectat la pacienții care se prezintă cu triada clasică de pigmentare dantelată a
pielii, distrofia unghiilor și leucoplazia orală. De asemenea pot apărea fibroza pulmonară,
insuficiența măduvei osoase, leucemii și afecterea altor organe.
Imunodeficiența apare la pacienții cu cele mai severe prezentări și ar putea precede
apariția manifestărilor clinice sugestive pentru diagnosticul de DKC. Anomaliile imunologice au
fost descrise în raportul unui singur centru pe 7 pacienți cu DKC. (295) În afară de alte
caracteristici DKC, pacienții au prezentat limfopenie care a afectat variabil toate subgrupurile și
hipogamaglobulinemie cu producția de anticorp-antigen specifici alterată și răspunsuri
limfoproliferative diminuate, care au rezultat în infecții sinopulmonare recurente și infecții
oportuniste, inclusiv PCP. Antibioticoprofilaxia și suplimentarea cu IgG pot reduce riscul de
infecții la acești pacienți. HSCT are efect curativ pentru DKC și ar trebui să fie luată în
considerare pentru pacienții cu dovezi de insuficiență a măduvei osoase. (296)
 Defecte ale metabolismului vitaminei B12 și acidului folic
SS 77. Erori înnăscute ale malabsorbției de acid folic și vitamina B12 ar trebui luate în
considerare în diagnosticul diferențial al SCID. (C)
Pacienții cu aceste tulburări pot prezenta caracteristicile clinice și de laborator clasice ale
SCID, inclusiv PCP și CMV diseminat. Cu toate că ar putea să nu fie limfopenie, funcția este
slabă, cu răspuns la mitogen absent, hipogamaglobulinemie și afectarea formării de anticorpi.
Anemia megaloblastică este caracteristică, deși acest lucru poate fi mascat de deficit de fier
paralel. Defectele au fost descrise în gena codificatoare a transcobalaminei II (TCN2), (297)
familia purtător 46 (SLC46A1, numit de asemenea cuplatorul de protoni transportor de acid
folic), (174,298) și metilentetrahidrofolat dehidrogenază (NADP+ dependente) 1 (MTHFD1).
(299) Ultima mutație poate fi asociată cu leucopenie, sindrom hemolitic uremic atipic (SHU) și
anomalii neurologice.
SS 78. Sugarii cu deficit sever de vitamina B12 sau de acid folic ar trebui tratate agresiv
cu acid folic sau prin terapie substitutivă cu cobalamină, imediat ce diagnosticul este stabilit. (C)
Pacienții cu deficit de TCN2 trebuie să primeasca per os sau (de preferință) injecție
intramusculară de cianocobalamină sau hidroxicobalamină. (297) Posibil să fie necesar un regim
de injecții săptămânale pe tot parcursul vieții. Pacienții care prezintă defecte de SLC46A1 ar
trebui sa primeasca doze mari de acid folinic intravenoas.(174,298) Sugarii cu defecte de
MTHFD1 trebuie să primeasca suplimentarea cu ambele hidroxicobalamină și acid folinic. (299)

Imunodeficiența cu multiple atrezii intestinale.

SS 79. Pacienții născuți cu atrezii intestinale multiple (MAI) ar trebui testați pentru CID-
uri. (C)
Mortalitatea in copilarie este foarte mare la pacienții cu MAI și pot fi complicate și mai
mult de infecții ce pun în pericol viața la acei pacienți care au și un fenotip SCID cum ar fi,
inclusiv o rată înaltă de septicemie cu bacterii intestinale.(300-302) Pacienții pot avea defecte
imune variabile, inclusiv limfopenie, hipogamaglobulinemie, scădere semnificativă a numărului
de celule B și T și scăderea proliferării la mitogeni. Testele imunologice pot fi normale în
copilăria fragedă, dar rapid scad de-a lungul timpului. Defecte în gena domeniu repetitiv al
tetratricopeptidei 7A (TTC7A) au fost descrise la mulți dintre acești pacienți. (300-302)
SS 80. HSCT ar trebui luat în considerare pentru tratament MAI-SCID. (C)
Rezultatele publicate referitoare la HSCT au fost variabile, cu toate că cel puțin 3 pacienții sunt
încă în viață după transplant. Este neclar dacă inflamația intestinală și atrezia este secundară
defectuluil sistemului imunitar, iar mulți dintre pacienți supraviețuitori au continuat să solicite
mai multe operații pentru atrezie intestinală și rămân dependenți de nutriția parenterală totală.
(300-302)