LIMFOAME MALIGNE

PROF UNIV DR CORALIA ADINA COTORACI

2021-2022
 LIMFOAMELE
MALIGNE
NONHODGKINIENE
(LMNH)
Consideraţii generale
 Etiopatogenie
• În producerea LMNH sunt incriminaţi:
• frecvente aberaţii ale sistemului imunitar (imunodeficienţe dobândite sau
congenitale) pe fondul cărora acţionează posibilii agenţi patogeni oncogeni
• virusuri: Epstein-Barr, HTLV-1 (virusul leucemiei/limfomului uman cu celule
T), HIV (virusul imunodeficienţei umane)
• radiaţiile
• diverse substanţe chimice (benzen şi derivaţii lui sau medicamentoase
(polichimioterapia citostatică pentru alte neoplasme; fenitoina)
• stimulările antigenice cronice (în bolile inflamatorii cronice, colagenoze)
• Helycobacter pylori (pentru limfoame cu debut gastric)
• Proliferarea monoclonală din LMNH este însoţită de anomalii cromozomiale
neîntâmplătoare, de regulă translocaţii- t(8,14), t(11,14), t(14,18)-având în
prim-plan cromozomul 14 pe care se află fragmentul de genă pentru
receptorul antigenic; oncogena formată (bc12, bc11, c) prin produse proteice
(oncoproteine, cicline) determină transformarea maligna a celulei.
Clasificarea LMNH
 Clasificarea LMNH (working formulation)
• LMNH cu malignitate scăzută (prognostic favorabil):
• limfom malign (LM) cu limfocite mici
• LM folicular, predominant cu celule mici clivate (diferenţiate)
• LM folicular mixt, cu celule mici clivate şi celule mari
• LMNH cu malignitate medie (prognostic intermediar)
• d) LM folicular, predominent cu celule mari
• e) LM difuz, cu celule mici clivate (diferenţiate)
• f) LM difuz mixt, cu celule mici şi mari
• g) LM difuz cu celule mari
• LMNH cu malignitate înaltă (prognostic rezervat)
• h) LM cu celule mari, imunoblastic
• LM limfoblastic
• LM cu celule mici neclivate (nediferenţiate)- tip Burkitt şi non-Burkitt
• Diverse:
• limfomul compus
• mycosis fungoides
• limfomul histiocitic
• plasmocitomul extramedular
• alte forme neclasificabile
The WHO classification subtypes for peripheral mature B-cell neoplasms are as follows:
B-cell chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma
Monoclonal B cell limfocytosis
CLL type
Non CLL type
B-cell prolymphocytic leukemia
Lymphoplasmacytic lymphoma
Mantle cell lymphoma
Leukemia non-nodal mantle cell lymphoma
In situ mantle cell neoplasia
Follicular lymphoma
In situ follicular neoplazia
Duodenal type follicular lymphoma
Primary cutaneous follicle center lymphoma
Pediatric type follicular lymphoma
Extranodal marginal zone B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphatic tissue (MALT
lymphoma) type
Nodal marginal zone B-cell lymphoma (± monocytoid B cells)
Pediatric marginal zone lymphoma
Splenic marginal zone lymphoma (± villous lymphocytes)
Splenic marginal zone lymphoma, unclasificable
Splenic diffuse red pulp B cell lymphoma
Hairy cell leukemia variant
Hairy cell leukemia
Diffuse large B-cell lymphoma, NOS
Germinal centre B cell subtype
Activated B cell subtype
Large B cell lymphoma with IRF4 rearrengement
T cell hystiocyte rich LBCL
Primary DLBCL of the CNS
Primary cutaneos DLBCL, leg type
EBV positive DLBCL, NOS
EBV positive mucocutaneous ulcer
DLBCL associated with chronic inflamation
Lymphomatoid granulomatosis
Grade 1,2
Grade 3
Primary mediastinal (tymic) large B cell lymphoma
Intravascular large B celll ymphoma
ALK positive LBCL
Plasmablastic lymphoma
Primary effusion lymphoma
HHVB associated lymphoproliferative disorders
Multicentric Castleman disease
HHVB positive DLBCL, NOS
HHVB positive germinotropic lymphoproliferative disorder
 Diagnostic clinic
• Debutul este insidios, cu
• apariţia unei adenopatii sau a poliadenopatiei superficiale sau profunde
(mediastinale, subdiafragmatice);
• debutul poate avea loc în splină, cu generalizarea ulterioară a bolii, sau in
alte organe
• Starea generală, iniţial nealterată, se agravează treptat cu apariţia
simptomelor generale
• febră
• scădere ponderală
• transpiraţii nocturne.
 Diagnostic clinic
• Manifestările clinice, asemănătoare cu cele din BH,
prezintă faţă de aceasta diferenţe clinico-biologice:
• în momentul diagnosticării, frecvent LMNH sunt într-un
stadiu generalizat (III-IV);
• prezenţa în circulaţie a limfocitelor proliferante încă de la
debutul bolii determină debutul multicentric al LMNH
• prezenţa sindromului anemic şi a semnelor generale
trădează existenţa unei boli generalizate mai severe
decât BH
• interesarea frecventă a ganglionilor profunzi
(mezenterici, retroperitoneali) sau coafectarea
amigdaliană (adesea asociată cu determinări gastrice)
Diagnostic clinic

• afectarea intratoracică (mediastinală, hilară, pulmonară) este mai

puţin frecventă decât în BH
• debut extraganglionar în 1/3 a cazurilor; cel mai adesea este vorba
despre debut digestiv (gastric sau intestinal), cutanat (în limfoame cu
celule T, frecvent T helper ca în mycosis fungoides), în SNC (îndeosebi
în SIDA) sau în orice alt organ (plămân, sistem osos, pancreas, tiroidă,
testicul)
 Diagnostic clinic
• interesarea mai frecventă a măduvei osoase (infiltrarea limfocitară
peste 15%) cu încadrarea bolii în stadiul IV
• descărcarea subleucemică sau leucemică, cu leucocitoză prin
limfocitoză şi prezenţa de celule atipice (uneori sugestive pentru
orientarea diagnostică); în cazurile cu splenomegalie voluminoasă şi
hipersplenism poate apare leucopenia
• hemograma este mult mai frecvent modificată (anemie prin
hemoliza autoimună, prin insuficienţă medulară sau prin sângerări
oculte în cazul determinărilor digestive; trombocitopenie)

• HLG = POATE FI NORMALA

• …SAU INSUF MEDULARA
• ….SAU AN HEMOLITICA AUTOIMUNA
Diagnostic clinic

• frecvenţa crescută a tulburărilor imunitare

(hipogammaglobulinemie, afectarea subseturilor Ts şi Th, apariţia de
proteine anormale: crioglobuline, creşteri monoclonale de IgG;
anticoagulant lupic, factor reumatoid) cu manifestări clinice de
sindrom Raynaud sau purpură vasculară paraproteinemică.
 Diagnostic pozitiv
• Examen histopatologic completat cu examen imunohistochimic din biopsie
(adenopatie, alt tesut afectat – ex biopsie osteomedulara, splina) GOLD
STANDARD

• Imunofenotipare din sangele periferic (in cazuri selectionate, in care avem

descarcare leucemica)

• Dupa diagnostic se face obligatoriu stadializarea

 IMUNOFENOTIPARE
• CD diferite, in functie de subtip….

• PREPARAT FIXAT = IMUNOHISTOCHIMIE

• PRODUS BIOLOGIC LICHID (sange periferic, maduva hematogena, LCR etc) =

FLOWCITOMETRIE
STADIALIZARE (ca in BH) - CT

• SUPRADIAFRAGMATIC

• SUBDIAFRAGMATIC
FORME PARTICULARE DE LMNH
Micosis fungoides
• Stadializarea bolii se face similar cu cea a tumorilor solide (sistemul
TNM)
• Tratament: aplicarea locală de corticoizi în pomezi; iradierea
superficială cu flux de electroni; aplicarea de Psoralen (tehnica
PUVA); badijonarea tegumentelor cu azot-iperită sau Carmustin;
doze mici, săptămânale de Metotrexat; polichimioterapie (CHOP) în
caz de boală generalizată sau sindrom Sezary.
Limfoame MALT
Limfomul anaplastic

• 3. Limfomul anaplastic (CD30+)

• - proliferarea de celule T (CD30+) la nivelul
tegumentelor (peste 75% la biopsia cutanată), cu
caracter agresiv; forma CD 30 este mult mai severă
• mai frecvent la adolescenţi şi vârstnici (B/F-3/2)
• poliadenopatie+manifestări extranodale (îndeosebi
cutanate)
• prognostic nefavorabil, recăderi frecvente
• 6. Limfoamele asociate cu SIDA
• -evoluează cu poliadenopatie şi frecvente determinări
extraganglionare (îndeosebi în SNC, MO, tub digestiv)
• -evoluţie severă, cu prezenţa semnelor generale
• -tip histologic de înaltă malignitate (celule imunoblastice
sau cu celule mici neclivate).
 STADIALIZAREA
Clasificarea Cotswolds
Stadiu Caractere

II

III

IV
Clasificarea Cotswolds
Evoluţie şi prognostic

• Evoluţia este progresivă cu remisiuni şi recăderi, cu

visceralizarea bolii.
• Prognosticul depinde de tipul histologic şi stadiul bolii; în
formele cu malignitate scăzută evoluţia este lentă, 60-80% din cazuri
supravieţuind 5 ani de zile; în formele de malignitate înaltă, evoluţia
este afresivă şi supravieţuirea 1-3 ani; diseminarea în SNC comportă
un prognostic grav (supravieţuirea 2-3 luni).
SCALE DE PROGNOSTIC

• IPI

• FLIPI
Tratament

• Tratamentul LNMH trebuie să ţină cont de tipul histologic şi de

stadiul evolutiv al bolii:
• -în cazurile localizate, radioterapia şi exereza chirugicală
pot duce la o remisiune completă prelungită a bolii
• -în stadiile III-IV (în care sunt diagnosticaţi de fapt cei
mai mulţi bolnai) se recurge la polichimioterapie cytostatic+anticorp
monoclonal:
• Terapia de prima linie in LNH este asocierea de anticorp
monoclonal anti CD 20 – rituximab (unde examenul IHC deceleaza
CD 20 pozitiv) si chimioterapie citostatica
• În LMNH cu risc scăzut se utilizează schema R-CVP (la persoanele
în vârstă, în forma izomorfă cu LLC se poate recurge doar la
monochinmioterapie cu Leukeran
Tratament LMNH

• Cea mai folosita schema este cea care combina chimioterapia clasica
CHOP cu anticorpi monoclonali anti CD 20 =
R-CHOP
Tratament LMNH
 Tratament LMNH
• Pentru LNH de zona de manta exista o terapie inovatoare, cu ibrutinib
• Ibrutinib este un inhibitor potent cu moleculă mică, al
tirozin kinazei Bruton (BTK). BTK are un rol esențial în
semnalizarea prin intermediul receptorilor de suprafață
ai celulelor B având ca rezultat activarea căilor
necesare pentru traficul celulelor B, chemotaxie şi
adeziune. Studiile preclinice au demonstrat că ibrutinib
inhibă eficient proliferarea celulelor B maligne şi
supraviețuirea in vivo, precum şi migrarea celulelor şi
adeziunea substratului in vitro.
Tratament LMNH

• În formele agresive sau rezistente la tratament pot fi

încercate scheme mai agresive (BACOP, COMLA, m-
BACOP), iar în formele limfoblastice se recomandă
tratament similar celui din LA limfoblastică
• Auto sau allo transplant de MO;
Tratament LMNH

•
factorilor stimulatori de
utilizarea

creştere pentru seria

granulocitară (Filgrastim, pegfilgrastim) cu efect de
limitare a mielosupresiei şi de permitere a aplicării schemelor
agresive de polichimioterapie.
• Scheme de citostatice folosite în tratamentul LMNH
 schema Doza şi calea de Zilele de Perioada de repetare
administrare administrare a curei

CVP 400 mg/mp iv 1-5 21 zile

Ciclofosfamidă 1,4 mg/mp iv 1
Vincristin 100 mg/mp po 1-5
Prednison

CHOP+Bleo 750 mg/mp iv 1 21 zile

Ciclofosfamidă 50 mg/mp iv 1
Adriamicin 1,4 mg/mp iv 1
(doxorubicin) 100 mg/mp po 1-5
Oncovin (vincristin) 15 mg/zi iv 1 şi 5
Prednison
Bleomicină
 schema Doza şi calea de Zilele de Perioada de
administrare administrare repetare a curei

R-CHOP 750 mg/mp iv 1 21 zile

Ciclofosfamidă 50 mg/mp iv 1
Adriamicin 1,4 mg/mp iv 1
(doxorubicin) 100 mg/mp po 1-5
Oncovin (vincristin) 375mg/m2 1
Prednison
Rituximab
BOALA HODGKIN (BH)
 Definiţia

• BH este o boala neoplazică cu origine la nivelul ţesutului limfoid, a

cărei caracteristică morfologică este celula

Sternberg-Reed (S-R.).
Etiopatogenia
• BH este rară, reprezentând mai puţin de 1% din totalul
cazurilor de cancer, cu o incidenţă mai crescută la sexul
masculin (4,0), faţa de cel feminin (2,6).
• Deşi etiopatogenia sa nu este suficient cunoscută, se pare
ca unii factori de mediu, cum sunt virusul Ebstein-Barr
(VEB) joacă un rol important într-o serie de cazuri.
Tehnici de genetică moleculară au detectat material
ADN provenit de la VEB la 20% dintre pacienţii cu BH.
• Susceptibilitatea genetică este susţinută de asocierea BH
cu antigenele HLA A1, B5 şi în mod particular, B18.
• în fine, s-a observat o incidenţă crescuta a BH la
pacienţii cu imunodeficienţe şi boli autoimune, cum ar fi
infecţia cu HIV şi poliartrita reumatoidă.
Morfopatologia

• Caracteristica histologică a BH este reprezentată de

combinaţia dintre celulele neoplazice (S-R), şi cele
reactive, benigne.

• Celulele S-R sunt celule mari, binucleate cu nuclei

veziculoşi, conţinând fiecare nucleoli proeminenţi
 Clasificarea histologica
• Clasificarea histologicâ stabilită la Rye (1966), cu importanţă prognostică şi în strategia
terapeutică, valabilă şi astăzi, recunoaşte 4 tipuri (stadii) histologice ale BH, în funcţie de
raportul dintre celulele neoplazice şi cele benigne, reactive.
• 1. Tipul cu predominanţă limfocitară (PL)
Cu un raport celule neoplazice/celule benigne foarte scăzut, prezintă prognosticul cel mai
favorabil.
• 2. Tipul cu scleroză nodulară (SN)
Se caracterizează prin noduli microscopici produşi prin împârţirea în insule a infiltratului
celular de către trame de colagen. Celularitatea din interiorul acestor noduli poate varia de la
predominanţă limfocitară până la depleţie liinfocitară. Prognosticul este favorabil.
• 3. Tipul cu celularitate mixtă
Conţine un raport celule neoplazice/celule reactive intermediar. Celulele S-R sunt depistate
cn uşurinţă; împreună cu tipul cu SN reprezintă majoritatea cazurilor de BH.
• 4. Tipul cu depleţie limfocitară (DL)
se caracterizează printr-un raport celule neoplazice /celule reactive crescut şi are prognosticul
cel mai nefavorabil, fiind în majoritatea cazurilor, diseminat extralimfatic, în momentul
diagnosticului.
Tabloul clinic
• 1. Adenopatia,
• superficială şi profundă,
• este simptomul cardinal al BH.
• Iniţial, sunt interesaţi unul sau mai mulţi ganglioni din aceeaşi regiune,
apoi, treptat, se observă extinderea la tot mai multe grupuri
ganglionare, existând tendinţa de generalizare.
• în ordinea descrescândă a frecvenţei, sunt interesaţi ganglionii cervicali,
apoi cei axilari, supraclaviculari, mediastinali, paraaortici, iliaci,
inghinali, femurali, hilari.
• Adenopatiile au dimensiuni variate (mm-cm), sunt indolori, fermi,
neaderenţi de planurile profunde sau de tegumente.
• în cursul evoluţiei, adenopatia are tendinţa la formarea de mase
tumorale cu consistenţă mult crescută şi la creşterea frecvenţei
localizărilor profunde.
• 2. Splenomegalia este prezentă la puţini bolnavi.
• 3. Hepatomegalia este şi mai rară, însoţită uneori de icter.
 Tabloul clinic
• 4. Alte deterninari viscerale
Orice organ poate fi afectat de BH, dar mai ales plamânul, osul,
pleura şi dermul.
• manifestări respiratorii: tuse, durere toracică, pleurezie;
• semne osoase: dureri vertebrale, la nivelul bazinului, sternului,
coastelor.
• Afectarea măduvei osoase, cel mai adesea asimptomatică, este
caracteristică stadiilor avansate de boală.
• Manifestările nervoase,cea mai importanta fiind compresiunea
cordonului spinal, ca rezultat al diseminării epidurale a unei tumori
de la nivelul ganglionilor paravertebrali, şi manifestându-se prin
dureri vertebrale, pierderea sensibilităţii, tulburări sfincteriene etc.
• determinări ale tubului digestiv ce pot interesa orice segment al
acestuia, dar mai ales stomacul şi intestinul, ale căror localizări,
diagnosticate şi tratate precoce, au un prognostic bun;
• afectare renală, rară, dar obstrucţia ureterală prin mase ganglionare
retroperitoneale necesită tratament prompt.
 Explorările paraclinice
• 1. Biopsia ganglionară este cea mai importantă, explorare,
cea care stabileşte diagnosticul de BH; în lipsa ei, aceasta
nu poate fi decât suspectată. Examenul histopatologic se
completeaza cu examenul imunohistochimic care poate
stabili diagnosticul cu mai mare acuratete
Decelarea CD30 permite aplicarea de terapii tintite, de tip
anticorp monoclonal = brentuximab

• 2. Examenele imagistice sunt de o deosebită utilitate

pentru încadrarea stadială a bolnavilor.
• Ecografia, tehnică de mare utilitate pentru evaluarea determinărilor
abdominale, poate pune în evidenţă ganglionii din hilul splenic,
peripancreatici, portali, paraaotrici şi mezenterici.
• Tomografia computerizată este o investigaţie indispensabilă
preterapeutică, aducând informaţii suplimentare privind afectarea
ganglionilor profunzi (mediastinali, abdominali), ce nu pot fi
obiectivaţi la examenele radiologice şi ecografice.
Explorările paraclinice

• 5. Biopsia hepatică se impune atunci când este

suspectată interesarea ficatului (hepatomegalie
şi/sau icter).
• 6. Alte investigaţii: creşterea VSH-ului (în stadii
avansate, semn de activitate), a LDH ,a
cuprului seric şi a ceruloplasminei (de asemenea
semne de activitate), a fosfatazei alcaline serice
(semn de afectare hepatică), a fosfatazei acide şi
calcemiei (în localizările osoase).
 DIAGNOSTICUL
Diagnosticul pozitiv
• parcurge trei etape:
• Suspiciune clinică, bazată pe anamneză şi examenul fizic
(adenopatia în special).
• Confirmare histologică, prin biopsie ganglionară, iar dacă
adenopatia nu este evidenă, prin splenectomie, toracotomie cu
biopsie a ganglionilor mediastinali, laparatomie etc., cu
precizarea tipului histologic
• Stadializare, adică aprecierea extinderii bolii în momentul
diagnosticului.
Din anul 1989 se foloseşte clasificarea de la Cotswolds (Marea
Britanie)
 Stadializarea
Cotswolds a BH
Stadiu Caractere

I Afectarea unei singure grupe ganglionare sau structuri

limfatice (ex. splină, timus, inel Waldeyer)

II Interesarea a doua sau mai multor grupe ganglionare

de aceeasi parte a diafragmului (numărul grupelor
afectate se notează cu un index, de ex. II3)

III Afectarea de grupe ganglionare sau de structuri

limfatice de ambele părþi ale diafragmului

IV Interasarea de structuri extralimfatice, cu exceptia

celor desemnate cu E
Stadializarea Cotswolds a BH

Fiecare pacient va fi încadrat de asemenea, în grupa A sau B în funcţie de

semnele generale:
• A: fără simptome generale
• B: cu simptome generale: febră, transpiraţii profuze, scădere ponderală cu peste
10% în ultimele 6 luni.

Alte desemnări:
• X = masă tumorală (bulky disease): lărgirea meliastinului cu peste 1/3 din
diametrul toracelui şi/sau diametrul maxim de peste 10cm al masei ganglionare
din alte regiuni
• E= afectarea unei singure regiuni extralimfatice, contiguă unei regiuni limfatice
afectate
• CS = stadiu clinic
• PS = stadiu patologic, confirmat prin examen histopatologic al materialului
biologic prelevat (biopsie splenică, hepatică, medulară, ganglioni abdominali)
Diagnosticul diferenţial

• 1. Limfoame non-hodgkiniene, pe baza criteriilor

histologice.
• 2. Adenopatii benigne: mononucleoza infecţioasă,
tireotoxicoza, afecţiuni autoimune, toxoplasmoză,
TBC ganglionar.
• 3. Adenopatii metastatice ale carcinoamelor:
gastrice (mai ales ganglionul supraclavicular
stâng, semnul Virchow-Troisier,), pulmonare (cu
adenopatii supraclaviculare sau mediastinale)
etc.
• 4. Sarcoidoză. – ADENOPATII MEDISTINALE
 Evoluţia şi prognosticul

• Evoluţia naturală a BH este spre diseminare, mai întâi pe cale

limfatică apoi şi hematogenă.

• Durata de supravieţuire depinde de:

• a) stadiul clinic al bolii: cu cât boala este mai puţin extinsă, cu
atât prognosticul este mai bun;
• b) tipul histologic, cele mai favorabile fiind tipurile cu PL şi SN;
• c) concentraţia de celule neoplazice şi mărimea masei tumorale;
• d) simptomele generale: prezenţa lor semnifică un prognostic
mai rezervat;
• e) vârsta: pacienţii peste 40 de ani au un prognostic mai
nefavorabil decât cei mai tineri.
 Complicaţiile
• infecţiile (bacteriene, virale, fungice), ce apar pe fondul imunodeficienţei
induse atât de boală, cât şi de tratament,
• insuficienţa medulară prin invazie şi terapie,
• compresiunile produse de masele ganglionare (mediastinale, abdominale),
manifestările neurologice prin compresiune de către formaţiuni tumorale
ganglionare şi prin tasări osoase,
• a doua neoplazie (ABVD mai ales leucemii acute mieloblastice post
chimioterapie)
 Tratamentul
• Obiectivul obligatoriu pentru toţi pacientii cu BH este
curativitatea, tratamentul paleativ fiind o opinie acceptabilă doar
atunci când tentative repetate de vindecare an eşuat şi nici un
protocol terapeutic nu pare a fi rezonabil.

• Mijloace: tratamentul chirurgical, radioterapia şi chimioterapia.

• Tratamentul chirurgical: are indicaţii limitate în BH şi va fi urmat

întotdeauna de radio sau chimioterapie.
• Urgenţele chirurgicale sunt reprezentate de derivaţiile digestive şi
de laminectomie, atunci când situaţia le impune.
 Tratamentul
• Radioterapia: utiliate impusă de stadiul clinic, ca şi
chimioterapia, astfel:
• În stadiile I (A,B), II (A, B) şi IIIA: radioterapie curativă
• În stadiile IX şi II X (A,B): chimioterapie +/- radioterapie
de consolidare
• În stadiile III B şi IV (A,B): chimioterapie + radioterapie
pe masele restante
Prin urmare, radioterapia curativă se adresează stadiilor
limitate de boală, în care se poate aplica asupra tuturor
regiunilor afectate o doză totală de 35-40Gy, fără efecte
adverse.
Tehnicile folosite sunt : iradiere ,,în manta”, în ,,Y
inversat”, ,,în manta şi paraaortic”, ,,iradiere ganglionară
totală”.
• polichimioterapia utilizează combinaţii de citostatice la doze ce
produc efecte secundare acceptabile

• Exemplu de schema folosita: ABVD

•
Anticorpi monoclonali – brentuximab – anti
CD30
•AUTOTRANSPLANT