LIMFOAME MALIGNE

Def:proliferari neoplazice ale celulelor din tesuturile limfatice,in mod obisnuit fara
prezenta celulelor patologice in sangele periferic.
LM pot interesa teoretic orice organ si tesut, insa localizarile principale sunt la nivelul
organelor cu o mare concentratie de tesut limfoid: ggl. limfatici, splina amigdale.

STRUCTURILE LIMFATICE
CENTRALE: Maduva osoasa hematogena PERIFERICE: Ganglionii limfatici
Timusul Splina
Tesut limfoid atasat mucoaselor(MALT)

Slide 6,7,8

LIMFOAME MALIGNE
LH=grup de afectiuni bine definite histopatologic (CRS),cu un mod de extindere
previzibil si terapie standardizata.
LNH=grup heterogen sub aspect histopatologic si evolutiv si terapie insuficient
standardizata.
 1. LIMFOMUL HODGKIN
Def.=neoplazie a tesutului limfoid caracterizata histologic prin prezenta de celule RS
(REED-STERNBERG) la care se asociaza o reactie inflamatorie granulomatoasa.
Epid.=incidenta 1/500.000
varsta:20-29 60 ani.
boala predomina la sexul M in copilarie si la
batranete.
La tineri incidenta pe sexe este egala .
Etiopatogenie-necunoscuta
Ipoteza stimularii antigenice continue legate de o infectie virala:risc crescut de LH
dupa MNI,titru ridicat de atc.la bolnavii cu LH,detectarea genomului viral in CRS.
Rolul factorului genetic: incidenta familiala crescuta,frecventa crescuta a profilului
HLA1,B5,B8
Rolul statusului imun: sind. ataxie -teleangiectazie,
Hipogamaglobulinemie, anomalii imunologice
Fumatul la cei cu limfom EBV pozitiv (apoptoza)

CLASIFICARE HISTOLOGICA

1.LH clasic cu patru subtipuri histologice CD15+/CD30+/CD20-

• Predominanta limfocitara
• Scleroza nodulara
• Celularitate mixta
• Depletie limfocitara
2.LH cu predominanta limfocitara CD15-/CD30-/CD20+

REAL/WHO

CRS Prognostic
PL 5% rare Ly predomina bun
patern n./d
SN 60-80% frecvente benzi de colagen cel mai bun
noduli -PL,CM,DL
CM 15-30% numeroase Ly nr. intermediar HIV
inf difuz rezervat
histiocite,neutrofile,
eozinofile,plasmocite
DL 1% numeroase Ly rare cel mai rez.
fibroza difuza
inlocuire completa
TABLOU CLINIC
DEBUT ganglionar
extraganglionar
+/- semne generale “B” febra,transpiratii,scadere ponderala>10%G 6L
Adenopatie: -supradiafragmatica:-LC,SC(60-70%)
-mediastinala
-hilara
-ggl.grupati,consistenta crescuta,dar elastici,mobile, dimensiuni medii-mari,
durere la ingestia de alcool

EXTENSIA BOLII
SEDIUL INITIAL
EXTINDERE LIMFATICA(CONTIG.)
EXTINDERE HEMATOGENA

Determinare extraggl.
splina
ficat
pleura,pericard,plaman
MO
rinichi,tract digestiv

Caracterele adenopatiei:
-nedureroasa, simetrica,consistenta
crescuta
-dureroasa dupa ingestia de alcool
-neaderenta la piele si tesuturile subiacente
-nu supureaza, nu fistulizeaza

Largirea siluetei cardiace

Limfadenopatie

Limfadanopatie hilara Infiltrare pericardica

Sindrom de VCS

DATE PARACLINICE
• BIOPSIA GANGLIONARA(Organe afectate)
• HEMOGRAMA-L usor,limfopenie
-eozinofilie(prurit),neutrofilie
- anemie cronica simpla/centrala
• TESTE SEROLOGICE-alfa2globuline
-PCR,fibrinogen, VSH
-LDH,FA(izoenz.os, hepatice.)
-Ca ,lizozim
• TESTE IMUNOLOGIGE-functia anormala a LyT
-functia alterata a macrofagelor
BIOPSIA GANGLIONARA
Indispensabila pentru diagnostic si precizarea tipului HP
Trebuie evitata biopsia ganglionilor inghinali
Nu poate fi inlocuita cu punctia ganglionara
PROTOCOL DE STADIALIZARE
• Anamneza (semne”B”) + examen clinic (inventarierea adenopatiilor)
• Torace - Rdg. Pulmonara,TC
• Abdomen - ECHO,TC
• Organe extralimfatice - MO
clinic(neinvaziv)
std.
patologic(laparatomie)

Arii ggl.in stadializare

Celula Reed-Sternberg

STADIALIZARE ANN-ARBOR
STD I - Boala localizata la nivelul unui singur situs ganglionar(limfatic)
STD II - Interesarea a doua sau mai multor grupuri ganglionare de aceeasi parte a
diafragmului
STD III - Arii ganglionare supra si subdiafragmatice
III-1 - ggl.hilari+/-splina ;ggl.celiaci,portali
III-2 -ggl.paraaortici ;ggl.iliaci,mezenterici
STD IV- Boala metastazata in organe nelimfatice (difuz,nu prin contiguitate)
Fiecare std.are independ.prognostica si terapeutica.

STADIALIZARE ANN-ARBOR modificata

A –substadiu in care lipsesc semnele generale
B – substadiu in care sunt prezente semnele generale
S- Invazia tumorala a splinei
E (I AE, II BE) - Afectarea prin contiguitate a unui organ extralimfatic nu este considerat
std.IV
X –Boala tumorala (bulky)- largire mediastinului >1/3 din diametrul cutiei toracice la
nivelul T6-T7
sau adenopatie >10 cm diametrul maxim
b – semne de evolutivitate biologica:
VSH > 40 mm la 1h, F >500 mg/dl, Ɣglobuline>2g/dl
α2 glob.>1g/dl, albumina <3,5 g/dl, leucocitoza> 15000/mmc, Ly< 600/mmc.

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
1. LMNH-esential dg. histopatologic
2. Leucemii limfoide cronice(LLC,HCL)-MO, FS
3. Adenopatiile infectioase: - MNI, CM
- infectiile herpetice,toxoplasmoza
- infectiile ORL,genitale
- infectia HIV
4. Metastaze ggl.-consistenta dura, aderente
5. LMNH cu debut mediastinal: CBP,TBC,sarcoidoza, tumori intratoracice
6. Boli autoimune: LES,PR

TRATAMENT
RADIOTERAPIA
CHIMIOTERAPIA
TRANSPLANT M.O.
ANTICORPI MONOCLONALI
 TRATAMENT ADJUVANT

TRATAMENT
-I.A si II.A SUPRADIAFRAGMATIC (90%)
4 cicluri ABVD sau 8 S Stanford V
RADIOTERAPIA SUPRADIAFRAGMATICA
- megavoltaje
- campuri largi(“in manta”)
- protectie cord,plamani
Remisiune - 14 ani pentru 80%
? RADIOTERAPIE SUBDIAFRAGMATICA

- I.A si II.A SUBDIAFRAGMATIC(10%)

RADIOTERAPIA SUBDIAFRGMATICA
Daca sunt afectati ggl.paraaortici si iliaci probabilitatea infiltrarii splinei este mare:
Laparotomie(std.corecta)
Determinare splenica
Radioterapie pe - ficat
-supradiafragmatica
4 cicluri ABVD sau 8 S Stanford V

- STD. IB, IIB , III si IV

Protocol american (NCCN):
4 cicluri ABVD sau 12 S Stanford V
+ 2 cicluri ABVD daca ex. boala reziduala
+ radioterapie involved-fields
Protocol european (ESMO):
8 cicluri ABVD sau BEACOPP
Radioterapie pe tumora reziduala sau d>7,5 cm

M - MUSTARGEN 6mg/mp Z 1,8

O - ONCOVIN ,VINCRISTIN 1,2 mg/mp
P - PROCARBAZINA (NATULAN)100mg/mp
P - PREDNISON 40 mg/mp Z 1 14
A - ADRIABLASTIN / DOXORUBICIN
B - BLEOMICINA
V - VINBLASTIN , VELBE Z 1,15
D - DACARBAZIN
Curele se repeta la 28 de zile

STANDFORT V
O - ONCOVIN ,VINCRISTIN
M- MECHLORETHAMINA
P - PREDNISON
A - DOXORUBICIN
B - BLEOMICINA
V - VINBLASTIN , VELBE
E - ETOPOSIDE
Curele se repeta la 7 zile
FACTORI DE PROGNOSTIC NEGATIV
• Tipul histologic CM si DL
• Varsta > 40 ani
• Sexul M
• Semne generale “B”
• VSH >40 mm/h
• >3 arii ggl. ,masa ggl. voluminoasa
• Interesare viscerala
• Forma bulky

SCORUL PROGNOSTIC INTERNATIONAL -IPS

• Varsta ≥ 45 ani
• Sexul M
• Hb < 10,5g/dl
• albumina < 4 g/dl
• leucocitoza > 15 000/mmc
• Ly< 600/mmc sau < 8%
RC 90% 0-1 factori de risc
<60 % la ≥ 4 factori de risc

TRATAMENTUL FORMELOR REFRACTARE

1. Protocoale de “salvare”
Scheme de CT cu doze mari si cu agenti care nu au rezistenta incrucisata cu cei folositi
initial:
BLEOMICINA
LOMUSTIN (CCNU)
DOXORUBICINA
VINBLASTIN
2. Intensificarea terapeutica cu autoTMO ( de electie sub 65 ani)

COMPLICATIILE TERAPIEI
RT - pneumonie de iradiere
- fibroza pulmonara,mediastinala
- pericardita fibroasa
- hipotiroidism,hipogonadism
- cancere secundare (cutanat,san)
PCT - toxicitate digestiva
- aplazie medulara , neuropatii periferice
- fibroza pulmonara (Bleomicina)
- cardiomiopatii ( Doxorubicina)
- al doilea cancer ( LAM,LMNH, + solide)

2.LIMFOM NONHODGKIN
LNH = grupa de neoplazii a sistemului imunitar care pot interesa orice organ si prezinta
aspecte histopatologice,trasaturi clinice si de prognostic foarte variate.
CLASIFICARE
RAPPAPORT
1) difuz
nodular
2) limfocit bine diferentiat
limfocit nediferentiat
3.LUKES , COLLINS , KIEL
Limfocit , histiocit
Criterii morfologice marimea celulei
aspectul n.
cit.
WORKING FORMULATION
 Limfoame cu evolutie benigna
A. Difuz cu celula mica neclivata
B. Folicular cu celula mica clivata
C. Folicular cu celula mica clivata mix celula mare
 Limfoame cu evolutie intermediara
D. Folicular cu celula mare
E. Difuz cu celula mica clivata
F. Difuz cu celula mica clivata,cel.mare mixt
G. Difuz cu celula mare
 Limfoame cu evolutie severa
H. Imunoblastic
I. Limfoblastic
J. Burkitt celule mici
non Burkitt neclivate
Variate
Neclasificabile , Ly compozit , Mycosis fungoides,
Histiocitic , P. extramed.
CLASIFICAREA CLINICA A LNH
LNH INDOLENTE LNH AGRESIVE LNH FOARTE AGRESIVE
Istorie naturala ani Istorie naturala luni Istorie naturala
saptamani-
luni

Linie B Linie B Linie B

Limfomul Limfocitic/LLC LNH cu celule de manta LNH limfoblastic B/ LAL
Limfomul LNH folicular grad III B
limfoplasmocitoid/ MW (celule mari) Limfomul Burkitt
Limfoamele MALT LNH difuz cu celule mari Linie T
LNH folicular grad I Linie T LNH limfoblastic T/ LAL
(celule mici), grad II LNH T periferic NOS T
(mixt) LNH angioimunoblastic Leucemia/Limfomul cu
Linie T LNH anaplazic T celule T adulte(ATLL)
Leucemia cu limfocite
mari granulare
LNH cutanate cu celule T
LNH -anaplastic cu celule mari MO in lnh cu celule din manta

Burkitt

ETIOPATOGENIE
Boli clonale
- >/= 1 defect genetic(translocatii) monit.boala min.
Virusuri:
- EBV-95% L.B(Africa);HTLV-1 >90% Jap.
- infectia cu HIV limfom imunoblastic-non-Burkitt
- Virusuri hepatitice VHC
- Virusul herpetic 8 boala Castleman
Infectia cu Helicobacter pylori- LNH gastrice
Infectia cu Chlamidia psitacci – LNH anexe oculare
-expunerea la radiatii, solventi organici
- erbicide
- imunodeficientele congenitale sau castigate au un risc mai mare pentru dezvoltarea unui
LM(B) agresive
riscul creste cand exista si o stimulare antigenica cronica:bolnavi transplantati,BH(dupa
tratament),
- AIDS,boli de colagen
PATOGENIE
Limfomageneza-multi-step
- Proliferare policlonala
- Subclone cu mutatii la nivelul unor oncogene:
 c-MYC datorate t(8;14)-Burkitt, B difuz c. mari
 BCL-2(B-cell lymphoma)datorate t(14;18)-folicular
 BCL-1-ciclina D1 datorate t(11;14)- celule manta
 ALK-LNH anaplazic

TABLOU CLINIC
Debutul ganglionar
- unic / multiplu
- supra / subdiafragmatic
- adenopatie > 1cm, > 4-6 sapt.
- manifestari compresive
Manifestari extraganglionare
- gastrointestinale(stomac) ,ficat,splina,rinichi.
- SNC - sect.acuta a maduvei
- meningita limfomatoasa
- tumori cerebrale primitive
Mult mai frecvent determinarea M.O.
Manifestari sistemice
- astenie
- scadere ponderala “B”
- subfebrilitate
- anemie moderata
Extensia bolii se face predominant pe cale hematogena

BIOPSIA GANGLIONARA-de organ

Indispensabila pentru diagnostic si precizarea tipului HP
Infiltrate anarhice cu celule clonale maligne nodular-difuz
Imunohistochimiaesentiala-subtip histologic

MARKERI IMUNOFENOTIPIC:
 Markeri tipici pentruLNHcu celule B(85-90%):CD 19, CD20, CD22, CD23, CD79,
BCL2, CiclinaD1
 Markeri de linie T(10-15%):CD 2, CD3, CD4, CD7, CD8, TdT
 Markeri de activare:CD30(Ki-1), CD25
 Markeri de proliferare :Ki-67
 Markeri de clonalitate:lanturile usoare ale imunoglobulinelor(raport ⱪ -lambda)

EXAMEN CITOGENETIC SI MOLECULAR

Boala minima reziduala in remisiunile clinice:
 c-MYC datorate t(8;14)-Burkitt, B difuz c. mari
 BCL-2(B-cell lymphoma)datorate t(14;18)-folicular
 BCL-1-ciclina D1 datorate t(11;14)- celule manta
 ALK-LNH anaplazic
BMO- OBLIGATORIE
INVESTIGATII IMAGISTICE, PET -CT
DG. DIFERENTIAL LMNH
1. BH
2. Leucemii limfoide cronice(LLC,HCL)
3. Adenopatiile infectioase: - MNI, CM
- infectiile herpetice,toxoplasmoza
- infectiile ORL,genitale
- infectia HIV
4. Metastaze ggl.
5. LMNH cu debut mediastinal: CBP,TBC,sarcoidoza, tumori intratoracice
6. Boli autoimune: LES,PR

Aspecte speciale legate de debutul extraganglionar:

- gastric / intestinal
- cutanat
- splenic(TBC,sarcom)
- tiroida
- testicul
- sfera ORL
MALT

Scor prognostic IPI

1.Varsta > 60 de ani
2.Nivelul LDH – ridicat
3. Status de performanță (ECOG) de gradul 2-4
4. stadiul Ann Arbor – III-IV
5. Mai mult de 2 interesări extraganglionare

Scor prognostic FLIPI

1.Vârstă > 60 ani
2.stadiul Ann Arbor (III-IV)
3.Nivelul Hemoglobinei < 12 g / dl
4.Numărul de regiuni ganglionare > 4
5. Nivelul LDH seric crescut

Trei grupe de risc sunt definite: risc scăzut (0-1 factor negativi), risc intermediar (2
factori), intermediar/crescut (2-3 factori, crescut (4-5 factori)
TRATAMENT DE LINIA I
RADIOTERAPIE : - I SI II A f. benigne
CHIMIOTERAPIE
Grad redus de malignitate
- Monoterapie: ciclofosfamida / clorambucil
- Polichimioterapie:R- CVP / R-CHOP
- Alfa-interferon
Grad mediu -R- CHOP, etc.
Grad inalt de malignitate: - prognostic mai bun
- fara afectare MO ,LDH
RITUXIMAB pentru limfoamele de linie B.
TRANSPLANT DE M.O. <50 ani

TRATAMENT DE LINIA II
Indicaţii: Reşută tardivă – repetarea tratamentului initial
Reşută precoce/boală refractară:

Chimioterapie de linia a 2-a urmata de autotransplant de celule stem (la pacientii

eligibili)

Scheme de polichimioterapie de linia a 2-a:

- DHAP Dexametazonă
Citarabină
Cisplatin

TRTRATAMENT DE ÎNTREŢINERE

Indicaţii: LNH Limfoblastic

Limfom Burkitt –mai putin

Scheme de polichimioterapie: cura POMP

Prednison
Vincristin
6- Mercaptopurina
Metotrexat

LIMFOM CU LIMFOCITE MICI

Adult
Asemanator LLC
Hipogamaglobulinemie , paraproteine (20%)
Infiltrare medulara 75%

LIMFOM F. CU CELULA CLIVATA

50% LNH
Adenopatie periferica generalizata
80 - 90% forma diseminata
Limfom cu celula mare
LMNH- limfoame agresive Hyper CVAD

LIMFOM LIMFOBLASTIC
COPII,ADOLESCENTI,ADULTI TINERI
morfologic = LAL
rata mitotica mare, majoritatea T
masa mediastinala 50% ( Ly T), infiltrare medulara ,SNC
LIMFOM BURKITT
ENDEMIC AFRICAN - limfoblastic B
- copii,tineri
-extraggl. - fata , abdominal , ovarian.
- aspect de “ cer instelat”
NEENDEMIC - tesut limfoid reg.cervicala , ileocecal.

Limfom limfoblastic

LNH MALT GASTRIC ASOCIAT HP

- St. IE HP+: tratament antibiotic: Omeprazol 2x40mg/zi, Amoxicilină 2x1g/zi,
Claritromicină 2x500mg/zi 14 zile
- St. IE sau IIE, HP-: RT sau Rituximab
- St. IIIE sau IV - la cei <65 ani - chimioterapie tip
R-CHOP, R-COP, R-FND
- la vârstnici (>65 ani) - R, Chlorambucil,

FORME PARTICULARE
CUTANATE - Mycosis fungoides ( Ly Th )
Sindrom Sezary ( Ly T cu nucleu cerebriform)
LIMFOMUL T AL ADULTULUI
HTLV-1 - Ly CD 4
adenopatie , hepato-splenomegalie
determinari cutanate , osoase - hipercalcemie
evolutie fulminanta
LIMFOM ASOCIAT SIDA
5 -10% din cazurile SIDA
celula mica neclivata , imunoblast
extraganglionar : SNC, MO,TD.
ATLL Mycosis fungoides LIMFOMUL CU CELULE T
S Sezary

Tratamentul LNH primar SNC

1.Doze mari de Metotrexat ( 1,5-3,5g/m2) +folinat de Ca
2. Administrari intratecale de MTX + Ara-C (in caz ca se administreaza MTX in doze mari,
doar la cei cu LCR pozitiv)
3. Rituximab – optional 3. Radioterapie IF ca si tratament de consolidare

FORME PARTICULARE
LIMFADENOPATIA ANGIOIMUNOBLASTICA
populatie mixta imunoblasti T , limfocite, plasmocite,histiocite
marcata proliferare vasculara
hipergamaglobulinemie policlonala
adeno si hepatosplenomegalie
AHAI ( Coombs + ) , simptome B