Boala Castelman multicentrica post-transplant

autolog de celule stem pentru Boala Hodgkin

Dr Andreea Lacatusu, Dr Mihaela Andreescu

Abstract

Boala Castelman reprezinta o tulburare limfoproliferativa rara, ce consta in

hiperplazia angiofoliculara a ganglionilor limfatici. Este cunoscuta sub doua forme,
unicentrica si multicentrica. Daca cea mai comuna forma este cea unicentrica, ce
afecteaza un singur nodul limfatic, situat de obicei in torace sau abdomen, forma
multicentrica reprezinta 23% din cazuri si afecteaza multipli ganglioni limfatici. Ea apare
prevalent in jurul varstei de 50-60 de ani, mai frecvent la sexul masculin si este deseori
asociata cu HHV8 si virusul HIV, motiv pentru care evaluarea serologica virala la acesti
pacienti este importanta.
Prezentam aici cazul unei paciente in varsta de 48 de ani, diagnosticata cu Boala
Castelman multicentrica la 6 luni post autotransplant de celule stem. Pacienta se afla in
evidenta Clinicii de Hematologie Colentina din anul 2019, cu diagnosticul de Limfom
Hodgkin clasic, scleroza nodulara tip I BNLI, stadiul IIXB, pentru care a efectuat 3 cure
ABVD, 2 cure eBEACOPP, fara obtinerea raspunsului complet la evaluarea Pet/Ct la
final de tratament, motiv pentru care s-a continuat cu terapie de salvare si a efectuat 4
cure IGEV, urmate de transplant autolog de celule stem. Dupa efectuarea transplantului,
tratamentul de intretinere cu Brentuximab nu a putut fi efectuat din cauza reactiilor
adverse severe aparute dupa o singura administrare, motiv pentru care s-a decis
efectuarea radioterapiei si a efectuat 20 fractii cumuland o doza totala de 36 Gy. La scurt
timp dupa radioterapie, au aparut simptome suspicionate a fi in contextul unei recaderi de
boala, motiv care a repetat imagistica si a efectuat un nou PET-CT care a evidentiat
imagini ganglionare active metabolic. S-a decis efectuarea biopsiei ganglionare, iar
examenele histopatologic si imunohistochimic au pus diagnosticul de Boala Castelman,
subtip plasmocitar, HHV8 negativa, multicentrica.
Ca atare, Boala Castleman este o tulburare rara care rămâne o provocare diagnostica
și care a fost asociată cu diversi factori cauzali, printre care inflamația cronică, stările de
imunodeficiență și autoimunitatea.
Introducere:

Boala Castleman este o entitate clinicopatologică neobișnuită, caracterizată prin

hipertrofia ganglionilor limfatici non-neoplazici, iar din punct de vedere histologic, este
caracterizată prin hiperplazia ganglionilor angiofoliculari. A fost descrisa pentru prima
data în 1956, la un grup de pacienți cu limfadenopatie benignă localizată.1
Incidența nu este cunoscută și poate apărea la orice vârstă, deși în literatura a
fost raportata preponderent la adulti. Etiologia acestei boli este necunoscută, deși a fost
găsită în asociere cu sarcomul Kaposi.
Sinonime
 Hiperplazia ganglionilor angiofoliculari
 Hiperplazia limfoidă angiofoliculară
 Hiperplazia ganglionilor limfatici giganți
 Hamartom limfoid
 Limfom benign
Clinic, boala are 2 forme:
1. Localizata, așa cum a fost descrisa prima dată de Castleman, fiind forma cea
mai frecventa
2. Boală multicentrică (MCD) cu implicarea mai multor situsuri, care a fost
descrisă pentru prima dată de Gaba și colab. În 1972.2
Din punct de vedere histologic, principalele tipuri sunt:
 Tipul vascular hialin caracterizat prin proliferarea foliculară limfoidă la diferite
niveluri de maturitate, formând adesea un model stratificat sau „piele de ceapă”
înconjurând un vas hialinizat în centrul foliculului. Aceste vase sunt adesea
proeminente și reactive. Acest lucru este observat mai frecvent în forma localizată
a bolii.
 Varianta de plasmocite prezinta foi de plasmocite mature în țesuturile
interfoliculare care înconjoară centrele germinale mai mari și are o vascularizare
semnificativ mai mică. Forma multicentrică a bolii este aproape întotdeauna
asociată cu această variantă.
 O a treia variantă histologică care prezintă o imagine mixtă poate fi văzută și în
MCD
Caracteristici clinice:
 Forma localizată a bolii este în cea mai mare parte asimptomatică, cu un singur
loc de mărire a ganglionilor limfatici. Zonele implicate frecvent sunt abdomenul,
ganglionii limfatici periferici și mediastinul. Este adesea descoperit întâmplător în
timpul examinării de rutină, radiografiilor toracice sau din cauza disconfortului
secundar compresiei locale. Diagnosticul se face prin analiza histologică a biopsiei
ganglionului limfatic pentru a-l deosebi de un timom.
  MCD, totuși, prezintă simptome sistemice împreună cu hiperplazia ganglionară
multiplă. Se considera că simptomele sistemice sunt în primul rând o consecință a
producției crescute de interleukin-6 (IL-6). Se prezintă sub formă de astenie,
scădere în greutate, febră, poliadenopatie cu o medie de implicare a patru locatii
şi se asociază adesea cu hepatosplenomegalie. Unele forme de MCD au fost găsite
în asociere cu sarcomul Kaposi, care se dezvoltă în cursul clinic al majorității
cazurilor de MCD HIV pozitiv3. O asociere cu sarcomul Kaposi HIV negativ a
fost, de asemenea, observată într-o măsură mult mai mică. MCD HIV pozitiv
prezintă o prevalență crescută a simptomelor pulmonare și poate fi diferențiată de
alte tipuri de tulburări limfoproliferative sistemice asociate HIV. Există, de
asemenea, o progresie crescută a MCD HIV pozitiv la limfomul malign non-
Hodgkin asociat cu HHV 8.4
Investigatii:
 Testele de sânge de rutină relevă de obicei anemie, VSH crescut, trombocitopenie
și gammaglobuline policlonale crescute.
 Identificarea unei populații variate imunofenotipic de limfocite B cu suprafață
policlonală și markeri de imunoglobuline citoplasmatice ajută la confirmarea
diagnosticului bolii Castleman și la diferențierea acestuia de limfom.5
 Testarea HIV trebuie efectuată cu permisiunea pacientului.
 Virusul herpes (HHV 8/KSHV) a fost izolat în aproape toate cazurile de MCD cu
sarcom Kaposi asociat HIV și unele MCD cu sarcom Kaposi non-HIV care au
determinat teste pentru KSHV.3
 Examenul histologic al ganglionului biopsiat este esențial pentru diagnostic.
Aceste descoperiri sugerează două posibilități în ceea ce privește geneza CD:
 Prezența oportunistă a HHV 8, favorizată de perturbații imune.
 Rolul patogen direct al HHV 8, în asociere cu dereglarea citokinelor.
Tratament
 CD localizată are de obicei un prognostic bun și necesită excizia chirurgicală a
ganglionului limfatic mărit fără tratament suplimentar. Pacienții rămân, în general,
asimptomatici ulterior.
 Cu toate acestea, MCD tinde să aibă un prognostic variabil fără un consens
documentat de tratament. Au fost încercate o varietate de tratamente combinate cu
excizie chirurgicală, chimioterapie și steroizi.
 La pacienţii cu sarcom Kaposi asociat, polichimioterapia lunară (de exemplu,
ciclofosfamidă, vincristină, doxorubicină şi prednison) a fost încercată cu succes
limitat.
 Anticorpii anti-IL 6 au avut succes cu simptome sistemice, la fel ca steroizii.
 Majoritatea modalitatilor de tratament implica imunosupresia, crescand sansele de
infectii oportuniste.
  Sugestiile recente sunt că tratamentul cu medicamentul antiherpesvirus
gangciclovir sau anticorpul monoclonal anti-CD20 B, rituximab, poate îmbunătăți
semnificativ rezultatul.

Prezentare de caz:

Prezentam cazul unei paciente in varsta de 48 de ani, diagnosticata cu Boala

Castelman multicentrica la 6 luni post autotransplant de celule stem. Pacienta se afla in
evidenta sectiei de Hematologie a Spitalului Clinic Colentina din anul 2019, cand s-a
prezentat cu dispnee cu ortopnee, weezing, tuse seaca si transpiratii.
In urma efectuarii investigatiilor imagistice se evidentiaza numeroase imagini
limfoganglionare si o formatiune tumorala voluminoasa mediastino-pulmonara
superioara dreapta (90/110/80 mm).
Se efectueaza biopsie de la nivelul formatiunii mediastinale, ce pune diagnosticul de
Limfom Hodgkin clasic, scleroza nodulara tip I BNLI.

Figura 1.1 Examen histopatologic

 A fost incadrata in stadiul IIXB (bulky disease mediastinal), early unfavourable .
Criterii early unfavourable:
 Bulky disease;
 Implicarea a mai mult de 3 noduli limfatici;
 Simptome B;
 Afectare extranodala;
 VSH >/= 50 mm/h)
Dupa stabilirea diagnosticului de certitudine, pacienta a efectuat 3 cure ABVD,
urmate de PET-CT interimar.

Figura 1.2 Management of BH

 Pet/CT-ul interimar a relevat raspuns partial la tratament ( masa mediastino-
pulmonara anterioara dreapta activa metabolic cu reducerea cu peste 50% a dimensiunilor
si a activitatii metabolice), motiv pentru care a continuat cu inca 4 cure BEACOPP.

Figura 1.3 PET-CT interimar: masa mediastino-pulmonara anterioara dreapta activa metabolic

PET-CT-ul de control la final de tratament a evidentiat absenta obtinerii raspunsului

complet, motiv pentru care au fost efectuate 4 cure de salvare de tip IGEV, urmate in
noiembrie 2020, de autotransplant de celule stem.
 Figura 1.4 PET-CT final de tratament- raspuns partial

In luna februarie 2021, se initiaza tratamentul de intretinere cu Brentuximab, care a

fost intrerupt chiar dupa prima administrare din cauza aparitiei reactiilor adverse severe
(neutropenie grad III, trombocitopenie medie, stare generala alterata, dispnee, greturi,
varsaturi), motiv pentru care s-a decis efectuarea radioterapiei in total 20 fractii,
cumuland 36 Gy la nivelul formatiunii mediastinale reastante, cu diametrul de 26/15 mm.
Pet/CT de control dupa autotronsplant si radioterapie – raspuns complet metabolic.

In luna mai 2021, pacienta se prezinta pe sectia de Hematologie, cu tuse seaca, prurit
si astenie, ridicandu-se suspiciunea recaderii limfomului Hodgkin.
Este efectuata examinarea PET-CT, ce releva aparitia de imagini ganglionare
metabolic active situate iliac extern drept (SUV= 3,42 si diametrul de maxim 9 mm) si
inghinal bilateral (SUV=2,08 si diam 8 mm in dreapta, respectiv SUV=4,24 si diam 7
mm in stanga).
Figura 1.5 PET-CT- imagini ganglionare subdiafragmatice metabolic active

Se efectueaza biopsie ganglionara, iar examenul histopatologic evidentiaza

frecventi centri germinativi reactivi hiperplazici, uneori polarizati, cu foliculoza zonala,
hiperplazie paracorticala difuza, cu prezenta de frecvente celule mari, mononucleate, de
tip imunoblastic, limfocite mici, celule interdigitate paracortical, histiocite Largenhans.
Numeroase plasmocite, dispuse in cordoane, atat intre sinusurile medulare dilatate, cat si
paracortical. Grupuri de celule monocitoide, plasmocitoide perivascular.
Imunohistochimie: CD20 pozitiv in centrii germinativi reactivi si in frecvente
celule mari mononucleate de tip imunoblastiv, care exprima CD38; CD3 este pozitiv in
frecvente celule mici T reactive paracorticale; EBV/LMP1 este pozitiv in izolate
limfocite mici; plasmocitele au raport kappa/lambda aproximativ 8/1, sunt negative
pentru igG4, negative pentru HHV8.
 In concluzie, aspectele histopatologic si imunohistochimic, sugereaza
diagnosticul de Boala Castelman, subtipul plasmocitar, HHV8 negativa,
multicentrica.

Figura 1.6 Boala Castelman, subtip plasmocitar- celule plasmatice difuze

Paraclinic, pacienta prezinta:

 anemie usoara (Hb = 11,1 g/dl),
 sindrom biologic inflamator (proteina C reactiva = 56 mg/L; feritina = 395 ng/ml;
fibrinogen = 670 mg/dl),
 electroforeza proteinelor cu imunofixare evidentiaza IgG cu secretie de lanturi
kappa.
 Sunt evaluate in plus: statusul virusologic: test HIV negative, HHV 8 negativ,
EBV IgG pozitiv 750 U/ml;
 evaluarea imunologica: factor reumatoid si ANA negativi.
 Este evaluata functia pulmonara, cu spirometrie normala, functia renala, cu RFG
= 142 ml/min, iar ecografia cardiaca arata FE= 60%.
Conform criteriilor de severitate IMCD, pacienta se incadreaza in forma non severa a
bolii, motiv pentru care se decide initierea terapiei cu Siltuximab, 11 mg/kg, administrat o
data la 3 saptamani.
 Figura 1.7 Criterii de severitate iMCD

In reprezentarea grafica de mai jos avem schematizate indicatiile de tratament din

Boala Castleman.

Figura 1.8 Management of IMCD

 S-au efectuat 3 administrari, dupa cea de-a doua fiind observate primele reactii
adverse precum:
 trombocitopenie usoara,
 neutropenie grad I,
 astenie si artralgii cu caracter migrator aparute la aproximativ o saptamana
de la administrare, ce se remit spontan dupa cateva zile.
Pacienta urmeaza sa fie reevaluata imagistic prin intermediul PET-CT dupa
efectuarea a sase administrari de Siltuximab.

Discutii:

Am prezentat mai sus evolutia cazului unei paciente tinere cu Boala Hodgkin,
stadializata intr-un stadiu precoce, cu factori de prognostic nefavorabil insa, care nu a
raspuns la terapia initiala si a necesitat terapie de salvare si autotransplant, cu obtinerea
remisiunii complete dupa autotransplant si radioterapie, remisiune care aparent nu a fost
sustinuta avand in vedere reaparitia simptomelor generale de boala si a adenopatiilor care
au determinat decizia rebiopsierii, iar examenele HP si IHC au evidentiat diagnosticul de
Boala Castelman, subtipul plasmocitar, HHV8 negativa, multicentrica.
Boala Castleman multicentrică (MCD) cuprinde un spectru de afecțiuni ce dau
naștere unor manifestări clinico-patologice suprapuse.
Mecanismul patogenetic fundamental implicat este activitatea dereglată a
citokinelor, în principal interleukina 6, în centrii germinativi și afecteaza ganglionii
limfatici în multiple regiuni. Modificările histologice ale ganglionilor limfatici seamănă
parțial cu constatările descrise inițial în formele unicentrice boala Castleman, atât
variante vasculare hialine cât și celule plasmatice.
În MCD cauzată de herpesvirusul/herpesvirusul uman 8 asociat sarcomului Kaposi
(KSHV/HHV8), supra-activitatea citokinei este cauzată de produse virale, care pot duce,
de asemenea, la limfoproliferări atipice și la o potențială progresie la limfom.6
La fel ca MCD asociat cu KSHV/HHV8, iMCD este, de asemenea, caracterizat
prin hipercitokinemie proinflamatorie. Au fost implicate mai multe citokine și factori de
creștere, inclusiv IL-6, VEGF, IL-1 și TNFα.7
Dintre citokinele care sunt dereglate, IL-6 joacă din nou un rol esențial.
Semnificația fiziopatologica a IL-6 în iMCD a fost confirmată de eficacitatea terapiei
anti-IL-6 la pacienții cu iMCD. Cu toate acestea, etiologia care conduce la hipersecreția
de citokine nu a fost elucidată. Au fost propuse ipoteze:
 un mecanism autoimun/autoinflamator,
 tulburare paraneoplazică sau
 etiologie virală non-KSHV/HHV8 neidentificată. 10
 Astfel, iMCD reprezintă un grup eterogen de boli cu suprapunere în caracteristicile
patologice și constatările clinice.
Amploarea simptomelor clinice, asa cum am mentionat anterior, poate varia foarte
mult, simptomele fiind nespecifice, de la forme asimptomatice până la simptome precum:
limfadenopatie însoțită de febră, anemie, oboseală, dureri abdominale sau toracice,
scădere în greutate. Au fost descrise si cazuri cu simptome cutanate precum pemfigus
paraneoplazic, eritem multiform sau lichen plan.8
Prognosticul tipului multicentric depind de mulți factori, cum ar fi rata de
progresie, infecțiile și comorbiditățile, iar urmarirea pacientului ar trebui să ia în
considerare: rata de progresie, cursul clinic și vindecarea bolii, prin urmare, ar trebui sa
fie intotdeauna personalizate in functie de caz.12

Concluzii:

Boala Castleman este o tulburare rara care rămâne o provocare diagnostica și care a
fost asociată cu diversi factori cauzali, precum inflamația cronică, stările de
imunodeficiență și autoimunitatea.
Pacienta raportata prezinta in istoric chimioterapie și transplant autolog de celule stem
pentru Boala Hodgkin.
Pentru a stabili diagnosticul de certitudine a fost necesara biopsia ganglionara,
completată cu teste de laborator şi imagistice. Diagnosticul de Boala Castleman rezultat
in urma acestei biopsii a fost o surpriza de diagnostic la o pacienta a carui istoric era
centrat pe Boala Hodgkin.
 Overall Biochemical Lymph node Symptoms
Respon
se

CR Normal CRP, CR Normalization

Hemoglobin, to baseline Symptom Improvement criteria
albumin, GFR
Fatigue Decrease of >/= 1 CTC
PR >50% PR Improvement grade point relative to
improvement in all in all 4 simptom baseline
of CRP, categories, but
Hemoglobin, not to baseline Anorexia Decrease of >/=1 CTC
Albumin, GFR grade point relative to
SD < 50 improvement No PR or CR Improvement baseline
( or < 25% in at least 1
worsening) in all of ( but not all) Fever Decrease of >/= 1° C
CRP, Hemoglobin, symptoms relative to baseline
Albumin, GFR
Weight Increase of >=/ 5%
PD >25% worsening in >25% increase Any symptoms relative to baseline
any of CRP, worse on >/=
Hemoglobin, assessments
Albumin, GFR

Fig. 1.9. Evaluarea raspunsului la tratament

Bibliografie

1. Castleman B., Iverson I., Menendez V.P. Localized mediastinal lymph node hyperplasia resembling
thymoma. Cancer. 1956;9:822–830. [PubMed] [Google Scholar]
2. Gaba A.R., Stein R.S., Sweet D.L., Variakojis D. Multicentric giant lymph node hyperplasia. Am J Clin
Pathol. 1978;69:86–90. [PubMed] [Google Scholar]
3. Soulier J., Grollet L., Oksenhendler E. Kaposi's sarcoma-associated herpervirus-like DNA sequences
in multicentric Castleman's disease. Blood. 1995;86(4):1276–1280. [PubMed] [Google Scholar]
4. Oksenhendler E., Boulanger E., Galicier L. High incidence of Kaposi sarcoma-associated herpesvirus-
related non-Hodgkin lymphoma in patients with HIV infection and multicentric Castleman
disease. Blood. 2002;99(7):2331–2336. [PubMed] [Google Scholar]
5. McCarty M.J., Svetislava J.V., Banks P.M. Angiofollicular lymph node hyperplasia (Castleman's
disease) Cancer Treat Rev. 1995;21:291–310. [PubMed] [Google Scholar]
6. Fazakas A, Csire M, Berencsi G, Szepesi A, Matolcsy A, Jakab L, Karádi I, Várkonyi J: Multicentric
plasmocytic Castleman’s disease with polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, M protein, skin
changes syndrome and coexistent human herpes virus-6 infection–a possible relationship. Leuk
Lymphoma 2009, 50:1661–1665.
7.Frizzera G, Peterson BA, Bayrd ED, Goldman A. A systemic lymphoproliferative disorder with
morphologic features of Castleman’s disease: clinical findings and clinicopathologic correlations in 15
patients. J Clin Oncol 1985;3(9):1202-1216

8. Li Y, Meifeng T, Cortes J, Zijun Y. Clinical and pathological characteristics of HIV-and HHV8-

negative Castleman disease. Blood 2017;129(12):1658-1668

9..ishimoto N, Kanakura Y, Aozasa Z. Humanized antiinterleukin-6 receptor antibody treatment of

multicentric Castleman disease. Blood 2005;106(8):2627-2632.

10. Ibrahiem Saeed-Abdul-Rahman and Ali M. Al-Amri:Castelman Diseas, The Korean journal of
hematology · September 2012

11. ao-wei W, Pittaluga S, Jaffe ES. Multicentric Castleman disease: Where are we now? Semin Diagn
Pathol 2016;33(5):293-306

12. Fajgenbaum D, Uldrick TS, Bagg A, Frank D, Srkalovic G, et al. International, evidence-based
consensus diagnostic criteria for HHV-8-negative/ idiopathic multicentric Castleman disease. Blood
2017;129(12):1646-1657.