CURSUL III BOALA HODGKIN (B.H.) I.

INTRODUCERE Boala Hodgkin este o afectiune tumorala maligna a tesutului limfoid al carei diagnostic se bazeaza pe un criteriu strict morfologic : prezenta de celule Sternberg-Reed pe fondul unui infiltrat celular limfoid polimorf si variabil. BH prezinta, n general, un debut ganglionar unifocal. E tinderea se realizeaza n ma!oritatea cazurilor pe cale limfatica,catre teritoriile ganglionare adiacente. "iagnosticul de BH se bazeaza pe biopsia unei adenopatii infiltrate sau, mai rar, a unei alte mase tumorale e traganglionare. # vindecare este obtinuta la apro imativ $%& dintre pacienti. III. PATOGENIE #riginea celulei Sternberg-Reed -Recent, a fost demonstrat ca aceasta celula, in ma!oritatea cazurilor, este de origine limfoida B. EB' este regasit in (%%& din cazuri de BH la pacientii purtatori de H)'. *resterea incidentei BH a fost observata la pacientii cu S)"+. E tensia bolii se face pe trei cai : o calea limfatica ,principalao calea sanguina sau .ematogena,ficat, maduva osoasa /-. o e tensie prin contiguitate plecand de la ganglioni infiltrati ,pericard, perete toracic/IV. DIAGNOSTIC 1. Circumsta t! "! "ia# $stic Adenopatii superficiale : prezente n $%& din cazuri 0 sunt cervicale sau supraclaviculare ,(%& din cazuri a ilare sau ing.inale 0 sunt asimetrice, de talie inegala, consistenta ferma, nedureroase aparitia durerii ntr-un teritoriu ganglionar dupa ingestia de alcool este sugestiva pentru BH. Adenopatii mediastinale evidentiate prin tuse, dispnee, disfonie, sindrom de vena cava superioara uneori prezenta de adenopatii .ilare pulmonare, mai ales in formele cu masa voluminoasa.
1

Splenomegalie splina poate fi implicata si fara marirea sa de volum. este implicata, mai ales, in cazul prezentei de adenopatii de ambele parti ale diafragmului. Hepatomegalie - implicarea .epatica precoce, este rara ,12&-, in aceleasi conte te ca pentru splina . Semne generale febra prelungita, neregulata ,3$-34% *-, fara focar infectios decelabil0 diminuarea apetitului cu scadere n greutate peste (%& in ultimile 2 luni0 transpiratii abundente, predominant vesperale si5sau nocturne 0 prurit generalizat cu semne de grata!. Afectarea organelor extralimfatice Hepatica - .epatomegalie, colestaza. 6ulmonara - opacitati mai mult sau mai putin regulate, uneori nodulare. #R7 : implicarea inelului 8alde9er,la cei cu adenopatii cervicale inalte. Seroase : pleuezie, pericardita. %. E&am! ! 'i$($#ic! ) Hemograma : anemie normocroma, normocitara de tip inflamator0 leucocitoza moderata, cu polinucleoza neutrofila, eventual eozinofilie, limfopenie0 uneori trombocitoza moderata0 Maduva osoasa : este adesea normala0 poate fi invadata ,de proliferatul patologic- n momentul diagnosticului n (1& din cazuri, si n 1%& din cazurile aflate n stadiul )', invadarea fiind adesea fara manifestare n sangele periferic0 Examene biologice : 'SH accelerata, .iperfibrinogenemie0 .ipoalbuminemie cu cresterea alfa-: si gamaglobulinelor0 .iperuricemie0 Examenul histopatologic : ram;ne e amenul fundamental, asigur;nd diagnosticul de certitudine al bolii prin punerea n evidenta a celulei St!r '!r#*R!!" . e amenul evidentiaza celulele tumorale, deobicei putin numeroase ,n !ur de 1&-, ncon!urate de o populatie de celule netumorale si un grad de fibroza variabila ce creaza
2

un fond reactional de aspect variabil, subclasificabil, cu implicatie evolutiva si prognostica. Celula Sternberg-Reed reprezinta celula indispensabila diagnosticului. +spectul clasic este cel de celula gigantica cu citoplasma abundenta, usor eozinofila, cu un nucleu bi- sau multilobat si nucleoli mari, eozinofilici. <ucleolii sunt mari, cam de talia unui eritrocit si sunt ncon!urati de un .alou clar d;nd aspectul de = oc.i de bufnita > +. C(asi,icar! -ist$($#ica Forma scleronodulara - reprezinta 2%-?%& din totalul cazurilor si mai frecventa la se ul feminin. Se caracterizeaza prin prezenta de celule tumorale putin numeroase incon!urate de celule inflamatorii ,limfocite, plasmocite, polinucleare, .istiocite, fibroblasti Forma cu celularitate mixta - reprezinta :%-3%& din cazuri, fiind a doua forma ca frecventa. @n aceasta forma, celulele SR usor de recunoscut sunt ncon!urate de o bogata populatie celulara reactionala formata din polinucleare, predominant eozinofile, limfocite ,ABCCA$-, plasmocite, .istiocite, fibroblaste, celule epitelioide. Forma cu depletie limfocitara - denumita si forma bogata n celule tumorale ,sarcomul Hodgkin-. Reprezinta %,$-(& din cazuri, ntalnita mai frecvent la pacientii mai varstnici, si cu predominanta masculina. Este considerata ca cea mai agresiva forma si este adesea n stadiul ))) sau )' la diagnostic. +spectul .istologic preteaza la confuzii cu un limfom anaplazic cu celule mari. "iferentierea se face pe baza analizei imuno.istoc.imice. Forma bogata n limfocite - Este o forma destul de rara, sub 3-1& din cazuri, definita prin prezenta de celule SR ncon!urate de o populatie celulara netumorala constituita aproape e clusiv din limfocite, mai ales A. 6ot fi prezente rare .istiocite, dar polinuclearele si plasmocitele sunt absente. *omporta doua varietati .istopatologice : una nodulara si una difuza. V. BILANTUL DE E.TENSIE/ STADIALI0ARE #data ce diagnosticul este stabilit, bilantul de e tensie trebuie relizat cat mai complet pentru ientificarea tuturor situsurilor tumorale initiale, cu rol prognostic si terapeutic. *uprinde : +namneza - informatiile necesare : varsta, se , prezenta sau absenta semnelor B, de evolutivitate clinica ,scadere n geutate cu peste (%& n ultimile 2 luni, febra peste 3$% * fara focar
3

infectios, transpiratii nocturne abundente-, prezenta unui prurit ine plicabil, dureri adenopatice induse de consumul de alcool, antecedente personale de conte te imunosupresive sau alte malignitati, antecedente familiale 0 E amen clinic pentru bilantul adenopatiilor superficiale ,cu toate caracteristicile- si organomegaliilor accesibile 0 E amenul #R7 pentru analiza inelului 8alda9er. Bilantul adenopatiilor profunde supradiafragmatice : - R toracica ,incidenta fata si profil-, tomografie simpla sau computerizata. Bilantul adenopatiilor profunde subdiafragmatice : - scintigrafia cu galiu, tomografia cu emisie de pozitroni0 - tomografie computerizata - mai fiabila pentru grupele ganglionare din abdomenul superior0 - ec.ografia abdominala - prezinta un interes limitat0 Bilant medular - mielograma si biopsie medulara pentru aprecierea implicarii medulare. Biopsia medulara este de preferat. Se recomanda in special, in cazurile e tinse, std ))), )', cu mase tumorale mari, cu semen B, cu .emograma modificata. Bilantul biologic cuprinde : .emograma, electroforeza, 'SH, proteina-* reactiva, 7"H ,AD#, AD6, +76, DDA, bilirubina,uree, creatinina, ac uric, ionograma, electroforeza proteinelor serice. Bilantul viral : H)', EB', virusurile .epatitice B si * Aomografia cu emisie de pozitroni ,6et-Scan-. @n urma acestui bilant complet se precizeaza stadiul bolii conform clasificarii anatomo-clinice. # prima clasificare stadiala s-a facut la R9e in (421, apoi la +nn-+rbor, in (4?(, pentru ca in (4$4, la *otsEold, sa se sduca ultimile modificari ,!abelul "-.

!abelul " CLASI1ICAREA STADIALA (ANATO2O*CLINICA) COTS3OLDS Sta"iu( I : )mplicarea unui singur grup ganglionar supra sau subdiafragmatic sau structura limfoida ,splina, timus, inel 8alda9er-, sau implicarea unui singur teritoriu e tralimfatic ,)ESta"iu( II : )mplicarea a doua sau mai multe teritorii ganglionare de aceeasi parte a diafragmului ,atunci cnd ganglionii .ilari sunt implicati bilateral, este stadiul ))-0 implicarea locala, prin contiguitate a unui singur
4

organ sau teritoriu e tralimfatic de aceeasi parte a diafragmului ,))E-. Se precizeaza numarul teritoriilor implicate ,e . )):, ))3,F etc...Sta"iu( III: )mplicari ganglionare de ambele parti ale diafragmului ,splina reprezinta un teritoriu ganglionar )))S- cu eventuala implicare, prin contiguitate a unui teritoriu sau organ e tralimfatic ,)))E-0 )))( : cu atingere abdominala superioara : splina, ganglioni .ilari .epatici, celiaci, portali 0 ))): : cu atingere abdominala inferioara : ganglioni para-aortici, iliaci, mezenterici Sta"iu( IV : )nvadarea a unui sau mai multo organe sau tesuturi e tralimfatice ,nu prin e tensie de la un ganglion de vecinatate- cu sau fara prindere ganglionara. Giecare stadiu se subdivide n : A4B : absenta5prezenta scadere n greutate, febra, transpiratii predominant nocturne0 a4' : absenta5prezenta semne biologice inflamatorii ,'SHCC, alfa:-glob CC<otatia E : marc.eaza invadarea unui organ e tralimfatic prin contiguitate de la un grup ganglionar de vecinatate. . : marc.eaza o masa tumorala mare ,largirea mediastinului peste o treime din diametrul toracic, sau o masa tumorala cu diametrul ma im peste (% cm. CS : Stadiu clinic ,*linical stagePS : Stadiu anatomo-patologic ,6at.ological stage - dupa laparotomieVI. PROGNOSTIC @ntr-o prima etapa s-a putut face o departa!are ntre formele localizate ,stadiile " si ""- si cele avansate ,stadiile "" si "#-. 6rincipalii factori de prognostic luati n calcul depind de forma localizata sau e tinsa a bolii. 6entru formele localizate ,stadiile )-))- parametrii cu rol prognostic negativ ,cu semnificatie statistica- sunt : - varsta pacientilor peste 1% ani - numarul de arii ganglionare implicate H 3 - implicare e tralimfatica prezenta - 'SH C 1% mm5(. - masa tumorala mare prezenta
5

- semnele B prezente ,diametru tumoral H(% cm sau mediastin5torace I %,33)n functie de acesti factori formele localizate se impart in : a. Forme locali$ate cu prognostic favorabil J stadii ) sau )) fara factori de risc b. Forme locali$ate cu prognostic negativ J stadii ) sau )) cu factori de risc : 6entru formele e tinse ,stadiile ))) si )'- parametrii cu valoare prognostica independenta, demonstrata sunt : - +lbumina I B.% g5d7. - Hemoglobina I (%.1 g5d7. - Se ul masculin. - 'arsta H B1 ani. - Stadiul )'. - 7eucocitoza ,D+ H (1.%%%5mm3-. - 7imfopenie ,limfocitele I 2%%5mm3 in valoare absoluta sau procentul de limfocite I $& din numarul de leucocite6e baza acestor factori de prognostic ,cu semnificatie statistica determinata prin studii clinice si analize statistice uni si multivariate- s-a stabilit un )ndice prognostic international ,)6)- notat de la % la ?. )n functie de indice, pacientii cu forme e tinse ,avansate- se impart : a. %acienti cu forma extinsa cu prognostic favorabil J )6) K %-3 cu o supravietuire fara progresie la 1 ani de 2%$%& b. %acienti cu forma extinsa cu prognostic re$ervat J )6) K B-? cu o supravietuire fara progresie la 1 ani de B:-1(& ,in conte tul tratamentului de prima linie utilizat in mod curent VII. TRATA2ENT 1. 2$"a(itati t!ra5!utic! Radioterapia : - se pot utiliza mai multe modalitati de administrare : - iradierea stricta a ganglionilor implicati (involved fields0 - iradiere e tinsa ,extended fields- prin cuprinderea n acelasi camp a ariilor ganglionare atinse si a zonelor adiacente ,tin;nd cont de modul de e tindere a bolii-0 - iradiere supradiafragmatica - n manta 0 - iradiere subdiafragmatica - n L inversat M5- aria splenica 0 - iradiere ganglionara subtotala sau totala.
6

- se utilizeaza doze totale de minimum B% Dre9 administrate n doze fractionate de : Dre9 n cinci sedinte saptam;nale. - reprezinta tratamentul de electie pentru formele localizate si ca terapie de reducerea rapida a maselor tumorale compresive. - poate vindeca ma!oritatea cazurilor n stadiul ) si )), si numeroase ec.ipe continua sa o foloseasca n cazurile cu prognostic favorabil, dar e ista tendinta de a-i restringe indicatiile. Chimioterapia : !abel "" CURELE U0UALE UTILI0ATE IN TRATA2ENTUL BOLII HODGKIN *NR+ OE")*+OE<A +"O)<)SAR+RE E Oecloretina 2 mg5m: i.v. zi 2OPP 'incristina (,$ 6rocarbazina (,B mg5m: i.v. 6rednison zi (,$ (%% mg5m: p.o. zi (-(B B% mg5m: p.o. zi (-(B *iclofosfamida 21% mg5m: i.v. zi COPP 'incristina (,$ 6rocarbazina (,B mg5m: i.v. 6rednison zi (,$ (%% mg5m: p.o. zi (-(B B% mg5m: p.o. zi (-(B "o orubicinP :1 mg5m: i.v. zi (,(1 ABVD BleomicinP (% mg i.v. zi 'inblastinP (,(1 "acarbazin 2 mg5m: i.v. zi (,(1 3?1 mg5m: i.v. zi (,(1 BEACOPP Bleomicin (% mg5m: i.v. zi $ Etoposid (%% mg5m: i.v. zi "o orubicin (-3 *iclofosfamida :1 mg5m: i.v. zi ( 'incristina 21% mg5m: i.v. zi ( : 6rocarbazina (,B mg5m i.v. zi $ : 6rednison (%% mg5m p.o. zi (-?
7

B% mg5m: p.o zi (-(B F 1i!car! cic(u "ur!a6a %7 6i(! (BEACOP %1 6i(!) %. E8a(uar!a 5$st*t!ra5!utica ) Se practica n cursul ,evaluare intermediara- si la sf;rsitul tratamentului ,evaluare finala- pentru evaluarea raspunsului terapeutic si consta n evaluarea tuturor teritoriilor implicate initial. Raspunsul terapeutic se apreciaza astfel : Remisiune completa : disparitia tuturor semnelor clinie, biologice, radiologice ale bolii initiale J e amenul clinic normal5e amen imagistic al maselor tumorale normal5e amenul medular normal Remisiune completa incerta : e amen clinic normal5e amen imagistic al maselor tumorale normal5status medular necunoscut sau e amen clinic normal5e amen imagistic al maselor tumorale reducere cu peste ?1&5status medular normal sau necunoscut Remisiune partiala: e amen clinic normal5e amen imagistic al maselor tumorale normal5status medular pozitiv sau e amen clinic normal5e amen imagistic al maselor tumorale reducere peste 1%&5status medular irelevant sau e amen clinic cu reducerea dimensiunilor splinei5ficatului 5e amen imagistic al maselor tumorale reducere volum cu peste 1%&5status medular irelevant. Esec terapeutic : boala stabila5progresia bolii5racadere +. Strat!#ia t!ra5!utica)

!abel """ STRATEGII TERAPEUTICE STADIUL TRATA2ENTUL

8

STADIILE LOCALI0ATE (I * II) prognostic bun

B - 2 cure +B'" : cure +B'" M iradiere limitata ,:% sau 3% DLB - 2 cure +B'" B cure +B'" M iradiere limitata ,:% sau 3% DL-

prognostic nefavorabil

2 cure +B'" M iradiere 3% D9 pe A mediastinala masa tumorala voluminoasa mare : cure BE+*#66 escaladat M : cure +B'" M iradiere 3% D9 STADIILE E.TINSE (III*IV) - 2-$ cure +B'" cu prognostic - 2-$ cure +B'" M iradiere limitata favorabil in caz de tumora voluminoasa - 2-$ cure +B'" M5- iradiere = involved fields - 2-$ cure BE+*#66 - 2-$ cure BE+*#66 intensificat

cu prognostic nefavorabil

CA0URI RE0ISTENTE SAU RECADERI recaderi ggl localizate tardive

- iradiere e clusiva - c.imioterapie clasica M iradiere - c.imioterapie cu recoltare *S6 apoi autogrefa - c.imioterapie intensiva cu dubla autogrefa - allogrefa

recadere defavorabila recadere f defavorabila

9. C$m5(icatii im!"iat! a(! tratam! tu(ui "acarbazina si +driamicina sunt droguri emetizante. "atorita efectelor in.ibitorii asupra monoamino idazei ale procarbazinei, se impune evitarea alcoolului, narcoticelor, tranc.ilizantelor, anti.istaminicelor sau simpaticomimeticelor pe timpul curelor O#66.
9

'incristina provoaca neuropatie periferica la ?%-$1& din pacienti. )ncidenta scade la (1-:%& cu 'inblastina. +lte complicatii : alopecia, mucite moderate, .iperpigmentari. )n cazul iradierilor pot apare : mucite, .ipervascozitate salivara, modificari ale gustului, reactii cutanate, alopecie zonala, oboseala, greturi. 7a cei cu iradiere in manta poate apare semnul 7.ermitte - senzatie de soc electric la flectarea gitului. !abel "# CO2PLICATIILE TRATA2ENTULUI BOLII HODGKIN C$m5(icatii 5$t! tia( ,ata(! 7eucemii acute 7imfoame maligne .on-.odgkiniene forme agresive Aumori solide Septicemii severe C$m5(icatii s!8!r! *ardite de iradiere, cardiopatii post-antracicline 6neumonii de iradiere, fibroze pulmonare postbleomicina Nlcere gastro-duodenale, perforatii, H"S <europatii severe, pareze intestinale )nfectii oportuniste +nomalii de crestere la copii si adolescenti Aulburari ale functiei de reproducere Aulburari psi.ologice C$m5(icatii mi $r! Hipotiroidism c.imic sau clinic +lterari pe termen lung ale functiei limfocitare postiradiere ganglionara totala "upa Bonadonna si col. C$m5(icatii !tum$ra(! "nfectiile : se datoreaza depresiei imunitare. Oai frecvent se ntalnesc pneumonii, bacteriemii, infectii cutanate, meningite. )nfectiile pot fi bacteriene sau virale ,.erpes-zona-. !iroidiene : .ipotiroidia biologica compensata apare la 1%& din cei cu iradiere supradiafragmatica. <ecesita uneori tratament substitutiv. Cardiovasculare : sunt secundare iradierilor ,pericardite acute si cronice, leziuni miocardice sau coronare- si
10

c.imioterapiei, n special antraciclinele ,adriamicina, farmorubicina- cand depasesc doze cumulative de 11% mg5m :. Se pot manifesta ca infarct, aritmii, miocardita, pericardita lic.idiana sau constrictiva. %ulmonare : fibroza pulmonara este o complicatie frecventa la cei cu iradiere n manta ,pneumonita radica, uneori severa-, cu atat mai mult la cei la care se asociaza c.imioterapia, n special Bleomicina ,fibroza pulmonara-. &igestive : se manifesta ca infectii, ulcer, gastrita, ocluzii si perforatii. 'boseala cronica - survine mai ales la cei cu c.imioterapie si poate dura 2 J (: luni de la terminarea tratamentului. Functia reproductiva : depind de tipul de tratament, doza, asociere, varsta, pubertate. *urele de tip O#66 sau *#66 pot induce azoospermie si atrofie testiculara cu aplazia celulelor germinale la barbat, si amenoree persistenta la 2%& dintre femei. 7a copil si adolescent sansa de prezervare a functiei reproductive este mai mare la fete. @n acest conte t se recomanda prelevarea si conservarea de sperma la cei ce doresc ulterior copii, si ooforope ie la fetele cu iradiere pelvina. <u e ista dovezi n favoarea cresterii anomaliilor congenitale la descendentii acestor pacienti. C$m5(icatii tum$ra(! ) (eucemiile acute)Sindroamele mielodispla$ice : la 1 ani de la tratament riscul cumulativ pentru aceste complicatii este de (&, in timp ce incidenta lor variaza intre ( si 2,3& dupa o evolutie de 2-:% ani. Oa!oritatea leucemiilor acute sunt nelimfoblastice. Riscul e mai mare la cei cu c.imioterapie M5- iradiere. 6rognosticul acestor cazuri este e trem de rezervat. (imfoame nehodg*iniene : survin la 1-(1 ani de la tratament. Se datoreaza depresiei imunitare induse de tratament, anomaliile cronice ale functiei imunitare din cadrul bolii, tipul .istologic cu predominanta limfocitara. !umori solide : a fost observata o crestere a incidentei tumorilor solide la pacienii tratati mai ales cu radioterapie sau terapie combinata. +proape Q din tumori apar in teritoriul iradiat. Aumorile cele mai frecvent semnalate sunt : pulmonare, mamare, tiroidiene, osoase, gastrice, esofagiene, uter si col uterin, cap gat.

11

LI21OA2ELE 2ALIGNE NEHODGKINIENE (L2NH) I. GENERALIT:;I 7imfoamele maligne ne.odgkiniene reprezinta proliferari celulare maligne monoclonale avand ca punct de plecare tesutul limfoid. Ele cuprind un ansamblu .eterogen de proliferari afectand limfocitele B si A, cu prezentare clinica si evolutiva spontana foarte variata, n functie de forma anatomopatologica. Oodul de manifestare cel mai frecvent, ca si in boala Hodgkin, il reprezinta adenopatiile periferice si5sau profunde nedureroase ,$%&-. Spre deosebire de boala Hodgkin, o mai multe teritorii ganglionare sunt afectate de la debut, cu implicarea mai frecventa a teritoriilor e traganglionare ,care pot fi singura manifestare in unele cazuri-. o e tinderea bolii este mai putin sistematizata decat in BH. +ceste ultime elemente sugereaza o origine multicentrica ,si nu unicentrica- ca si un mod diferit de diseminare. o evolutia naturala a bolii este mai scurta si in absenta tratamentului evolutia este de regula, letala. "iagnosticul bolii este strict .istologic. . III. ETIOLOGIA 1act$ri i ,!cti$si #irusul Ebstein-+arr ,E+#- - unele cazuri de boala Hodgkin, limfomul Burkitt endemic din +frica, limfoamele legate de ')H, limfoproliferarile la transplantatati / #irusul H"# nu este direct responsabil de transformarea maligna dar favorizeaza aparitia limfoamelor in conte tul imunodepresiei pe care o induce. #irusul H!(#-" - a fost regasit la pacientii cu leucemia5limfomul cu celule A a adultului ,+A77-, forma de boala observata mai ales in zonele endemice ,*araibe, Raponia, +frica de 'est-. #irusul herpetic HH#-. - responsabil de sarcomul Saposi, este asociat unor forme rare de limfom al seroaselor la imunodeprimati. #irusul hepatitei C - este implicat in fiziopatologia unelor .emopatii cronice dar se pare, in mod indirect ,stimulare antigenica-.

12

 )nfectia cu Helicobacter p/lori este asociata cu dezvoltarea limfoamelor digestive, probabil tot printr-o stimulare antigenica prelungita. )nfectia cu +orrelia burgdorferi implicata in limfomul cutanat 1act$ri "! m!"iu (5r$,!si$ a(i si !5r$,!si$ a(i) : E punerea la ierbicide ,organofosfati, clorofenoli-, pesticide, lacuri, adezivi, diluanti, praf de lemn, vopsele pentru par, e punerea la soare. Nnele profesii par a avea un risc crescut ca : agricultori, forestieri, vopsitori, tabacari, factorii dietetici ,laptele, carnea rosie, unt, sunca, aportul scazut de fructe, legume si cereale integrale-. 1act$ri ,ami(ia(i +u fost semnalate agregari familiale. "esi rare, s-a semnalat un risc crescut pentru limfoame de 3B ori la persoane cu rude cu limfoame sau alte neoplazii .ematologice. Imu $"!,ici! t! c$ #! ita(! J se pot complica in evolutie, in proportii variabile cu limfoame cu diverse .istologii ata ia telangiectazia, sdr 8isc.ott-+ldric., sindromul de imunodeficienta combinata severa, sau variabila Imu $"!,ici! t! "$'a "it! J se pot asocia in evolutie cu limfoame ne.odgkiniene tratament cu imunosupresoare, transplantul de organe, infectia cu H)', boli autoimune ,sdr S!ogren, tiroidita Has.imoto, artrita reumatoida, boala inflamatorie a intestinului, s.a.-. IV. DIAGNOSTICUL A. 2a i,!stari c(i ic! "esi unele manifestari clinice specifice pot fi asociate cu diferite subtipuri de limfom, doua treimi dintre pacienti se prezinta la diagnostic cu adenopatii. LOCALI0ARILE LI21OA2ELOR : A. L$ca(i6ari(! #a #(i$ ar! ) reprezinta localizarea principala a 7O<H, si este ceva mai mai importanta in cazul limfoamelor de !oasa malignitate, in raport cu cele agresive 0
13

 descoperirea fortuita sau cu ocazia unui e amen sistematic a unei sau mai multor adenopatii superficiale cu dimensiuni variabile, in general C ( cm 0 adenopatiile se caracterizeaza prin asimetrie, sunt ferme, nedureroase, mobile, fara caracter inflamator 0 toate ariile ganglionare pot fi implicate, inclusiv inelul lui 8alda9er 0 adenopatiile profunde pot fi mediastinale, .ilare pulmonare sau abdominale, adesea latente clinic, dar uneori cu semne de compresiune pe structurile de vecinatate 0 masele mediastinale sau abdominale voluminoase sunt frecvente in limfoamele agresive 0 localizarile splenice sunt asimilate celor ganglionare. 7ocalizarile secundare sunt semnalate la 1%-2%& din limfoamele de !oasa malignitate, si la :%-B%& din limfoamele agresive. 7ocalizarile splenice primitive reprezinta sub (&. asocierea eventuala de semne generale ,prezenta lor claseaza limfomul n grupa prognostica B- : o scadere n greutare C (%& n ultimile 2 luni 0 o transpiratii importante si frecvente, predominant nocturne0 o sindrom febril prelungit, peste 3$% *, fara focar infectios dovedit. B. L$ca(i6ari(! !&tra#a #(i$ ar! : - localizarile e traganglionare sunt frecvent intalnite si pot implica aproape orice organ. *ea mai frecventa localizare e traganglionara este reprezentata de tractul gastrointestinal, piele si os, iar apro imativ 3:& dintre pacienti prezinta infiltrare medulara. 7ocalizarile e traganglionare pot fi primitive sau n asociere cu cele ganglionare : (ocali$are medulara ) o este suspectata n prezenta unei <GS anormale cu semne de insuficienta medulara M5- prezenta de celule limfomatoase n sangele periferic 0 o confirmarea se face prin biopsie medulara care este un gest obligatoriu. (ocali$area digestiva o la nivelul stomacului, intestinului subtire, colonului. o atingere digestiva cu : dureri abdominale, greturi, varsaturi, tulburari de tranzit, tulburari de apetit, .emoragii digestive, masa tumorala abdominala sau rectala, complicatii de tip obstructie intestinala, invaginatie sau peritonita. (ocali$area 'R(
14

o limfoamele inelului 8alda9er reprezinta a doua localizare e traganglionara, ca frecventa, dupa precedenta ,1-(%&-. o disfagie ,amigdale palatine sau linguale-, tulburari nazale sau auditive ,nazo-faringe-. o alte localizari : sinusuri, craniofaciala, glande salivare. (ocali$area pleuro-pulmonara o apare mai frecvent in formele agresive ,(%& din cazuri la debut-. o sunt adesea asimptomatice. o se prezinta radiologic, frecvent ca infiltrat pulmonar de contiguitate a unei implicari ganglionare .ilare, sau ca atelectazii lobare sau noduli parenc.imatosi. (ocali$area hepatica .epatomegalie omogena cu tablou biologic adesea normal, diagnosticul fiind bioptic. (ocali$area neuromeningeala o este prezenta predominant n limfoamele agresive ,(1& din cele Burkitt- si mai ales in cele survenite pe depresie imunitara ,:%&-. o limfoamele primitive ale S<* sunt (-:& din tumorile cerebrale, mai frecvent la cei cu deficit imun. o tulburari psi.ice, comitialitate, semne de .ipertensiune intracraniana sau atingeri ale nervilor cranieni. Alte locali$ari : osoase, uro-genitale, tiroidiene, oculare, cutanate ,.ematodermie- mai ales n formele A ,micozis fongoides, sindromul Sezar9-. B. Dia# $sticu( 5$6iti8 Etapele de diagnostic ale unui limfom sunt : o recunoasterea originii limfoide a proliferarii tumorale 0 o clasificarea sa - incadrarea sa in sistemul de clasificare utilizat ,de preferinta #OS- 0 o bilantul de e tensie tumorala. Oodalitati diagnostice : a- %unctie ganglionara ,sau oricare alta masa tumorala Evoca diagnosticul de limfom, si, eventual, tipul sau. 6ermite uneori evaluarea, alaturi de clinica, a urgentei diagnosticului ,celule Burkitt, limfoblasti/-. #btinera unei suspensii de celule va permite realizarea : o imunofenotipa!. o e amen citogenetic. u 5!rmit! c$ ,irmar!a "ia# $sticu(ui. b- +iopsia ganglionara ,sau a oricarei alte mase tumorale15

 I "is5! sa'i(a "ia# $sticu(ui. +ceasta biopsie trebuie sa cuprinada : piesa fi ata pentru e amen .istologic si imuno.istoc.imic standard. o se vor realiza minim marca!ele pan-B ,*":%-, pan-A ,*"3- si anti-*"B1 ,pentru a afirma originea .ematopoietica in caz de proliferare nediferentiata-. piesa nefi ata ce va fi congelata pentru : T E amene imuno.istoloc.imice complementare. T E amene de biologie moleculara : U *autare anomalii citogenetice ,Bcl:, c-m9c-. U *autarea de rearan!amente clonale ale )g sau receptorului A. +naliza produsului de biopsie se va face dupa fi are si includere in parafina. Se va recurge la : - Anali$a morfologica - e aminarea princeps - Anali$a imunofenotipica permite confirmarea diagnosticului pozitiv de limfom, diferentierea de o proliferare neoplazica non-limfomatoasa, sau o .iperplazie limfoida reactionala, cautarea caracterului monoclonal al unui sindrom limfoproliferativ, studierea e presiei unor oncogene, proteine virale, sau proteine asociate cu ciclul celular, precizarea originii celulei proliferante ,celule B sau A, cu subpopulatiile lor-, in functie de profilul antigenic obtinut. - Anali$a citogenetica - permite identificarea unor anomalii citogenetice recurente si rearan!ari cromozomiale neintamplatoare, evidentierea unor corelatii semnificative intre anomaliile de cariotip, aspectul .istologic, imunofenotipic si evolutia clinica. - Anali$a de biologie moleculara - au drept scop studiul acizilor nucleici in cadrul fragmentelor tisulare. Ntilizeaza mai multe te.nici : .ibridarea in situ, Sout.ern blot si pol9merase c.ain reaction ,6*R- si, mai nou, studiul profilului e presiei genice ,micro arra9- pentru a identifica genele implicate in procesul de oncogeneza, in progresia bolii, identificarea unor profile prognostice, identificarea unor posibile tinte terapeutice C. C(asi,icar!a L2NH LI21OA2E B Reprezinta ma!oritatea limfoamelor non.odgkin ,$1&-. 1. Lim,$am! < i "$(! t! < a- (imfomul limfocitic ,tip leucemie limfatica cronica16

 Este vorba de o varianta limfomatoasa a leucemiei limfatice cronice, mai frecvente. Oodul de prezentare clinic este tumoral ,adenopatii, .epatosplenomegalie-. )nfiltrarea medulara este frecventa. E ista putine sau de loc celule limfomatoase circulante. Genotipul este : *"1M, *":3M, GO*?-. !abelul "
Clasificarea OMS Neoplazii cu celule B
I.

Neoplazii cu precursori limfocitari B : Limfom/leucemie limfoblasitic\ B II. Neoplazii cu celule B mature 1. Leucemia limfatic\ cronic\/Limfomul limfocitic B 2. Leucemia prolimfocitar\ B . Limfomul limfoplasmocitic/Macro!lobulinemia "al#enstr$m %. Limfomul cu celule #in manta &. Limfomul folicular: 'ra#ul I : cu celule mici 'ra#ul II : mi(t cu celule mici )i mari 'ra#ul III : cu celule mari *. Limfomul zonei mar!inale +(tra!an!lionare ,limfom tip M-L./ 'an!lionare ,0/1 celule monocitoi#e B/ Splenice ,limfomul cu limfocite 2iloase/ 3. Leucemia cu tricoleucocite 4. 5lasmocitomul/Mielomul multiplu 6. Limfomul #ifuz cu celule mari 7orma me#iastinal\ 7orma intra2ascular\ 7orma seroaselor 18. Limfomul/Leucemie Bur9itt )i cu celule Bur9itt1li9e

Neoplazii cu celule T [i NK
I.

II. 1. 2. . %.

Leucemia prolimfocitar\ . Leucemia limfatic\ . cu !ranula;ii azurofile Leucemia cu celule N: a!esi2\ Leucemia/Limfom cu limfocite . a a#ultului ,<.L=10/ Forma cu localizare predominant ganglionar\ &. Limfomul . periferic ,f\r\ alt\ specificare/ *. Limfomul . #e tip an!io1imunoblastic 3. Limfomul cu celule mari anaplazice Forme extraganglionare 4. Limfomul ./N: #e tip nazal 6. Limfomul ./N: #e tip enteropatie 18.Limfomul . >epatosplenic 11.Limfomul . subcutanat #e tip paniculit\ 12.Limfomul . cutanat micosis fun!oi#es/s#r Sezar? limfom cu celule mari anaplazice primiti2 cutanat primiti2 limfom blastic N:

Forma leucemic\

Neoplazii cu limfocite . precursoare : Limfomul/Leucemie limfoblastic\ . Limfoame cu celule ./N: periferice

b- (imfomul folicular
17

 *el mai frecvent tip dintre limfoamele indolente ,:%-:1& din limfoame-. Oodul de prezentare clinica : cel mai frecvent este difuz ,adenopatii periferice si profunde generalizate, splenomegalie-. )nfiltrarea medulara este frecventa. Se poate asocia si o limfocitoza atipica ,forma leucemizata-. Histologie : proliferare de celule limfode din folicul ,centrocite, centroblasti- cu predominanta foliculara. Genotip : *"1-, *":3-, *"(%M *itogenetica : translocatia t,(B0($- in $%& din cazuri. Rearan!area genei bcl-: ,cr. ($- conducand la o .ipere presie a acestei gene prin apropierea cu locusul genei lanturilor grele ale imunglobulinelor ,cr. (B-. Evolutia se face catre un limfom cu grad inalt de malignitate in ?1& din cazuri. c- (imfomul cu celule din manta Reprezinta 1 - $& din 7O<H si apare mai ales dupa 1% ani. Sindromul tumoral este adesea difuz, cu adenopatii superficiale si profunde, splenomegalie, infiltrare medulara si sanguina. 7ocalizarile e tra-ganglionare sunt frecvente, mai ales cele digestive ,polipoza limfomatoida-. Histologie : proliferare difuza sau nodulara ,rar localizata in mantaua foliculara- de celule limfoide de talie mica sau medie cu nucleu neregulat. Genotip : *"1M, *"(%-, *":3-. *itogenetica : translocatia t,(( 0(B- in ?%& din cazuri ducand la o .ipere presiei a ciclinei "( ,c.r. ((-. Evolutia este adesea initial indolenta pantru ca apoi sa fie rapida sau de la inceput agresiva. d- (imfoamele $onei marginale 7imfoamele zonei marginale regrupeaza trei entitati distincte : o 7imfoamele zonei marginale ganglionare. o 7imfoamele zonei marginale splenice. o 7imfoamele e traganglionare O+7A ,mucosaassociated l9mp.oid tissue-. 7O<H O+7A sunt cele mai frecvente. 7ocalizarile cele mai frecvente sunt : tubul digestiv ,predominant gastric-, pielea, glandele salivare, ane ele oculare, tiroida, plamanul. Survin intr-un conte t al unei boli autoimune ,tiroidita, sdr Dou!erotS!Vgren- sau in caz de porta! al Helicobacter p9lori ,localizarea digestiva-. Genotip : *"1-, *"(%-, *":3-, )gOM
18

 *itogenetica : t,((0($-, t,(0(B- cu .ipere presia bcl-(%, trisomie 3. Eradicarea Hlicobacter pylori prin tratament antibiotic si antisecretor poate permite vindecarea in unele forme de 7O<H O+7A. e- (imfoamele limfoplasmocitare = 7O<H limfoplasmocitar este caracterizat printr-o proliferare limfoida ,apropiata de 77*- prezentand elemente de diferentiere plasmocitara. = prezenta unei componente monoclonale de tip )gO este frecventa si realizeaza tabloul de macroglobulinemie 8aldenstrVm putand fi pe primul plan al manifestarilor clinice ,.ipervascozitate, auto-immunitate-. %. Lim,$am! a#r!si8! a- (imfomul difu$ cu celule mari + = Reprezinta B%& din 7O<H. Sunt fie primitive, fie secundare .emopatiilor limfoide de !oasa malignitate precum 77*, limfomul folicular/ = *linic, e ista un sindrom tumoral ganglionar sau e traganglionar care creste rapid in dimensiuni. )n (53 din cazuri prezentarea la diagnostic este localizata. 7ocalizarile intraabdominale sau mediastinale sunt descoperite mai tarziu, cand sunt intens tumorale si cu fenomene compresive. = Histologie : au fost descrise numeroase subtipuri. 6roliferarea este formata predominant din celule limfoide atipice. = Genotip : markeri B, )gOM, *"B1M b- (imfomul +ur*itt = 7imfomul Burkitt este mai frecvent la copil decat la adult. = E ista trei forme de limfom Burkitt : F o forma endemica, in +frica ecuatoriala si legata de virusul EB'. Sindromul tumoral este predominant cu localizare faciala. F # forma sporadica mai putin asociata cu EB'. Sindromul tumoral este predominant abdominal. F # forma care survine in conte tul unei infectii H)' si in care rolul EB' este preponderent. = # infiltrare meningee se asociaza frecvent antrenand, la debut, parestezii mentoniere. = Histologie : celule limfoide de talie medie, cu citoplasma bazofila, vacuolata, cu numeroase mitoze. = Genotip : markeri B, )gOM, *"1-, *"(%M = *itogenetica : translocatia t,$0(B- frecventa cu rearan!area oncogenei c-m9c ,c.r. $-.
19

= 6rognosticul 7O<H Burkitt a fost net ameliorat prin sc.eme terapeutice intensive. "iagnosticul precoce este important pentru succesul terapeutic. c- (imfomul limfoblastic + = Este un 7O<H ce se dezvolta plecand de la precursori limfoizi B. Reprezinta doar o minoritate a 7O<H limfoblastice ,(%&- care sunt predominant de tip A. = Survin mai ales, la copil si adultul tanar. J Aratamentul sau se apropie de tratamentul formei leucemice, 7+7 B definita printr-o infiltrare medulara cu peste :%& celule blastice. LI21OA2ELE T SI NK W Oai putin frecvente decat limfoamele B, limfoamele liniei A si <S sunt, in general, mai agresive. W Genotipul permite identificarea apartenentei la linia A. 01 (imfomul limfoblastic ! W reprezinta o proliferare de precursori limfocitari A, ce survin mai ales, la copil si adultul tanar. W *linic, se prezinta sub forma unei mase mediastinale, timice, adesea compresive asociata cu adenopatii supradiafragmatice. Oasa tumorala creste rapid in volum. W Oorfologia nu permite distingerea intre celulele limfomatoase si cele din 7+7 A. W Aratamentul lor, este mult apropiat de cel al leucemiei acute cu celule A. 21 (imfomul ! periferic W Este cel mai frecvent dintre limfoamele A dar grupeaza mai multe subtipuri de limfoame greu definite a caror origine A este post-timica. W Oodul de manifestare clinica asociaza frecvent adenopatii difuze si semne generale. W Genotipul este A, mai frecvent *B decat *"$, si A*RXY decat A*RZ[. 31 (imfomul ! angioimunoblastic W Este un limfom relativ agresiv a carui manifestare clinicobiologica asociaza : = adenopatii generalizate, o splenomegalie. = o alterare a starii generale cu semne de evolutivitate clinica ,semne B-. = ras. cutanat. = o plasmocitoza sanguina polimorfa ,reactionala-. = o .ipergammaglobulinemie policlonala. = semne de autoimunitate.
20

W Se discuta o implicare a virusului EB'. 41 (imfom anapla$ic W 7O<H al copilului si adultului tanar care asociaza adenopatii si localizari e traganglionare frecvente, mai ales cutanate. W "iagnosticul .istologic si imunofenotipic este adesea difici si unele diagnostice diferentiale sunt uneori discutate : boala Hodgkin, 7O<H cu celule mari B, carcinom. W *itogenetic : o translocatie t,:01- este regasita in :53 din cazuri si poate a!uta la diagnostic. Ea induce o suprae presie a +7S ,anaplastic l9mp.oma kinase-. 51 (imfomul),leucemie- ! a a dultului ,!((W limfomul A al adultului este legat de retrovirusul HA7'-). Survine predominant la pacientii purtatori de origine !aponeza, +frica de vest si *araibe. W E ista B entitati : acuta, cronica, limfomatoasa si indolenta. W 6rezentarea este adesea acuta si asociaza : = Nn sindrom tumoral : adenopatii, .epato-splenomegalie. = 7eziuni cutanate, o atingere osoasa litica. = # .iperleucocitoza cu celule limfoide cu nucleu neregulat ,in trefla, in floare-. = # .ipercalcemie. = 7"H crescut. W Evolutia formelor agresive ,acute si limfomatoase- este rapid progresiva si defavorabila cu o mediana de supravietuire de sub un an. 61 (imfoamele ! epidermotrope : M/cosis fongo7de si Sindromul Se$ar/ W Sindromul Sezar9 corespunde formei leucemice a bolii, localizate la piele in cadrul O9cosis fongo\des. W *linic, se remarca un eritem mai mult sau mai putin e tins, putand evolua pana la un tablou de eritrodermie si adenopatii. W )n sdr Sezar9, se remarca prezenta de limfocite atipice circulante cu nuclei convoluti cu aspect = cerebriform >. W Genotip : proliferare AY de obicei *"BM. W Aratamentele limfoamelor epidermotrope depind de e tensia bolii: = *.imioterapii topice ,car9ol9sine, carmustine-. = 6N'+-terapie, fotoc.imioterapie e tra-corporeala. = Oono sau poli-c.imioterapie sistemica in stadii avansate. = +lte tratamente asociate : )G<X, retinoizi, )7-:/ D. Bi(a tu( "! !&t! si! !abelul ""
21

SA+")+7)]+RE+ +<< +RB#R 6E<ARN 7O<H Sta"iu( E&ti "!r!a Sta"iu( )mplicarea unui dingur teritoriu ganglionar sau a IA4 unui singur organ sau situs e tralimfatic , IEB Sta"iu( )mplicarea a doua sau mai multe teritorii IIA4B ganglionare de aceeasi parte a diafragmului, sau implicarea ,localizata- a unui singur organ sau situs e tralimfatic ,IIE- si a unui sau mai multor teritorii ganglionare de aceeasi parte a diafragmului. Sta"iu( )mplicarea a doua sau mai multe teritorii IIIA4B ganglionare de ambele parti ale diafragmului care pot fi, deasemeni, insotite de implicarea ,localizataa unui singur organ sau situs e tralimfatic , IIIE- sau a splinei ,IIIS- sau a ambelor ,IIISESta"iu( )mplicarea a unui sau mai multor organe sau situsIVA4B uri e tralimfatice cu sau fara implicarea ganglionara ,difuza sau diseminata- asociata. Simptomele B : febra C 3$o*, transpiraaii nocturne sau vesperale, si5sau pierdere in greutate C(%& din greutatea corpului ultimile 2 luni

E. Dia# $sticu( "i,!r! tia( poliadenopatiile reactionale - to oplasmoza, mononucleoza infectioasa 0 boala Hodgkin - adesea debutul este prin adenopatie izolata, aspectul anatomo-patologic este tipic 0 sarcoidoza ganglionara 0 metastaze de carcinom nediferentiat 0 alte patologii limfoide : 77*, leucemia cu tricoleucocite 0 febra nee plicata - boli infectioase ,bruceloza, endocardita infectioasa, etc...-, colagenoze. !abelul """ ")+D<#SA)*N7 ")GERE<^)+7 )<ARE BH _) 7O<H B$a(a H$"#>i (BH) Lim,$am!(! $ *H$"#>i (L2NH) (. "ebutul adesea unicentric (. "ebutul adesea multicentric. :. E tindere ordonata, din :. E tindere aparent .aotica. aproape in aproape.
22

3. )mplicarea predominanta a 3. )mplicarea mai frecventa a grupelor ganglionare grupelor ganglionare centrale sau a iale. periferice. B. Danglionii mezenterici si B. Danglionii mezenterici si inelul 8alda9er sunt rari inelul 8alda9er sunt adesea implicati. implicati. 1. +fectarile e tra ganglionare 1. +fectarile e traganglionare sunt rare. sunt mai frecvente V. 1OR2E CLINICE Lim,$am! cu ma(i# itat! r!"usa - Reprezinta :1-B%& din limfoamele maligne. Sub aspect .istologic, cuprind limfomul limfocitic, limfomul limfoplasmocitic, limfo-plasmocitoid, limfoamele foliculare, limfomul marginal, limfomul cu celule din manta. - Survin aproape e clusiv la adult, cu o varsta medie, la diagnostic de 11 ani. +pare mai frecvent la barbati. - Se manifesta prin adenopatii periferice, adesea generalizate. 7a unii pacienti prezenta de adenopatii care apar si dispar, poate precede cu cativa ani diagnosticul. Semnele generale apar la :1& din pacienti. - *elula B normala, corespondenta, fiind circulanta, celula limfomatoasa de !oasa malignitate circula adesea, astfel apro imativ ?%& din pacienti sunt in stadiul ))), )' in momentul diagnosticului. Oa!oritatea pacientilor au infiltrare medulara. E plorarea maduvei este obligatorie in bilantul de e tensie. )mplicarea altor organe e tralimfatice este mai rara. - Evolutia bolii este indolenta, putandu-se etala pe mai multi ani ,mediana de supravietuire este de ?-$ ani-. +u fost semnalate cazuri de regresie spontana, posibilitate ce pare legata de numarul de celule A normale, prezente la nivelul tumorii. - Ooartea survine adesea datorita bolii, fie prin inlocuirea tesutului .ematopoietic sau limfoid normal, fie printr-o transformare intr-un limfom agresiv, rezistent la tratament. 6osibilitatea transformarii trebuie sa fie sugerata de cresterea de volum a unei adenopatii, aparitia de simptome de evolutivitate, aparitia de localizari rare ca S<*, os, testicul. )n aceste situatii se impune o noua biopsie ganglionara pentru reevaluare. - Raspunsul terapeutic este relativ modest, neobtinandu-se in general, vindecari.
23

Lim,$am! a#r!si8!/ cu ma(i# itat! i t!rm!"iara si cr!scuta - +cest grup cuprinde limfoame cu malignitate intermediara ,folicular cu celule mari, difuze mi te, difuze cu celule mici- si cu malignitate crescuta ,imunoblastic, limfoblastic, Burkitt-. +pro imativ $%& sunt de origine B, iar restul A. - 6este 1%& din limfoame sunt difuze cu celule mari sau imunoblastice. Sub aspect citologic, celulele limfomatoase au frecvent aspect atipic sau anaplazic. - Oediana varstei la diagnosic este de 1? ani dar cu limite de varsta mult mai largi. +stfel limfomul limfoblastic si Burkitt apar adesea inainte de 3% ani. - *elulele limfoide normale, corespondente celulelor neoplazice, nu circula, astfel, adesea pacientii ,(1-:%&- se prezinta la diagnostic cu o forma localizata. - 7ocalizarile e tralimfatice primitive sau asociate cu acele limfatice, sunt mai frecvente. *a localizari e tralimfatice, toate organele pot fi implicate dar, cu predilectie sfera digestiva, #R7, os, S<* ,impunand bilant si profila ie sau tratament, dupa caz-. Nnele forme ,limfoblastice- invadeaza frecvent maduva osoasa ,1%&- cu fenomene de insuficienta medulara. +desea semnele generale sunt prezente. - Sunt rapid evolutive cu deces in scurt timp, in absenta tratamentului, dar sub un tratament intensive au un raspuns terapeutic si potential curativ superior precedentelor. VI. 1ACTORI DE PROGNOSTIC Tabelul IV G+*A#R) 6R#D<#SA)*) )< 7O<H Param!trii Stadiul ,)5)) vs )))5)'Oasa tumorala ,I(% cm vs C(% cmtum$ra(i <umarul situs-urilor e tralimfatice ,I: vs C:)mplicarea maduvei .ematopoietice Histologia ,forme agresive vs indolente7inia celulara ,B vs A)nde ul proliferant ,Si-2?*ariotipul ,prezenta anomaliilor cromosomialeDenotipul Param!trii 7actat "e.idrogenaza ,7"HBeta:-Oicroglobulina , - :O'i$($#ici <ivelul seric al receptorului pentru
24

Param!trii 5aci! tu(ui

Param!trii t!ra5!utici !abelul #

)nterleukina-: <ivelul seric al Aumor necrosis factor ,A<G'arsta ,I2% vs C2% aniSimptomele B Status-ul performant ,E*#D : % - ( vs : - BHipoalbuminemia ,I 31 g5l<umarul de cure pentru obtinerea remisiunii complete ,1 vs C1-

)<")*E7E )<AER<+^)#<+7 "E 6R#D<#SA)* ,))61act$ru( "! Gru5! 8a($ric! 5r$# $stic 'arsta I 2% ani 5 CK 2% ani Statusul general ,E*#D% - ( 5C ( 7"H <ormal 5 crescut 7ocalizari e tralimfatice %-(C( Stadiul anatomoclinic ) - )) 5 ))) - )' CATEGORII PROGNOSTICE Gru5u( "! risc Numaru( "! ,act$ri 5r!6! ti Scazut %-( )ntermediar - scazut : )ntermediar - crescut 3 *rescut B-1 !abelul #" SA+ANSN7 DE<ER+7 ,E*#DGra" D!,i ir!a u( ? *apabil sa depuna o activitate normala , fara restrictii 1 +ctivitate fizica limitata, dar pacientul poate depune o activitate moderata % 6acientul se afla in ambulator capabil sa-si poarte de gri!a dar nu poate lucra0 se mobilizeaza peste 1%& din timpul cat este treaz + 6acientul se poate ocupa de sine n mod limitat 0 peste 1%& din timpul cat este treaz l petrece n pat
25

)ncapabil sa-si poarte de gri!a0 n permanenta imobilizat n pat sau scaun

VII. TRATA2ENT A. 2iA($ac! t!ra5!utic! W Monochimioterapie : *lorambucil ,7eukeran, agent alkilant-, poate fi utilizat in unele forme de limfoame indolente. W %olichimioterapie : *.imioterapia de referinta de peste :% ani este asocierea *H#6 ,ciclofosfamida, do orubicina, #ncovin ,vincristine- si prednison-. +dministrarea se face in B zile la interval de :(-:$ zile. +lte asocieri au fost utilizate cu rezultate variabile. )n cazul limfoamelor agresive, mai ales cu localizare #R7 si la cei imunodeprimati trebuie realizata o terapie profilactica a recaderilor in S<* prin in!ectii intratecale cu citostatice ,metotre at, c9tosar, de metazona-. W Radioterapie : Radioterapia este utilizata complementar c.imioterapiei, mai rar ca monoterapie. 'izeaza toate zonele implicate ,` involved field `-. 6entru pacientii cu invadare S<*, la c.imioterapie se poate asocia o radioterapie encefalica pana la *:. W "munoterapie : = )nterferon-alfa este utilizat in complement la polic.imioterapie in 7O<H foliculare. = +nticorpii monoclonali de tip anti-*":% ,ritu imab, Oabt.eraeste utilizat ca terapie de prima linie, fie singur fie in combinatii cu c.imioterapia.. W Autogrefa de celule suse hematopoietice : Este o c.imioterapie ,M5- radioterapie corporala totalaintensiva cu rein!ectarea de celule suse .ematopoietice proprii pentru a asigura reluarea .ematopoiezei. Este evaluata in complement la c.imioterapia la recaderea bolii. W Alogrefa de celule suse hematopoietice )ndicatii rare la subiectul tanar in recadere. B. I "icatii t!ra5!utic! (. Aratamentul limfoamelor de !oasa malignitate ,limfoamele foliculare gradul ) si ))1.1. Sta"ii(! ($ca(i6at! (I si II) = su t rar! #ptiunile terapeutice :
26

(. Radioterapie pe teritorii implicate - este indicata in formele localizate ,) si ))- fara masa tumorala mare. :. Supraveghere periodica cu abtinere terapeutica pana in momentul in care apar semne de evolutivitate a bolii 3. Chimioterapie cu radioterapie - Se recomanda utilizarea de cure de tip *'6 sau *H#6. B. Rituximab - anticorp monoclonal anti-*":%, fie singur fie in combinatii cu c.imioterapia. 1. +lte terapii utilizate in stadii avansate. 1.%. Sta"ii(! !&ti s! (III si IV) #ptiuni terapeutice : (. Abtinere terapeutica cu supraveghere - pentru cazurile putin simtomatice sau cu putini factori de prognostic negativ se recomanda abtinerea terapeutica. :. Agenti al*ilanti ,cu sau fara corticoizi- - monoterapia cu *lorambucil ,7eukeran- sau *iclofosfamida au fost larg utilizate in limfoamele indolente in stadii avansate. 3. %olichimioterapia: cure de tip *'6, *H#6. B. Analogi nucleo$idici purinici: Gludarabine, :c.lorodeo 9adenosine sau regimuri pe baza de Gludarabina cu antracicline ,Oito antrona a de ametazona - GOM5-" - sau )darubicin - G)- sau ciclofosfamida ,G*- au fost capabile sa induca rate crescute ale raspunsului global si o ameliorare a supravietuirii. 1. Rituximab - poate fi indicat in prima intentie. El poate fi administrat in monoterapie sau in asociere cu c.imioterapice ,R-*'6, R-*H#6, R-G, R-GO, R-G*O-. 7a ora actuala terapia de electie este Ritu imab in monoterapie sau asociere. +socierea optima ramane de stabilit. 2. Radio-imunoterapia - presupune utilizarea unui anticorp monoclonal, de preferinta anti-*":%, cuplat cu un izotop radioactiv. )britumomab tiu etan cuplat cu Lttrium-4% si Aositumomab cuplat cu iodine-(3( sunt disponibili pentru pacientii netratati sau cei recazuti cu implicare medulara minima ,I:1&- sau absenta. ?. !erapie intensiva cu c.imioterapie cu sau fara iradiere corporala totala sau radioimunoterapie in doze mari urmate de grefa de celule stem este in studiu. $. Radioterapie pe campuri e tinse ,numai in stadiul )))-. Radioterapia singura ,iradiere ganglionara totala- poate fi utilizata in stadiile ))) fara factori de prognostic negativ, sau in asociere cu c.imioterapia. %.1. Sta"ii(! ($ca(i6at! (I si II)
27

#ptiuni terapeutice : (. Radioterapia singura - este indicata in formele strict localizate ,)-, cu masa tumorala mica ,sub 1 cm diametrulsi fara factori de prognostic negativ. :. Chimioterapie cuplata cu Rituximab J reprezinta tratamentul standard pentru restul cazurilor. Se asociaza sau nu cu radioterapie ,iradierea ariilor ganglionare implicate-. <umarul de cure optim nu a fost determinat prin studii randomizate, el variaza intre B si $ cicluri. 3. Chimioterapia singura - este indicata pentru formele cu factori de prognostic negativ. Se poate apela la c.imioterapia de prima generatie ,tip *H#6- sau de a doua-treia generatie ,tip +*'B6 sau mB+*#"- 2-$ cure, cu eventuala asociere de iradiere, in caz de masa tumorala voluminoasa la diagnostic, sau reziduala, postc.imioterapie. %.%. Sta"ii(! a8a sat! (III si IV) (. %rotocol de prima generatie - 6rima asociere cu intentie curativa propusa in limfoamele agresive a fost *H#6, care a ramas tratamentul standard, de referinta pentru toate generatiile noi de c.imioterapie. +dministrarea a 2-$ cure tip *H#6 a determinat remisiune completa in 1%-?%& cazuri. :. %rotocoale de a doua generatie prin cresterea dozelor unora din agenti, asociera mai multor agenti fara rezistenta incrucisata, dintre care unele fara to icitate medulara ,bleomicina si metotre at-. +u aparut protocoalele m-+AC'&8 %roMACE-M'%%8 C'%+(AM care au antrenat ?%-?2& remisiuni complete. 3. %rotocoalele de a 3-a generatie de tip AC#+%8 MAC'%-+8 C'%+(AM """ si "#8 %roMACE-C/ta+'M - au fost create in scopul intensificarii tratamentului si scurtarii duratei acestuia. Sunt tratamente comple e, cu to icitate crescuta, mai ales .ematologica, antrenand aplazii de scurta durata, complicatii infectioase, mucite. "etermina peste $%& remisiuni complete. B. *ombinatia Ritu imab si *H#6 ,R-*H#6- a aratat o ameliorare in supravietuirea fara evenimente ,EGS- si cea globala in studii comparative la pacienti in stadii avansate. +ceste studii au stabilit R-*H#6 ca terapia standard de prima intentie la pacientii nou diagnosticati cu 7O<H difuz cu celula mare.

28

1. Drefa medulara ca metoda terapeutica in limfoamele agresive cu prognostic rezervat ramane a fi definita de studiile in lucru.

29