PROTOCOALELE DE PRACTICĂ PENTRU PRESCRIEREA,

MONITORIZAREA ŞI DECONTAREA TRATAMENTULUI BOLNAVILOR

CU LIMFOAME MALIGNE NON-HODGKIN CU CELULĂ B CU
RITUXIMABUM (MABTHERA)

Conform clasificarii REAL/WHO limfoamele non-Hodgkin se impart in agresive si

indolente. Limfoamele agresive cu grad inalt de malignitate necesita tratament
imediat dupa diagnosticare pentru ca evolutia lor naturala este spre deces.
Limfoamele indolente au o evolutie naturala blanda care se intinde pe mai multi ani.
In ciuda evolutiei lor blande, in momentul de fata, limfoamele indolente sunt
incurabile cu mijloacele terapeutice existente.

1. Diagnostic:
Pentru stabilirea diagnosticului de certitudine este obligatorie biopsia - de cele mai
multe ori ganglionara - urmata de examenul histopatologic si imunohistochimic care
permit incadrarea limfoproliferarii in categoria malignitatilor, stabilirea tipului
limfocitelor afectate (limfocite B CD20 pozitive, limfocite T) si forma de limfom
(agresiv sau indolent). Se poate pune astfel si diagnosticul diferential excluzandu-se
alte proliferari benigne sau maligne precum si alte cauze de adenopatii. De retinut
,diagnosticul histopatologic si imunohistochimic este obligatoriu.

Metodele de diagnostic hematologice (hemoleucograma, medulograma,

imunofenotiparea limfocitelor din sange sau maduva prin citometrie in flux),
biologice (VSH, fibrinogen, proteina C reactiva. Lacticoodehidrogenaza serica,
functia renala, functia hepatica), imagistice (radiografie, ecografie, tomografie) permit
completarea diagnosticului si stadializarea limfoamelor, adica stabilirea gradul de
extensie al bolii la diagnostic.

Alte teste de laborator care aduc elemente de prognostic, dar care nu sunt obligatorii
pentru stabilirea diagnosticului sunt testele citogenetice si de biologie celulara. Aceste
teste sunt facultative.

2. Indexul Prognostic InternaŃional

Indexul Prognostic International a fost elaborat pentru a putea prezice raspunsul la
terapie al pacientilor cu limfoame difuze cu celule mari. Indexul cuprinde 5 parametri.
In lista de mai jos sunt subliniati factorii de prognostic nefavorabili:

• Varsta (sub sau peste 60)

• Stadiul (I si II versus III si IV)
• Absenta sau prezenta limfoamelor localizate extraganglionar
• Statusul de performanŃă (pacient capabil sa desfaşoare normal activităŃile
zilnice sau pacient care are nevoie de ajutor ca să desfăşoare activităŃile
zilnice)
• LDH (lacticodehidrogenaza) serică (nivelul LDH normal sau crescut)

Pentru fiecare factor nefavorabil de prognostic este calculat un punct. Indexul

clasifica pacientii cu limfoame in 4 categorii.

1
Pacient cu risc scăzut (0 sau 1 punct) înseamnă că pacientul respectiv a cumulat în
majoritate factori de prognostic favorabili (pacient tanar, capabil sa desfasoare
activitatile zilnice fără ajutor, stadiul I al bolii, etc).
Pacient cu risc crescut (4 sau 5 puncte) înseamnă că pacientul respectiv a cumulat în
majoritate factori de prognostic nefavorabili (pacient in vârsta, nivel seric crescut al
LDH, nu este capabil sa desfăşoare activitatile zilnice fără ajutor, etc).
Indiferent de tipul de limfom mai bine de 75% din pacientii cu risc scăzut vor
supravieŃui peste 5 ani, în timp ce numai 30% din pacienŃii cu risc crescut vor
supravieŃui peste 5 ani.

Indexul de prognostic permite medicului curant să întocmească un plan de tratament

mai eficient decât dacă ar Ńine cont numai de stadializare şi examenele
histopatologice. Acest aspect a devenit mai important în special în ultima perioadă de
timp pentru că au fost descoperite noi regimuri de terapie mai eficace, a căror
administrare este uneori însoŃită şi de mai multe efecte secundare. Indicele de
prognostic poate să îi ajute pe medici indicând dacă aceste tratamente sunt benefice
sau nu. Corespunzator, exista si Index Prognostic International pentru limfoamele
foliculare ( FLIPI).

3. Tratament:
Chimioterapia convenŃionala de primă linie acceptata in toata lumea si sustinuta de
argumente medicale si economice este in cazul limfoamelor foliculare cura COP
(ciclofosfamida, vincristin, prednison) si in cazul limfoamelor difuze cu celula mare B
cura CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincrsitin, prednisone) sau CHOEP
(ciclofosfamida, doxorubicina, vincristin, etoposid, prednisone).

Imunoterapia cu anticorpi monoclonali permite un tratament avand drept tinta

populatia de limfocite B caracterizata de prezenta antigenului CD20.
Asocierea anticorpilor monoclonali antiCD20 la terapia conventionala sub forma
R-COP sau R-CHOP de prima linie in formele de limfom follicular si difuz cu
celula mare B aduce beneficii in obtinerea remisiunii si poate fi urmata de
protocoale de mentinere cu anticorpi monoclonali, pentru a ne asigura de
succesul terapiei..
In cazul lipsei de raspuns la aceste tipuri de tratamente se recurge la chimioterapie de
linia a doua mai agresiva: ICE, DHAP si MINE, asocierea cu rituximab sau alti
anticorpi monoclonali (radioimunoterapie), transplant de celule stem periferice sau
includerea pacientilor in studii clinice (chimioterapie cu doze crescute, menŃinere cu
rituximab, etc).

Doza recomandata de MabThera (Rituximab ) in asociere cu chimioterapia

limfoamele non-Hodgkin cu celula mare B este de 375 mg/m2 suprafata
corporala,pentru 8 cicluri (21 zile pe ciclu) ,administrat in ziua 1 a fiecarui ciclu de
chimioterapie.
Doza recomandata de MabThera (Rituximab) in tratamentul de intretinere este de 375
mg/m2
suprafata corporala o data la 3 luni, pana la progresia bolii sau pentru o perioada de
maxim 2 ani.

2
 B1. Limfom folicular
Diagnostic şi evaluare

Diagnostic:
Biopsie ganglionară şi/sau biopsie medulară pentru diagnosticul de limfom
cu examen histopatologic şi imunohistochimic (CD20)
Teste suplimentare din sînge sau măduvă osoasă pentru a stabili tipul
exact de limfom:
• Markerii celulari de suprafaŃă
• Teste genetice (dacă sunt necesare)
• Explorari imagistice pentru stadializare

Evaluare:
Examinare fizică în special a zonelor cu noduli limfatici, ficat şi splină
Verificare stare generală
Întrebări despre febră şi scădere în greutate
Hemoleucogramă completă
Teste de sânge pentru evaluarea funcŃiei renale şi hepatice, LDH serice,
calciu seric şi acid uric.
Radiografie toracică sau CT
CT abdomen şi pelvis
Facultativ:
AspiraŃie medulară şi biopsie
CT gât
DiscuŃii despre efectele terapiei asupra fertilităŃii
Teste sanguine pentru determinarea beta-2-microglobulinei şi a acidului uric
Măsurarea imunoglobulinelor

3
 B1. Limfom folicular
Protocol Terapie

Tratament initial:
Stadiul I sau II
Chimioterapie (COP) ± iradierea zonei afectate

Răspuns parŃial Boală progresivă sau

(reducerea tumorii cu cel lipsa răspunsului
puŃin 50%) (tumora nu se reduce)

Vizite la doctor pentru Reevaluarea stării

examinare şi teste la pacientului şi
fiecare 3 luni timp de retratarea acestuia
un an, apoi la fiecare (vezi tratamentul
3-6 luni. stadiilor II,III si IV)

Reluarea creşterii
tumorii

Reevaluarea stării
pacientului şi
retratarea acestuia
(vezi tratamentul
stadiilor II,III si IV)

4
 B1. Limfom folicular
Protocol terapie

Tratament initial:
Stadiul II cu adenopatie abdominală sau
stadiul III şi IV

Evaluarea indicaŃiei de tratament:

• Pacient eligibil pentru studii clinice
• Limfomul este cauzator de simptome
• Posibilă afectare a organelor vitale
• Elemente sanguine scăzute
• Mase tumorale mari
• Creşterea susŃinută a tumorii după 6 luni
• Pacientul solicită tratament

Există indicaŃie de
tratament
Nu există indicaŃie de
tratament

Chimioterapie COP
(ciclofosfamidă, vincristin,
Vizite la doctor pentru prednison) + rituximab
examinare şi teste la
fiecare 3 luni timp de
un an, apoi la fiecare
3-6 luni.

Raspuns Urmărire în
partial sau caz de
complet recădere
Reluarea creşterii Transformare în limfom
tumorii difuz (biopsia poate fi
utilă) – vezi protocolul
de tratament pentru
Tratament de linia limfomul difuz Mentinere Tratament de
a 2-a cu rituximab linia
(( a 2-a (R-COP)

5
 B2. Limfom difuz cu celule mari B
Diagnostic şi evaluare

Diagnostic:
Biopsie ganglionară şi/sau biopsie medulară pentru diagnosticul de limfom
cu examen histopatologic şi imunohistochimic (CD20)
Teste suplimentare din sînge sau măduvă osoasă pentru a stabili tipul
exact de limfom:
• Markerii celulari de suprafaŃă
• Teste genetice (dacă sunt necesare)
• Explorari imagistice pentru stadializare

Evaluare:
Examinare fizică în special a zonelor cu noduli limfatici, ficat şi splină
Verificare stare generală
Întrebări despre febră şi scădere în greutate
Hemoleucogramă completă
Teste de sânge pentru evaluarea funcŃiei renale şi hepatice, LDH serice,
calciu seric şi acid uric.
Radiografie toracică
CT torace, abdomen şi pelvis
AspiraŃie medulară şi biopsie
Calcularea Indicelui de Prognostic InternaŃional (IPI)
Teste sanguine pentru determinarea beta-2-microglobulinei
Evaluarea funcŃiei cardiace prin ecocardiografie
Facultativ:
CT gât
CT sau RMN al capului
DiscuŃii despre efectele terapiei asupra fertilităŃii
Examen coprologic în caz de anemie
Teste HIV
PuncŃie rahidiană dacă limfomul este sinusal, testicular, spinal sau daca
testul HIV este pozitiv

6
 B2. Limfom difuz cu celule mari B
Protocol terapie
Tratament initial:
Stadiul I sau II

Tumora <10 cm Tumora >10 cm

Nivele LDH crescute Stare generală bună

Stadiu II
Vârsta >60 ani
Stare generală proastă

CHOP 6-8 cicluri + CHOP 3-4 cicluri +

rituximab ± radioterapie rituximab ±
cu doze medii a zonei radioterapia cu doze
afectate medii a zonei afectate

Repetarea testelor pozitive

Răspuns Răspuns Lipsă

complet parŃial răspuns

Urmărire la Pacient eligibil Tratament linia

pentru studii a 2-a (R-CHOP)
3 luni timp clinice
de 2 ani,
apoi la 6
luni timp de
3 ani

Tratament linia a
2-a în caz de
recădere
(R-CHOP) 7
 B2. Limfom difuz cu celule mari B
Protocol terapie
Tratament initial:
Stadiul III sau IV

IPI scăzut (0-1) IPI crescut (2 sau mai mare)

CHOP 6-8 cicluri + CHOP 6-8 cicluri + rituximab

rituximab sau
Evaluare pentru includere ]n
studii clinice (chimioterapie cu
doze crescute sau transplant
de celule stem)

Repetarea testelor pozitive

Răspuns Răspuns Lipsă răspuns

parŃial sau recadere
complet

Urmărire la Pacient eligibil Chimioterapie Tratament linia

3 luni timp
pentru studii cu doze a 2-a (R-CHOP)
clinice
de 2 ani, mari+
apoi la 6 rituximab ±
luni timp de radioterapie
3 ani sau
Evaluarea
pacientului
pentru studii
Tratament linia clinice sau
a 2-a în caz de transplant de
recădere (R- celule stem
CHOP)

8
MabThera (Rituximab) este indicat atat pentru tratamentul pacientilor cu
limfom folicular, netratati anterior, in asociere cu chimioterapia COP, cat si al
pacientilor cu limfom folicular chimiorezistent sau care a recidivat de doua sau
mai multe ori dupa chimioterapie.
MabThera (Rituximab) este indicat pentru tratamentul pacientilor cu limfom
non-Hodgkin difuz cu celula mare B, cu marker CD 20 pozitiv, in asociere cu
chimioterapia CHOP.
MabThera (Rituximab) este indicat pentru tratamentul de intretinere al
limfomului folicular refractar/recidivat care a raspuns la tratamentul de inductie
cu chimioterapie, cu sau fara MabThera.

In cazul limfoamelor agresive asocierea R-CHOP creste rata remisiunilor complete de

la 30-40% in cazul chimioterapiei conventionale,la 76-85% si chiar 95%.Aceste
rezultate sunt semnificative,avand in vedere ca limfoamle agresive au o istorie
naturala de scurta durata cu o evolutie rapida catre deces(6-12 luni).

In cazul limfoamelor indolente, s-a dovedit ca adaugarea de rituximab chimioterapiei

conventionale conduce la o crestere a ratei remisiunilor de la 57% la 81% si a
remisiunilor complete de la 10% la 41%. Desi cu o evolutie naturala mai blanda (5-10
ani), limfoamele indolente au un management mai dificil din cauza recaderilor
frecvente si a imposibilitatii obtinerii vindecarii utilizand schemele standard de
tratament. Beneficiul terapiei cu rituximab si chimioterapie se cuantifica pentru
pacientii cu limfoame indolente si in cresterea supravietuirii fara semne de boala de la
15 luni la 32 de luni.

In cazul limfoamelor indolente,tratamentul de intretinere creste supravietuirea fara

progresie cu mai mult de 3 ani.

Viitoare indicatii:
La nivel international sunt in derulare trialuri clinice care recomanda Mabthera si in
alte indicatii: leucemie limfocitara cronica, limfom de manta,boala Waldenstrom,
limfom difuz cu celula mica B CD 20 +, boli hematologice autoimune,etc.