CURS 11

 Pentru a îndeplinii multiplele lor funcţii,

neuronii trebuie să fie capabili să primească
informaţiile de la celelalte celule şi de
asemenea să transmită informaţia mai departe.
 Informaţia este captată prin intermediul
receptorilor membranari ce sunt activaţi de
către neurotransmiţători.
 Activitatea canalelor ionice este influenţată
direct sau prin intermediul mecanismelor
intracelulare ale transmisiei. Astfel,
acetilcolina (Ach) deschide canalele cationice
nespecifice ce vor permite pasajul ionilor de
Na+ şi K+. Ionii de Ca2+ mediază apoi
eliberarea neurotransmiţătorilor de către celula
ţintă.
 O serie de anomalii pot interfera cu fiecare
element al acestei cascade (fig. 11-1). De
exemplu, densitatea receptorilor poate fi redusă
prin reglarea negativă. De asemenea, câteva
mecanisme intracelulare de transmisie pot fi
blocate. Un exemplu bun este blocarea
proteinelor G de către anumite toxine (fig. 11-1
– a).
 Activitatea canelele ionice poate fi blocată sau modificată
de către medicamente sau Ca2+, Mg2+ şi H+. Mai mult,
efectul lor asupra potenţialului de membrană poate fi
modificat de către o schimbare a gradientelor ionice, cum
ar fi o creştere sau o scădere mai ales a concentraţiei K+
extracelular. Aceste rezulate au loc atunci când ATP-aza
Na+/K+ dependentă este inhibată, de exemplu datorită
unui deficit energetic. Transportul axonal precum şi
sinteza, depozitarea, eliberarea şi inactivarea
neurotransmiţătorilor (fig. 11-1 – b) pot fi afectate de către
deficite genetice sau medicamente.
 De asemenea afecţiunile pot duce la leziuni
ireversibile ale neuronilor. Pe lângă moartea celulară
(necroza), un rol important joacă şi apoptoza (moartea
celulară programată) (fig. 11-1 – c). Distrugerea
neuronilor va duce la o afectare ireversibilă a
funcţiilor lor, chiar dacă alţi neuroni pot prelua parţial
funcţiile celulei moarte.
 Substanţele toxice trebuie să treacă de bariera hemato-
encefalică pentru a ajunge la neuronii din sistemul
nervos central (SNC) (fig. 11-2).
 O bariera hemato-encefalica intacta impiedica
pasajul majoritatii substanţelor şi previne
trecerea celulelor imunocompetente. Totuşi,
anumite toxine ajung la neuronii din măduva
spinării prin intermediul unui transport axonal
retrograd via nervilor periferici, şi astfel ele
evită bariera hemato-encefalică. De asemenea,
şi anumiţi viruşi pot ajunge la nivelul SNC în
acest mod.
 Daca un axon este sectionat, partile distale ale
axonului vor muri (degenerarea Waller). Axonii
neuronilor centrali nu vor creşte din nou. Printre
cauzele care produc acest fenomen amintim absenţa
factorului de creştere nervos (NGF), ce este în mod
normal eliberat de către celula postsinaptică.
Întreruperea transportului axonal retrograd într-un
axon intact duce la moartea neuronului. Rădăcina
proximală a axonului periferic poate creşte din nou
(fig. 11-3 – b).
 În acest scop proteinele se sintetizează în interiorul
celulei şi sunt transportate la locul leziunii intermediul
transportului axonal.
 O explicaţie plauzibilă pentru supravieţuirea celulei
afectate este aceea că macrofagele ce migrează în
nervul periferic stimulează prin intermediul
interleukinei 1 celulele Schwann pentru a produce
NGF. Macrofagele nu sunt totuşi capabile să intre în
SNC.
 La vertebrate, majoritatea axonilor au o teaca de mielina. Aceasta este formată de
două tipuri de celule gliale: celulele Schwann (care formează mielina axoniilor la
periferie) şi oligodendrocitele care mielinizează axonii din sistemul nervos central. O
diferenţă importantă este că o oligodendrocită mielinizează mai mulţi neuroni, în timp
ce o celulă Schwann numai unul, deci axonii de la periferie se mielinizează mult mai
uşor. Mielina izolează fibra electric, ceea ce duce la o conductanţă mai bună. În plus,
teaca de mielină este întreruptă la intervale fixe; aceste locuri se numesc noduri
Ranvier, numite şi strangulaţiile lui Ranvier. În fibrele mielinice impulsul se propagă
saltatoriu de la un nod (R1) la altul (R2) (conducere saltatorie), mult mai rapid decât
în fibrele amielinice (conducere continuă, din aproape în aproape). Segmentul
internodal singur nu poate genera un potenţial de actiune, depolarizarea segmentului
următor fiind dependentă de curentul primit de la primul nod (R1). Totuşi acest curent
este de obicei atât de puternic încât poate chiar sări peste noduri. În drumul său de-a
lungul segmentului internodal, amplitudinea curentului va diminua. Mai întâi,
membrana de la nivelul segmentului internodal trebuie să îşi schimbe polaritatea –
potenţialul electric al
 membranei trebuie descărcat, astfel încât este
necesar un curent electric (fig. 11-4 săgeată
verde). Mai mult, curentul poate trece prin
intermediul unor canale ionice în membrana
axonului (săgeata portocalie). Totuşi
mielinizarea segmentului internodal duce la
creşterea rezistenţei membranare (Rm) şi la
scăderea capacităţii de condensare a
membranei (Cm).
 Rezistenta membranei axonale a segmentului internodal este foarte crescută
datorită densităţii scăzute a canalelor ionice. Mai mult, spaţiul perimembranos
este izolat de către un strat de lipide din spaţiul extracelular. Capacitatea scăzută
de condensare a membranei se datorează distanţei mari dintre interiorul axonului
şi spaţiul extracelular liber.
 Demielinizarea (fig. 11-4 dreapta) poate fi cauzata de leziuni degenerative, toxice
sau inflamatorii ale nervilor sau de o deficienţă a vitaminei B6 sau B12. Rm va
scădea şi Cm va creşte în segmentul internodal. Astfel, va fi necesar un curent din
ce în ce mai mare pentru a schimba polaritatea segmentului internodal (săgeata
verde) şi prin deschiderea canalelor ionice pot avea loc pierderi mari de curent
(săgeata portocalie).
 Dacă după pierderile din segmentul internodal curentul generat in R1 nu este
capabil să depolarizeze R2, excitaţia se întrerupe, chiar dacă axonul este perfect
intact. Frecvenţa înaltă a potenţialelor de acţiune şi temperaturile scăzute
favorizează întreruperea conducerii datorită scăderii sensibilităţii în nodul R2
 (1). Leziunile minore ale segmentului internodal pot duce
la o încetinire a conducerii, deoarece nu se mai poate sări
peste noduri şi nodul următor trebuie să fie depolarizat
până când excitaţia trece la nodul următor (2). Această
încetinire ce apare nu va fi la fel în toate tipurile de fibre,
astfel încât poate avea loc dispersia temporală a semnalului.
În sfârşit, zona lezată poate declanşa un potenţial de
acţiune, în special când axonul a suferit concomitent leziuni
spontane sau este sub presiune mecanică (3); excitaţia
poate sări de-a lungul a două fibre nervoase vecine lezate
(4) sau conducerea poate avea loc retrograd (5).
 Defectele genetice ale proteinei tecii de mielina (ex.
Proteina O) sau a joncţiunilor gap în celulele Schwann
(conexina 22) duc la câteva neuropatii periferice
ereditare (sindromul Charcot-Marie-Tooth, sindromul
Dejerine-Sottas, maladia Pelizaeus-Merzabacher).
 Cea mai importanta anomalie privind demielinizarea
este scleroza multiplă. Scleroza multiplă (SM) este
mai frecventă la femei decât la bărbaţi; poate exista
chiar şi o agregare familială – HLA3 şi HLA7. Este o
boală autoimună declanşată de o infecţie virală.
 O caracteristica importanta a SM o constituie deteriorarea mediata imunologic
a unităţii oligodendrocit-mielină. Această deteriorare are loc în mai multe zone
şi culminează cu leziunea caracteristică bolii, reprezentată de plăcile de
demielinizare diseminate în substanţa albă (fig. 11-5).
 Unii axoni nu sunt intrerupti morfologic la nivelul placii, dar absenta tecii de
mielină face imposibilă conducerea saltatorie. Ca urmare, conducerea axonală
se face lent, ceea ce determină deficitul neurologic. În plus, mulţi axoni sunt
lezaţi sau distruşi, contribuind în mare măsură la deficitul neurologic. Pe lângă
axonii lipsiţi de mielină (denudaţi), cicatricea glială conţine mai ales astrocite,
în timp ce oligodendrocitele – celulele gliale din SNC – care susţin şi întreţin
tecile de mielină sunt absente. Al treilea tip de celule gliale, microgliile, deşi
sunt prezente în număr mic în plăcile cronice, au un rol important în iniţierea
şi propagarea leziunilor inflamatorii acute. Deci, se pare că toate tipurile
principale de celule din SNC sunt implicate în patogenia SM (fig. 11-6).
 Pentru investigatiile morfologice ar fi deosebit de utila
diferentierea intre activitatea inflamatorie şi cea
demielinizantă a plăcilor din SM. Demielinizarea activă
este prezentă numai într-o perioadă limitată din
dezvoltarea unei leziuni în SM, pe când inflamaţia este
prezentă în toate stadiile de dezvoltare ale plăcii, chiar în
absenţa demielinizării active. Cel mai bun indicator al
demielinizării active este prezenţa:
• produşilor de degradare ai mielinei in citoplasma macrofagelor
• celulelor care participa la demielinizare
 Transmisia neuromusculară este o secvenţă de
evenimente ce poate fi intrerupta in diferite momente.
 Potentialul de actiune este transmis prin activarea
canalelor de Na+ până la nivelul terminaţiilor
nervoase, unde depolarizează membrana celulară şi
deschide astfel canalele de Ca2+ dependente de voltaj.
 Ionii de Ca2+ care intră în terminaţia nervoasă
mediază fuziunea veziculelor ce conţin Ach cu
membrana presinaptică, şi astfel Ach este eliberată în
fanta sinaptică.
 Ach se leagă de receptorii de la membrana
presinaptică şi astfel în acest mod se deschid canalele
cationice nespecifice.
 Depolarizarea membranei presinaptice este transmisă
la membrana postsinaptică unde prin deschiderea
canalelor de Na+ dependente de voltaj se iniţiază un
potenţial de acţiune ce se răspândeşte rapid de-a
lungul întregii membrane musculare; Ach este clivată
apoi de către acetilcolinesterază.
 Anomaliile pot afecta orice element al acestui proces.
 Anestezicele locale, de exemplu, inhiba canalele de Na+
dependente de voltaj ale neuronului si astfel intrerup
transmisia nervoasă.
 Canalele de Ca2+ pot fi blocate de către anticorpi.
 Toxina botulinică inactivează sinaptobrevina, proteina
responsabilă pentru ataşarea veziculelor cu Ach la
membrana plasmatică şi pentru eliberarea Ach. Receptorii
Ach pot de asemenea fi blocaţi de către anticorpi ce
accelerează şi mai mult ruperea acestor receptori.
 Receptorii mai pot fi blocaţi şi de curara ce inhibă
competitiv legarea Ach la receptori.
 Succinilcolina duce la stimularea continuă a receptorilor,
depolarizarea continuă a membranei postsinaptice şi
astfel la o inactivare a canalelor de Na+ postsinaptice.
 În acest mod pot bloca transmisia neuromusculară. În
cazul unor concentraţii scăzute, substanţele care inhibă
acetilcolinesteraza (fizostigmina) sporesc transmisia
neuromusculară prin creşterea disponibilităţii Ach în
fanta sinaptică.
 Totuşi în cazul unor doze mari, ei inhibă transmisia
neuromusculară deoarece concentraţiile mari de Ach
produc depolarizarea continuă a membranei
presinaptice şi astfel inactivează canalele de Na+
postsinaptice.
 Cea mai importantă boală ce afectează placa neuromusculară
este miastenia gravis, o paralizie musculară ce rezultă prin
blocarea transmisiei neuromusculare.
 Miastenia gravis este o disfuncţie neuromusculară caracterizată
în special prin slăbiciune şi oboseală musculară.
 Miastenia gravis se produce datorită unei reacţii imune
anormale, în cadrul căreia prin mecanismele imune naturale de
aparare ale organismului (generarea de anticorpi) sunt atacaţi
necorespunzător şi distruşi progresiv anumiţi receptori
musculari, care primesc impulsurile nervoase (răspuns
autoimun mediat de anticorpi).
 Acestă boală autoimună poate fi cauzata de o infectie
cu virusi ce au o structura asemanatoare receptorilor
Ach.
 Miastenia poate apare si la pacientii cu o tumoră a
timusului. Formarea de astfel de anticorpi este
favorizată la cei ce prezintă subtipurile complexului
major de histocompatibilitate DR3 şi DWx2.
 La pacienţii cu miastenia gravis, stimularea repetitivă a
neuronilor motori a însumat potenţialul de acţiune a
cărui amplitudine va scădea totuşi prin creşterea
progresivă a „fatigabilităţii” transmisiei
neuromusculare.
 În miastenie au fost depistate şi proteine care au o mare
importanţă. Se consideră că ele nu sunt specifice
răspunsului imun, dar favorizeaza formarea lui,
organizează migraţia celulelor sau intensifică
contactele intercelulare în procesul recunoaşterii
antigenului. Moleculele de adeziune celulară
aprovizionează interacţiunea mecanică a celulelor.
Cercetarea acestor proteine în neoplasmul de timus are
o mare importanţă, deoare modificarea cantităţii
moleculelor menţionate este legată de metastazare, iar
creşterea densităţii moleculelor adezive induce reacţiile
metabolice intracelulare.
 Colectina este o proteină ce aparţine grupului de lectine calciu
dependente (lectine colagene). Ea este sintetizată de celulele
epiteliale atat in timusul miastenic hiperplastic sau tumoral
schimbat, cât şi în cel al copiilor. Acesta proteină joacă un rol
important în interacţiunele intercelulare în miastenie. Este
cunoscut faptul că micşorarea expresiei de AChR este legată
posibil de dereglările acţiunii modulatoare a peptidului
calcitonino-gen-legat. Acest peptid reglează sinteza AChR
postsinaptice, sporeşte acţiunea acetilcolinei şi influenţează
direct asupra proteinelor contractile ale muşchilor striaţi.
 O alta boala autoimuna ce implica transmisia neuromusculara
este sindromul pseudomiastenic Lambert si Eaton.
 O unitate motorie este alcătuită dintr-un motoneuron, un axon
asociat si fibrele nervoase inervate de catre colateralele sale.
Functionalitatea unitatii motorii poate fi afectată de către maladii ale
motoneuronului, prin întreruperea sau încetinirea conducerii axonale
sau prin lezarea muşchiului. Motoneuronii α pot fi infectaţi de către
polioviruşi care îl distrug ireversibil.
 Scleroza laterală amiotrofică (SLA) denumită şi maladia Charcot,
este o maladie neurologică caracterizata prin degenerarea progresiva
a motoneuronilor, care antrenează paralizia şi moartea. Scleroza
laterală amiotrofică poate fi cauzată în mod primar de o tulburare a
transporului axonal ce duce ulterior la moartea motoneuronilor α.
Acumularea anormală de neurofilamente (NF) în motoneuroni
reprezintă o caracteristică patologică importantă a SLA.
 Neurofilamentele sunt un tip special de filamente
intermediare, care intra in alcatuirea citoscheletului
din celulele nervoase. Neurofilamentele rezulta prin
copolimerizarea a trei proteine: lanţul uşor al
neurofilamentului (NF-L), mediu (NF-M) şi greu
(NF-H) (fig. 11-11) . Neurofilamentele sunt abundente
în special în axonii de talie mare ai motoneuronilor şi
în anumiţi neuroni din ganglionii spinali de pe
rădăcina dorsală. NF sunt implicate şi în controlul
dimensiunii axonilor din nervii periferici.
 In structura NF exista si al patrulea tip de proteina – periferina.
In mod normal, perfirina este foarte slab reprezentată în
motoneuroni.
 Totuşi se ştie că expresia genei periferinei poate fi indusă
printr-o leziune nervoasă şi prin citokinele inflamatorii de tipul
IL-6. Acumulările anormale de neurofilamente, adesea numite
corpi Lewy, mai sunt intâlnite şi în alte maladii, dintre care
menţionăm maladia Parkinson şi maladia Alzheimer.
 Pentru a înţelege modul in care aglomerarea neurofilamentelor
poate provoca degenerescenţa axonală, a fost examinat
transportul axonal la şoarecii care exprimau gena NF-H
umană.
 S-a constatat o reducere importantă a transportului proteinelor
neurofilamentelor, dar şi al altor proteine care intră în structura
citoscheletului, cum ar fi tubulina şi actina. La examenul
microscopic, s-a evidenţiat şi o reducere masivă a
mitocondriilor din axoni. Aceste rezultate demonstrează că
acumularea de neurofilamente poate uneori să interacţioneze
cu transportul axonal al unor elemente esenţiale pentru
menţinerea axonului şi că un mecanism analog ar putea
contribui la patogenia SLA la om.
 S-a descoperit ca mutatiile genei care produce enzima SOD1 au fost
asociate cu cazuri de SLA.
 Aceasta enzima este un antioxidant puternic ce protejeaza
organismul de leziunile produse de radicalii liberi. Daca nu sunt
neutralizati, radicalii liberi se pot acumula şi pot produce leziuni ale
ADN-ului şi proteinelor celulare. Studiile au fost focalizate şi
asupra rolului glutamatului în degenerarea motoneuronilor şi au
arătat că, în comparaţie cu oamenii normali, pacienţii cu SLA au
nivele crescute ale glutamatului în ser. Studiile în laborator au
demonstrat că neuronii încep să moară când sunt expuşi pe perioade
mai lungi la cantitaţi excesive de glutamat. Eşecul astrocitelor de a
capta glutamatul din lichidul extracelular care înconjoară neuronii a
fost propus ca o cauză a acestei degenerări mediate de glutamat.