Neoplasmul pulmonar cu celule mici

Cancerul bronho-pulmonar (CBP) reprezintă cea mai importantă neoplazie

umană în termenii incidenţei şi mortalităţii.I ncidenţa CBP în Uniunea Europeană
este de 52.5/ 100.000 locuitori/an, iar mortalitatea de 48.7/100.000 locuitori/an
(375.000 cazuri noi şi 347.000 decese în 2000). La sexul masculin incidenţa este
de 82,5/100.000 bărbaţi/an, şi mortalitatea de 77,0/100.000 bărbaţi/an, iar la sexul
feminin de 23,9/100.000 femei/an, şi respectiv 22.3 cazuri/100.000 femei/an
Aproximativ 90% din mortalitatea produsă de CBP la bărbaţi şi 80% la femei,
este atribuită fumatului. În Europa, ratele de mortalitate sunt în creştere accentuată
la sexul feminin, datorită numărului din ce în ce mai mare de femei fumătoare.
Supravieţuirea la 5 ani a crescut modest în ultimii 25 ani, rămânând de
aproximativ 14%
• În Romania, în aceeaşi perioadă, CBP înregistrează o mortalitate de
59.29/100.000 locuitori/an la bărbaţi şi respectiv 12.4/100.000
locuitori/an la femei. În cadrul mortalităţii specifice prin cancer, CBP
ocupă locul I la bărbaţi şi locul III la femei.
• CBP prezintă două tipuri majore clinice, histologice şi terapeutice:
cancerele bronho-pulmonare non-microcelulare (non-small cell,
CBPNM) şi cancerele bronho-pulmonare microcelulare (small cell, cu
celule mici, „în bob de ovăz”, CBPCM)
 Neoplasmul pulmonar microcelular
• Cancerul bronho-pulmonar cu celule mici (microcelular, small cell, CBPCM) se
distinge net din punct de vedere clinic, biologic şi terapeutic faţă de celelalte
subtipuri histologice de CBP.

• EPIDEMIOLOGIE
CBPCM reprezintă aproximativ 20-25% din toate formele de CBP, incidenţa bolii
fiind în scădere cu 2-5% din anii ´80 (de la 17.4% în 1986 la 13,8% în 1998).
 HISTOPATOLOGIE

• forma „pură” cu celule mici (small cell, lymfocyte-like) – peste 90% din cazuri
• forma intermediară (cu celule mici şi variante de celule mari) – 4-6% din cazuri
• forma combinată (carcinom cu celule mici asociat cu carcinom scuamos sau
adenocarcinom) –1-3% din cazuri
• Subtipurile histologice de CBPCM nu prezintă diferenţe clinice sau prognostice
importante.
 DIAGNOSTIC

• aproximativ 4% din cazuri leziunea pot fi localizate în sedii extrapulmonare (cap şi gât, esofag, colon, col uterin şi altele).
• Semnele şi simptomele frecvente în CBPCM sunt datorate:
• tumorii primare şi extensiei locale:
• − tuse, dispnee, wheezing, hemoptizie
• − pneumonită obstructivă
• − adenopatie hilară
• − sindromul de compresiune de venă cavă superioară (SCVCS) – 10% dintre pacienţi
• − compresiunea altor structuri mediastinale: nervul laringeu recurent (disfonie), esofagul (disfagie)
• • metastazelor la distanţă:
• − cefalee, tulburări de echilibru, perturbări vizuale
• − icter, creşteri ale enzimelor hepatice
• − invazie medulară cu anemie, leucopenie sau trombocitopenie
• − pierdere ponderală, anorexie
• • sindroamelor paraneoplazice:
• − hiponatremie (sindromul secreţiei inadecvate de hormon antidiuretic, SSIHA)
• − sindromul Cushing, datorat secreţiei ectopice de hormon adrenocorticotrop (ACTH)
• − ataxie cerebeloasă, neuropatie subacută senzorială, alte sindroame neurologice
• − sindromul Eaton-Lambert (myastenic-like syndrome) etc
• Aproximativ 2/3 dintre pacienţi prezintă metastaze la distanţă la diagnostic. Sediile
cele mai frecvente sunt osul, ficatul, sistemul nervos central (SNC) şi măduva osoasă;
un număr semnificativ de metastaze se poate observa în organele endocrine. Din aceste
motive, examenele complete pentru stadializare trebuie să includă:
• anamneză detaliată şi examinarea fizică completă
• radiografie toracică, examen CT toraco-abdominal (mai ales dacă se va propune RT)
• bronhoscopia (pentru confirmare histologică, şi/sau dacă examenele imagistice nu au
identificat tumora pulmonară)
• hemoleucogramă, evaluarea funcţiei hepatice şi renale, dozarea LDH, Na+ plasmatic

• În caz de dureri osoase, hipercalcemie, sau creşterea fosfatazei alcaline se recomandă

scintigrafie osoasă.
 STADIALIZARE
• Deşi CBPCM prezintă o tendinţă de metastazare rapidă, iar micrometastazele sunt de presupus a exista
la toţi pacienţii în momentul diagnosticului, este de obicei clasificat ca boală localizată (40%) şi extinsă
(60%)
• Un sistem stadial simplificat este recomandat de Veterans Administration Lung Group (VALG),
conform căruia CBPCM prezintă următoarele forme anatomo-clinice
• boala limitată (BL) – extensie tumorală limitată numai la un hemitorace ± ganglionii regionali (inclusiv
mediastinali, controlaterali hilari şi supraclaviculari homolaterali), putând fi cuprinsă într-un câmp de
iradiere toracică tolerabil.
− la momentul diagnosticului, aproximativ 30% din pacienţii cu CBPCM au BL
− supravieţuirea mediană este de 16-24 luni, pacienţii prezentând un prognostic mai bun.
• boala extinsă (BE) – extensie tumorală în afara regiunii supraclaviculare, incluzând ganglionii la
distanţă şi oricare altă metastază: creier, os, măduvă osoasă etc.
− supravieţuirea mediană este de 6-12 luni cu terapiile disponibile actual, dar supravieţuirea fără boală pe
termen lung este rară.
 PROGNOSTIC
• CBPCM prezintă o evoluţie clinică rapidă, cu apariţia bruscă a simptomelor şi metastazelor, şi
deces rapid.
• Cei mai importanţi factori prognostici preterapeutici ce pot previziona o supravieţuire prelungită
sunt: stadiul limitat de boală, sexul feminin, statusul bun de performanţă, o funcţie bună cardio-
pulmonară, hepatică şi renală.
• Metastazele hepatice şi afectarea SNC la momentul diagnosticului conferă un prognostic
nefavorabil. În general, pacienţii care tolerează dificil tratamentul agresiv prezintă o morbiditate
crescută şi rareori ating 2 ani de supravieţuire fără boală; totuşi, pacienţii cu un status de
performanţă scăzut pot prezenta un beneficiu după tratamentul paliativ şi o prelungire a
supravieţuirii după tratament
• Meta-analiza datelor provenind din 6 studii internaţionale (3270 pacienţi) identifică ca principale
variabile cu impact prognostic în CBPCM netrataţi anterior stadiul iniţial al bolii (limitat vs.
extins), statusul de performanţă şi valorile LDH seric.
• Sexul feminin este asociat cu o chimioresponsabilitate crescută
 PRINCIPII TRATAMENT
• Tratamentul loco-regional: Chirurgia
• • O perioadă îndelungată de timp, diagnosticul de CBPNM a reprezentat o condiţie de excludere de la
intervenţia chirurgicală. În ultimii ani, numărul indicaţiilor chirurgicale a
• Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 21

• crescut progresiv, de la abordul formelor periferice până la acela al formelor local avansate cu restanţă
tumorală după chimioterapie.
• • Alegerea tipului de intervenţie chirurgicală se face după criterii similare cu cele aplicate în formele non-
microcelulare.
• • În rare circumstanţe (mai puţin de 10% dintre pacienţii cu CBPCM), chirurgia primară poate juca un rol în
tratamentul pacienţilor cu boală foarte limitată (stadii I-II confirmate prin mediastinoscopie); în aceste
situaţii, la intervenţia chirurgicală se va asocia CHT
 • Tratamentul loco-regional: Radioterapia
• • CBPCM este radiosensibil; RT determină regresia tumorii primare şi a adenopatiilor în 90% din cazuri.
• • Iradierea îşi găseşte indicaţii la marea majoritate a pacienţilor, atât ca radioterapie toracică (RTT) în formele
localizate de boală (DT 50-60 Gy), cât şi ca iradiere profilactică a encefalului (IPC)
• • În prezent, asocierea concomitentă precoce a RTT în cursul chimioterapiei (CHT) (după 1-2 cicluri) reprezintă
standardul pentru majoritatea pacienţilor cu CBPCM cu boală limitată la un hemitorace
• − În boala limitată, meta-analize recente (2100 pacienţi) au indicat că RTT cu CHT concomitent creşte cu 25%
controlul local al tumorii, reduce ratele de deces cu 14%, ameliorează supravieţuirea la 3 ani cu 5.4% (14.3% vs.
8.9%) şi pe cea la 5 ani cu 20% faţă de CHT singură, dar nu aduce nici un beneficiu la pacienţi > 65 ani

• Rezultatele diminuă dacă RTT concomitentă se amână cu > 9 săptămâni.

• − Totuşi, amânarea RTT după al II-lea ciclu de CHT este justificată la pacienţii cu tumori mari şi/sau funcţie
pulmonară afectată, când un răspuns la primele două cicluri de CHT ar permite administrarea RTT pe un câmp mai
redus
• • Iradierea profilactică craniană (IPC) este indicată la pacienţii cu remisiune completă (RC) după tratament în boala
limitată de CBPCM (reduce riscul de apariţie a metastazelor cerebrale şi ameliorează supravieţuirea)
• − Doza optimă şi timpul de administrare a IPC rămân incerte; mai frecvent doza totală nu depăşeşte 30 Gy (fracţii
2.5 Gy).
 • Tratamentul sistemic: Chimioterapia
• Din cauza indicelui crescut de proliferare, CBPCM este histotipul cel mai sensibil la CHT. Numeroase
citostatice s-au dovedit active în CBPCM
• Chimioterapia (CHT) reprezintă principala modalitate terapeutică în toate stadiile de CBPCM, dar, deşi
adesea tumora este teoretic vindecabilă prin CHT (răspuns favorabil în 80% din cazuri), recidiva este foarte
frecventă (mai puţin de 10% din cazuri supravieţuiesc după 2 ani)
• Un număr redus de pacienţi rămân în remisiune completă la 3 ani de la debutul tratamentului şi pot fi
consideraţi vindecaţi. În studiile recente, rata de vindecare este apreciată la 3% pentru toate stadiile.
• Mai multe asociaţii chimioterapice au fost utilizate cu succes (Tabel 6), fără a exista, până recent, diferenţe
semnificative între un protocol şi altul. Cel mai frecvent utilizat protocol este etoposid-cisplatin (EP), datorită
eficienţei şi profilului său toxic favorabil. Asociaţia
• carboplatin-etoposid prezintă o activitate probabil echivalentă, dar este cu certitudine mai bine tolerată
(indice terapeutic mai bun).
• Noi citostatice s-au impus recent în tratamentul CBPCM: taxanii, gemcitabina, vinorelbina şi derivaţii de
camptotecin (irinotecan şi topotecan)
 STRATEGIE TERAPEUTICA

• Se preferă asociaţiile cu cisplatin faţă de cele cu carboplatin, deoarece nu există certitudinea eficacităţii
similare a celor două săruri de platină în CBPCM-BL. Se vor administra 4-6 cicluri EP (6 cicluri în caz de
răspuns). Impactul intensificării dozei (terapia high-dose) este incert, deşi unele studii relevă supravieţuiri
medii mai lungi.
• • RTT creşte controlul local şi supravieţuirea şi trebuie administrată tuturor pacienţilor cu boală limitată [22].
• • Asocierea chimio-radioterapiei se poate face în următoarele moduri:
• − concomitent (concurent) – 3 din 4 studii: ameliorarea supravieţuirii
• − secvenţial – 1 din 3 studii: impact marginal semnificativ asupra supravieţuirii
• − alternant (tehnica „sandwich”: CHT-CHT-RT-CHT-RT-CHT-CHT-CHT) - supravieţuire la 3 ani 20-30%
• Actual, rezultatele cele mai bune se obţin prin asocierea concomitentă precoce de CHT (protocol EP) şi RT în
regim hiperfracţionat (DT 45 Gy, 150 cGy x 2/zi)
 Boala extinsa
• Tratamentul CBPCM-BE se bazează aproape exclusiv pe CHT.

• Radioterapia se va aplica la nivelul leziunilor metastatice care nu sunt

susceptibile să fie imediat paliate prin CHT (mai ales cerebrale, epidurale,
osoase)

• Recidiva locală la pacienţii fără iradiere toracică prealabilă este cel mai bine tratată
prin RTT paliativă.
• • Nu au fost identificate regimuri de chimioterapie curative la pacienţii cu CBPCM
recidivată.
• • Monoterapia cu noii agenţi chimioterapici în linia a II-a poate obţine răspunsuri în >
30% din cazuri.
 URMARIRE
• Strategiile terapeutice din CBPCM tind să conveargă cu cele din CBPNM:
• • asociaţia chimio-radioterapie reprezintă standardul în formele localizate
• • în boala avansată, metastatică, asociaţiile de două citostatice sunt relativ similare
• • există o asemănare remarcabilă în termenii supravieţuirii

• Carcinomul pulmonar cu celule mici (small-cell, CBPCM) îşi păstrează caracteristica de neoplazie de extrem interes
clinic, datorită numeroaselor probleme biologice şi terapeutice pe care le suscită.
• Tratamentul CBPCM tinde să se apropie de cel al formelor non-microcelulare:
• • în boala limitată, CHT iniţială (3-4 cicluri) şi RT concomitentă
• • în boala extinsă, 4-6 cicluri de CHT cu un dublet ce conţine cisplatin

• CHT este rar curativă, cu excepţia pacienţilor cu stadii limitate de boală, ce sunt candidaţi la asocierea CHT cu RT
toracică; numai o minoritate dintre pacienţi pot beneficia de CHT „de salvare”.
• Deşi supravieţuirea este ameliorată semnificativ prin administrarea chimioterapiei, majoritatea pacienţilor decedeazã
în decurs de 1 an de la momentul diagnosticului. Datorită acestui fapt, în CBPCM, chimioterapia este în primul rând
un tratament cu scop paliativ.