Diagnosticarea bolilor maligne

Strategia terapeutică în oncologie

• Suspiciunea de boală malignă (clinic, paraclinic)

• Confirmarea malignității (ex. HP)

• Evaluarea preterapeutică (stadializare, grading, status de performanţă)

• Decizia terapeutică (secvenţializarea diferitelor tratamente)

• Tratamentul propriu zis

• Follow-up
 Diagnosticul oncologic
• Clinic
– anamneză
– examen obiectiv
– sindroame paraneoplazice

• Laborator
– hemogramă
– biochimie
– markeri tumorali
– ex. histopatologic (STANDARDUL DE AUR)
– ex. citologic
– imunohistochimie
– diagnostic molecular – PCR, FISH
– analize citogenetice
– citometrie de flux – leucemii, limfoame

• Imagistică – Rx, echo, CT, RMN, PET, scintigrafie

 Diagnosticul clinic
Anamneza

Istoricul motivelor prezentării

• fiecare cancer are semne specifice
• durata, evoluţia şi severitatea simptomelor sugerează comportamentul biologic
• întrebări deschise!

Antecedente personale (afecţiuni, intervenţii chirurgicale anterioare)

• existenţa unui cancer în antecedente
• leziuni precanceroase
 Diagnosticul clinic
Anamneza

Antecedente heredo-colaterale
•5 – 10% din cancere sunt genetice

Condiţii de viaţă şi muncă

•fumat (cantitate, durată)
•alcool (cantitate, durată)
•carcinogeni profesionali

Evaluarea sistemică
•interogarea pentru eventuale simptome sugestive localizărilor metastatice
•medicul trebuie să cunoască modul de diseminare a bolii!
 Diagnosticul clinic
Examenul obiectiv

Inspecţia
•pacient afectat, neliniştit
•caşexie
•durere
•paloare
•icter
•dispnee
•distensie abdominală
•limfadenopatie
•limfedem
 Diagnosticul clinic
Examenul obiectiv

Tumora primară – orice tumoră accesibilă la palpare va fi documentată în ce priveşte:

•localizarea
•mărimea
•forma
•consistenţa
•mobilitatea
•infiltrarea structurilor adiacente
•infiltrarea pielii supraiacente
•circumscrisă / infiltrativă?
 Diagnosticul clinic
Examenul obiectiv

Ganglionii regionali – documentarea în detaliu a grupelor ganglionare afectate

• modul de diseminare!

Metastazele la distanţă – documentarea în detaliu

• simptomele date de metastazele de la nivelul unui anumit organ sunt identice
indiferent de originea tumorii primare
• modul de diseminare!
 Laborator

Analize uzuale
•hemogramă
•teste funcţionale hepatice (transaminaze, GGT, bilirubină)
•teste funcţionale renale (creatinină, uree, acid uric)
•calcemie
•examen de urină

Markeri tumorali
•CA 125 - ovar
•CA 15-3 - sân
•CA 19-9 - pancreas
•CA 72-4 - stomac
•ACE - colorect, sân, pulmon etc.
•PSA - prostată
•-HCG - testicul
•AFP - testicul, ficat
•LDH - testicul, limfom
•-microglobulina – mielom multiplu, limfom
•calcitonina, tiroglobulina - tiroidă
 Investigaţii histopatologice

Diagnosticul oncologic de certitudine este ÎNTOTDEAUNA

histopatologic!
Tehnici de biopsie

• Biopsia prin aspiraţie cu ac fin (fine needle aspiration - FNA)

• se foloseşte o siringă cu ac uzuală
• proba extrasă prin aspiraţie este distribuită pe lamă şi vizualizată la microscop
• avantaje – rapiditate, comoditate pentru pacient şi medic
• dezavantaje – arhitectura tisulară e compromisă, rezultatele negative - sigure?
 Investigaţii histopatologice

Diagnosticul oncologic de certitudine este ÎNTOTDEAUNA

histopatologic!

Tehnici de biopsie

• Biopsia cu ac gros (Core needle biopsy)

• un “pistol” cu ac gros
• acul este gol pe interior şi are un vârf ascuţit şi tăios
• se introduce şi se roteşte acul
• cilindrul recoltat în interior este trimis la ex. HP
• rezultate bune în cazul recoltărilor seriate
• folosit frecvent în cancerul mamar şi de prostată
 Investigaţii histopatologice

Diagnosticul oncologic de certitudine este ÎNTOTDEAUNA

histopatologic!

Tehnici de biopsie

• Biopsia incizională
• în cazul tumorilor mari, inoperabile

• Biopsia excizională
• tumora suspectă este îndepărtată în întregime
• frecvent utilizată în cazul tumorilor mamare, adenopatiilor
 Investigaţii histopatologice

Diagnosticul oncologic de certitudine este ÎNTOTDEAUNA

histopatologic!

Tehnici de biopsie

• Endoscopia
• bronhoscopia
• gastroscopia
• colonoscopia
• cistoscopia

• Citologia
• vaginală
• din spută
 Rezultatul histopatologic

• Macroscopic
– Lista probelor prelevate
– Localizarea tumorii
– Dimensiunile tumorii
– Invazia structurilor adiacente

• Microscopic
– Tipul de tumoră şi gradul de diferenţiere
– Radicalitatea intervenţiei (R0, R1, R2)
– Invazia structurilor adiacente
– Invazia vasculară (V0, V1), limfatică (L0, L1) şi perineurală (Pn0, Pn1)
– Ganglionii limfatici – număr, efracţia capsulei

• Concluzii
– Diagnostic
– Stadializare patologică
 Tehnici speciale
• Imunohistochimie
– marcarea antigenelor specifice de suprafaţă celulară
– permite identificarea ţesutului de origine
– de ajutor în diagnostic, prognostic, decizia terapeutică
• ER, PR, Her2 – în neoplasmul mamar
• CD117 – în GIST
• CD3, CD20, CD45 – în limfoame
• S100 – în melanomul malign
• EGFR – în cancerul colorectal

• FISH
– detectarea anomaliilor cromozomiale
– aplicaţii – supraexpresia Her2 în neoplasmul mamar

• Analize citogenetice
– în special în hemopatiile maligne
– anomaliile cromozomiale prezintă informaţii prognostice şi terapeutice
 Investigaţii imagistice

• Radiografie
• toracică
• osoasă
• mamografie

• Ecografie
• mamară
• abdominală
• pelvină

• Tomografie computerizată (CT) Lung mass, CT scan

• Rezonanţă magnetică nucleară (RMN)

• superioară CT pentru structuri vasculare,
structuri pelvine, cap şi gât
• investigaţie de elecţie în sarcoame
 Investigaţii radionucleare

• Scintigrafia osoasă
• metastazele osoase captează tecneţiu
• Scintigrafia tiroidiană
• în cancere tiroidiene cu captare de iod
• Scintigrafia MIBG
• în feocromocitom
Imaginea CT (stânga) arată o tumoră
• Scintigrafia cu octreotid în plămânul dr. Imaginea combinată
PET/CT (dreapta) relevă activitatea
• în tumori carcinoide metabolică a tumorii dar şi localizarea ei
• Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) precisă. Imaginea fuzionată ajută la
stabilirea diagnosticului şi extensiei bolii
• se utilizează fluorodeoxiglucoză (FDG) şi la planificarea tratamentului.
• detectează zone de metabolism aerob
crescut tipice pentru afecţiunile maligne
• PET/CT
• combină ambele investigaţii în acelaşi timp
• combină informaţia spaţială de pe CT
cu informaţia funcţională de la PET
 Stadializare,

grading

şi status de performanţă
 Stadializare
Evaluază extensia bolii la momentul diagnosticului,
în special prin utilizarea sistemului TNM.

T – tumora creşte prin invazie directă

• în organele cavitare – tumora invadează progresiv peretele dinspre interior
• în organele parenchimatoase – tumora creşte progresiv şi apoi invadează
structurile învecinate

N – diseminarea limfatică în ganglionii locoregionali

• numărul ganglionilor invadaţi,poziţia lanţului ganglionar faţă de punctul de plecare
• extensia extracapsulară
• bloc ganglionar?

M – diseminarea vasculară la distanţă

• metastaze prezente / absente

Pacienţii sunt apoi alocaţi pe stadii, numerotate convenţional de la I la IV.

 Stadializare
Exemplu

cancerul colorectal

Tx: nu poate fi descris, informaţie incompletă  Stadiul 0

Tis: numai mucoasa (carcinom in situ)  Tis, N0, M0
T1: extensie în submucoasă Stadiul I
T2: extensie în musculară T1, N0, M0 sau T2, N0, M0
T3: extensie în subseroasă Stadiul IIA
T4: extensie în ţesuturile sau organele învecinate T3, N0, M0
Stadiul IIB
Nx: nu poate fi descris, informaţie incompletă   T4, N0, M0
N0: nu este constatată invazia ganglionară Stadiul IIIA
N1: 1 - 3 ganglioni locoregionali invadaţi  T1, N1, M0 sau T2, N1, M0
N2: >4 ganglioni locoregionali invadaţi Stadiul IIIB
T3, N1, M0 sau T4, N1, M0
Mx: nu poate fi descris, informaţie incompletă   Stadiul IIIC
M0: nu este constatată diseminare la distanţă  orice T, N2, M0
M1: diseminarea este prezentă Stadiul IV
orice T, orice N, M1
 Stadializare

Stadializare clinică
• stadializarea este efectuată clinic
• se utilizează prefixul “c”, ex.: cT3N1M0

Stadializare patologică
• stadializarea este efectuată în urma examenului histopatologic
• se utilizează prefixul “p”, ex.: pT2N0M0

Stadiul iniţial nu se modifică în decursul evoluţiei bolii.

Dacă re-stadializarea este necesară, din motive terapeutice, se utilizează prefixul “y”.
Ex.: iniţial cT3N1M0, după radioterapie yT2N0M0

Dacă există dubii între 2 categorii T, N sau M, se alocă categoria mai mică.

Dacă nu există suficiente informaţii se alocă Tx, Nx sau Mx.

 Grading tumoral

Clasificarea tumorilor după gradul de diferenţiere tisulară

► cancere bine diferenţiate
► moderat diferenţiate
► slab diferenţiate

Ex. - Cancerul mamar

► frecvenţa mitozelor (scor 1 – 3)
► formarea tubulilor (scor 1 – 3)
► pleiomorfismul nuclear (scor 1 – 3)

G1 (scor 3 – 5)
G2 (scor 6 – 7)
G3 (scor 8 – 9)
 Status de performanţă

ECOG

0 Asimptomatic

1 Limitarea efortului fizic major, activ, capabil de muncă uşoară

2 Incapabil de muncă fizică, se autoîntreţine, activ peste 50% din timp

3 Doar autoîntreţinere limitată, stă în pat peste 50% din timp

4 Nu se autoîntreţine, total imobilizat la pat

5 Mort
 Status de performanţă
Karnovsky

100% Asimptomatic
90% Capabil de activitate normală; simptome minore
80% Activitate normală cu efort; simptome moderate
70% Se autoîntreţine; nu poate efectua muncă activă
60% Necesită asistenţă ocazional dar în general se autoîntreţine
50% Necesită asistenţă considerabilă şi îngrijiri medicale frecvente
40% Invalid, necesită îngrijiri şi asistenţă specială
30% Invaliditate severă; spitalizare indicată; moartea nu e iminentă
20% Foarte bolnav; spitalizare necesară; necesită tratament suportiv
10% Muribund; evoluţie rapid progresivă
0 Mort
Ce sunt sindroamele paraneoplazice?

• Grup heterogen de afecţiuni

• Cauze independente de:

• Invazie/metastazare

• Infecţie
• Ischemie
• Deficite metabolice/nutriţionale
• Tratamentul oncologic
 Mecanism

Citokine
Hormoni
Antigene
Celula Organ la distanţă
malignă

Simptome specifice
Sindroame paraneoplazice

• Generale
• Endocrine
• Neurologice
• Cutanate
• Hematologice
• Hepatice
• Renale
 Un anumit cancer poate avea manifestări
paraneoplazice extrem de diverse

eritrocitoză coagulopatie
anemie trombocitoză

afecţiuni neurologice amiloidoză

disfuncţie hepatică
vasculopatie
Cancer renal
sindrom Stauffer rash

caşexie
polimialgie reumatică
febră
hipertensiune sindrom Cushing
hipercalcemie
 Simptome generale

• Febra
– hipotalamusul este termostatul organismului
– dereglarea termostatului permite creşterea temperaturii corpului
– citokine pirogenice produse de tumoră (IL-1, TNF alfa…)
– cel mai adesea în leucemii, limfoame, carcinom renal / hepatic, osteosarcom
– febra apare de obicei ca rezultat al infecţiei sau necrozei tisulare, de aceea
trebuie eliminate aceste cauze în decursul diagnosticului

• Pierderea ponderală
– caşexia neoplazică este un sindrom evident

• Astenia
 Hipercalcemia malignă

Nu întotdeauna paraneoplazică, de exemplu …

• hipercalcemia prin osteoliză locală - NU este paraneoplazică

• invazia osoasă – NU este paraneoplazică

Când este paraneoplazică?

• Secreţia de factori care mediază resorbţia osoasă

• prostaglandine: PGE1, PGE2
• factori de activare osteoclastică

• Secreţia de hormoni care cresc calciul seric (PTH)

• parathyroid hormone-related peptide (PTHrP)
• calcitriol
• factori de creştere secretaţi de tumoră
 Hipercalcemia paraneoplazică

Semne clinice: greţuri/vărsături, constipaţie, hipertensiune, obnubilare, comă,

moarte

Diagnostic:
• confirmarea hipercalcemiei
• monitorizarea azotemiei şi variaţiilor fosfatemiei
• căutarea unei neoplazii (RECTAL!!!)

Tratament:
• adesea o urgenţă medicală, în special când:
• calciul seric >18 mg/dL şi / sau
• azotemie
• identificarea şi tratarea cauzei!
• manevre de eliminare a calciului şi inhibiţie a resorbţiei osoase
• hidratare IV ‐ NaCl 0.9% IV
• furosemidul inhibă resorbţia calciului la nivelul ansei Henle
• bifosfonaţi (ex. pamidronat)
 Producţia ectopică de hormoni
de către tumorile non-endocrine

Producţia ectopică de ADH

• produs în special de cancerul bronhopulmonar cu celule mici
• sindromul de secreţie inadecvată de ADH (SIADH):
• osmolaritate plasmatică redusă, osmolaritate urinară inadecvat de mare
• hiponatremie, efect de diluţie cu uree şi creatinină plasmatică reduse

Hiperparatiroidismul
• produs în special de cancerul renal şi cel bronhopulmonar scuamocelular
• producţie ectopică de PTH
• producţie de substanţe PTH-like (PTH-related peptide, PTHrP)
 Producţia ectopică de hormoni
de către tumorile non-endocrine

Sindromul de ACTH ectopic

• produs în special de cancerul bronhopulmonar cu celule mici, pancreatic şi timic

• exces de ACTH  exces de cortizol  sindrom Cushing
• supraproducţie de cortizol
• emaciere musculară
• hipokaliemie cu alcaloză metabolică
• facies “lunar” şi striuri abdominale
 Osteoartropatia hipertrofică

• Cunoscută şi sub numele de osteoartropatie hipertrofică pulmonară datorită

asocierii frecvente cu variate malignităţi şi afecţiuni pulmonare / pleurale

• Bombarea izolată apare şi în boala pulmonară cronică obstructivă şi boala

cardiacă cianotică congenitală
Sindroame dermatologice paraneoplazice
• o paletă largă de afecţiuni cutanate
• mecanismul cauzator este cel mai adesea doar bănuit
• factori de creştere
• citokine
• hormoni
• pot apărea înaintea, în cursul sau după debutul clinic al afecţiunii neoplazice

Acanthosis nigricans
Semnul Leser-Trelat
Hipertricoza lanuginosa acquisita
Sindromul Sweet
Vasculita
Pruritul
Ihtioza dobândită
Erythema gyratum repens
 Acanthosis nigricans

• plăci hiperpigmentate catifelate în regiunea axilară, inghinală, gât

• ↑ producţia de factori de creştere → hiperkeratoză
• apare de obicei în cursul, dar uneori înaintea sau după debutul clinic al cancerului
• asociat cu cancere digestive sau pulmonare (cancer gastric cel mai frecvent - 55%)
 Sindroame neurologice paraneoplazice
“Clasice”

Un grup de afecţiuni care, odată apărut, sugerează clar existenţa unui cancer

• Sindromul miastenic Lambert-Eaton

• Opsoclonus/mioclonus infantil
• Degenerescenţa cerebelară subacută
• Encefalomielita
• Neuropatia motorie subacută
• Neuropatia senzorială

Sindroame rare, preced adesea diagnosticul de cancer

Anticorpi cros-reactanţi cu un antigen comun tumoral / sistem nervos
Afectarea persistă chiar şi după îndepărtarea tumorii cauzatoare
Sindroame neurologice paraneoplazice
“Non-clasice”

• un al doilea grup de sindroame clinice, “uneori” asociate cu cancerul

• mult mai adesea apar în absenţa unei neoplazii

– Polimiozita
– Scleroza laterală amiotrofică
– Polineuropatia senzorimotorie

• căutarea intensivă a unei neoplazii nu este în general justificată

Sindroame hematologice paraneoplazice

• Anemia
– cauzată de multiple cancere
– citokine produse de tumoră induc reducerea secreţiei de eritropoetină
– răspunde la tratament substitutiv cu eritropoetină

• Trombocitopenia
– tratament: transfuzii cu sânge integral sau masă trombocitară

• Coagulopatii
– evaluarea numărului şi funcţionalităţii plachetare
– evaluarea integrităţii vasculare
– evaluarea cascadei coagulării şi fibrinolizei
– tratament: transfuzii cu plasmă proaspătă, sânge integral, crioprecipitat
Markeri Tumorali
 Ce sunt markerii tumorali ？

• substanţe biologice
• eliberate de celulele maligne / produse de gazdă ca
răspuns la tumoră
• prezente în
– tumora solidă
– celulele tumorale circulante în sângele periferic
– ganglionii limfatici
– măduva osoasă
– lichide ale organismului (ser, urină, scaun, ascită)
 Aplicaţii potenţiale ale markerilor
tumorali

• screening populaţional
• diagnostic
• stabilirea prognosticului
• stadializare
• evaluare postoperatorie: radicalitatea intervenţiei
• monitorizarea răspunsului la tratament
• supravegherea pentru depistarea precoce a recidivelor
• ţintă pentru intervenţii terapeutice
 ACE
• glicoproteină complexă exprimată pe membrana plasmatică a celulelor
tumorale de unde se poate elibera în sânge

• creşte în special în cancerul de colon, dar şi în

cancerul pancreatic, gastric, bronhopulmonar, mamar şi ovarian

• creşte şi în ciroză, boli inflamatorii intestinale, boli pulmonare

cronice, pancreatită, 19% din fumători, 3% din populaţia
sănătoasă
• NU este un markeri suficient de specific pentru screening

• monitorizarea recurenţelor

• monitorizarea tratamentului
 CA-125

• 80% din cancerele ovariene

• creşte în cancerul endometrial, pancreatic, pulmonar, mamar, de

colon, menstruaţie, sarcină, endometrioză şi alte afecţiuni
ginecologice

• util în monitorizarea recurenţelor şi tratamentului cancerului ovarian

• NU e util în screening-ul de masă

• screening-ul persoanelor cu risc crescut (purtătoare de BRCA 1 sau 2)

 CA 19-9

• 21-42% crescut în cancer gastric

• 20-40% crescut în cancer de colon
• 71-93% crescut în cancer pancreatic

• util pentru a diferenţia o formaţiune malignă de una benignă

 PSA

• Prostate Specific Antigen: glicoproteină

• ideal ca marker tumoral, specificitate tisulară mare
• sensibilitate mare pentru cancerul de prostată, creşte şi în
hipertrofia benignă de prostată şi prostatită

Util pentru:
• diagnosticul de cancer de prostată
• factor de prognostic
• monitorizarea recurenţelor şi a răspunsului la tratament
• screening-ul cancerului de prostată (+ tuşeu rectal)
 AFP
• proteină fetală serică normal sintetizată în ficat, sac yolk, tract digestiv

• Cancer hepatic
– diagnostic (>500)
– screening-ul populaţiei cu risc crescut
• Cancer testicular germinal (embrionar / endodermal)
– diagnostic
– monitorizarea recurenţelor şi a răspunsului la tratament
– marker prognostic (>100.000 – risc crescut)
• mai rar crescută în: cancer pancreatic
cancer gastric
cancer de colon
cancer bronhopulmonar