LIMFOAMELE MALIGNE

NON-HODGKINIENE

Limfoamele maligne sunt impartite in:

limfomul Hodgkin (LH)
limfomul non-Hodgkin(LMNH)

DEFINITIE
Limfoamele maligne non-Hodgkiniene
(LMNH) sunt tumori ale sistemului celular al
imunitatii, respectiv ale celulelor limfoide B, T, rarNK sau histiocite.
LMNH prezinta aspecte histopatologice,
trasaturi clinice, evolutive, de prognostic si
agresivitate foarte variate.
Progresele din imunologie, citogenetica si
biologie moleculara stau la baza caracterizarii
clinico-patogenice si a subtipurilor de limfoame.

SISTEMUL IMUN = ORGANE LIMFOIDE

PRIMARE: MADUVA
TIMUSUL
SECUNDARE:
SPLINA
GANGLIONII LIMFATICI
PLACI PEYER
INEL WALDEYER

DOUA STADII FUNDAMENTALE ALE DIFERENTIERII

LIMFOCITELOR:
ANTIGEN INDEPENDENT
ANTIGENT- DEPENDENT
LIMFOCITELE IMUNOCOMPETENTE POPULEAZA ARII
SPECIFICE ALE ORGANELOR LIMFOIDE SECUNDARE
IN ORGANELE LIMFOIDE SECUNDARE SE AFLA
MICROMEDIUL OPTIM PENTRU DESAVARSIREA DIFERENTIERII
LIMFOCITELOR ANTIGEN-SPECIFICE SI DISTRIBUIREA
CELULELOR EFECTOARE SAU A PRODUSELOR ACESTORA IN
INTREG ORGANISMUL

STRUCTURA GANGLIONULUI LIMFATIC:

CAPSULA FIBROASA
SINUS SUBCAPSULAR
CORTICALA: LY B, MF, HISTIOCITE, CELULE RETICULARE
FOLICULI PRIMARI- LYB
FOLICULI SECUNDARI- CENTRU GERMINAL
- ZONA DE MANTA
PARACORTEX -LYT
MEDULARA CORDOANE DE CELULE LIMFATICE+RETEA
DE SINUSURI LIMFATICE
SINUS MEDULAR

LIMFOAMELE:
Pot interesa orice organ sau tesut.
Localizarile principale sunt la nivelul organelor
constituite in mare parte din tesut limfoid:
ganglioni limfatici, splina, amigdale, maduva
osoasa, tesutul limfatic asociat mucoaselor.

Analiza imunofenotipica si genotipica cu

ajutorul anticorpilor monoclonali - care au
specificitate pentru detectarea antigenelor
celulare (de suprafata, citoplasmatice sau
nucleare) in suspensii celulare sau pe sectiuni
la gheata - si noile tehnici de biologie
moleculara, au permis identificarea populatiei
maligne care prolifereaza monoclonal si
recunoasterea, la nivelul unei linii celulare, a
etapelor de diferentiere morfo-functionala.
10

Epidemiologie, etiologie:
Limfoamele non - Hodgkin au incidenta in
crestere- de ~ 5%/an = 3-4% din cazurile de
cancer nou diagnosticate si sunt de 3 ori mai
frecvente decat limfomul Hodgkin.
-al 5-lea ca frecventa printre alte cancere
incidenta globala;Locul 3 ritm de crestere in
SUA
-Incidenta creste constant in Europa (14-19
cazuri-100 000 loc)

11

Incidenta limfoamelor:
Creste cu varsta
-la copii: 0.8-1/100000loc/an; creste la varstnici,
in relatie cu scaderea imunocompetentei
observata dupa 60 ani
are o distributie geografica variabila(limfomul Burkit
endemic in Africa Tropicala si Noua Guinee,
limfomul folicular are incidenta mai mare in Europa si
America)
10-15% din cazurile noi sunt atribuite SIDA,
limfoamelor posttransplant si limfoamelor extranodale

12

Este mai mare la barbati decat la femei (B:F=3:2)

Varsta medie a pacientilor 45-55 ani
Creste frecventa formelor agresive la tineri.
Incidenta cu 35% mai mare printre cei de rasa alba
fata de negrii.

13

Mortalitatea: in crestere~2% /an

=a 7-a cauza de mortalitate
-ameliorare prognostic

14

Interesarea primara extraganglionara a

reprezentat obiectul unor studii clinice, astfel ca
s-a observat o crestere a incidentei limfoamelor
non- Hodgkin extranodale-20-30% din cazuri,
localizarile cele mai frecvente fiind la nivelul
tractului gastro-intestinal, cutanat, cavitatea
bucala (buze, limba, palat, faringe, glande
salivare) si tesuturile moi.

15

Sunt recunoscute 4 mecanisme principale in

limfomageneza:
Acumularea de anomalii genice in genomul tumorii
Infectia clonei tumorale cu un virus oncogenic
Stimularea si selectia celulelor tumorale sub
actiunea unui antigen
Imunodeficienta gazdei

16

STARI PRECANCEROASE= TULBURARI ALE REGLARII IMUNE

EXISTA O MODIFICARE IN ACTIVITATEA LIMFOCITELOR T - O

DEPRESIE A LIMFOCITELOR T SAU A IMUNITATII MEDIATE
CELULAR - CU O CRESTERE NECONTROLATA A
LIMFOCITELOR B ACTIVATE

17

Desi moleculele responsabile de carcinogeneza si

mecanismele implicate in anomaliile maligne nu
sunt inca foarte bine definite, exista o serie de
factori asociati cu risc crescut de aparitie a
limfoamelor:
a)Conditii prelimfomatoase:
-congenitale: ataxia-telangiectazia, sdr.Wiskot
Aldrich, imunodeficienta severa combinata,
imunodeficienta legata de cromozomul X;

18

-dobandite: imunodeficienta(transplant de
organe, infectia HIV-SIDA), bolile
autoimune(sindrom Sjogren, tiroidita
Hashimoto, artrita reumatoida), boala
Castelman.
In limfomul Hodgkin se observa aparitia
celui de-al doilea cancer care poate fi un
limfom non-Hodgkin.

19

b)Alti factori implicati in patogenia LMNH:

infectiile cronice
istoricul familial de limfoame sau alte
cancere(riscul creste de 2-3 ori la rude)
consumul de medicamente (fenitoin, antibiotice,
aspirina, steroizi, estrogeni, tranchilizante)
expunerea la toxice (pesticide, ierbicide, vopsele,
solventi organici, etc.)
factori nutritionali ?
vopseaua de par?
expunerea la soare/ lumina ultravioleta (melanom,
cancer de piele cu celule scuamoase)
istoric de alergii, transfuziile de sange?
alcool, tutun
sindromul de oboseala cronica?
20

Statistic s-a constatat o crestere a limfoamelor nonHodgkiniene in paralel cu numarul cazurilor de

infectati cu HIV(in special cu localizare cerebrala).
Dar si alte virusuri se presupune ca ar fi asociate
cu limfomageneza:
Virusul Epstein Barr (VEB)este limfotropic
si stimuleaza celulele B sa prolifereze indefinit in
vitro.In limfomul Burkitt african, endemic, genomul
viral este detectat aproape intotdeauna, in schimb,
in limfomul Burkitt din alte regiuni(SUA), sporadic,
este detectat doar in 15%din cazuri; caracteristica
ramane insa translocatia ce intereseaza
cromozomul 8q24-, locusul protooncogenei c-myc,
cea care conduce proliferarea celulara.
21

Herpes virusul 8 (HHV 8 Human Herpes

virus 8) asociat cu sarcomul Kaposi (HVSK)are un
rol in aparitia limfomului la persoanele
imunosupresate sau se asociaza cu boala
Castelman.
Studii epidemiologice evidentiaza posibilul
rol al virusului hepatitic C, indirect, prin
imunostimularea celulelor B, in limfoproliferarile
cronice.

22

HTLV I este un retrovirus ARN tip C care

infecteaza celulele T mature si a fost identificat in
leucemia /limfomul cu celula T al adultului (ATLL),
mai ales in zonele cu infectie endemica: Japonia,
insulele Caraibe, Noua Guinee, Africa Centrala,
America de Sud.

23

In tara noastra supravegherea serologica a

donatorilor din ultimii ani a aratat o prevalenta
crescuta a infectiei cu HTLV I, identificandu-se tot
mai des si sindromul clinic in practica medicala
( caz rar raportat- debut extranodal in cavum).
ATLL- 4 forme:
acuta, cronica, limfomatoasa, indolenta
In alte limfoame au fost evidentiate infectii
bacteriene (Helicobacter pylory)
- Campylobacter jejuni
- Chlamidia psittaci
- Borrelia burgdoferi
24

Anomalii moleculare genetice: implicatii patogenice

Limfoamele reprezinta un model de studiu al rolului
oncogenelor in fiziologia celulara.
Rearanjamentele cromozomiale si moleculare
decelabile prin studii citogenetice(morfologic) si
moleculare(analiza AND ului sau ARN-ului
celulelor maligne) joaca un rol important in
patogenia multor limfoame si se coreleaza cu
histologia si imunofenotipul.

25

Rearanjarile patologice nu sunt unice si nici

complet specifice desi se asociaza
neantamplator cu unele subtipuri de limfoame
sunt mai frecvente in limfoamele non Hodgkin

26

Cea mai frecventa anomalie cromozomiala

intalnita in limfoamele non-Hodgkin este
translocatia t(14;18)(q 32;q 21) care apare in 85%
din limfoamele foliculare si in 28% din limfoamele
agresive.In aceasta translocatie se apropie gena
bcl2 de gena lantului greu Ig.Gena bcl 2 codifica o
proteina capabila sa inhibe apoptoza.
Translocatia t(11;14)(q13;q32) apropie gena bcl 1
de gena lantului greu al Ig si activeaza expresia
genei bcl1 - PRAD 1, o proteina dependenta de
ciclul celular care se exprima in limfomul de
manta (depistata in 25% din cazuri prin examen
citogenetic si 50% din cazuri prin analiza
moleculara).
27

Fiziopatologie:
Manifestarile clinice in limfoame sunt conturate ca
urmare a hipertrofiei organelor limfatice si interesarii
diverselor viscere.
-simptomatologia este generata de localizarea
procesului limfoproliferativ
ex.inel Waldayer- tulb.deglutitie, disfonie,
surditate;
tract digestiv- simptomatologie gastrica sau
intestinala polimorfa: epigastralgii, greata, varsaturi in
limfoamele gastrice, sindrom de malabsorbtie in cazul
determinarilor de intestin sau colon
28

SNC- semne si simpt.de compresie

nervoasa, iritatie meningeala, etc)

debut mediastinal: tuse, durere toracica,

sindom de VCS
debut in ganglionii retroperitoneali,
paraaortici, pelvieni- compresie pe cai limfatice cu
ascita chiloasa, edeme declive, dureri abdominale,
senzatie de plenitudine,si satietate precoce,
obstructie viscere, perforatie acuta, hemoragii GI

29

ADENOPATIA= SEMNUL PRINCIPAL IN BOLILE

SISTEMULUI LIMFORETICULAR
GANGLIONII LIMFATICI (POT FI INTERESATI INTR-UN
MARE NUMAR DE AFECTIUNI CU ORIGINE DIFERITA)
SE MANIFESTA SUB FORMA:
LOCALIZATA
GENERALIZATA
IN RAPORT CU TOPOGRAFIA SI ACCESIBILITATEA
EXAMENULUI OBIECTIV SE DISTING GRUPE
GANGLIONARE :
SUPERFICIALE
PROFUNDE

30

REPERE SEMIOLOGICE: LOCALIZARE, NUMAR,

VOLUM, CONSISTENTA, SENSIBILITATE,
MOBILITATE, TEGUMENTUL SUPRAJACENT
GANGLIONII LIMFATICI NORMALI SE PALPEAZA
NUMAI IN REGIUNILE
CERVICALA
AXILARA
INGHINALA
5mm(10mm)
ORICE GANGLION DUR, ROTUND, CU DIAMETRUL
>1CM, (CARE NU ARE LEGATURA CU UN PROCES
INFECTIOS EVIDENT) CARE PERSISTA MAI MULT DE
4-6 SAPTAMANI TREBUIE BIOPSIAT

31

In limfoamele non-Hodgkiniene:
formele strict localizate (ganglionare sau
extraganglionare) sunt mai rare decat in limfomul
Hodgkin
determinarile extranodale , interesarea
abdominala si afectarea maduvei osoase sunt
mai frecvent intalnite

32

forma mediastinala este mai rara

manifestarile sistemice de tip B sunt mai putin
prezente
modul de invazie ganglionara este prin
discontiguitate
limfoamele maligne non-Hodgkiniene
intereseaza mult mai frecvent inelul Waldayer,
cu tulburari de deglutitie(limfom faringian sau
adenopatie periesofagiana), disfonie, surditate.

33

Debutul bolii in limfoame este in majoritatea

cazurilor ganglionar.
Splenomegalia se intalneste la ~ 40% din pacientii cu
limfoame non-Hodgkin, uneori asociata cu
hipersplenism si pancitopenie.
Determinarile in SNC apar mai ales in limfoamele cu
grad inalt de malignitate, in special in cele
limfoblastice.
In limfoamele maligne pot aparea de asemenea
determinari renale, pulmonare, pleurale, osoase,
cutanate, orbita, testicule, san, etc.

34

Citopenii marcate sunt rare , acestea aparand

doar in cazul afectarii maduvei ososase.
40-70% din pacienti cu limfoame cu grad jos de
malignitate pot avea descarcare de limfocite in
periferie, in timp ce doar 10% din cazurile de
limfoame agresive se prezinta cu faza leucemica si
se asociaza in acest caz cu un prognostic
nefavorabil.
Simptomele generale sunt: febra persistenta,
transpiratiile profuze, scadere ponderala,
astenie.Cand sunt prezente , de obicei se asociaza
cu stadii avansate de boala.
Nu exista metode efective de screening sau de
identificare a populatiei cu risc crescut de a dezvolta
limfom.
35

Bilant initial:
Evaluarea initiala a pacientilor cu limfoame maligne
trebuie sa includa:
anamneza corecta si completa (transpiratii
nocturne, scadere ponderala inexplicabila,
febra; simptome neurologice, musculoscheletice sau gastro-intestinale)
examen fizic: adenopatii, cu cercetarea tuturor
grupelor ganglionare inclusiv cele
submentoniere, subclavicular, epitrohleare,
iliac, femural, poplitee; frecatura pericardica,
pleurezie, sindrom de vena cava superioara,
hepatosplenomegalie, mase tumorale renale,
testiculare, ovariene, etc.; semne neurologice
de focar, determinare meningeala; leziuni
cutanate
36

examen ORL+ investigatii de specialitate

biopsie de ganglion sau alte tesuturi
examen histopatologic si imunohistochimic
( uneori este nevoie pentru diagnostic si
stadializarea bolii hematologice de
toracotomie sau laparotomie exploratorie cu
biopsie hepatica, splenectomie, etc.)

37

Pe biopsia de tesut (cel mai frecvent biopsia

ganglionara) se observa:
gradul de diferentiere al celulelor
limfomatoase(bine differentiate sau slab diferentiate)
caracterul proliferarii(nodulare sau difuze)
volumul celular (mic,mare)
forma nucleului (clivat,neclivat,cerebriform)
arhitectura proliferarii(foliculara sau difuza)
ANALIZA IMUNOFENOTIPICA cu anticorpi
monoclonali a biopsiilor cu identificarea mai precisa a
formelor de LNH

38

examen radiologic mediastino-pleuropulmonar( pentru adenopatii mediastinale

sau hilare, revarsat lichidian pleural, leziuni
parenchimatoase)
CT torace
ecografie abdomino-pelvina
CT abdomen si pelvis(adenopatii,
splenomegalie, structura splina, ficat)

39

biopsie osteo-medulara
scintigrafie cu Gallium
scintigrafie osoasa(in cazuri selectate atunci
cand sunt prezente semne musculo-scheletice
sau fosfataza alcalina serica este crescuta)

40

examene de laborator:
-hemoleucograma completa
-functie renala
-functie hepatica
-LDH
-beta 2 microglobulina
-VSH, fibrinogen, PCR
-electroforeza cu dozari de imunoglobuline
-calcemia

41

TABLOUL LEUCEMIC- DESCARCAREA PERIFERICA =

PREZENTA IN SANGELE PERIFERIC DE CELULE LIMFOIDE
ASEMANATOARE MORFOLOGIC CU CELE CARE
PROLIFEREAZA IN GANGLIONI>10% DIN NL
ANEMIA(HIPOSIDEREMICA DE TIP INFLAMATOR CRONIC,
PRIN DISLOCARE MEDULARA, AHAI, PRIN CONSUM DE
FOLATI, POSTMEDICAMENTOASA)
EOZINOFILIE(LIMFOMUL T)
MODIF.IN METABOLISMUL IMUNOGLOBULINELOR:
HIPOGAMAGLOBULINEMII/ AP.DE COMPONENTE
MONOCLONALE
HIPERURICEMIE
HIPERCALCEMIE

42

CITOMETRIE DE FLUX (SUSPENSII CELULARE)

AcMo pan B: CD 19, CD20, CD22, CD24

AcMo panT: CD2, CD3, CD7
CD4- Th
CD8-Ts
CD5-panantigen T prezent pe unele celule B maligne
Antigene de activare si proliferare celulara: CD23,
CD25, CD30, CD71 etc.

43

LLC

sIg
Dim

CD5
++

CD10
-

CD11c
-/+

CD19
++

CD20
+

CD22
-/+

CD23
++

CD25
+/-

CD79
-

CD103
-

BW

++

-/+

++

++

-/+

HCL

+++

-/+

+++

+++

+++

+++

+++

MARGINAL

++

+/-

++

++

+/-

+/-

++

MANTA

++

++

-/+

++

++

++

++

FOLICULAR

++

-/+

++

++

++

++

-/+

++

44

serologie HIV ( in special in tipurile

histologice difuz cu celula mare imunoblastic,
cu celule mici, neclivate), serologie HTLV
( limfoame T cutanate, mai ales in cazurile cu
hipercalcemie), serologie EBV( limfom
Hodgkin, limfomul Burkitt african, limfoamele
asociate SIDA, unele limfoame T sau NK)
examen citogenetic si molecular ( ganglion,
maduva, sange periferic) in cazuri selectate;
PCR si test Southern Blot pentru detectarea
bolii reziduale
45

punctie lombara cu examinarea LCR la pacientii

cu limfoame agresive cu determinare medulara,
epidurala, testiculara, de sinusuri paranazale sau
nazofaringiana, limfoame limfoblastice sau cu
celeule mici neclivate ( tip Burkitt sau nonBurkitt), limfoame primitive ale SNC, limfoame
asociate infectiei HIV
explorari ale tractului gastro-intestinal la
pacientii cu afectare cap- gat (amigdale, baza
limba, nazofaringe) si in cazurile cu limfom
primitiv gastrointestinal
46

RMN
PET (recadere, boala reziduala)
urografie
ecocardiografie(fractie de ejectie)

47

In ciuda progreselor legate de tehnicile

imunologice, citogenetice si moleculare
diagnosticul si clasificarea histologica a
limfoamelor ramane o problema pentru clinicieni
si patologi.
Au fost propuse mai multe clasificari de-a lungul
anilor.
WORLD HEALTH ORGANIZATION(WHO) propune
o clasificare utilizand principiile clasificarii
REAL(Revised European-American clasification of
Lymphoid neoplasm)si defineste fiecare entitate
pe baza caracteristicilor clinice, morfologice,
imunofenotipice si genetice.

48

FORMULA DE LUCRU INTERNATIONALA( LNH BSAU T):

I.EV.BENIGNA: difuz cu celula mica
folicular cu celula mica clivata
folicular mixt cu celula mica clivata si celula mare

II. EV.INTERMEDIARA: folicular cu celula mare

difuz cu celula mare
difuz cu celula mica clivata
difuz mixt cu cel mici clivate si celule mari
III.EV.SEVERA:cu celula mare, imunoblastic
limfoblastic
celula mica neclivata(Burkitt)
49

Clasificarea REAL/WHO:
Limfoame non Hodgkin cu celule B
Limfoame cu celule B precursoare
Leucemie/limfom limfoblastic cu celula
B precursoare
Limfoame cu celule B mature
Leucemia limfatica cronica/limfom
limfocitic cu celula B(cu/fara component
monoclonal; cu/fara diferentiere
plasmocitoida)
Leucemia prolimfocitara cu celula B
Limfom limfoplasmocitic(imunocitom)
Plasmocitom

50

Leucemie cu celule paroase(HCL)

Limfom marginal splenic cu celula B(cu/fara
limfocite viloase)
Limfom extranodal cu celula B de zona
marginala tip MALT
Limfom nodal cu celula B de zona
marginala(cu/fara celule B monocitoide)
Limfom folicular:
grad 1(<15% centroblaste)
grad 2( 15-20% centroblaste)
grad 3 (>50% centroblaste)
cutanat
gastrointestinal

51

Limfom de manta
varianta clasica
cu celule rotunde
varianta blastica
cu celule mari
Limfom difuz cu celula mare B
variante: centroblastic
imunoblastic
celule B bogat in celule T
celule B bogat in histiocite
anaplastic
Burkitt like
52

Limfoame non Hodgkin cu celule T si NK

Neoplazii cu celula T precursoare
Leucemie/limfom limfoblastic cu celula
T precursoare

Limfoame cu celula T periferica(matura)

Leucemia prolimfocitara cu celula T
Leucemia cu limfocite mari granulare
tip T
-tip NK
Leucemia agresiva cu celula NK

53

Leucemia/limfom cu celula T al
adultului(HTLV+) ATLL
subtipuri: acuta
limfomatoasa
cronica
smouldering
Limfoame cu celule T, NK, sau celule T
gamma/delta
subtipuri:
nazal
limfom T subcutanat paniculitic like
intestinal(enteropatie asociata)
limfom hepatosplenic cu celula T
gamma/delta
54

Mycosis fungoides/Sindrom Sezary

variante: reticuloza pagetoida
mucinoza foliculara
salazodermia granulomatoasa
Limfom anaplastic cu celule mari cu celua
T/null, debut nodal sau/si cutanat
variante: limfohistiocitar
cu celule mici

55

Limfom cu celula T periferic(PCTL)

variante: limfoepitelioid
de zona T
angioimunoblastic
Sindroame limfoproliferative cu celula T CD
30 pozitiv
Limfom primar cutanat

56

In functie de agresivitate corelata cu durata

supravietuiri, limfoamele sunt:
-indolente netratate, supravietuire
masurata in ani ( limfocitic difuz,
imunocitom, HCL, limfom de zona marginala,
folicular gr I, II, Mycosis fungoides/Sindrom
Sezary, leucemia cu celule mari granulare T,
limfom primar cutanat cu celula mare T)

57

LIMFOAME CU CELULE B-88% DIN TOTALUL LMNH

Limfomul limfocitic difuz cu celula mica B (7%)

Tablou clinic: afectare multiganglionara/+ determinare
extraganglionara, determinare hepatica, splenica, medulara
-diseminare- stadiu IV Ann Arbor
-tablou leucemic, component monoclonal seric
- Evolutie lenta, fara vindecare
-progresie histologica- transformare intr-un limfom de
agresivitate mare Limfomul folicular (25%) - poliadenopatii, determinare medulara ,
fara descarcare in periferie, rar cu simptome B

58

-agresive netratate, supravietuirea se

masoara in luni( limfom B cu celula mare,
Burkitt like, limfom de manta, folicular gr.III,
primar mediastinal cu celula mare B,
angioimunoblastic, anaplastic T/null,
hepatosplenic gama /delta, intestinal T, limfom
T periferic, angiocentric nazal tip NK/T)

59

Limfomul difuz cu celula mare B~30-40%

-Determinari extraganglionare
-Volum tumoral mare
-Limfoame agresive curabile!!
Limfomul de manta 5%- adenopatii , splenomegalie, leucocitoza
Tropism pentru mucoasa digestiva- diseminarea ia aspectul
pseudopolipozei gastrointestinale
Raspuns mediocru la cht

60

-inalt agresive- netratate, supravietuirea se

masoara in saptamani(limfom limfoblastic
celula B sau T precursoare, limfom
celule mici, neclivate, ATLL)

cu
Burkitt,cu

Limfomul Burkitt forma endemica- Africa-t. Maxilar/mandibula/+ EBV

- forma sporadica- debut extraganglionar cu tumora
abdominala ( iloen, cec, rinichi, ovar); localizare cerebromeningee/
det.medulara

61

Stadializarea limfoamelor:
ANN ARBOR:
Stadiu I Interesarea unei singure grupe
ganglionare sau a unei singure regiuni
extraganglionare(I E)
Stadiu II Interesarea a doua sau mai multor grupe
ganglionare de aceeasi parte a diafragmului sau
interesarea localizata a unei regiuni
extraganglionare si a uneia sau a mai multor grupe
ganglionare de aceeasi parte a diafragmului(II E)

62

Stadiu III - Interesarea grupelor ganglionare de

ambele parti ale diafragmului care poate fi insotita
de interesari localizate de organ sau regiune
extraganglionara(III E) sau de interesarea splinei
(III S) sau a amandorura (III ES)
Stadiu IV Interesarea difuza si diseminata a
unuia sau mai multor organe sau tesuturi
extraganglionare cu sau fara marirea de volum a
ganglionilor
63

Toate stadiile se subampart in:

A fara simptome generale
B febra >38, transpiratii nocturne, scadere
ponderala cu > 10% in ultimile 6 luni care preced
prima internare

64

Diagnostic diferential:
ADENOPATII SATELITE INFECTIOASE
INFLAMATIILE ACUTE ALE PIELII SAU ALE TESUTULUI
CELULAR SUBCUTANAT (FURUNCUL, ABCES, ERIZIPEL,
ZONA, ZOSTER,PANARITIU, ETC.)
INFECTIILE FARINGIENE, OTICE SAU DENTARE
(SUBMANDIBULAR/PRE/RETROAURICULAR)
LUES PRIMAR - LEZIUNE+ADENOPATIE INGHINALA/
SUBMANDIBULARA
TBC GANGLIONARA
BOALA GHEARELOR DE PISICA- AXILAR

65

ADENOPATII CARCINOMATOASE METASTATICE

NEO MAMAR- ADENOPATIE AXILARA
NEO GASTRIC- GANGLIONUL LUI VIRCHOW-TROISIER
NEO GASTRIC/ALTE ORGANE ABDOMINALE- SEMNUL
LUI STRAUSS/BLUMMER- PALPARE ENDORECTALA
PE FATA ANTERIOARA A RECTULUI-GGL.PELVIENI

66

POLIADENOPATIILE SUGEREAZA O PATOLOGIE:

INFECTIOASA:
1. INFECTII VIRALE:EBV, RUBEOLA, CMV, HIV,
VARICELA, PARVOVIRUS, ADENOVIROZA
2. INFECTII BACTERIENE: BRUCELOZA, SIFILIS, TBC
3. INFECTII PARAZITARE: TOXOPLASMA, LEISHMANIA

67

NEINFECTIOASA:
COLAGENOZE
BOLI ENDOCRINE
HIPERSENSIBILITATE LA MEDICAMENTE, BOALA SERULUI
TULBURARI METABOLICE: TEZAURISMOZE
GAUCHER
NIEMANN-PICK
HAND-SCHULER-CHRISTIAN
PATOLOGIE TUMORALA HEMOPATII MALIGNE
METASTAZE CU NUMEROASE PUNCTE
DE PLECARE (CANCERUL PULMONAR IN
BOB DE OVAZ, SARCOMUL EWING,
CARCINOM GASTRIC, CANCER DE SAN,
TIROIDA)
ALTE BOLI RARE: SARCOIDOZA, BOALA CASTELMAN, HISTIOCITOZA
MALIGNA, BOALA KIKUCHI

68

IN FUNCTIE DE LOCALIZARE SE IMPUNE UN DIAGNOSTIC

DIFERENTIAL SPECIFIC:
-ADENOPATIE LATEROCERVICALA- INFECTII BACTERIENE
SAU VIRALE/LH/MTS NEO GASTRIC, BRONHOPULMONAR,
SAN
-ADENOPATIE EPITROHLEANA- INFECTII BACTERIENE LA
DISTANTE(TRAUMATISME ALE MAINII)/ SARCOIDOZA
-ADENOPATIE MEDIASTINALA- TBC, HISTOPLASMOZA,
SARCOIDOZA, MI, NEOPLASE CU DEBUT PRIMITIV
MEDIASTINAL

69

Prognosticul si terapia depind nu numai de

stadiul bolii dar mai ales de tipul histologic si sunt
influentate si de o serie de parametri clinic si
biologici.
Indicele de Prognostic international( IPI)
coreleaza mai multi factori predictivi ai supravietuirii
in limfoame:
-factori clinici: stadiu (I/II vs III/IV), varsta ( <60
vs>60 ani), sex, status de performanta,
simptome B, marimea tumorii ( bulky disease),
numarul determinarilor extranodale (<2 vs >2),
determinarea medulara, numarul curelor
polichimioterapice pana la obtinerea remisiunii
complete ( <3 vs >3)
70

-parametri de laborator: LDH, beta 2

microglobulina, albumina serica,
citokine( receptor IL 2, TNF)
-caracteristici biologice ale tumorii:
histologie, linia celulara ( B vs T), rata de
proliferare a tumorii( Ac Ki-67, marker de
proliferare nucleara), expresia moleculelor de
adeziune, anomaliile citogenetice si expresia
oncogenelor( limfoamele in care apar
anomalii care implica CRS 1,7,17 au
prognostic prost; mutatia p53 se asociaza cu
transformare histologica in limfomul
folicular- fenomen asociat cu prognostic
nefavorabil)
71

Dupa stabilirea diagnosticului ( prin examen

morfologic, analiza imunofenotipica), clasificare
conform WHO, stadializare dupa sistemul ANNArbor , evaluare clinico-hematologica si
imagistica, incadrare in grupele de risc(inalt,
intermediar, scazut) conform Indexului
International de Prognostic se alege conduita
terapeutica.

72

PRINCIPII GENERALE DE TRATAMENT IN LMNH

TIP HISTOLOGIC
GRAD MALIGNITATE
STADIU CLINIC
DETERMINARI SECUNDARE ( CARE POT IMPUNE
RADIOTERAPIE, INTERVENTIE CHIRURGICALA)
INDIVIDUALIZAREA TRATAMENTULUI PENTRU
FIECARE CAZ IN PARTE
73

PRINCIPALELE MODALITATI TERAPEUTICE:

CHIMIOTERAPIE CONVENTIONALA
RADIOTERAPIE
TRATAMENT CHIRURGICAL
TRATAMENT DE SALVARE
INTERFERON
ANALOGI PURINICI
ANTICORPI MONOCLONALI(imunoterapie,
radioimunoterapie)
TRANSPLANT DE CELULE STEM PERIFERICE/
MADUVA

74

LIMFOAMELE CU GRAD SCAZUT DE MALIGNITATE

- FORME LOCALIZATE (STADII I SI IIA):

RADIOTERAPIE (STADIU I)
CHIMIOTERAPIE (3 CICLURI) +RADIOTERAPIE
-FORME AVANSATE:
FORME AVANSATE
WATCH AND WAIT- asimptomatici, varstnici, status
prost de performanta/BP, adenopatii masive, manifestari
sistemice
MONO/POLICHIMIOTERAPIE/CHIMIOTERAPIE +
RADIOTERAPIE/CHIMIOTERAPIE AGRESIVA/RAIOTERAPIE
AGRESIVA/ INTERFERON, TMO, ACMO, ANALOGI PURINICI
75

LIMFOAMELE CU GRAD INTERMEDIAR DE

MALIGNITATE
FORME LOCALIZATE:
3-4 CICLURI CHIMIOTERAPIE+RADIOTERAPIE TINTITA
FORME AVANSATE:
CHIMIOTERAPIE AGRESIVA: CHOP, m-BACOD, ProMACECytaBOM, MACOP-B

TRANSPLANT

76

LIMFOAMELE CU GRAD INALT DE MALIGNITATE

CHIMIOTERAPIE CONVENTIONALA SISTEMICA

ASOCIATA CU PROFILAXIA SNC
(INDUCTIE, CONSOLIDARE, INTRETINERE)
ASOCIERE DE ANTICORPI MONOCLONALI
ANALOGI PURINICI
AUTO/ALLO TRANSPLANT

77

TRATAMENTUL IN RECADERI
REGIMURI CHIMIOTERAPICE DE GENERATIA AII-A, AIII-A, DE
SALVARE(DHAP, MINE, ESHAP, EPOCH)
ANTICORPI MONOCLONALI
IMUNOTOXINE= ACMO+TOXINE(RICIN, TOXINA DIFTERICA,
EXOTOXINA PSEUDOMONAS)
RADIOIMUNOCONJUGATELE=ACMO+RADIONUCLIZI(Iod, Ytriu)
VACCINURI SPECIFICE ANTITUMORALE(faza experimentala)
INTERFERON
TRANSPLANT MEDULAR SI DE CELULE STEM PERIFERICE

78

Metode de tratament: radioterapie si chimioterapie

IRADIERE- localizata/ pe regiuni extinse supra si

subdiafragmatic/ iradiere corporeala totala
doze: 25-40 Gy
-ca metoda unica: stadiile I-IE sau II- IIE
- pentru prevenirea sau tratamentul determinarilor
SNC

79

CHIMIOTERAPIA - tratamentul de baza

- Schemele polichimioterapice ( Chlorambucil,
Ciclofosfamia, Vincristin, antraciclina, Etoposide,
Bleomicin, Metotrexat,Cytozar, cortizon) se fac
conform protocoalelor standard carespunzator
tipului histologic si prognosticului: COP, CHOP,
CHOEP
- interferon
- analogi nucleozidici(Fludara),

80

ANTICORPI MONOCLONALI:

1. RITUXIMAB = AC ANTI CD20

2. TOSITUMOMAB= AC ANTI CD20 MARCAT CU IOD
RADIOACTIV
3. IPRITUMOMAB = AC ANTI CD20 MARCAT CU YT

81

Curele tip:
CHOP: Ciclofosfamida 750mg/m2 IV, ziua 1
Doxorubicin 50mg/m2 IV ziua 1
Oncovin 1,4mg/m2 IV (max.2mg) ziua 1
Prednison 100mg per os zilele 1-5
COP: Ciclofosfamida 400mg/m2, IV zilele 1-5
Oncovin 1,4mg/m2 IV (max.2mg) ziua 1
Prednison 100mg per os zilele 1-5

82

COEP: Ciclofosfamida 400mg/m2, IV zilele 1-5

Oncovin 1,4mg/m2 IV (max.2mg) ziua 1
Etoposide 100mg/m2 IV, ziua 1
Prednison 100mg per os zlele 1-5
Fludara

25mg/m2, 5 zile

6-8 cure R-CHOP

R-CHOP= CHOP + Rituximab 375mg/m2/luna
sau la 21zile sau la 14 zile (in functie de
agresvitate boala)

83

In plus: profilaxia determinarilor SNC prin

administrare intratecala de citostatice .
Tratamente asociate:
antivirale (Zidovudina ) in cazurile HTLV I (+).
Tratament adjuvant:
factori de crestere granulocitara
substitutie cu sange si produse de sange
antibioterapie

84

Dozele se ajusteaza in functie de parametrii

hematologici monitorizati pentru urmarirea
toxicitatii chimioterapicelor:
se opreste administrarea
-granulocite:<1000/mmc
-leucocite: <2500/mmc
- Trombocite: <50000/mmc

85

Reactiile adverse mai frecvent intalnite in

cursul terapiei specifice de boala:
- agentii alkilanti(Ciclofosfamida)- supresie
hematopoietica; greata si varsaturi; alopecie;
cistita hemoragica; atrofie gonade; risc crescut
de aparitie a celei de-a doua neoplazii
- antraciclinele(doxorubicin)- mielosupresie,
greata, varsaturi, alopecie, mucozite,
cardiotoxicitate
-alcaloizi de vinca-(Vincristin, Velbe)neurotoxicitate
86

-epipodofilotoxine(Etoposide)- risc crescut de

LAM
-bleomicin- febra, pneumonita cronica
interstitiala, toxicitate cutanata
-fludarabina- mielosupresie, imunosupresie,
AHAI, toxicitate hepatica
-interferon- febra, mialgii, depresie
-cortizon: imunosupresie, depresie,
hipertensiune, diabet, atrofie tesut subcutanat,
obezitate centripeta.
87

-Radioterapia:
efecte imediate: greata, varsaturi, astenie,
inhibitie hematopoieza
tardive( in functie de locul iradiat): pneumonita
de iradiere(IR), pericardita de iradiere(tamponada
cardiaca), enterite, colite, hepatita, nefrita de
iradiere)

88

Masuri suportive:
- hidratare parenterala in timpul curei
- neutropenie febrila- antibiotice cu spectru larg,
terapie empirica antifungica ( revenirea febrei
dupa o perioada de afebrilitate)
- factori de crestere granulocitara
12mcg/kg/zi
- profilaxia cistitei hemoragice: uromitexan

89

- hiperuricemie: uricozuric
- anemie: eritropoietina; clinic manifesta- transfuzii
- trombopenie- transfuzii cu MT
- antiemetice: metoclopramid, palonosetronum,
granisetron, ondansetron, antihistaminice,
benzodiazepine

90

LIMFOAMELE CUTANATE CU CELULA T

INFILTRAT TEGUMENTAR CU CELULE T TRANSFORMATE
MALIGN CARE AU TROPISM PENTRU EPIDERM + REACTIE
INFLAMATORIE
STADII PREMALIGNE: PARAPSORIAZIS IN PLACI,
POIKILODERMA ATROPHICANS VASCULARE, INFILTRATE
JESSNER, ALOPECIA MUCINOSA- POT PRECEDA CU 4-10
ANI LIMFOMUL CUTANAT
DINTRE STADIILE MALIGNE:
MYCOSIS FUNGOIDES
SINDROM SEZARY

91

TRATAMENT
TERAPIE LOCALA-BOALA LIMITATA LA PIELE <10% DIN SC
-CHIMIOTERAPIE LOCALA TOPICA CU NITROGEN
MUSTARD SAU CARMUSTINA
-IRADIERE CORPOREALA TOTALA
-FOTOTERAPIE CU PSORALEN
ORAL+ULTRAVIOLETE (PUVA)
TERAPIE LOCALA ABLATIVA+TERAPIE SISTEMICA
-CEI CU PLACI/PAPULE >10%DIN SC/BOALA
DISEMINATA
TERAPIE PALEATIVA CUTANATA + TERAPIE SISTEMICA BOALA VISCERALA EVIDENTA
92

Pacientii sunt monitorizati clinic, biologic si

imagistic apreciindu-se raspunsul la tratament:
remisiune completa( reducerea sindromului
tumoral, normalizarea parametrilor hematologici si
biochimici)
partiala(scaderea cu 50% a sindromului tumoral)
recadere de boala
boala progresiva
boala refractara
93

PACIENT M.D., 50 ANI

-IN EVIDENTA CLINICII DIN 1999 CU LIMFOM NON-HODGKIN CU
CELULA MARE (EX.HP) BIOPSIE GGL.SUPRACLAVICULAR DR.
-POLICHIMIOTERAPIE + RADIOTERAPIE
- FARA RASPUNS, BOALA PROGRESIVA
-COMPLICATII INFECTIOASE: PNEUMONIE CU PLEUREZIE,
ABCES PULMONAR LOB INFERIOR STANG
-2004- BIOPSIE GGL.AXILAR STG. (EX.HP+ IHC)- LIMFOM
HODGKIN SCLEROZA NODULARA
- CURE ABVD CU REMISIUNE COMPLETA CONFIRMATA
IMAGISTIC

94
94

PACIENTA C.L.M., 26 ANI

-DEBUT IN NOI 2007- SINDROM DUREROS ABDOMINAL,
SCADERE PONDERALA, SINDROM COLESTAZA; MULTIPLE
ADENOPATII SUBDIAFRAGATICE CONFLUATE INTR-O MASA
TUMORALA CE INGLOBA AO, TR.CELIAC, V.SPLENICA, PORTA SI
V. RENALA + SPLENOMEGALIE
-SPLENECTOMIE- LMNH CU ASPECT POLIMORF PROBABIL T
PERIFERIC- IHC CONFIRMA T PERIFERIC
-CHIMIOTERAPIE + RADIOTERAPIE + IFN
-SEPT.2009 ADENOPATIE INGH.STG DUREROASA
--BIOPSIE- EX.HP- CEL MARE PROBABIL T- EX.IHC LIMFOM
HODGKIN CHT+ AUTOTRANSPLANT CSP- REMISIUNE

95
95

MULTUMESC!

96
96

Bibliografie selectiva:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.

PETROV L, CUCUIANU A - MANUAL DE HEMATOLOGIE CLINICA

ED.CASA CARTII DE STIINTA, 1994
.BRICE P LA REVUE DU PRACTICIEN (PARIS) 1998, P.1070- 1074
COIFFIER B - NON-HODGKINS LYMPHOMAS- CLINICAL
PRESENTATION, TREATMENT AND OUTCOME
COLITA D -TRATAT DE MEDICINA INTERNA HEMATOLOGIE, VOL II SUB
REDACTIA RADU PAUN
COLITA D- PROGRESE IN DIAGNOSTICUL SI TERAPIA LIMFOAMELOR
NON-HODGKIN- IONITA H, ISAC A, ED.MIRTON TIMISOARA, 1997, P.11.21
GOURNEY KA, CARTWRIGHT RA-THE HEMATOLOGY JOURNAL-VOL.3ISSUE 2-2002, P.95-104
LUPU A.R.- HEMATOLOGIE CLINICA-ED.UNIVERSITARA CAROL
DAVILABUCURESTI
MUT POPESCU D - HEMATOLOGIE CLINICA- EDITIA A 5-A, EM, 1994
PAGANO S J - THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE-VOL.347,
NR.2, JULY 11, 2002, P.78-79
PAZDUR R, COIA LR, HOSKINS WJ ET AL- CANCER MANAGEMENT:A
MULTIDISCIPLINARY APPROACH, 6TH EDITION- MEDICAL, SURGICAL ET
RADIATION ONCOLOGY
VLADAREANU AM- ACTUALITATI IN LIMFOAMELE MALIGNE
NONHODGKINIENE-ED.MEDICALA AMALTEA
WINTROBES CLINICAL HEMATOLOGY 11TH EDITION, vol.2 - GR LEE, J
FORESTER, J LUKENS ET AL
97