Cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC): Ghidurile de

practic clinic ESMO pentru diagnostic, tratament i

urmrire
M. Frh1, D. De Ruysscher2, S. Popat3, L. Crin4, S. Peters5 i E. Felip6, din partea
Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice*
1

Department of Medical Oncology and Hematology, Kantons spital St Gallen, Elveia; 2Radiation Oncology, University Hospitals Leuven/KU Leuven,
Belgia; 3Royal Marsden Hospital, Londra, Marea Britanie; 4Department of Oncology, Hospital Santa Maria della Misericordia, Sant Andrea delle
Fratte, Perugia, Italia; 5Dpartement dOncologie, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Lausanne, Elveia; 6Medical Oncology Service, Vall
dHebron University Hospital, Barcelona, Spania

Aceste ghiduri sunt susinute de Societatea Japonez de Oncologie Medical (JSMO)

Inciden i epidemiologie
La nivel mondial, se estimeaz c sunt diagnosticate
anual aproximativ 1,6 milioane de cazuri noi de cancer
pulmonar. Cea mai mare rat a incidenei la brbai este
observat n Europa Central i de Est i n Europa de
Sud (57 i respectiv 49 la 100 000), n timp ce la femei,
cele mai mari rate sunt raportate n Europa de Nord (36
la 100 000) [1]. n cancerul pulmonar, ratele supravieuirii
la 5 ani s-au mbuntit uor n cursul ultimului deceniu,
ns rmn sczute, n jur de 10% [2]. Cancerul pulmonar
cu celule mici (SCLC, small cell lung cancer) i are
originea la nivelul precursorilor celulelor neuroendocrine
i se caracterizeaz printr-o cretere rapid, rate nalte de
rspuns la chimioterapie i radioterapie, precum i prin
apariia rezistenei la tratament n cazul pacienilor cu boal
metastatic. n lumea occidental, proporia pacienilor
cu SCLC a sczut la 13% [3]. Practic, toi pacienii au
antecedente de consum tabagic. Astfel, exist o relaie
strns ntre fumat i inciden, care variaz pentru populaii
diferite. n plus, este posibil ca descrierea recent din anii

*Adres de coresponden:

ESMO Guidelines Working Group,

ESMO Head Office, Via L. Taddei 4,
CH-6962 Viganello-Lugano, Elveia;
E-mail: clinicalguidelines@esmo.org

Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice ESMO:

februarie 2002, ultima actualizare n mai 2013. Aceast publicaie nlocuiete
versiunea publicat anterior Ann Oncol 2010; 21 (Suppl. 5): v120v125.

1990 a tumorilor cu celule neuroendocrine mari, care au

fost probabil incluse anterior n categoria SCLC, s fi
contribuit la acest declin. Renunarea la fumat reduce riscul
apariiei SCLC i totodat riscul de deces al pacienilor cu
SCLC localizat cu aproape 50% [4]. Numai o treime dintre
pacieni sunt diagnosticai cu boal localizat, n care
obiectivul terapeutic este vindecarea. Datorit evoluiei
naturale agresive, este improbabil ca screening-ul prin
investigaii radiologice s conduc la scderea mortalitii,
iar prevenirea fumatului va rmne indiscutabil intervenia
primar i cea mai important pentru scderea ulterioar a
mortalitii [5].

Diagnostic i histopatologie/biologie molecular

Diagnosticul histopatologic trebuie s fie stabilit n
conformitate cu clasificarea Organizaiei Mondiale a
Sntii (OMS) cu ajutorul descrierii mofologice (de
la celule mici rotunde, uniforme la celule mici cu form
fusiform, cu citoplasm redus, indice mitotic crescut,
zone necrotice). Metoda imunohistochimic de confirmare
a diagnosticului de SCLC (sinaptofizin, cromogranin A,
CD56, factor 1 de transcripie tiroidian i MIB-1) nu este
obligatorie, ns poate fi utilizat dac exist incertitudini
(mai exact n cazul unor artefacte de strivire pronunate).
Datorit localizrii centrale la nivel toracic observat
frecvent, biopsiile pot fi prelevate prin bronhoscopie n cele
mai bune condiii. Alte metode includ mediastinoscopia,
bronhoscopia cu ghidaj ecobronhoscopic (EBUS),
ecobronhoscopia, aspiraia transtoracic cu ac fin i

M. Frh 2013. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Small-cell lung cancer (SCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat n Annals of
Oncology 00: 17, 2013. doi:10.1093/annonc/mdt178

Frh et al.

Stadializare i evaluarea riscului

Tabelul 1. Clasificarea tumorganglionmetastaz.

TX

Numai examenul citologic este pozitiv

T1
T1a
T1b

3 cm
2 cm
23 cm

T2

Afectarea unei bronii principale la 2 cm de la caren,

invadeaz pleura visceral, atelectazie parial

T2a

>35 cm

T2b

57 cm

T3

T4

>7 cm; tumora afecteaz peretele toracic, diafragma, pericardul,

pleura mediastinal, bronia principal la <2 cm de la caren,
atelectazie total, noduli separai la nivelul aceluiai lob pulmonar
Tumora afecteaz mediastinul, cordul, vasele mari, carena,
traheea, esofagul, vertebrele; nodul(i) tumoral(i) separat
(separai) la nivelul unui lob ipsilateral diferit

N1

Ganglioni limfatici peribronici ipsilaterali, hilari ipsilaterali

N2

Ganglioni subcarinali, mediastinali ipsilaterali

N3

Ganglioni mediastinali sau hilari contralaterali, scalenici sau

supraclaviculari

M1
M1a
M1b

Metastaze la distan
Nodul(i) pulmonar(i) separat (separai) la nivelul lobului
contralateral; noduli pleurali sau pleurezie malign sau lichid
pericardic
Metastaze la distan

Lababede O, Meziane M, Rice T. Seventh Edition of the Cancer Staging

Manual and Stage Grouping of Lung Cancer. Chest 2011; 139: 183189.
Reprodus cu permisiune de la American College of Chest Physicians.

Tabelul 2. Stadializare
Carcinom ocult

TX

N0

M0

Stadiul 0

Tis

N0

M0

Stadiul IA

T1a,b

N0

M0

Stadiul IB

T2a

N0

M0

Stadiul IIA

T2b

N0

M0

T1a,b

N1

M0

T2a

N1

M0

T2b

N1

M0

T3

N0

M0

T1a,b, T2a,b

N2

M0

T3

N1, N2

M0

T4

N0, N1

M0

T4

N2

M0

Oricare T

N3

M0

Oricare T

Oricare N

M1

Stadiul IIB
Stadiul IIIA

Stadiul IIIB
Stadiul IV

Lababede O, Meziane M, Rice T. Seventh Edition of the Cancer Staging

Manual and Stage Grouping of Lung Cancer. Chest 2011; 139: 183189.
Reprodus cu permisiune de la American College of Chest Physicians.

chiar toracoscopia, dac este necesar. n cazul leziunilor

metastatice cu o localizare care poate fi accesat uor i
n siguran, opiunea preferat este biopsierea acestei
leziuni, cu ajutorul creia se poate efectua i stadializarea
histopatologic a pacientului (de exemplu metastaze
hepatice, cutanate).

Prognosticul SCLC depinde ntr-o msur decisiv de

stadiul tumoral. Versiunea 7 a sistemului de stadializare
tumor-ganglion-metastaz (TNM), elaborat recent
de ctre International Union Against Cancer (UICC) i
adoptat pentru cancerul pulmonar fr celule mici trebuie
s fie utilizat i n cazul SCLC [I, A] [6,7] (vezi Tabelele
1 i 2). Aceast clasificare trebuie s nlocuiasc sistemul
de stadializare prealabil, al Asociaiei International
Association for the Study of Lung Cancer (IASLC), din anul
1989 care a definit stadiul limitat prin limitarea tumorii
la nivelul unui hemitorace, cu metastaze ganglionare
regionale, inclusiv la nivelul ganglionilor mediastinali,
supraclaviculari i hilari contralateral i ipsilateral, n
contextul unei efuziuni pleurale ipsilaterale. Sistemul actual
de stadializare TNM se bazeaz pe informaiile colectate de
la 8088 pacieni cu SCLC i furnizeaz informaii mai bune
privind prognosticul i informaii cu un grad mai mare de
precizie privind stadializarea ganglionar, necesare pentru
tehnicile de iradiere conformaionale i radioterapia cu
intensitate modulat.
Termenul utilizat n trecut, de stadiu al bolii limitate,
ar include acum tumorile T1-4, N0-3 M0, n timp ce
tumorile metastatice corespund fostului stadiului extins. n
plus, s-a constatat c tumorile T1 sau T2 N0 sau N1 M0
(descrise anterior ca stadiu foarte limitat) alctuiesc un
grup cu rezultate terapeutice mai favorabile comparativ cu
pacienii cu boal N2 sau N3. Este necesar ca evaluarea
iniial s includ anamneza, cu istoricul consumului
tabagic, examenul fizic, evaluarea hematologic
hemograma complet cu formula leucocitar, enzimele
hepatice, ionograma - sodiu, potasiu, calciu, glicemia,
nivelul lactat-dehidrogenazei i testele funcionale renale,
iar n cazul bolii localizate, testele funcionale pulmonare.
Se recomand explorarea imagistic iniial cu ajutorul
tomografiei computerizate cu substan de contrast (CT) la
nivelul toracelui i abdomenului. Dac stadiul metastatic
nu este clar pe imaginea CT sau datele clinice sugereaz
afectare osoas sau cerebral, se recomand efectuarea
unor explorri imagistice suplimentare de tip scintigrafie
osoas i examinare CT sau prin rezonan magnetic
nuclear (RMN) la nivel cerebral. n cazul unor anomalii
ale hemogramei sau al unor semne de distrucie a barierei
dintre circulaie i mduva hematopoetic (de exemplu
prezena eritroblatilor n sngele periferic), este indicat o
biopsie medular prin puncie-aspiraie, mai ales la pacienii
care nu prezint alte metastaze [V, C]. Ca alternativ la
examinarea CT i scintigrafia osoas, poate fi efectuat o
tomografie cu emisie de pozitroni cu2-fluoro-2-dezoxiD-glucoz (FDG-PET). O recenzie recent a artat c,
n condiiile efecturii unei explorri PET-CT, 9% dintre
pacieni sunt ncadrai ntr-un stadiu mai avansat al bolii,
iar 4% sunt ncadrai ntr-un stadiu mai redus dect cel real
[8]; totui, studiile individuale incluse n aceast recenzie

Cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC): Ghidurile de practic clinic ESMO pentru diagnostic, tratament i urmrire

Curativ

Cancer pulmonar cu
celule mici

Paliativ

T1-4, N2,3 M0

Chimioradioterapie
concomitent

T1-4, N1-3, M1a,b

Solitar i neconfirmat*

Chimioradioterapie
concomitent*

T1,2 N0,1 M0

Tratament chirurgical
plus chimioterapie
adjuvant**

T1-4, N1-3, M1a,b

Multiplu sau confirmat

Chimioterapie

Iradiere cranian
profilactic
n caz de rspuns***

*Dac nu se obine confirmarea metastazei solitare, radioterapia poate fi adugat dup evaluarea iniial a rspunsului i este
omis n cazul afectrii metastatice evidente
**Chimioradioterapia concomitent ca variant alternativ
*** Sau boal stabil n cazul bolii localizat
Figura 1. Algoritm terapeutic pentru cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC)

nu au fost randomizate, fiind fie retrospective,fie efectuate

pe eantioane mici de pacieni, iar n mod frecvent a lipsit
confirmare histopatologic. De aceea, rezultatele obinute
la explorarea PET-CT care ar influena deciziile terapeutice
trebuie s fie confirmate histopatologic [III, C]. La pacienii
cu o metastaz solitar, confirmarea histopatologic a
acesteia nu trebuie s temporizeze iniierea tratamentului.
n acest caz, dimensiunea leziunii metastatice solitare
trebuie reevaluat dup dou cicluri de tratament, permind
reconsiderarea sa ca leziune metastatic veritabil [V, C].
Alternativ, se recomand utilizarea unei a doua metode
imagistice (de exemplu RMN n cazul unei leziuni osoase
sau hepatice solitare de mici dimenisuni) [V, C]. Dac
singura localizare metastatic (M1) este reprezentat de
un revrsat pleural sau pericardic, n care nu se identific
celule maligne i pentru care exist o explicaie plauzibil
n afar de originea tumoral, va fi administrat tratamentul
corespunztor statusului M0 [V, B].

Managementul bolii localizate (t1-4, n0-3, m0)

La pacienii cu boal localizat au fost raportate
durate mediane ale supravieuirii de 1520 luni i i
rate ale supravieuirii la 2 ani de 20%40% [9]. Este
important faptul c proporia raportat a pacienilor care
supravieuiesc la 5 ani este 20%25% [10]. Aproximativ
5% dintre pacienii cu SCLC se prezint cu tumori T1, 2 N0,
1 M0 (Figura 1). Aceti pacieni au rate ale supravieuirii la
5 ani mai favorabile, de ordinul a 50% [11, 12]. Majoritatea
seriilor de cazuri raporteaz pacieni tratai chirurgical
pentru o leziune de mrimea unei monede, n absena
unui diagnostic histopatologic. Abordarea chirurgical a
acestei categorii de pacieni este justificat dup excluderea
afectrii ganglionilor mediastinali (mai exact ganglioni
negativi la examinarea CT, PET-CT sau la EBUS i/sau

mediastinoscopie n cazul lrgirii spaiului mediastinal)

[V, C]. Postoperatoriu se vor administra patru cicluri de
chimioterapie adjuvant [III, C]. n cazul unor N2 sau
N1 neprevzui la pacieni care nu au fost supui diseciei
ganglionare sistematice, se va lua n calcul radioterapia
postoperatorie [V, C]. Dup chimioterapia de inducie la
pacienii cu boal N2, tratamentul chirurgical nu are niciun
rol [II, B]. n absena unor studii randomizate, din cauza
diseminrii precoce i frecvente i ntruct s-a demonstrat
c volumul tumoral brut total este un factor de prognostic
independent care conduce la rezultate superioare indiferent
de modalitatea tratamentului local, pacienii cu T1, 2
N0, 1 M0 pot fi tratai alternativ cu chimioradioterapie
concomitent [III, C] [13]. Acest tratament este recomandat
ca opiune de prim linie la pacienii cu risc crescut de
complicaii perioperatorii (de exemplu afeciuni medicale
semnificative concomitente) [II, C]. Este necesar ca toi
pacienii cu T1, 2 N0, 1 M0 s fie luai n discuie pentru
iradiere cranian profilactic (ICP) dac au rspuns la
tratamentul iniial, iar terapia trebuie administrat cu
aceeai doz i n condiiile aceleiai fracionri ca i n
cazul pacienilor cu SCLC n stadiul III.
Este necesar ca toi ceilali pacieni cu tumori T1-4,
N0-3 M0 care au un status de performan bun (PS) s
beneficieze de chimioterapie n asociere cu radioterapie
toracic [I, A]. Au fost studiate mai multe scheme de
radioterapie. Un studiu clinic de faz III care a nrolat 471
pacieni a raportat o supravieuire general (SG) la 5 ani
superioar n cazul radioterapiei administrate de dou ori
pe zi (1,5 Gy de dou ori pe zi, 30 fracii) comparativ cu
administrarea unic zilnic (1,8 Gy, 25 fracii), mai exact
26% versus 16% (P = 0,04) [10]. Dificultatea administrrii
n dou doze zilnice i rata semnificativ crescut a esofagitei
tranzitorii de gradul 3 au fost, totui, principalele motive

Frh et al.

pentru care acest regim nu a fost adoptat pe scar larg.

Aceast schem standard accelerat este comparat cu o
schem cu 70 Gy n fracii zilnice ca bra experimental n
cadrul unui studiu clinic de faz III desfurat n America
de Nord i Europa, la pacieni n cazul crora doza
pulmonar poate fi meninut n limite de siguran. n
afara studiilor clinice, trebuie s se aib n vedere un regim
cu 1,5 Gy n 30 fracii, la pacienii cu stare general bun,
care sunt dispui s accepte toxicitatea crescut temporar
[I, B]. Schema de chimioterapie const din patru cicluri cu
cisplatinetopozid sau 46 cicluri dac se administreaz o
schem de radioterapie cu doz unic zilnic [I, B].
Momentul optim pentru administrarea a radioterapiei
concomitente a fost studiat pe larg. Dou meta-analize
au inclus apte studii clinice mai vechi care au evaluat
sincronizarea radioterapiei toracice i au concluzionat
c radioterapia toracic trebuie iniiat ct mai precoce,
ncepnd cu primul sau al doilea ciclu de chimioterapie
dac se administreaz cisplatin [14, 15]. n plus, o
analiz a patru dintre aceste studii care au raportat rate
de supravieuire la 5 ani i au utilizat dou brae paralele
cu cisplatinetopozid au constatat rate mbuntite
ale supravieuirii la 5 ani dac intervalul dintre prima zi
de chimioterapie i ultima zi de radioterapie a fost <30
zile [raport de risc (HR): 0,62, interval de ncredere 95%
(CI) 0,490,80, P = 0,0003] [16]. O actualizare a unui
studiu clinic american a ajuns la aceeai concluzie [17].
Dimpotriv, un studiu clinic randomizat desfurat recent
nu a evideniat nicio diferen privind supravieuirea dac
radioterapia a fost administrat concomitent cu primul sau
cu al treilea ciclu de chimioterapie; toxicitatea a avut un
nivel mai redus n cazul asocierii cu primul ciclu ntr-o
populaie de origine asiatic [18]. Este preferat iniierea
radioterapiei toracice n decurs de 30 zile dup iniierea
chimioterapiei [II, B].
n cazul n care starea general a pacientului nu permite
administrarea imediat a tratamentului concomitent
sau restriciile manifestate la nivel pulmonar exclud
administrarea dozei int de radioterapie, iradierea toracic
poate fi temporizat pn la iniierea celui de al treilea ciclu
de chimioterapie [II, B].
Volumul int optim nu a fost nc definit. Omisiunea
iradierii ganglionare pe baza rezultatelor CT este o
abordare care trebuie folosit cu precauie, ntruct poate
conduce la eecuri terapeutice la nivel ganglionar [III, C].
Dou studii de dimensiuni mici au ncercat s stabileasc
dac iradierea ganglionar selectiv bazat pe examinri
PET-CT efectuate nainte de iniierea tratamentului poate
substitui iradierea ganglionar electiv [19, 20]. Ambele
studii, unul prospectiv i altul retrospectiv, au artat rate
sczute de recidiv ganglionar care par promitoare.
Aceast strategie necesit totui o evaluare prospectiv
ulterioar, dei a fost adoptat deja n unele ghiduri
terapeutice naionale [III, D]. Volumele ganglionare de

elecie nu sunt bine definite, ns pot include regiunile

ganglionare implicate i o regiune adiacent, precum i
regiunile supraclaviculare n funcie de locaia tumorii
primare i a ganglionilor N2 sau N3.
Criteriile RECIST nu sunt bine calibrate pentru a
determina rspunsul tumoral dup radioterapie. Este
necesar ca pacienii cu un PS bun, n condiiile absenei
progresiei bolii, s beneficieze de ICP. Doza recomandat
este 25 Gy n 10 fracii zilnice [I, A]. Dei ICP determin
creterea supravieuirii pe termen lung, pacienii cu vrsta
>65 de ani i/sau boal vascular important prezint un
risc uor crescut (HR 1,04) de apariie a efectelor adverse
neurocognitive [21, 22].

Managementul bolii metastatice

Tratament de linia nti
Tratamentul SCLC n stadiul IV este paliativ, iar
chimioterapia combinat a fost principala opiune
terapeutic timp de peste trei decenii. n ciuda ratelor
de rspuns (RR) cu valori apropiate de 70%, rezultatele
se menin nesatisfctoare, cu o valoare median a
supravieuirii fr progresia bolii (PFS, progression free
survival) de numai 5,5 luni i o valoare median a OS <10
luni [22, 23].
O meta-analiz a 19 studii clinice randomizate, cu un
numr total de 4054 pacieni, a demonstrat prelungirea OS
la pacienii care au primit un regim cu cisplatin comparativ
cu asocierile chimioterapice mai vechi [25]. O alt metaanaliz a 36 studii clinice a raportat un beneficiu privind
OS n favoarea etopozid n monoterapie sau n asociere
cu cisplatin comparativ cu regimurile care nu au inclus
unul dintre cele dou medicamente [26]. Aceste rezultate
au condus la adoptarea asocierii etopozidcisplatin ca
regim terapeutic standard. O meta-analiz recent a datelor
individuale ale pacienilor, care a inclus patru studii clinice
randomizate care au comparat chimioterapia asociat pe
baz de cisplatin versus chimioterapia asociat pe baz
de carboplatin a demonstrat c nu exist nicio diferen
privind rezultatele de eficacitate, inclusiv RR, PFS i OS
[24]. n grupul tratat cu carboplatin au fost observate
rate crescute ale toxicitii hematologice, n timp ce
administrarea cisplatinei a fost asociat cu nefrotoxicitate
i neurotoxicitate mai accentuate. Potrivit acestor rezultate,
cisplatina poate fi substituit cu carboplatin la pacienii
cu SCLC metastatic [I, B]. Datorit numrului limitat
de numai 663 pacieni inclui n aceast analiz, puterea
statistic limitat nu a permis formularea unor concluzii
pentru subgrupuri importante, precum pacienii cu boal
localizat i pacienii tineri. n aceste subgrupuri, se
recomand combinaia etopozidcisplatin [II, B]. Studiile
n care au fost administrate regimuri cu 3 medicamente
i regimuri cu intensitate crescut a dozelor, n care s-au
utilizat doze mari sau regimuri fr rezisten ncruciat,
nu au raportat n mod constant mbuntirea OS. n plus,

Cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC): Ghidurile de practic clinic ESMO pentru diagnostic, tratament i urmrire

administrarea acestor regimuri a fost asociat frecvent cu o

toxicitate semnificativ la aceast populaie de pacieni care
de regul prezint co-morbiditi [27]. Astfel de regimuri
nu sunt recomandate ca tratament de linia nti [II, C].
O meta-analiz recent bazat pe date din literatura
tiinific, care a inclus apte studii randomizate, a
demonstrat mbuntirea OS, nu ns i a PFS, la pacienii
tratai cu o combinaie ntre irinotecan i o sare de platin
comparativ cu etopozidsare de platin. Irinotecan s-a
asociat cu efecte toxice gastrointestinale mai numeroase,
n timp ce administrarea etopozid a fost asociat cu efecte
toxice hematologice mai accentuate [28]. Totui, aceste
rezultate s-au nregistrat n principal n studii efectuate
n Asia i este posibil ca diferenele farmacogenomice
dintre populaiile asiatice i cele occidentale s fi
contribuit la rezultatele diferite descrise [29]. Niciun
dublet de chimioterapie nu a demonstrat nc superioritate
comparativ cu asocierea etopozid-sare de platin i.v.
n cadrul unei populaii occidentale. Studiile clinice
randomizate de faz III care au comparat irinotecan
cisplatin, gemcitabincarboplatin (numai la pacienii
cu prognostic nefavorabil) sau topotecancisplatin
administrate i.v. sau pe cale oral cu un regim alctuit din
etopozidsare de platin au demonstrat non-inferioritate n
ceea ce privete supravieuirea [3033]. Aceste regimuri
sunt recomandate ca opiuni terapeutice alternative n
prezena unor contraindicaii la etopozid [II, C].
Continuarea chimioterapiei dup ncheierea a 4 6
cicluri a fost evaluat n cel puin 14 studii randomizate,
controlate. Dei o recenzie a datelor din literatura de
specialitate, care a inclus 11 studii clinice a demonstrat
prelungirea semnificativ a OS (HR 0,89, CI 95%: 0,81
0,92; P = 0,02), acest beneficiu a fost redus i s-a constatat
o heterogenitate crescut a studiilor incluse[34]. n mod
similar, o meta-analiz anterioar a identificat o prelungire
mic a OS, de 4% la 2 ani, n cazul utilizrii tratamentului
de meninere [35]. Totui, majoritatea studiilor randomizate
i controlate nu au demonstrat o prelungire semnificativ a
OS, iar un studiu amplu cu un design corespunztor care
s abordeze aceast problem nu a fost nc realizat. n
plus, exist un risc considerabil de toxicitate crescut n
cazul administrrii prelungite a chimioterapiei cu sruri de
platin. Nu se recomand continuarea chimioterapiei dup
ncheierea a 4 6 cicluri de tratament de linia nti [II, B].
ICP a redus n mod semnificativ riscul de apariie a
metastazelor cerebrale simptomatice (de la 40,4% la 14,6%
la 1 an) i a crescut OS (HR 0,68; CI 95%, 0,520,88)
[36]. Este de remarcat faptul c, n acest studiu clinic
experimental, nu a fost necesare investigaii imagistice
cerebrale nainte de administrarea tratamentului iniial.
ICP este asociat cu efecte adverse precum fatigabilitatea
i alopecia, iar calitatea vieii corelat cu starea de sntate
poate fi influenat negativ, de asemenea [37]. Este necesar
ca pacienii cu orice tip de rspuns la tratamentul de
linia nti i care au un PS satisfctor s fie evaluai din
perspectiva iniierii ICP [II, B]. Doza ICP poate fi de 25 Gy
n 10 fracii zilnice sau 20 Gy n 5 fracii.
Din cauza localizrii centrale frecvente a tumorilor
primare, se observ adesea simptome precum dispneea,

infeciile post-atelectatice, durerile toracice sau sindromul

de ven cav superioar; de aceea, includerea radioterapiei
toracice n algoritmul terapeutic iniial ar putea fi un
concept interesant. Un studiu clinic de faz III, randomizat,
cu patru brae de tratament, a demonstrat un beneficiu de
supravieuire n cazul radioterapiei toracice concomitente
administrate la pacienii ale cror tumori primare au
rspuns dup trei cicluri de cisplatinetopozid i ale
cror localizri metastatice au fost n remisiune complet
(OS: 17 versus 11 luni, P = 0,041) [38]. Acest studiu
monocentric a fost totui de mici dimensiuni (54 pacieni
pe bra), iar chimioterapia concomitent utilizat nu a
corespuns cu tratamentul standard actual. Utilizarea de
rutin a iradierii toracice la pacienii cu SCLC metastatic
nu este recomandat i se ateapt rezultatele studiului de
faz III din Olanda (studiul CREST) care testeaz acest
concept [II, C].
Tratament de linia a doua
Ratele de rspuns (RR) la tratamentul de linia a doua
depind de intervalul fr tratament i se situeaz de
regul la valori de aproximativ 10% la pacienii cu boal
rezistent (mai exact, durata supravieuirii fr progresia
bolii <3 luni) i 20% la pacienii cu boal sensibil la
tratament (interval >3 luni). n cazul pacienilor refractari la
tratament (pacieni care nu rspund sau care progreseaz n
cursul chimioterapiei) i al pacienilor rezisteni cu recidiv
precoce (<6 sptmni), rezultatele sunt nesatisfctoare,
iar beneficiul clinic al tratamentului sistemic ulterior este
incert. Pentru aceti pacieni, se recomand participarea la
un studiu clinic sau administrarea celui mai bun tratament
de susinere [II, C]. Topotecan administrat pe cale oral a
condus la un control mai bun al simptomatologiei, inclusiv
la o deteriorare mai lent a calitii vieii i o mbuntire
a supravieuirii, comparativ cu cel mai bun tratament
de susinere, n cadrul unui studiu n care jumtate
dintre pacieni aveau boal rezistent la tratament [39].
nainte de apariia pe pia a topotecanului, erau folosite
frecvent regimuri pe baz de antracicline, care includeau
ciclofosfamid, doxorubicin i vincristin (CAV). n
anul 1999, un studiu clinic experimental cu topotecan
administrat i.v. i CAV a demonstrat eficacitate egal, cu
rate similare ale RR, ale timpului pn la progresia bolii
i ale OS, precum i o tolerabilitate mai bun comparativ
cu CAV [40]. Administrarea topotecan pe cale oral i i.v.
au demonstrat eficacitate egal [41], ns n condiiile unor
profiluri de toxicitate diferite. Topotecan administrat pe
cale oral sau i.v este recomandat ca opiune alternativ la
pacienii cu recidive rezistente sau sensibile la CAV [II, B].
Numai pacienii cu boal sensibil la tratament beneficiaz
de reluarea administrrii tratamentului de linia nti (de
regul sare de platinetopozid) [V, C].
Un studiu clinic de faz III, randomizat, de data recent,
nu a reuit s demonstreze prelungirea supravieuirii prin
administrarea amrubicinei versus topotecan, n pofida
unei RR mai mari i a unei caliti a vieii mai bune n
cazul amrubicinei [42]. Subgrupul pacienilor refractari la
tratament a prezentat un beneficiu de supravieuire redus

Frh et al.

Tabelul 3. Rezumatul recomandrilor

Subiect

Recomandri

Diagnostic

Este necesar ca diagnosticul histopatologic s fie stabilit n conformitate cu clasificarea Organizaiei Mondiale a
Sntii (OMS)
Biopsiile se obin n cele mai bune condiii prin bronhoscopie. n cazul leziunilor metastatice cu o localizare care
poate fi accesat uor i n siguran, opiunea preferat este biopsierea acestei leziuni (de exemplu metastaze
hepatice, cutanate).
n prezent nu este disponibil niciun marker molecular predictiv pentru selectarea tratamentului

Stadializare
i evaluarea
riscului

Este necesar ca evaluarea iniial s includ istoricul consumului tabagic, examenul fizic, hemograma cu formula
leucocitar, enzimele hepatice, nivelurile de sodiu, potasiu, calciu, glicemia, nivelul lactat dehidrogenazei i teste
funcionale pulmonare (n cazul bolii localizate) i renale
Se recomand explorarea imagistic cu ajutorul tomografiei computerizate cu substan de contrast (CT) la nivelul
toracelui i abdomenului.
n cazul bolii localizate sau dac datele clinice sugereaz afectarea osoas sau cerebral, se recomand efectuarea
unor explorri imagistice suplimentare de tip scintigrafie osoas i examinare CT sau explorare imagistic prin
rezonan magnetic nuclear (RMN) la nivel cerebral.
n cazul bolii localizate, tomografia cu emisie de pozitroni cu 2-fluoro-2-dezoxi-D-glucoz (FDG-PET CT) este opional. Este
necesar ca datele PET, care modific decizia terapeutic, s fie confirmate de examenul histopatologic [III, C]
n cazul unor anomalii ale hemogramei care indic o afectare la acest nivel, este indicat o biopsie medular prin
puncie-aspiraie, mai ales la pacienii cu boal localizat [V, C]
Este necesar utilizarea versiunii 7 a sistemului de stadializare TNM , elaborat de International Union Against
Cancer (UICC) (Tabelele 1 i 2) [I, A]

Strategia
terapeutic

Figura 1 sumarizeaz algoritmul de tratament pentru pacienii cu SCLC

n cazul bolii localizate, o abordare terapeutic bimodal este curativ, iar chimioterapia n asociere cu radioterapia
este asociat cu rate ale supravieuirii la 5 ani de 20%25%
Tratamentul SCLC n stadiul IV este paliativ, iar diferite regimuri chimioterapeutice asociate au demonstrat rate
de rspuns crescute i similare (RR) de 60%70%. Din cauza recidivelor frecvente i rapid instalate, precum i a
eficacitii limitate a tratamentului de linia a doua, supravieuirea global (OS) se menine sczut (<10 luni)
Se recomand ca toi pacienii cu SCLC care rspund la tratamentul de linia nti s fie evaluai pentru iradierea
cranian profilactic (ICP)

Tratamentul
bolii localizate

O mic subcategorie de pacieni care se prezint cu tumori T1, 2 N0, 1 M0 au rezultate mai favorabile i rate
raportate ale supravieuirii la 5 ani de 50% n cazul tratamentului chirurgical. Este necesar ca aceti pacieni s
primeasc patru cicluri de chimioterapie adjuvant [III, C] i radioterapie toracic postoperatorie dac prezint pN1
sau pN2 [V, C]
Este necesar ca toi ceilali pacieni cu tumori T1-4, N0-3 M0 i care au un status de performan (PS) bun s
primeasc chimioterapie concomitent cu radioterapie toracic [I, A]
Cele mai bune rate ale OS la pacienii cu stare general bun au fost demonstrate n cazul regimului cu doz de 1,5 Gy
administrat de dou ori pe zi, n 30 fracii, concomitent cu patru cicluri de cisplatin i etopozid [I, B]
Se recomand ca pacienii care nu au un status al performanei suficient de bun pentru a permite administrarea
radioterapiei de dou ori pe zi sau nu sunt dispui s accepte toxicitatea crescut s primeasc o schem de
radioterapie cu administrare unic zilnic n asociere cu 46 cicluri de etopozidcisplatin [I, B]
Este necesar ca, n cazul pacienilor cu PS bun, radioterapia toracic s fie iniiat o dat cu primul sau al doilea
ciclu de chimioterapie (n decurs de 30 zile) [II, B]
Se recomand ca toi pacienii cu boal n stadiu T1-4, N0-3 M0 fr progresie dup tratament i cu un PS
satisfctor s urmeze ICP [I, A]

Tratamentul
de linia
nti al bolii
metastatice

Se recomand 46 cicluri de etopozid n asociere cu cisplatin sau carboplatin [I, B]

La pacienii tineri i la cei cu cu boal localizat se recomand etopozidcisplatin [II, B]
Dac etopozid este contraindicat, opiunile terapeutice alternative sunt reprezentate de irinotecancisplatin, gemcitabin
carboplatin (numai la pacienii cu prognostic nefavorabil) i topotecan pe cale oral sau i.v. cisplatin [II, C]
Este necesar ca pacienii cu un PS satisfctor i cu orice tip de rspuns la tratamentul de linia nti s fie evaluai
pentru ICP [II, B]
Nu este recomandat administrarea de rutin a iradierii toracice la pacienii cu SCLC metastatic [II, C]

Tratamentul
de linia a
doua al bolii
metastatice

n cazul pacienilor cu boal refractar i al pacienilor cu rezisten la tratament i recidive precoce (<6 sptmni), se
recomand participarea la un studiu clinic sau administrarea celui mai bun tratament de susinere [II, C]
Topotecan pe cale oral sau i.v. este recomandat pentru pacienii cu recidive rezistente sau sensibile la CAV, ca
opiune alternativ [II, B]
Pacienii cu recidiv sensibil la tratament pot obine beneficii terapeutice prin reintroducerea regimului de linia
nti (de regul sare de platinetopozid) [V, C]

Urmrire i
implicaii pe
termen lung

Apariia unor afeciuni maligne ulterioare, mai ales dac pacientul continu s fumeze, reprezint o problem real
pentru supravieuitori, iar consilierea pentru renunarea la fumat este crucial
La pacienii cu boal metastatic ce se pot califica pentru tratamente suplimentare, se recomand efectuarea unei
examinri CT o dat la dou sau trei luni [V, C]
La pacienii cu boal non-metastatic care au primit tratament cu potenial curativ se recomand efectuarea unei
examinri CT la interval de ase luni timp de 2 ani, iar ulterior la intervale mai mari [V, C]

Cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC): Ghidurile de practic clinic ESMO pentru diagnostic, tratament i urmrire

Tabelul 4. Nivelurile de eviden i gradele de recomandare (adaptate dup Infectious Diseases Society of America US Public Health
Service Grading System)
Nivelurile de eviden
Evidene din cel puin un studiu mare, randomizat, controlat, cu calitate metodologic bun (potenial sczut de eroare
I
sistematic) sau din meta-analizele unor studii randomizate bine efectuate fr heterogenitate
Studii randomizate mici sau studii randomizate mari cu o suspiciune de eroare sistematic (calitate metodologic mai
II
redus) sau meta-analizele acestor studii sau ale unor studii cu heterogenitate demonstrat
III
Studii de cohort prospective
IV
Studii de cohort retrospective sau studii cazcontrol
V
Studii fr grup de control, cazuri clinice izolate, opiniile experilor
Rezumatul gradelor de recomandare
A
Evidene solide ale eficacitii cu un beneficiu clinic substanial, puternic recomandat
B
Evidene puternice sau moderate ale eficacitii, dar cu un beneficiu clinic limitat, n general recomandat
Evidene insuficiente ale eficacitii sau beneficiul nu depete riscul sau dezavantajele (evenimente adverse,
C
costuri), opional
D
Evidene moderate mpotriva eficacitii sau ale unor rezultate nefavorabile, n general nerecomandat
E
Evidene puternice mpotriva eficacitii sau ale unor rezultate nefavorabile, nu este niciodat recomandat

Dykewicz CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant
recipients. Clin Infect Dis 2001; 33: 139-144.

n condiiile administrrii amrubicinei. Amrubicina nu este

disponibil actualmente n rile occidentale.

Afirmaiile fr grade alocate au fost considerate practica

clinic standard de ctre experii i comitetul ESMO.

Medicina personalizat

Conflicte de interese

n acest context clinic sunt necesare cercetri

suplimentare n scopul identificrii markerilor moleculari
care pot genera progrese n domeniul medicinii
personalizate.

Dr. Peters a raportat: consultan/onorarii de la Roche,

Eli Lilly, AstraZeneca, Pfizer, Boehringer-Ingelheim,
Bristol-Myers Squibb, Daiichi-Sankyo i Tesaro. Dr. Felip a
raportat: consultan/onorarii de la Lilly, GlaxoSmithKline,
Pfizer, Roche, Boehringer Ingelheim. Ceilali autori au
declarat c nu exist conflicte de interese poteniale..

Urmrire i implicaii pe termen lung

Toi pacienii cu SCLC metastatic i aproximativ trei
sferturi dintre pacienii cu boal localizat vor nregistra
progresia bolii. n cazul supravieuitorilor, apariia unei a
doua afeciuni maligne, mai ales dac pacientul continu
s fumeze, reprezint o problem real; n aceste condiii,
consilierea pentru renunarea la fumat este crucial. Scopul
principal al urmririi periodice este depistarea precoce a
recidivelor, n timp ce pacientul are nc un PS bun [43].
Frecvena vizitelor de urmrire depinde de disponibilitatea
opiunilor terapeutice. Dei nu exist studii clinice
experimentale care s evalueze beneficiul monitorizrii
periodice, se recomand efectuarea a unei examinri CT
o dat la 2-3 luni la pacienii cu boal metastatic, care se
pot califica pentru efectuarea unor tratamente suplimentare.
Pacienii cu boal localizat care au primit tratamente cu
potenial curativ vor efectua o examinare CT la 36 luni
timp de doi ani, cu creterea ulterioar a intervalului dintre
scanri. Din cauza riscului nalt de apariie a unui al doilea
cancer pulmonar primar, pot fi avute n vedere examinri
CT anuale cu doze sczute de radiaie ca dup 5 ani [V, C].
Rezumatul recomandrilor este prezentat n Tabelul 3.

Not
Nivelurile de eviden i gradele de recomandare au fost
utilizate n conformitate cu sistemul prezentat n Tabelul 4.

Bibliografie
1. Jemal A, Bray F, Center MM et al. Global cancer statistics. CA Cancer J
Clin 2011; 61: 6990.
2. Sant M, Allemani C, Santiaquilani M et al. EUROCARE-4. Survival of
cancer patients diagnosed in 1995-1999. Results and commentary. Eur J
Cancer 2009; 45: 931991.
3. Govindan R, Page N, Morgensztern D et al. Changing epidemiology of
small-cell lung cancer in the United States over the last 30 years: analysis
of the surveillance, epidemiologic, and end results database. J Clin Oncol
2006; 24: 45394544.
4. Parsons A, Daley A, Begh R et al. Influence of smoking cessation after
diagnosis of early stage lung cancer on prognosis: systematic review of
observational studies with meta-analysis. BMJ 2010; 340: b5569.
5. Cuffe S, Moua T, Summerfield R et al. Characteristics and outcomes
of small cell lung cancer patients diagnosed during two lung cancer
computed tomographic screening programs in heavy smokers. J Thorac
Oncol 2011; 6: 818822.
6. Lababede O, Meziane M, Rice T. Seventh edition of cancer staging
manual and stage grouping of lung cancer: quick reference chart and
diagrams. Chest 2011; 139: 183189.
7. Shepherd FA, Crowley J, Van Houtte P et al. The International Association
for the study of lung cancer lung cancer staging project: proposals
regarding the clinical staging of small cell lung cancer in the forthcoming
(seventh) edition of the tumor, node, metastasis classification for lung
cancer. J Thorac Oncol 2007; 2: 10671077.
8. Thomson D, Hulse P, Lorigan P et al. The role of positron emission
tomography in management of small cell lung cancer. Lung Cancer
2011; 73: 121126.

Frh et al.
9. van Meerbeeck JP, Fennell DA, De Ruysscher DK. Small-cell lung
cancer. Lancet 2011; 378: 17411755.
10. Turrisi AT, 3rd, Kim K, Blum R et al. Twice-daily compared with oncedaily thoracic radiotherapy in limited small-cell lung cancer treated
concurrently with cisplatin and etoposide. N Engl J Med 1999; 340:
265271.
11. Yu JB, Decker RH, Detterbeck FC et al. Surveillance epidemiology and
end results evaluation of the role of surgery for stage I small cell lung
cancer. J Thorac Oncol 2010; 5: 215219.
12. Schreiber D, Rineer J, Weedon J et al. Survival outcomes with the use
of surgery in limited-stage small cell lung cancer: should its role be reevaluated? Cancer 2010; 116: 13501357.
13. Reymen B, Van Loon J, van Baardwijk A et al. Total gross tumor volume
is an independent prognostic factor in patients treated with selective
nodal irradiation for stage I to III small cell lung cancer. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 2013; 85: 13191324.
14. Fried DB, Morris DE, Poole C et al. Systematic review evaluating the
timing of thoracic radiation therapy in combined modality therapy for
limited-stage small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2004; 22: 48374845.
15. Pijls-Johannesma M, De Ruysscher D, Vansteenkiste J et al. Timing of
chest radiotherapy in patients with limited stage small cell lung cancer:
a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials.
Cancer Treat Rev 2007; 33: 461473.
16. De Ruysscher D, Pijls-Johannesma M, Bentzen SM et al. Time between
the first day of chemotherapy and the last day of chest radiation is the
most important predictor of survival in limited-disease small-cell lung
cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 10571063.
17. Blackstock AW, Bogart JA, Matthews C et al. Split-course versus
continuous thoracic radiation therapy for limited-stage small-cell lung
cancer: final report of a randomized phase III trial. Clin Lung Cancer
2005; 6: 287292.
18. Sun JM, Ahn YC, Choi EK et al. Phase III trial of concurrent thoracic
radiotherapy with either first- or third-cycle chemotherapy for limiteddisease small-cell lung cancer. Ann Oncol 2013 April 16 [epub ahead of
print], doi: 10.1093/annonc/mdt140.
19. van Loon J, De Ruysscher D, Wanders R et al. Selective nodal irradiation
on basis of (18)FDG-PET scans in limited-disease small-cell lung cancer:
a prospective study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 77:329336.
20. Shirvani SM, Komaki R, Heymach JV et al. Positron emission
tomography/computed
tomography-guided
intensity-modulated
radiotherapy for limited-stage small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 2012; 82: e91e97.
21. Le Pchoux C, Laplanche A, Faivre-Finn C et al. Clinical neurological
outcome and quality of life among patients with limited small-cell cancer
treated with two different doses of prophylactic cranial irradiation in the
intergroup phase III trial (PCI99-01, EORTC 22003-08004, RTOG 0212
and IFCT 99-01). Ann Oncol 2011; 22: 11541163.
22. Wolfson AH, Bae K, Komak R et al. Primary analysis of a phase II
randomized trial Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 0212:
impact of different total doses and schedules of prophylactic cranial
irradiation on chronic neurotoxicity and quality of life for patients with
limited-disease small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2011; 81: 7784.
23. Foster NR, Qi Y, Shi Q et al. Tumor response and progression-free
survival as potential surrogate endpoints for overall survival in extensive
stage small-cell lung cancer: findings on the basis of North Central
Cancer Treatment Group trials. Cancer 2011; 117: 12621271.
24. Rossi A, Di Maio M, Chiodini P et al. Carboplatin- or cisplatin-based
chemotherapy in first-line treatment of small-cell lung cancer: the
COCIS meta-analysis of individual patient data. J Clin Oncol 2012; 30:
16921698.
25. Pujol JL, Carestia L, Daurs JP. Is there a case for cisplatin in the
treatment of small-cell lung cancer? A meta-analysis of randomized trials
of a cisplatincontaining regimen versus a regimen without this alkylating

8
agent. Br J Cancer 2000; 83: 815.
26. Mascaux C, Paesmans M, Berghmans T et al. A systematic review of the
role of etoposide and cisplatin in the chemotherapy of small cell lung
cancer with methodology assessment and meta-analysis. Lung Cancer
2000; 30: 2326.
27. Popat S, OBrien M. Chemotherapy strategies in the treatment of small
cell lung cancer. Anticancer Drugs 2005; 16: 361372.
28. Shao N, Jin S, Zhu W. An updated meta-analysis of randomized
controlled trials comparing irinotecan/platinum with etoposide/platinum
in patients with previously untreated extensive-stage small cell lung
cancer. J Thorac Oncol 2012; 7: 470472.
29. Lara PN, Jr, Natale R, Crowley J et al. Phase III trial of irinotecan/
cisplatin compared with etoposide/cisplatin in extensive-stage small-cell
lung cancer: clinical and pharmacogenomic results from SWOG S0124.
J Clin Oncol 2009; 27:25302535.
30. Zatloukal P, Cardenal F, Szczesna A et al. A multicenter international
randomized phase III study comparing cisplatin in combination with
irinotecan or etoposide in previously untreated small-cell lung cancer
patients with extensive disease. Ann Oncol 2010; 21: 18101816.
31. Fink TH, Huber RM, Heigener DF et al. Topotecan/cisplatin compared
with cisplatin/etoposide as first-line treatment for patients with extensive
disease smallcell lung cancer: final results of a randomized phase III trial.
J Thorac Oncol 2012; 7: 14321439.
32. Eckardt JR, von Pawel J, Papai Z et al. Open-label, multicenter,
randomized, phase III study comparing oral topotecan/cisplatin versus
etoposide/cisplatin as treatment for chemotherapy-naive patients with
extensive-disease small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 2044
2051.
33. Lee SM, James LE, Qian W et al. Comparison of gemcitabine and
carboplatin versus cisplatin and etoposide for patients with poorprognosis small cell lung cancer. Thorax 2009; 64: 7580.
34. Rossi A, Garassino MC, Cinquini M et al. Maintenance or consolidation
therapy in small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis.
Lung Cancer 2010; 70: 119128.
35. Bozcuk H, Artac M, Ozdogan M et al. Does maintenance/consolidation
chemotherapy have a role in the management of small cell lung cancer
(SCLC)? A meta-analysis of the published controlled trials. Cancer 2005;
104: 26502657.
36. Slotman BJ, Faivre-Finn C, Kramer GW et al. Prophylactic cranial
irradiation in small-cell lung cancer. N Engl J Med 2007; 357: 664672.
37. Slotman BJ, Mauer ME, Bottomley A et al. Prophylactic cranial
irradiation in extensive disease small-cell lung cancer: short-term
health-related quality of life and patient reported symptoms: results of
an international phase III randomized controlled trial by the EORTC
Radiation Oncology and Lung Cancer Groups. J Clin Oncol 2009; 27:
7884.
38. Jeremic B, Shibamoto Y, Nikolic N et al. Role of radiation therapy in
the combinedmodality treatment of patients with extensive disease smallcell lung cancer: a randomized study. J Clin Oncol 1999; 17: 20922099.
39. OBrien ME, Ciuleanu TE, Tsekov H et al. Phase III trial comparing
supportive care alone with supportive care with oral topotecan in patients
with relapsed small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 54415447.
40. von Pawel J, Schiller JH, Shepherd FA et al. Topotecan versus
cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine for the treatment of
recurrent small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1999; 1 and 427: 658667.
41. Eckardt JR, von Pawel J, Pujol JL et al. Phase III study of oral compared
with intravenous topotecan as second-line therapy in small-cell lung
cancer. Clin Oncol 2007; 25: 20862092.
42. Jotte R, Von Pawel J, Spigel D et al. Randomized phase III trial of
amrubicin versus topotecan (Topo) as second-line treatment for small
cell lung cancer (SCLC). J Clin Oncol 2012; 29 (Suppl.): abstr 7000.
43. Sugiyama T, Hirose T, Hosaka T et al. Effectiveness of intensive followup after response in patients with small cell lung cancer. Lung Cancer
2008; 59: 255261.