Cancere digestive

(non-colorectale)
Cancerul esofagian
 Epidemiologie

• carcinomul de esofag – al 7-lea cancer ca frecvenţă în lume (572 000 cazuri noi în 2018)
• apare la adult - bătrân
• rată de supravieţuire redusă
 Factori de risc
Modificabili
• Fumat
• Alcool
• Obezitate
• Refluxul gastroesofagian şi consecinţa sa, esofagul Barrett
• Altele
– radioterapia
– sindromul Plummer-Vinson
– ingestia de nitrozamine

Nemodificabili
• Vârsta – risc crescut > 60 ani
• Sexul – mai frecvent la bărbat
• Istorie familială de cancer
 Simptome
• disfagia este primul simptom la majoritatea pacienţilor

• odinofagia poate fi prezentă

• scădere ponderală substanţială

• greaţă şi vărsături

• regurgitarea alimentelor prin afectarea peristalticii normale

• simptome de diseminare
– pulmonară (pneumonie recurentă, pleurezie)
– hepatică (icter, ascită, adenopatii)
– osoasă (durere, fracturi)
 Evoluție naturală

• Invazie locală

• Diseminare limfatică în ganglionii locoregionali,

respectiv orice ganglion paraesofagian, inclusiv
– ggl. cervicali
– ggl. celiaci
– ggl. supraclaviculari
– ggl. mediastinali

• Diseminare hematogenă la distanță

 Investigaţii

• Ba-pasaj
• esofago-gastro-duodenoscopie cu prelevare de biopsie şi
examinare histopatologică
• CT de torace+/- abdomen
• echografie endoscopică
• PET-CT
Bariu pasaj
Endoscopie cu identificarea unui cancer esofagian intraluminal
CT de torace - indică invazia traheală printr-un cancer esofagian
imagini de endoscopie şi echografie endoscopică
a unei tumori submucoase în esofagul mijlociu
O leziune malignă la jonţiunea gastroesofagiană.
Stadializare
 Stadializare

  T1 Tumora invadează lamina propria, musculara mucosei (T1a) sau submucoasa (T1b)
   T2 Tumor invadează musculara proprie
   T3 Tumor invadează adventicea
   T4 Tumor invadează structuri adiacente
     T4a pleura, pericardul, vena azygos, diafragma sau peritoneul
     T4b alte structuri adiacente precum aorta, corpii vertebrali sau traheea

   N0 fără invazie ganglionară

   N1 metastaze în 1–2 ganglioni regionali
   N2 metastaze în 3-4 ganglioni regionali
   N3 metastaze în peste 7 ganglioni regionali

   M0 fără metastaze la distanță

   M1 cu metastaze la distanță
 Prognostic

• în general, prognosticul cancerului esofagian este rezervat

• mulţi pacienţi se prezintă cu boală avansată
 Opţiuni terapeutice

• Abordare generală
– nutriţie adecvată

• Chirurgie

• Tratamentul neoadjuvant poate fi necesar pentru reducerea masei tumorale

• Tratamentul adjuvant reduce riscul de recidivă

• Intervenţiile paliative pot restabili funcţia esofagului

 Chirurgie
• esofagectomie transtoracică [TTE]

• esofagectomie transhiatală [THE]

Incizii istorice toraco-abdominale utilizate în trecut pentru înlăturarea tumorilor esofagiene

(A) Se folosea o incizie continuă toraco-abdominală sau 2 incizii separate pentru cele 2 cavităţi.
(B) Porţiunea de esofag rezecată este colorată cu albastru.
(C) Bontul esofagian se sutura la stomac în interiorul toracelui.

Pilorul (muşchiul sfincterului distal al stomacului) se inciza

pentru a asigura golirea adecvată a stomacului după operaţie.
(A) Înlăturarea transhiatală a stomacului efectuată printr-o incizie abdominală şi una cervicală fără
deschiderea cavităţii toracice.

(B) Vedere laterală ce prezintă mâna chirurgului pătrunzând în torace prin abdomen, în timp ce disecţia
esofagiană se abordează prin incizia superioară, utilizând un instrument protejat cu un burete la capătul
distal.
 Alte opţiuni terapeutice
• Terapie neoadjuvantă şi adjuvantă
– Chimioterapie
• cisplatină
• 5-fluorouracil (5-FU)
• paclitaxel
• antracicline

– Radioterapie
• tehnici moderne (IMRT, VMAT)

• Stentare
• pentru eliminarea unei obstrucţii sau închiderea unei fistule

• Laserterapie & Terapie fotodinamică

 Strategie
• Chirurgia rămâne standardul de tratament pentru boala rezecabilă.

• Chimioradioterapia definitivă este standard în boala locoregională, dacă

– pacientul nu este apt medical pentru o intervenţie chirurgicală
– nu există un chirurg specializat în esofagectomie
– este afectat esofagul cervical, ceea ce ar necesita o intevenţie chirurgicală laborioasă

• Chimioterapia / chimioradioterapia preoperatorie este utilizată uneori

– poate reduce masa tumorală
– poate transforma o tumoră inoperabilă într-una operabilă

• Rolul chimioterapiei / chimioradioterapia posteoperatorii

– reduce riscul de recidivă
– indicaţii: T3-4, N+, rezecţie incompletă sau R1-2 (margini de rezecţie pozitive)
Cancerul gastric
 Epidemiologie

• până în 1980 – cel mai frecvent cancer pe glob

– incidenţa a scăzut constant în ultimii 70 ani
– astăzi este al 5-lea cancer ca frecvență (aprox. 1 033.000 cazuri noi în 2018)
– bărbaţi : femei = 2 : 1

• distribuţie geografică
– cel mai frecvent în Japonia
– cel mai redus în Africa, India, ţările dezvoltate

• incidenţa depinde de obiceiurile alimentare

– scăderea globală se datorează noilor metode de conservare a alimentelor (prin frig)
– incidenţă crescută în zone cu obiceiuri alimentare nesănătoase (alimente afumate, foarte fierbinţi)
 Factori de risc
• Vârstă

• Sex
– de două ori mai frecvent la bărbați

• Helicobacter Pylori
– incidenţă crescută de 5 ori la purtători

• Dietă
– cu nitrozamine
– săracă în legume / fructe, bogată în alimente prăjite / carne procesată
– consum mare de sare

• Obezitate

• Fumat

• Alcool

• Status socioeconomic redus

 Factori de risc

•Grupa sangvină
– din motive necunoscute, persoanele cu grupă sangvină A au un risc mai mare de cancer gastric

•Boala de reflux
– cancer de cardia
– cancer Barrett

•Chirurgie gastrică în antecedente

– gastrită biliară

•Anemie pernicioasă
– gastrită cronică atrofică tip A
– risc crescut de adenocarcinom de 3 – 5 ori

•Istorie familială
– cancerul gastric difuz ereditar
– risc enorm de a dezvolta cancer gastric, 40 – 67% la bărbați, 60 – 83% la femei
– mutaţie CDH1 (inactivează e-caderina)
– pune în discuție gastrectomia profilactică
 Patologie
1. adenocarcinom
2. GIST (gastro-intestinal stromal tumour)
3. carcinoid
4. limfom
5. altele (carcinom scuamocelular, adenoacantom)

• Adenocarcinoamele (aprox. 95%) – se pot împărţi în

– papilar
– tubular
– mucinos
– inel cu pecete

• O altă diviziune ţine cont de gradul de diferenţiere (G1 - G3)

 1. Adenocarcinomul
Clasificarea Lauren

• Difuz
– de tip linitis plastica
– prognostic mai rezervat
– diseminare transmurală / limfatică
– femei > bărbaţi
– vârstă mai tânără
– grup sangvin A

• Intestinal
– localizat
– prognostic mai bun
– stomacul distal
– diseminare hematogenă
– bărbaţi > femei
– incidenţă crescută cu vârsta
 Simptome
• Precoce
– asimptomatic
– anemie
– dispepsie în 50% din cazuri, poate răspunde la terapia antisecretorie

• Avansate
– pierdere ponderală (62%)
– durere abdominală (52%)
– greață (34%)
– disfagie (26%)
– melenă (20%)
– sațietate precoce (18%)
– durere de tip ulcer (17%)
 Investigaţii
• Consult clinic (anamneză, IP, examen obiectiv)
– masă tumorală epigastrică
– ascită
– Icter
– acanthosis nigricans
– masă tumorală supraclaviculară

• Laborator
– hemogramă, teste funcţionale hepatice şi renale
– markeri tumorali (ACE, CA19-9, CA72-4)
– teste genetice

• Gastroscopie cu biopsie
• Ex. HP + IHC (HER2)
– din biopsie endoscopică, biopsie ggl. supraclavicular, citologie din ascită

• CT torace, CT / RMN abdomen

• Echografie endoscopică (endoscopic ultrasound - EUS)

– Pentru aprecierea profunzimii de invazie a tumorii și prinderea ggl. locoregionali

• Laparoscopie diagnostică
 Stadializare

T N M
• T1 - invazia submucoasei • N0 - fără ggl. + • M0 – fără metastaze
• T2a - invazia muscularei proprii • N1 - 1-6 ggl. + • M1 – metastaze la distanţă
• T2b - invazia subseroasei • N2 - 7-15 ggl. + (inclusiv ggl. la distanţă)
• T3 - penetrează seroasa • N3 > 15 ggl. +
- fără invazia structurilor
Stadiul IA T1 N0 M0
adiacente
Stadiul IB T1 N1 M0
• T4 - invazia structurilor adiacente T2a/b N0 M0
Stadiul II T1 N2 M0
T3
T2a/b N1 M0
T2b
T3 N0 M0
Stadiul IIIA T2a/b N2 M0
T2a T4
T3 N1 M0
structură T4 N0 M0
T1 adiacentă
Stadiul IIIB T3 N2 M0
Stadiul IV T4 N1–3 M0
T1–3 N3 M0
Any T Any N M1
 Tratament
• tratament endoscopic
– rezecţie endoscopică de mucoasă (endoscopic mucosal resection - EMR)
– doar în T1 cu invazia mucoasei
– risc minim de metastazare ganglionară

• chirurgie
– gastrectomie totală
– gastrectomie subtotală

• tratament multimodal – chimioterapie, radioterapie

– neoadjuvant
– adjuvant

• tratament paliativ
 Chirurgie

gastrectomie subtotală

gastrectomie totală
• se rezecă întregul stomac
• se suturează distal duodenul
• reconstrucţie cu intestin subţire
 Chirurgie
Rezultate Consecinţe

• chirurgie cu intenţie curativă • scădere ponderală

– 42% din pacienţi
• disfagie
• deficienţă
• supravieţuire la 5 ani – 60% ─ B12
– ggl. pozitivi - 35%
─ calciu
– ggl. negativi - 88%
─ fier

• • sindrom de dumping
recurenţa după gastrectomie este frecventă
– 40 – 80 % – hiperglicemie precoce
– cel mai adesea în primii 3 ani – hipoglicemie tardivă
– recidivă locoregională 38 – 45% • diaree
• anastomoză
• pat gastric • litiază biliară
• ggl. regionali • ulcer de stomă
– diseminare peritoneală – 54%
 Limfadenectomie

Metastaze limfonodale
• Diseminare radială
– grupul 1 - perigastric
– grupul 2 - hepatic, splenic, celiac
– grupul 3 - para-aortic

Limfadenectomie extinsă
• controversată (sistemul japonez)
• D1 – grupul 1
• D2 – grupele 1 şi 2
• D3 – D2 + grupul 3
 Tratament multimodal

• Chimioterapia neoadjuvantă
– creşte rata de rezecţie curativă
– supravieţuire la 2 ani superioară
– se utilizează combinaţii de citostatice (de ex. FLOT)

• Chimioradioterapia adjuvantă
– indicată în cancerul gastric local avansat, după chirurgie
 Tratament paliativ
– 20 – 30% din cancerele gastrice se prezintă în stadiul IV
– tratamentul paliativ urmăreşte ameliorarea simptomelor, cu morbiditate cât mai redusă

• paliaţie chirurgicală

• tehnici percutane, endoscopice, radioterapeutice

• tratamente nechirurgicale
─ recanalizare cu laser
─ dilatare endoscopică (+/- stent)

• chimioterapia paliativă
– în boala metastatică
– beneficiu de supravieţuire mediu de 3 – 6 luni
– combinaţiile de citostatice au eficienţă superioară
– îmbunătăţire cu până la 50% a calităţii vieţii (QoL)
Supraveghere post-terapeutică

Recurenţă frecventă în primii 3 ani

– examinare clinică la 4 luni în primul an
• apoi la 6 luni pentru 2 ani
• după aceea anual

– hemogramă, teste funcţionale hepatice

– Rx-grafie torace şi CT abdomen/pelvis

– endoscopie anuală în cazul gastrectomiei subtotale

 2. Tumori stromale
GIST (Gastro-Intestinal Stromal Tumour)

• prezentare
– incidentală
– sângerări

• patologie
– straturi suprapuse de celule fusiforme
– uneori se confundă cu leiomiomul
– celulele de origine – celulele interstiţiale Cahal
– c-kit (CD117) pozitive

• factori de prognostic
– mărimea (>4 cm)
– margini de rezecţie
– mitoze
– vacuole la echografia endoscopică
 Tratament

• Tratament chirurgical
– excizie cu limite de rezecţie
– nu necesită limfadenectomie

• Terapie ţintită
– Imatinib
• blocant al receptorului c-Kit (CD117)
• blochează activitatea tirozin kinazei anormale
• adjuvant după chirurgie sau tratament unic în boala metastatică
Cancerul hepatic
 Epidemiologie

•al 6-lea cancer ca frecvență (peste 840 000 cazuri noi diagnosticate global în 2018)
– peste 80% din cazuri în ţările în curs de dezvoltare
– incidenţă scăzută dar în creştere în Europa de Nord şi America

•raport bărbaţi : femei de 2,5 : 1

 
 Factori de risc
• infecţie cronică
– hepatită B (HBV)
– hepatită C (HCV)

• ciroză
– alcoolică
– infecţioasă
– toxică (hemocromatoza – supraîncărcarea hepatică cu fier)

• fumat

• obezitate

• diabet

• steatohepatită non-alcoolică
• aflatoxine
– de origine fungică
– provenind din contaminarea arahidelor, grâului, soia, porumbului, orezului

• steroizi anabolici
– folosiţi de atleţi pentru creşterea masei musculare

• pilule contraceptive
 Patologie
Cancere primare
• Carcinomul hepatocelular
– cea mai frecventă formă
– origine – hepatocitul, celula principală a ficatului
– reprezintă circa 75% din totalul cancerelor hepatice primare

• Colangiocarcinomul
– debutează în canalele biliare
– reprezintă circa 20% din totalul cancerelor hepatice primare

Cancere secundare
• ficatul este unul din cele mai frecvente organe de metastazare
• diferite cancere pot metastaza în ficat
– digestive (colorectal)
– pulmonar
– mamar
Patologie
 Patologie

cancer primar cancer primar metastaze hepatice

carcinom hepatocelular colangiocarcinom de cancer testicular
 Simptome

• cancerul hepatic este adesea numit o “boală silenţioasă" fiindcă în

stadii incipiente este asimptomatic

• pe măsură ce evoluează, simptomele pot fi:

– astenie progresivă
– inapetenţă şi pierdere ponderală
– greaţă şi vărsături
– febră
– icter
– ascită
– dureri în hipocondrul drept, care pot iradia în spate sau în umărul drept
 Investigaţii
• teste funcţionale hepatice

• markeri tumorali
– AFP (alfafetoproteina) crește în hepatocarcinoame
• normală < 9 ng/ml
• diagnostică > 400 ng/m
– CA19-9 și ACE cresc în colangiocarcinoame

• teste de hepatită B şi C
– Ag HBs
– Ac anti-HCV

• echografie abdominală

• CT / RMN abdominal

• angiografie hepatică

• laparoscopie

• biopsie
 Stadializare

• Stadiul I
– tumoră unică, sub 2 cm

• Stadiul II
– tumoră unică mare
– tumori mici, multiple, limitate la un lob hepatic

• Stadiul III
– tumori mari, multiple, limitate la un lob hepatic
– adenopatie locoregională

• Stadiul IV
– cancer diseminat în ambii lobi hepatici
 Tratament

• Chirurgia
– cu intenţie curativă în stadiile I, II
– rezecţia hepatică “în pană” (wedge resection)
– lobectomia hepatică
– transplantul hepatic

• Radioterapia externă nu este frecvent utilizată

• Ablaţia prin radiofrecvenţă

• Alcoolizarea

• Crioterapia
 Tratament
Chimioterapia
– oxaliplatină, fluoropirimidine (5-FU, capecitabină), antracicline
– rată de răspuns mică
– folosită tot mai rar
– administrată iv, prin perfuzie intraarterială sau prin chimioembolizare

Terapia ţintită
•Sorafenib
– cel mai bun tratament în hepatocarcinomul avansat (standardul de aur)
– inhibitor multiplu de kinaze
– creşte semnificativ supravieţuirea
– scump!
•Cabozantinib
•Lenvatinib

Imunoterapia
– inhibitori PD-1/PDL-1
– opțiune de linia a doua
Cancerul de pancreas
Anatomie
 Epidemiologie

• al 12-lea cancer ca incidență globală (aprox. 460 000 cazuri noi în 2018)
• al 7-lea ca mortalitate
• rar înainte de 45 ani, incidenţa creşte apoi rapid
• se prezintă de obicei în faze tardive
– 40-45%: se prezintă cu boală metastatică
– 40%: se prezintă cu boală avansată loco-regional
– 5-25%: sunt rezecabile
 Factori de risc
Genetici
• 5-10% din pacienţi au rude de gr. 1 cu această boală
• BRCA1 şi BRCA2
• sindromul Peutz-Jeghers : risc > 36%
• ataxia-telangiectazia: risc crescut
• FAP şi HNPCC
• factorii genetici sunt implicaţi în < 20% din cazuri
De mediu
• fumatul
– risc relativ 1.5
– renunţarea reduce riscul cu 48% în 2 ani.
• obezitatea & viaţa inactivă
• dieta hiperlipidică
• cafeaua şi alcoolul – date contradictorii
• aspirina şi AINS
• gastrectomia parţială şi colecistectomia
• H. pylori
 Aspecte clinice
Simptome
• durere
• pierdere ponderală
• icter
• prezentarea iniţială poate sugera localizarea
─ corp / coadă – durere şi pierdere ponderală
─ cap - steatoree, pierdere ponderală şi icter
• altele
─ diabet zaharat atipic
─ tromboflebită recentă, inexplicabilă
─ pancreatită în antecedente

Examen obiectiv
• masă tumorală
• ascită
• ganglionul Virchow
• evenimente tromboembolice (sindromul Trousseau)
 Diagnostic
• Laborator
– hemoleucograma
– biochimie

• Imagistică
– echografie
– CT şi angioCT
– ERCP
– echografie endoscopică
– RMN
– PET

• Markeri tumorali (CA19-9)

• Biopsie cu ac fin
– percutan
– ghidată echografic

• Laparoscopie diagnostică
 Patologie
• 3 variante celulare epiteliale
– celule acinare (formează 80% din masa glandei pancreatice)
– celule ductale (formează 10-15% din masa glandei pancreatice)
– celule insulare (formează 1-2% din masa glandei pancreatice)

• Carcinomul ductal – 85-90%

─ 60-70% sunt localizate cefalic, 5-10% corporeal şi 10-15% în coada pancreasului
─ masă tumorală infiltrativă
─ grade de diferenţiere diferite în cadrul aceleiaşi tumori

• Carcinomul cu celule acinare – 1%

─ la bătrâni
─ tumori mari, metastatice la momentul diagnosticului
─ seamănă cu tumorile insulare – necesită imunohistochimie uneori
 Prognostic
• depinde de momentul diagnosticului clinic

• supravieţuire medie
– 8-12 luni în tumorile local avansate, nerezecabile
– 3-6 luni în tumorile metastatice

• supravieţuire la 5 ani
– Stadiul IA 31%
– Stadiul IB 27%
– Stadiul IIA 16%
– Stadiul IIB 8%
– Stadiul III 7%
– Stadiul IV 3%
 Chirurgie

• Tumori cefalice
– drenaj biliar
– pancreatoduodenectomie (“procedura Whipple”)
– modificări

• Tumori de corp sau coadă de pancreas

– pancreatectomie distală subtotală

• Criterii de nerezecabilitate
– invazie extrapancreatică
– înglobarea / ocluzia venei mezenterice sup. sau confluenţa ei cu vena portă
– invazia directă a arterei mezenterice sup., venei cave inf., aortei sau axului celiac
Managementul cancerului pancreatic
local avansat

• Chimioterapie perioperatorie (neoadjuvantă, adjuvantă)

– FOLFIRINOX
– Cape-Gem (Capecitabină + Gemcitabină)
– Gemcitabină monoterapie

• Chimioradioterapie concomitentă
– 5-FU
– Gemcitabină
– Paclitaxel
Managementul cancerului pancreatic
metastatic

• Controlul durerii
– tramadol / derivaţi de morfină
– neuroliza plexului celiac

• Terapie de substituţie enzimatică pancreatică

• Stentare endoscopică a obstrucţiei biliare / pancreatice

• Chimioterapie +/- terapie ţintită

 Chimioterapia cancerului pancreatic
metastatic

• Gemcitabină
– schemă de monoterapie folosită la pacienții care nu pot tolera combinații
– supravieţuire mai bună comparativ cu 5-FU (OS=5,6 luni)
– profil de toxicitate mai favorabil

• Capecitabină
– chimioterapie orală
– toleranță bună, rezultate comparative cu gemcitabina (OS=6 luni)

• FOLFIRINOX
– cea mai performantă combinație (RR=32%, OS=11 luni)
– toxicitate mai crescută, schemă rezervată pacienților mai tineri, cu indice de performanță bun

• Nab-paclitaxel + gemcitabină
– rezultate bune (RR=23%, OS=8,5 luni)
– profil de toxicitate acceptabil
 Concluzii

• Numeroase studii de fază III au eşuat în încercarea de a creşte

supravieţuirea în cancerul pancreatic.

• Cancerul pancreatic metastatic este una din bolile oncologice cele

mai dificil de tratat datorită rezistenței la chimioterapia convențională
și caracteristicilor biologice agresive.

• Chimioterapia rămâne deocamdată standardul de tratament în boala

avansată dar sunt numeroase studii promițătoare cu alte clase de
agenți terapeutici – inhibitori ai transducției de semnal, imunoterapie,
terapie antistromală sau epigenetică.