 Schizofrenia este o boală din categoria

psihozelor endogene care se

caracterizează prin apariţia unor
manifestări psihopatologice majore:
halucinaţii, deliruri, tulburări formale
de gândire, tulburări afective, tulburări
de comportament, dezorganizarea
personalităţii.
 Schizofrenia nu are o singură cauză,
apariţia ei se datorează interacţiunii
mai multor factori biologici,
psihologici şi culturali cu o
vulnerabilitate genetică predispozantă.
 O mare parte dintre genele candidate pentru schizofrenie sunt implicate în procesul
de dezvoltare al creierului. Exprimarea acestor gene este variabilă, se realizează în
etape şi în regiuni cerebrale diferite.
 disbindina (DTNBP1, 6p22.3) - asociată cu o performanţa intelectuala şi adaptare socială scazută
în perioada premorbidă; ea influenţează exprimarea genelor proteinelor presinaptice, fiind
implicată în eliberarea glutamatului şi în protecţia neuronală;
 G72 (D-aminoacid-oxidaza - DAOA, 13q33.2) - asociată cu debutul tardiv în schizofrenie şi cu
tulburarea bipolară;
 GAD1 (decarboxilaza acidului glutamic - enzima-cheie în sinteza GABA la nivelul interneuronilor
inhibitori), este asociată cu o pierdere crescută de substanţă cenuşie prefrontală în perioada
adolescenţei, precum şi cu prezenţa anomaliilor mişcărilor oculare; ea prezintă o exprimare
maximă în perioada de migrare şi diferenţiere neuronală;
 NRG1 (neuroregulina), cu rol în migrarea şi conectivitatea neuronală, mielinizare, semnalizare
celulară şi plasticitate sinaptică. Este posibil ca implicarea sa în schizofrenie să se realizeze diferit
în funcţie de etapa de neurodezvoltare prenatală, la nivelul organizării neuronale, iar postnatal, la
nivelul comunicării sinaptice;
 ARNm pentru glicogen-sintetaz-kinaza 3 (GSK3) beta, factor pro-apoptotic, este semnificativ
scăzut (40%);
 gena asociată cu proteina DISC1 (cu posibil rol critic în dezvoltarea hipocampului) este afectată în
unele boli psihiatrice majore, inclusiv în schizofrenie.
 flux redus de sânge şi glucoză în special în cortexul prefrontal
 scădere a numărului de neuroni
 strofia spinilor dendritici ai celulelor piramidale (spinii dendritici conţin sinapse
glutaminergice; transmisia lor glutaminergică este astfel perturbată)
 formarea GABA şi/sau numărul neuronilor GABA-ergici pare a fi redus, astfel încât
inhibiţia celulelor piramidale este redusă
 hipofuncţie dopaminergică la nivelul cortexului prefrontal, răspunzătoare de tulburările
cognitive şi de simptomele de tip negativ;
 hiperfuncţie dopaminergică limbică (prin dezinhibiţie), răspunzătoare de simptomele de tip
psihotic şi implicată în primul rând în responsivitatea terapeutică
 eliberarea şi activitatea dopaminei sunt sporite de câteva substanţe care promovează
dezvoltarea schizofreniei
 tratamentul dopaminergic al maladiei Parkinson poate duce la apariţia schizofreniei; L-Dopa duce la o
intensificare a formării şi eliberării dopaminei)
 inhibitorii monoaminooxidazei (MAO) inhibă clivarea dopaminei şi astfel cresc disponibilitatea
eliberării în fanta sinaptică;
 cocaina stimulează de asemenea eliberarea dopaminei în fanta sinaptică;
 amfetaminele inhibă reacumularea dopaminei în terminaţiile nervoase presinaptice.
 substanţele antidopaminergice pot îmbunătăţii schizofrenia: fenotiazidele şi haloperidolul
înlocuiesc dopamina de la nivelul receptorilor şi astfel au un efect antidopaminergic
 Modelul de neurodezvoltare precoce: neuropatologia
schizofreniei este de origine perinatală. Cauza primară a
schizofreniei este o leziune statică apărută în timpul dezvoltarii
creierului fetal. Leziunea incriminată ar putea fi de origine
neurogenetică sau de mediu (infecţii virale sau hipoxia fetală).
 Modelul de neurodezvoltare tardiv: evenimentele-cheie
neuropatologice din schizofrenie apar ca rezultat al dezvoltării
anormale a creierului în adolescenţă, când se produce o eliminare
sinaptică şi/sau denditrică excesivă, determinând o conectivitate
neuronală aberantă şi simptome psihotice.
 Modelul de risc: susţine faptul că patologia cerebrală precoce
şi/sau tardivă reprezintă mai degrabă un factor de risc decât o
cauză şi, deci, efectele ei pot fi înţelese doar în lumina unei
expuneri individuale la alţi factori de risc sau protectori.
 Afecţiune degenerativă progresivă a creierului care
apare mai ales la persoane de vârstă înaintată,
producând o deteriorare din ce în ce mai accentuată
a funcţiilor de cunoaştere ale creierului, cu
pierderea capacităţilor intelectuale ale individului şi
a valorii sociale a personalităţii sale, asociată cu
tulburări de comportament, ceea ce realizează
starea cunoscută sub numele de demenţă.
 Manifestarea cea mai caracteristică a bolii este
demenţa cu caracter progresiv.
 La examenul macroscopic
creierul arată o reducere
accentuată a volumului,
datorită atrofiei scoarţei
cerebrale (atrofie corticală) cu
micşorarea circumvoluţiilor
cerebrale (pliurile creierului),
predominant în regiunile
frontală, parietală şi
temporală, lărgirii şanţurilor
dintre circumvoluţiuni, a
cisternelor cerebrale şi a
ventriculilor cerebrali
(hidrocefalie externă şi
internă).
 Examenul histopatologic (microscopic) pune în evidenţă, în special prin
folosirea unei tehnici speciale de colorare cu impregnare argentică, leziuni
caracteristice, observate şi descrise deja de Alzheimer:
 Plăcile senile vizibile printre celulele nervoase (neuroni) din creier. Plăcile
senile conţin o acumulare de beta-amiloid, care este un fragment dintr-o proteină
pe care organismul o produce în mod normal (proteina precursoare a amiloidului
- beta-APP). În cazul unei persoane sănătoase, aceste fragmente de proteine sunt
degradate şi eliminate, în boala Alzheimer ele se acumulează în special la
terminaţiile presinaptice ale neuronilor, formând plăci insolubile şi împiedicând
astfel transmiterea fluxului nervos de la un neuron la altul.
 Degenerarea neurofibrilară constă în formarea în interiorul neuronilor a unor
fascicole dense de fibre dispuse ca nişte ghemuri, constituite în principal din
proteine tau, care în mod normal sunt asociate microtubulilor. Microtubulii au un
rol important în transportul substanţelor cu rol nutritiv în interiorul neuronului.
În boala Alzheimer, proteinele tau sunt anormale şi microtubulii sunt afectaţi, iar
neuronii nu mai pot funcţiona normal.
 Degenerare granulo-vacuolară. În citoplasma neuronilor, în special în
hipocamp, apar vacuole ce conţin granule de constituţie încă neprecizată.
 Ipoteza colinergică. Din punct de vedere biochimic s-a constatat o
tulburare a sistemului cerebral de neurotransmitere colinergică şi anume o
dimunuare a sintezei neurotransmiţătorului acetilcolină (Ach), datorită
reducerii enzimei colinacetilază, indispensabilă acestui proces de sinteză.
Acest deficit este constatat tocmai în formaţiile cerebrale interesate în
funcţiunile cognitive. Pe baza acestei ipoteze s-a introdus terapia cu
inhibitori ai colinesterazei (enzimă care scindează acetilcolina) pentru a
se menţine astfel o activitate crescută a neurotransmiterii colinergice
inter-neuronale în regiunile deficitare.
 Ipoteza alterării şi acumulării de proteină "tau". Degenerescenta
neurofibrilara patologica din interiorul neuronilor sunt constituite din
agregate de proteină "tau", datorită unui proces de hiperfosforilare.
 Ipoteza acumulării de beta-amiloid. Beta-amiloidul este o peptidă ce
rezultă dintr-o proteină precursoare, Amyloid-Precursor-Protein (APP),
inserată pe membrana celulară. Beta-amiloidul, în formă oligomerică
insolubilă, este citotoxic şi alterează homeostazia ionilor de calciu,
inducând astfel procesul de aptoptoză (moarte celulară programată).
 Forma familială cu debut precoce a bolii Alzheimer se referă la cazul în
care boala afectează pacienţii la o varstă neobişnuit de precoce, mai puţin
de 65 de ani.
 Implică cel puţin existenţa a 3 gene: gena proteinei precursoare a
amiloidului şi genele presenilinelor PS1 si PS2 care acţionează asupra a
3 cromozomi separaţi : 21 pentru proteina precursoare a amiloidului, 14
pentru presenilina1 şi cromozomul 1 pentru presenilina 2.
 A 4-a genă implicată în transmiterea bolii Alzheimer este apolipoproteina
E. Apolipoproteina E este una din genele implicate în acest proces foarte
complex, ea este situată pe cromozomul 19 şi prezintă la rândul ei în
comun 3 alele: alela E4, E3 şi E2. Alela E4 este asociată cu un risc crescut
şi o apariţie mai precoce a bolii Alzheimer. Alela E3 este neutră din acest
punct de vedere, iar alela E2 poate să aibă efecte protective.
 Genotipul apolipoproteinei E modulează vârsta de apariţie a demenţei.
Purtătorii de alele E4 au în medie cel mai precoce debut al bolii, purtătorii
de alele E3 homozigoţi sunt situaţi într-o poziţie intermediară, iar
purtătorii de E2 prezintă un debut întârziat.
 Tabel 2

Gena Cromozom Proteina

Presenilin-1 14 S182

Presenilin-2 1 STM2

Amyloid Precursor Protein 21 APP

 Se caracterizează printr-o triadă simptomatică – rigiditate
musculară, tremor şi bradikinezie – care pot fi însoţite şi
de dificultăţi în menţinerea posturii, mers dificil şi
dementă.
 MP este o boală a substanţei negre care pe calea tractelor
dopaminergice influenţează celulele GABA-ergice în
striatum.
 Cauza acestei maladii este frecvent o dispoziţie ereditară
ce duce la degenerarea neuronilor dopaminergici din
substanţa neagră.
 Alte cauze mai pot include şi traumatismele, inflamaţia,
circulaţia redusă şi tumorile.
PD N
NORMAL PATOLOGIC

 Zona compacta a substantia  Pierderea neuronilor ce contin

nigra neuromelanina
 (A) normale; (B) la pacienţii cu MP netrataţi;
(C) la pacienţii cu MP trataţi cu L-DOPA
 Inhibiţia talamică suprimă mişcarea voluntară.
Pacienţii au dificultăţi în iniţierea mişcărilor.
Tonusul muscular este sporit (rigor).
 În tratamentul maladiei Parkinson se încearcă
sporirea sintezei dopaminei în neuronii
nigrostriatali prin administrarea L-DOPA, un
precursor al dopaminei.
 Amfetaminele pot stimula eliberarea dopaminei;
de asemenea clivarea dopaminei poate fi
încetinită şi de inhibitorii MAO.