Cancerul de sn primar: Ghidul ESMO

de practic clinic pentru diagnostic, tratament i

monitorizare
E. Senkus1, S. Kyriakides2, F. Penault-Llorca3,4, P. Poortmans5, A. Thompson6, S.
Zackrisson7 i F. Cardoso8,9, din partea Grupului de lucru pentru Ghidurile ESMO*
Department of Oncology and Radiotherapy, Medical University of Gdansk, Gdansk, Polonia; 2Europa Donna Cyprus, Nicosia, Cipru; 3Department
1

of Pathology, Centre Jean Perrin, Clermont-Ferrand; 4EA 4677 Universit dAuvergne, Clermont-Ferrand, Frana; 5Institute Verbeeten, Tilburg,
Olanda; 6Dundee Cancer Centre, University of Dundee, Dundee, UK; 7Diagnostic Radiology, Lund University, Malm, Suedia; 8European School of
Oncology, Milan, Italia; 9Cancer de sn Unit, Champalimaud Centre Center, Lisabona, Portugalia

Acest ghid de practic clinic este recunoscut de ctre Societatea Japonez de

Oncologie Medical

Inciden i epidemiologie cancerul de sn este n continuare principala cauz de deces

n 2008, incidena anual estimat a cancerului de
sn ajustat n funcie de vrst n Europa (40 de ri) a
fost de 88,4/100 000, iar mortalitatea de 24,3/100 000.
Incidena a crescut dup introducerea screening-ului prin
mamografie i tendina continu o dat cu naintarea n
vrst a populaiei. Printre cei mai importani factori de risc
se numr predispoziia genetic, expunerea la estrogeni
(endogeni i exogeni) i radiaiile ionizante, numrul mic
de nateri i antecedentele de hiperplazie atipic. Dieta
occidental, obezitatea i consumul de alcool contribuie
de asemenea la creterea incidenei cancerului de sn [2].
Se observ o cretere accentuat a incidenei n funcie de
vrst, astfel nct aproximativ un sfert dintre cazurile de
cancer de sn survin nainte de vrsta de 50 de ani i <5%
nainte de 35 de ani. Prevalena estimat a cancerului de
sn n Europa n 2010 a fost de 3 763 070 de cazuri [3]
i este n cretere, drept consecin a creterii incidenei i
a mbuntirii rezultatelor tratamentelor. n majoritatea
rilor occidentale, rata mortalitii a sczut n ultimii ani,
cu precdere n grupele tinere de vrst datorit progreselor
terapeutice i depistrii precoce [4]. Cu toate acestea,
*Adres de coresponden: ESMO Guidelines Working Group, ce efectul asupra femeilor din categoria de vrst 4049 de
ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, ani este controversat [9]. Nu exist consens cu privire la
CH-6962 Viganello-Lugano, Elveia; efectul exact al screening-ului mamografic asupra reducerii
E-mail: clinicalguidelines@esmo.org
prin cancer n rndul femeilor din Europa.
Cazurile de cancer de sn la sexul masculin sunt
rare, reprezentnd aproximativ 1% din cazuri. Factorii
majori de risc includ afeciuni care implic dezechilibre
hormonale, expunerea la radiaii i, n special, antecedente
heredocolaterale pozitive i predispoziia genetic [5].
Diagnostic i aspecte patologice/biologie
molecular
Un numr de 18 ri europene au iniiat programe
de screening populaional, naional sau regional prin
mamografie cu scopul de a depista cancerul de sn n stadiile
pre-clinice, n vederea creterii anselor de supravieuire [6].
Ghidurile Europene pentru asigurarea calitii n screening-
ul i diagnosticul cancerului de sn recomand standarde i
descriu parametrii i indicatorii de performan care trebuie
monitorizai n cadrul oricrui program de screening [7].
S-a demonstrat c screening-ul bianual prin mamografie are
cel mai mare efect asupra reducerii mortalitii prin cancer
de sn la categoria de vrst 5069 de ani, acest tip de
screening la aceast categorie de vrst fiind recomandat de
ctre Uniunea European i de numeroase ri [8], n timp
mortalitii prin cancer de sn, iar estimrile raportate

Aprobat de Grupul de Lucru pentru Redactarea Ghidurilor ESMO: August

2003, ultima actualizare Iulie 2013. Aceast publicaie nlocuiete versiunea sunt diferite. ntr-o recenzie recent din Marea Britanie
publicat anteriorAnn Oncol 2011; 22 (Suppl 6): v1224[1]. a studiilor randomizate, controlate privind mamografia,
E. Senkus 2013. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014. Acest articol este o traducere a articolului Primary breast cancer: ESMO Clinical Practice
Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat n Annals of Oncology 0: 117, 2013. doi:10.1093/annonc/mdt284
Senkus et al.
Tabelul 1. Proceduri de diagnostic pentru cancerul de sn
incipient
Evaluarea strii Anamnez
generale de sntate Statusul menopauzal
Examen clinic
Hemoleucograma
Teste de evaluare a funcie hepatice i renale,
determinarea fosfatazei alcaline i calcemiei
Evaluarea tumorii Examen clinic
primare Mamografie
Ecografie mamar
RMN mamara
Biopsie
Evaluarea Examen clinic
ganglionilor Ecografie
limfatici regionali Biopsie ghidat ecografic n cazul n care
exist suspiciuni
Evaluarea prezenei Examen clinic
metastazelor Alte teste nu sunt recomandate de rutin, cu
excepia bolii avansate local sau a prezenei
simptomatologiei sugestive pentru existena
metastazelor
a
Nerecomandat de rutin, ns poate fi avut n vedere n cazurile de
cancer de sn familial asociat mutaiilor BRCA, de implanturi mamare, de
cancer lobular, nainte de chimioterapie neoadjuvant sau cnd rezultatele
investigaiilor imagistice convenionale sunt neconcludente (vezi textul).
s-a estimat o reducere relativ de 20% a mortalitii prin
cancer de sn la femeile din categoria de vrst 5070 de
ani invitate la screening [10], ns recenzia insist c este
important s se in cont de riscul de cretere eronat a
numrului de cazuri supradiagnosticate i supratratate, dar
i de rezultatele fals-pozitive ale screening-ului atunci cnd
se pun n balan efectele benefice i nocive ale screening-
ului. n plus, programele de screening se asociaz cu riscul
de rezultate fals-negative i, n consecin, cu un fals
sentiment de siguran ntre pacieni i medici.
La femeile cu istoric familial de cancer de sn, cu
sau fr mutaii BRCA confirmate, screening-ul anual
prin rezonan magnetic nuclear (RMN) a snului, n
combinaie cu mamografia poate depista boala ntr-un
stadiu mai favorabil comparativ cu efectuarea numai a
mamografiei (risc cu 70% mai mic de diagnosticare cu
cancer de sn stadiul II sau mai avansat). Cu toate acestea,
nu se tie dac se obine o reducere a mortalitii prin
cancer de sn [11].
Diagnosticul cancerului de sn se bazeaz examenul
clinic n asociere cu investigaii imagistice i confirmare
prin teste anatomo-patologice (Tabelul 1). Examenul clinic
include palparea bimanual a snilor i a ganglionilor
limfatici loco-regionali i evaluarea determinrilor la
distan (la nivel osos, hepatic, pulmonar i examen
neurologic n cazul prezenei simptomatologiei).
Examinrile imagistice includ mamografia bilateral,
ecografia mamar i a ganglionilor limfatici regionali.
Valoarea asociat ecografiei este bine demonstrat.
2
Efectuarea de rutin a RMN la nivelul snului nu este
recomandat, ns poate fi avut n vedere n cazurile
de cancer de sn familial asociat cu mutaii BRCA,
n prezena implanturilor de sn, n cazul cancerului
lobular, nainte de chimioterapia neoadjuvant sau cnd
rezultatele investigaiilor imagistice convenionale sunt
neconcludente, cum ar fi status pozitiv al ganglionilor
limfatici axilari cu tumor primar ocult la nivelul
snului, n cazul suspiciunii de focare tumorale multiple/
cu localizare multipl (mai ales n cazul cancerului lobular
de sn) i pentru evaluarea rspunsului la terapia sistemic
primar [12]. O serie de tehnici sunt n proces de testare
n vederea utilizrii pentru screening i diagnostic, cum ar
fi mamografie 3D (tomosintez), ecografia 3D, elastografia
shear wave i mamografia cu substan de contrast/
mamografia spectral. n prezent, niciuna dintre acestea
nu este utilizat de rutin, ns n cazul tuturor rezultatele
preliminare sunt promitoare, ceea ce nseamn c ar putea
crete acurateea diagnosticului, mai ales n cazul femeilor
cu o densitate mare a snului [13].
n afar de investigaiile imagistice, evaluarea bolii
nainte de iniierea tratamentului include examenul
anatomo-patologic al tumorii primare i examenul citologic/
histologic al ganglionilor limfatici axilari n cazul n care
se suspecteaz interesarea acestora. Alte evaluri includ
istoricul medical complet, antecedentele heredocolaterale
de cancer de sn/ovarian i de alte tipuri de cancer, examenul
fizic, hemograma complet, testele de evaluare a funciei
hepatice i renale, nivelul fosfatazei alcaline i calcemia.
Se impune neaprat evaluarea statusului menopauzal, iar
n cazul n care exist ndoieli se vor determina nivelurile
serice de estradiol i de hormon de stimulare folicular.
Diagnosticul anatomo-patologic trebuie s se bazeze pe
biopsia cu ac gros obinut prin ghidaj manual sau preferabil
ultrasonografic ori stereotactic. O biopsie cu ac gros (sau,
dac aceasta nu este posibil, cel puin o puncie aspirativa
cu ac fin care s demonstreze prezena carcinomului)
trebuie s fie obinut naintea oricrui tip de tratament.
Dac se prevede terapie sistemica preoperatorie, biopsia
cu ac gros este obligatorie pentru a permite diagnosticarea
bolii invazive i pentru evaluarea biomarkerilor, iar n
timpul biopsiei se recomand amplasarea intratumoral a
unui trasor (de exemplu, clip chirurgical, carbon) pentru a
facilita rezecia chirurgical a situsului corect [V, A]. Este
necesar s se efectueze cel puin o puncie aspirativ cu ac
fin ghidat ecografic sau biopsie cu ac gros a ganglionilor
limfatici suspeci. La pacientele la care examenul clinic i
imagistic nu indic interesarea axilar, momentul optim
pentru efectuarea biopsiei ganglionilor limfatici santinel
(sentinel lymph node biopsy, SLNB), nainte sau dup terapia
sistemic preoperatorie, este n continuare controversat.
Diagnosticul anatomo-patologic final trebuie stabilit n
conformitate cu clasificarea Organizaiei Mondiale a
Sntii (OMS) [14] i cu sistemul de stadializare tumor-
3 Cancerul de sn primar: Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnostic, tratament i monitorizare
ganglioni limfatici-metastaze (tumor-node-metastases
TNM) dup analizarea n totalitate a esutului prelevat.
Buletinul anatomopatologic trebuie s includ tipul
histologic, gradul, evaluarea prin imunohistochimie (IHC)
a statusului receptorilor estrogenici (ER) folosind o metod
standardizat de evaluare (de exemplu, Allred sau scorul H),
i, n cazul cancerului invaziv, evaluarea prin IHC a expresiei
PgR i receptorului HER2. Statusul amplificrii genei HER2
poate fi determinat direct de la nivelul tuturor tumorilor
folosind hibridizarea in situ (cu fluorescen sau cromogen
sau hibridizarea in situ prin amplificarea semnalului cu
argint), n locul IHC sau numai n cazul tumorilor cu scor
IHC incert (2+) [II, B] [15]. Markerii de proliferare cum
ar fi indicele Ki67 pot oferi informaii suplimentare utile,
mai ales n cazul n care testul poate fi standardizat [V, A]
[16, 17]. Alternativ, aceti markeri biologici pot fi evaluai
pe piesa chirurgical final n cazul n care nu se planific de proliferare, numrul ganglionilor limfatici regionali
terapie sistemic primar, dei controlul fixrii este mai
bun n cazul biopsiei cu ac gros, permind pstrarea mai
sigur a antigenului pentru IHC [18]. n cazul statusului
negativ al ER/PgR i HER2 n proba biopsiat, se recomand
retestarea piesei chirurgicale, lund n considerare posibila
heterogenitate tumoral [19].
n scopul stabilirii prognosticului i a deciziilor
terapeutice, tumorile sunt grupate n subtipuri surogat
intrinseci definite prin teste histologice de rutin i date
provenite obinute prin IHC (Tabelul 2) [20].
Stadializare i evaluarea riscului
Stadiul bolii trebuie evaluat n funcie de sistemul
TNM (Tabelele 3 i 4). n cancerul de sn incipient,
evalurile de rutin pentru stabilirea stadiului se adreseaz
bolii locoregionale, deoarece metastazele la distan
asimptomatice sunt foarte rare i nu exist beneficii
pentru pacieni derivate din efectuarea investigaiilor
extinse de laborator (inclusiv markerii tumorali [21]) i
radiologice [III, D] utilizate pentru stabilirea stadiului
bolii. Investigaiile suplimentare cum ar fi tomografia
computerizat (computed tomography, CT) toracic,
ecografia sau CT abdominal i scintigrafia osoas trebuie
avute n vedere la pacientele cu ganglioni limfatici pozitivi
la examenul clinic, cu tumor voluminoas (de exemplu
5 cm) sau semne, simptome clinice sau valori ale testelor
de laborator sugestive pentru prezena metastazelor [III,
B]. Investigaiile imagistice duale care combin informaii
funcionale i anatomice cum ar fi tomografia cu emisie
de pozitroni cu fluorodeoxiglucoz (fluorodeoxyglucose
positron emission tomography, FDG-PET)/CT pot fi utile
atunci cnd metodele convenionale sunt neconcludente.
Dovezile actuale nu susin utilizarea FDG-PET/CT n
procedura de stadializare a bolii locale/regionale, din cauza
specificitii limitate comparativ cu metodele considerate
standard de aur pentru stadializarea interesrii axilare
SLNB i disecia ganglionilor limfatici axilari [22].
Evaluarea anatomo-patologic postoperatorie a piesei
de excizie chirurgical trebuie efectuat n conformitate cu
sistemul pTNM primar (pTNM) (Tabelele 3 i 4) i s includ:
numrul, localizarea i diametrul maxim al tumorilor
excizate, numrul total al ganglionilor limfatici excizai i
al ganglionilor limfatici pozitivi i extensia metastazelor
la nivelul ganglionilor limfatici [celule tumorale izolate,
micrometastaze (0,2 2 mm), macrometastaze]. De asemenea,
raportul trebuie s includ tipul histologic i gradul de
difereniere al tumorii (determinat cu ajutorul unui sistem
standardizat de gradare), evaluarea marginilor de rezecie
inclusiv localizarea i distana minim fa de marginea
de rezecie, invazia vascular i limfo-vascular i analiza
biomarkerilor, conform descrierii anterioare.
Cei mai importani factori de prognostic n cancerul de
sn incipient sunt expresia ER/PgR, HER2 i a markerilor
interesai, histologia tumoral, dimensiunea, gradul i
prezena invaziei vasculare peritumorale. n plus, la
pacientele la care se utilizeaz terapie de conservare
a snului (breast-conserving therapy, BCT), riscul de
recidiv ipsilateral se coreleaz cu statusul marginilor de
rezecie i cu prezena componentei intraductale extensive.
Parametrii clinici (vrsta, stadiul tumoral, expresia
ER i gradul histologic) au fost integrai n sistemele
de clasificare pe baz de scoruri care permit o estimare
relativ corect a probabilitii de recidiv i de deces prin
cancer de sn; cteva exemple sunt Indicele de prognostic
Nottingham (Nottingham Prognostic Index, NPI) sau
Adjuvant! Online (www.adjuvantonline.com) sau scorul
PREDICT [2325]. Profilurile de expresie genic de
tipul MammaPrint (Agendia, Amsterdam, Olanda) sau
Oncotype DX Recurrence Score (Genomic Health,
Redwood City, SUA) pot fi folosite pentru obinerea unor
informaii suplimentare despre prognostic i/sau informaii
predictive pentru completarea evaluarii histopatologice i
pentru a prezice beneficiul la chimioterapia adjuvant, mai
ales la pacientele cu cancer de sn incipient ER-pozitiv. Cu
toate acestea, utilitatea clinic real este evaluat n prezent
n studii clinice randomizate, ample cum ar fi MINDACT,
TAILORx i RcPONDER.
Singurii factori de predicie validai sunt ER/PgR
i HER2, permind selecia pacientelor pentru terapia
endocrin (TE) i pentru cea anti-HER2. De asemenea,
expresia crescut a ER este asociat de obicei cu un
beneficiu absolut mai mic al chimioterapiei.
Dup terapia sistemic neoadjuvant, rspunsul la
tratament i volumul tumoral rezidual sunt factori de
prognostic importani, ns necesit acelai nivel de
standardizare ca oricare alt marker biologic, neexistnd
recomandri uniforme pentru evaluarea rspunsului la
terapia neoadjuvant, dei recomandarea FDA privind
aprobarea accelerat a medicamentelor noi n tratamentul
neoadjuvant al cancerului de sn pe baza ratei rspunsului
patologic complet ofer anumite indicaii n acest sens [26].
Senkus et al. 4

Tabelul 2. Definiii surogat ale subtipurilor intrinseci de cancer de sn conform Conferinei de consens St Gallen 2013 i
recomandate de asemenea de Ghidurile ESMO de practic clinic [20]
Subtip intrinsec Definiie surogat clinic i anatomo- Observaii
patologic
Luminal A Similar celui luminal A *Valoarea prag ntre nivelurile nalte i sczute ale Ki67 difer de la un
ER-pozitiv laborator la altul.
HER2-negativ **Valorile sugerate sunt 20% pentru PgR i Ki67, ns valorile prag
nivel Ki67 sczut* specifice laboratorului pot fi utilizate pentru a face distincia ntre
nivel PgR nalt** valorile sczute i respectiv nalte ale Ki67 i PgR; programele de
asigurare a calitii sunt eseniale pentru laboratoarele care raporteaz
aceste rezultate.
Luminal B Similar celui luminal B (HER2-negativ)
ER-pozitiv
HER2-negativ
i fie
nivel Ki67 nalt sau
PgR sczut
Similar celui luminal B (HER2-pozitiv)
ER-pozitiv
HER2-pozitiv
orice nivel Ki67
orice nivel PgR
Supraexpresia HER2 HER2-pozitiv (non-luminal)
HER2-pozitiv
ER i PgR absent
Similar celui bazal Triplu-negativ (ductal) Exist o suprapunere de aproximativ 80% ntre subtipul triplu-negativ
ER i PgR absent i cel intrinsec similar celui bazal, ns cel triplu-negativ include i
HER2-negativ unele tipuri histologice speciale cum ar fi carcinomul medular (tipic) i
adenoid chistic cu risc redus de recidiv la distan.

Managementul bolii locale/locoregionale sntate a pacientei i pe preferinele personale ale acesteia.

Conform recomandrilor internaionale, tratamentul
trebuie efectuat n uniti specializate n tratamentul cancerului
de sn definite ca instituii/departamente specializate care
ofer asisten unui volum mare de pacieni cu cancer de sn
prin intermediul unor echipe multidisciplinare, care s includ
cel puin un chirurg, un radioterapeut, un oncolog, un radiolog
i un anatomopatolog specialiti n cancerul de sn [III, B] [28,
29]. n funcie de circumstanele locale i de disponibilitate,
echipa poate include ali membri precum chirurgi plasticieni,
psihologi, fizioterapeui, geneticieni i asistente specializate.
Dup comunicarea diagnosticului de cancer de sn, femeia
intr ntr-un mediu nou i strin, care determin grade diferite
de stres care pot varia de la o pacient la alta i care trebuie
abordate individual i individualizate n funcie de necesitile
fiecreia n parte. Majoritatea pacientelor vor reine informaia
oferit n mod fragmentat. Vor avea nevoie de timp i de
spaiu pentru a putea procesa i nelege diagnosticul, pentru
a se putea adapta psihologic att la acesta ct i la planul de
tratament. De aceea, informaiile privind diagnosticul i
opiunea terapeutic trebuie furnizate i n scris.
Alegerea strategiei terapeutice se bazeaz pe extinderea
i pe localizarea tumorii (dimensiunea i localizarea
tumorii primare, numrul de leziuni, numrul i amploarea
interesrii ganglionare) i pe caracteristicile biologice
(caracteristici anatomo-patologice incluznd biomarkeri,
expresie genic), dar i pe vrsta i starea general de
Vrsta trebuie corelat cu ali factori i nu trebuie s
reprezinte factorul decisiv pentru respingerea sau alegerea
unui tratament; vrsta este o variabil continu i, n studiile
clinice, limitele intervalului de vrst sunt ntotdeauna
alese n manier arbitrar. Per ansamblu, recomandarea
noastr puternic este ca pacientele de vrst mai tnr
s nu fie tratate prea intensiv i cele naintate n vrst s
nu fie insuficient tratate doar din cauza vrstei. Pacientele
trebuie implicate n manier activ n toate deciziile
de management al bolii. Trebuie luat n considerare i
componenta ereditar a cancerului de sn, iar unde este
cazul trebuie discutate msurile profilactice care se impun
n urma consilierii genetice i testrii genetice a pacientei
[IV, D] [30]. La pacientele mai tinere n premenopauz,
trebuie discutate aspectele legate de fertilitate i se vor
oferi informaii privind tehnicile de meninere a capacitii
reproductoare nainte de iniierea tratamentului [31, 32].
Tratamentul local
Intervenia chirurgical
Se poate spune c schimbarea major produs n
privina tratamentului chirurgical al cancerului de sn
primar a fost trecerea ctre un tratament conservator al
snului, proces care a nceput cu peste 30 ani n urm.
n prezent, n Europa Occidental, aproximativ 60-80%
dintre cazurile de cancer nou diagnosticate pot fi tratate
5 Cancerul de sn primar: Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnostic, tratament i monitorizare

Tabelul 3. Sistemul de stadializare TNM (tumor, ganglion limfatic, metastaz [tumor, node, metastases]) n carcinomul de sn [27]
Tumor primar (T)a,b,c,d
TX Tumora primar nu poate fi evaluat
T0 Nu exist dovezi de tumor primar
Tis Carcinom in situ
Tis (DCIS) Carcinom ductal in situ
Tis (LCIS) Carcinom lobular in situ
Tis (Paget) Boala Paget a mamelonului care NU se asociaz cu carcinom invaziv i/sau carcinom in situ (DCIS i/sau LCIS) n
parenchimul mamar subiacent. Carcinoamele de la nivelul parenchimului mamar asociate cu boala Paget sunt clasificate n
funcie de dimensiunea i caracteristicile bolii parenchimatoase, dei prezena bolii Paget trebuie totui notat.
T1 Cea mai mare dimensiune a tumorii 20 mm
T1mi Cea mai mare dimensiune a tumorii 1 mm
T1a Cea mai mare dimensiune a tumorii > 1 mm, ns 5 mm
T1b Cea mai mare dimensiune a tumorii > 5 mm, ns 10 mm
T1c Cea mai mare dimensiune a tumorii > 10 mm, ns 20 mm
T2 Cea mai mare dimensiune a tumorii > 20 mm, ns 50 mm
T3 Cea mai mare dimensiune a tumorii > 50 mm
T4 Tumor de orice dimensiune cu extensie direct la peretele toracic i/sau tegument (ulceraii sau noduli cutanai)e
T4a Extensie la peretele toracic, care nu include numai fixarea/invazia muchiului pectoral
T4b Ulceraie i/sau ganglioni satelii ipsilaterali i/sau edem tegumentar (inclusiv pielea n coaj de portocal), care nu ndeplinesc
criteriile de definiie ale carcinomului inflamator
T4c T4a i T4b
T4d Carcinom inflamatorf
Ganglionii limfatici regionali (N)
Clinic (cN)g, h, i, j, k
NX Ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluai (ex. extirpai anterior)
N0 Fr metastaze n ganglionii limfatici regionali
N1 Metastaze n unul sau mai muli ganglioni limfatici axilari ipsilaterali de nivel I, II, care rmn mobili
N2 Metastaze n ganglionii limfatici axilari ipsilaterali de nivel I sau II, care au un aspect clinic fix sau adereni ntre ei; sau
identificate clinick n ganglionii mamari interni ipsilaterali n absena metastazelor din ganglionii axilari evideniabile clinic
N2a Metastaze n ganglionii limfatici axilari ipsilaterali de nivel I, II care sunt fixai ntre ei (n reea) sau de alte structuri
N2b Metastaze identificate clinick exclusiv n ganglionii mamari interni ipsilaterali i n absena metastazelor din ganglionii axilari
de nivel I, II evideniabile clinic
N3 Metastaze n unul sau mai muli ganglioni infraclaviculari ipsilaterali (nivel axilar III) nsoite sau nu de afectare a ganglionilor
limfatici axilari de nivel I, II; sau metastaze n unul sau mai muli ganglioni limfatici mamari interni ipsilaterali identificate
clinick, cu metastaze la nivel I sau II ale ganglionilor limfatici axilari, evideniate clinic; sau metastaze ale unuia sau mai multor
ganglioni limfatici supraclaviculari ipsilaterali nsoite sau nu de afectarea ganglionilor limfatici axilari sau mamari interni
N3a Metastaze n unul sau mai muli ganglioni infraclaviculari ipsilaterali
N3b Metastaze n unul sau mai muli ganglioni mamari interni ipsilaterali i ganglioni axilari
N3c Metastaze n unul sau mai muli ganglioni supraclaviculari ipsilaterali
Ganglionii limfatici regionali (N)
Anatomo-patologic (pN)h, i, j, k
pNX Ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluai (ex. extirpai anterior sau nu au fost prelevai pentru examen anatomo-
patologic)
pN0 Fr metastaze n ganglionii limfatici regionali identificate histologic
pN0(i-) Fr metastaze n ganglionii limfatici regionali identificate histologic, imunohistochimie (IHC) negativ
pN0(i+) Celule maligne n unul sau mai muli ganglioni limfatici regionali, nu mai mari de 0,2 mm (identificate prin H&E
[hematoxilin-eozin] sau IHC, inclusiv gruprile izolate de celule tumorale [ITC isolated tumor cell clusters])
pN0(mol-) Fr metastaze n ganglionii limfatici regionali identificate histologic, rezultate negative la testele moleculare (RT-PCR)l
pN0(mol+) Rezultate pozitive la testele moleculare (RT-PCR)l, dar fr metastaze n ganglionii limfatici regionali identificate histologic
sau prin IHC
pN1 Micrometastaze; sau metastaze n 1-3 ganglioni limfatici axilari; i/sau n ganglionii limfatici mamari interni cu metastaze
identificate prin biopsierea ganglionului santinel, dar nu identificate clinicm
pN1mi Micrometastaze (> 0,2 mm i/sau > 200 celule, dar nicio metastaz mai mare de 2,0 mm)
pN1a Metastaze n 1-3 ganglioni limfatici axilari, cel puin 1 metastaz > 2,0 mm
pN1b Metastaze n ganglionii mamari interni cu micrometastaze sau macrometastaze identificate prin biopsierea ganglionului
limfatic santinel, dar neidentificate clinicm
pN1c Metastaze n 1-3 ganglioni limfatici axilari i n ganglionii limfatici mamari interni cu micrometastaze sau macrometastaze
identificate prin biopsierea ganglionului limfatic santinel, dar neidentificate clinicm
pN2 Metastaze n 4-9 ganglioni limfatici axilari; sau identificate clinick n ganglionii limfatici mamari interni n absena
metastazelor ganglionare axilare
Senkus et al. 6

Tabelul 3. Continuare
pN2a Metastaze n 4-9 ganglioni limfatici axilari (cel puin o agregare tumoral > 2,0 mm)
pN2b Metastaze identificate clinick n ganglionii limfatici mamari interni n absena metastazelor ganglionare axilare
pN3 Metastaze n 10 ganglioni limfatici axilari; sau n ganglionii limfatici infraclaviculari (nivel axilar III); sau identificate clinick
n ganglionii limfatici mamari interni ipsilaterali n prezena unuia sau mai multor ganglioni axilari de nivel I, II pozitivi; sau n
peste 3 ganglioni limfatici axilari i n ganglionii limfatici mamari interni, cu micrometastaze sau macrometastaze identificate
prin biopsierea ganglionului santinel, dar neidentificate clinicm; sau n ganglionii limfatici supraclaviculari ipsilaterali
pN3a Metastaze n 10 ganglioni limfatici axilari (cel puin un agregat tumoral > 2,0 mm); sau metastaze n ganglionii limfatici
infraclaviculari (nivel axilar III)
pN3b Metastaze identificate clinick n ganglionii limfatici mamari interni ipsilaterali n prezena unuia sau mai multor ganglioni
axilari pozitivi; sau n peste 3 ganglioni limfatici axilari i n ganglionii limfatici mamari interni, cu micrometastaze sau
macrometastaze identificate prin biopsierea ganglionului santinel, dar neidentificate clinicm
pN3c Metastaze n ganglionii limfatici supraclaviculari ipsilaterali
Metastaze la distan (M)
M0 Fr dovezi clinice sau radiologice de metastaze la distan
cM0(i+) Fr dovezi clinice sau radiologice de metastaze la distan, dar cu depozite de celule tumorale identificate molecular sau
microscopic n sngele circulant, mduva osoas sau alte esuturi ganglionare neregionale, ale cror dimensiuni nu depesc
0,2 mm, la o pacient fr simptome sau semne de metastaze
M1 Metastaze decelabile la distan, identificate prin mijloace clasice clinice sau radiologice i/sau demonstrate histologic > 0,2 mm
a
DCIS, ductal carcinoma in situ (carcinom ductal in situ); LCIS, lobular carcinoma in situ (numit carcinom lobular in situ). ypT post-tratament: Utilizarea
terapiei neoadjuvante nu modific stadiul clinic (pre-tratament). T clinic (anterior tratamentului) va fi definit pe baza informaiilor clinice i radiologice, n timp
ce yT anatomo-patologic (post-tratament) va fi stabilit pe baza dimensiunilor anatomo-patologice i extensiei. ypT va fi determinat drept cel mai mare focar
unic de invazie tumoral, indicele m indicnd prezena unor focare multiple. Msurarea celui mai mare focar tumoral nu trebuie s includ ariile de fibroz
din patul tumoral.
b
Clasificarea T a tumorii primare este aceeai indiferent de criteriile pe care le are la baz, clinice sau anatomo-patologice, sau ambele. Denumirea trebuie s
includ indicele inferior c sau p, pentru a indica dac clasificarea T s-a efectuat n funcie de parametrii clinici (examen clinic sau radiologic) sau respectiv
anatomo-patologici. n general, rezultatele anatomo-patologice trebuie s fie considerate mai importante dect determinarea clinic a dimensiunilor T.
c
Dimensiunile trebuie msurate pn la cea mai apropiat unitate milimetric.
d
Carcinoamele primare ipsilaterale simultane multiple reprezint carcinoame infiltrative n acelai sn, distincte macroscopic i msurabile. Stadializarea T se
bazeaz doar pe dimensiunile celei mai mari tumori. Prezena i dimensiunea tumorii(ilor) mai mici trebuie nregistrate cu ajutorul indicelui m.
e
Invazia exclusiv a dermului nu se calific pentru T4; denivelrile cutanate, retracia mamelonar sau orice alt modificare cutanat cu excepia celor descrise
pentru stadiile T4b i T4d pot aprea n stadiile T1, T2 sau T3 fr a modifica clasificarea. Peretele toracic include coastele, muchii intercostali i muchiul
dinat anterior, dar nu i muchii pectorali.
f
Carcinomul inflamator reprezint o entitate clinic i anatomo-patologic caracterizat prin eritem difuz i edem (piele n coaj de portocal) care afecteaz cel
puin o treime din tegumentul snului. Aceste modificri cutanate se datoreaz limfedemului provocat de emboliile tumorale din vasele limfatice dermice. Dei
afectarea limfatic dermic susine diagnosticul de cancer de sn inflamator, nu este nici necesar, nici suficient, n absena semnelor clinice clasice, pentru
stabilirea diagnosticului de cancer de sn inflamator.
g
Clasificarea se bazeaz pe disecia ganglionilor limfatici axilari cu sau fr biopsia ganglionului santinel (SLNB). Clasificarea care se bazeaz numai pe SLNB
fr disecia ulterioar a ganglionilor limfatici axilari este desemnat (sn) pentru sentinel node (ganglion santinel), de exemplu, pN0(sn).
h
Agregrile izolate de celule tumorale (ITC isolated tumor cell clusters) sunt definite ca agregri mici de celule care nu depesc 0,2 mm, sau celule
tumorale izolate, sau un grup de < 200 celule ntr-o singur seciune histologic. ITC pot fi identificate prin examenul histologic de rutin sau prin metode
imunohistochimice (IHC). Ganglionii limfatici care conin numai ITC sunt exclui din numrul total al ganglionilor pozitivi folosit pentru clasificarea N, dar
trebuie inclui n numrul total de ganglioni evaluai.
i
ypN post-tratament trebuie evaluat la fel ca n cazul metodelor N pre-tratament. Indicele sn este folosit doar dac a fost efectuat evaluarea unui ganglion
limfatic santinel. Dac nu este ataat niciun indice inferior, se presupune c evaluarea ganglionilor axilari a fost efectuat prin disecia ganglionilor axilari.
j
Categoriile ypN sunt identice cu cele folosite pentru pN.
k
Identificat clinic este definit ca identificat prin explorri imagistice (cu excepia limfoscintigrafiei) sau prin examen clinic, ca avnd caracteristici ce sugereaz
cu mare probabilitate o malignitate, sau identificarea unei presupuse macrometastaze prin biopsia aspiraie cu ac fin i examinare citologic. Confirmarea bolii
metastatice identificate clinic prin puncie-aspiraie i n absena biopsiei excizionale este desemnat cu un sufix (f), ex. cN3a(f). Biopsia excizional a unui
ganglion limfatic sau biopsia unui ganglion santinel, n absena desemnrii unui pT, se clasific ca un N clinic, ex. cN1. Informaiile despre confirmarea statusului
ganglionar vor fi desemnate prin factori specifici pentru localizare, de exemplu clinic, puncie aspiraie, biopsie cu ac gros sau biopsia ganglionului santinel.
Clasificarea anatomo-patologic (pN) este folosit pentru excizie sau biopsia ganglionului santinel doar n asociere cu o evaluare T anatomo-patologic.
l
RT-PCR: reacie de amplificare genic a revers-transcriptazei (reverse transcriptionpolymerase chain reaction).
m
Neidentificat clinic este definit ca neidentificat prin explorri imagistice (cu excepia limfoscintigrafiei) sau prin examen clinic.
Preluat din [112]. Utilizat cu permisiune din partea American Joint Committee on Cancer (AJCC), Chicago, Illinois. Sursa original a acestui material este
AJCC Cancer Staging Handbook, Seventh Edition (2010) publicat de Springer Science i Business Media LLC, www.springer.com.

conservator (excizie local ampl i radioterapie [RT]), ns
la unele paciente se recurge n continuare la mastectomie
din cauza dimensiunilor tumorale (raportat la dimensiunea
snului), prezenei tumorilor multicentrice, incapacitii de
a obine margini de rezecie negative dup rezecii multiple,
iradierii anterioare a peretelui toracic sau snului i a altor
contraindicaii pentru RT sau n cazul n care aceasta este
decizia pacientei [33].
Chirurgia conservatoare a snului (Breast conservation
surgery, BCS). n cazul pacientelor supuse exciziei locale
7 Cancerul de sn primar: Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnostic, tratament i monitorizare

Tabelul 4. Sistemul de stadializare n carcinomul de sn [27] prin transferul lambourilor de esut adiacent. Procedurile
Stadiu anatomic/categorii de prognostica oncoplastice pot oferi rezultate mai bune n ceea ce privete
0 aspectul estetic, cu precdere n cazul pacientelor cu sni
Tis N0 M0 de mari dimensiuni, cu un raport tumor/dimensiunea
IA snului nefavorabil sau n cazul crora localizarea tumorii
T1b N0 M0 la nivelul snului (central sau inferior) pune probleme n
IB ceea ce privete obinerea unui aspect estetic. Evaluarea
T0 N1mi M0 histologic atent a marginilor de rezecie este esenial,
T1b N1mi M0 fiind necesar ca la nivelul marginii marcate s nu existe
IIA esut tumoral i s existe o margine de minimum 1 mm n
T0 N1c M0
cazul componentei invazive i >2 mm de esut normal n
T1b N1c M0
cazul bolii in situ [34]. Marcarea patului tumoral cu ajutorul
T2 N0 M0
unor clipsuri faciliteaz planificarea corespunztoare a
IIB
cmpului de administrare localizat a radioterapiei, dac
T2 N1 M0
T3 N0 M0
este cazul. Ratele reduse acceptabile de recidiv local
IIIA continu s fie obiectivul principal de calitate. Ghidurile n
T0 N2 M0 vigoare recomand ca ratele de recidiv local dup excizia
T1b N2 M0 ampl i RT s fie < 1% pe an (obiectivul fiind <0,5%) i s
T2 N2 M0 nu depeasc 10% n total.
T3 N1 M0 Mastectomia. Ghidurile europene de tratament
T3 N2 M0 recomand ca reconstrucia snului s fie disponibil
IIIB pentru femeile care necesit mastectomie [29]. Pentru unele
T4 N0 M0 femei, reconstrucia imediat poate face ca perspectiva
T4 N1 M0 pierderii unui sn s fie mai uor de acceptat, dar aceast
T4 N2 M0 intervenie nu poate fi efectuat n cazul tuturor femeilor.
IIIC Multe femei vor refuza sau vor amna reconstrucia,
Orice T N3 M0 din motive personale. Din motive oncologice, mai ales
IV atunci n cazul cancerului de sn inflamator, reconstrucia
Orice T Orice N M1 imediat poate fi contraindicat la anumite femei. Se pare
a
Stadiu anatomic: M0 include M0(i+). Caracterizarea pM0 nu este c nu exist probleme de tolerabilitate ntre tehnicile bazate
valid; orice M0 trebuie s fie stabilit clinic. Dac o pacient se pe esut autolog i RT postoperatorie, ns reconstrucia cu
prezint n stadiul M1 naintea terapiei sistemice neoadjuvante, implantare poate duce la rezultate estetice nefavorabile
va fi ncadrat n Stadiul IV i va rmne n acest stadiu, indiferent dup RT postoperatorie [35, 36]. Mastectomia cu cruarea
de rspunsul la terapia neoadjuvant. Desemnarea stadiului
tegumentului permite conservarea tegumentului supraiacent
poate fi modificat dac investigaiile imagistice postchirurgicale
demonstreaz prezena metastazelor la distan, cu condiia ca
n vederea utilizrii n intervenia de reconstrucie a snului;
aceste investigaii s fie efectuate ntr-un interval de 4 luni de la n cazul n care este indicat radioterapia post-mastectomie
diagnostic n absena progresiei bolii i dac pacienta nu a primit (RTPM), nainte de RT se va poziiona un implant temporar.
terapie neoadjuvant. Terapia post-neoadjuvant este indicat cu un Pentru femeile la care se efectueaz reconstrucia
prefix yc sau yp. Trebuie remarcat faptul c nu se atribuie o snului, imediat sau amnat, este disponibil o gam
categorie de stadializare n prezena unui rspuns complet anatomo- larg de intervenii chirurgicale. Pentru fiecare pacient se
patologic (RCp) la terapia neoadjuvant, ex. ypT0ypN0cM0. va discuta individual tehnica optim i se va ine cont de o
b
T1 include T1mi.
serie de factori anatomici, terapeutici i corelai cu preferina
c
Tumorile T0 i T1 nsoite doar de micrometastaze sunt excluse
din Stadiul IIA i sunt clasificate n Stadiul IB.
acesteia. Implanturile din gel siliconic reprezint elemente
Preluat din [112]. Utilizat cu permisiune din partea American sigure i eficace ale instrumentarului reconstructiv [III, A].
Joint Committee on Cancer (AJCC), Chicago, Illinois. Sursa Progresele aprute n privina structurii reticulate a gelului
original a acestui material este AJCC Cancer Staging Handbook, au redus pierderile de silicon de la nivelul implantului,
Seventh Edition (2010) publicat de Springer Science i Business iar implanturile cu gel coeziv sunt asociate cu mai puine
Media LLC, www.springer.com. probleme cauzate de ruptura capsular.
Lambourile tisulare autologe care folosesc muchiul
ample, n prezent accentul se pune asupra obinerii unui latissimus dorsi al toracelui posterior, muchiul drept
abdominal (rectus abdominis), lambou din regiunea
rezultat estetic acceptabil, iar chirurgii specializai n
inferioar a abdomenului, bazat pe perforante din artera
chirurgia snului au experien n aplicarea unor strategii epigastric inferioar profund (deep inferior epigastric
oncoplastice, n vederea reducerii deficitului local de volum perforator, DIEP) pe perforante din artera gluteal
Senkus et al.
superioar sau lamboul liber din muchiul gracilis pot
nlocui volume relativ mari de esut mamar. Nu exist
dovezi conform crora reconstrucia ngreuneaz depistarea
recidivei locale, iar concepia anterioar conform creia
pacientele ar trebui s atepte 1-2 ani dup mastectomie
nainte de reconstrucie nu are o baz real.
Progrese n stadializarea axilar. Statusul ganglionilor
limfatici regionali rmne unul dintre cei mai puternici
factori de predicie a prognosticului pe termen lung
n cancerul de sn primar. Limfadenectomia axilar
complet este asociat cu limfedem la nivelul membrului
superior la 3%5% dintre femei post-intervenie
chirurgical (similar incidenei post-RT axilar n absena total sau BCT dac se pot obine margini de rezecie libere.
limfadenectomiei), ns incidena limfedemului crete
semnificativ la aproximativ 40% n cazul combinrii
limfadenectomiei axilare complete i a RT la nivel axilar.
Biopsia ganglionului santinel este acceptat n prezent ca
standard de stadializare axilar n locul limfadenectomiei
axilare complete n cancerul de sn incipient [II, A], dac
afectarea ganglionilor limfatici nu este demonstrat prin
biopsie ghidat ecografic. Dup o instruire adecvat n
tehnica fluorescenei duble utiliznd coloid radioactiv
i albastru sau verde de indocianin, se pot obine rate
suficient de reduse ale rezultatelor fals-negative i rate
favorabile ale recidivelor axilare post-SLNB [37]. SLNB
se asociaz cu o morbiditate mai mic n ceea ce privete
redoarea umrului i edemul braului, permind reducerea
duratei spitalizrii [I, A]. n ultimii 10 ani s-au desfurat
programe de instruire i de asigurare a calitii n SLNB n
unitile specializate din toat Europa.
Nu exist consens n ceea ce privete evaluarea
anatomo-patologic a SLNB. Se pare c semnificaia
micrometastazelor oculte din perspectiva tratamentului
chirurgical i a rezultatelor clinice este neglijabil [38].
Astfel, n ghidurile publicate de American Society of
Clinical Oncology, National Comprehensive Cancer
Network i alte ghiduri [39] nu se recomand efectuarea
de rutin a IHC sau PCR n vederea evalurii ganglionilor
santinel, aceasta fiind i opinia autorilor acestui articol.
Managementul optim al diseminrilor micrometastatice
i al celulelor tumorale izolate este nc studiat. Pe baza
rezultatelor studiului IBCSG 2301, se pare c nu este
necesar tratamentul suplimentar la nivelul axilei cnd
ganglionul limfatic santinel prezint micrometastaze
(0,2 2 mm) [40]. n mod tradiional, prezena diseminrilor
macrometastatice la nivelul ganglionului santinel
impunea limfadenectomia complet convenional a
ganglionilor limfatici axilari. Rezultatele recente ale unui
studiu randomizat i controlat (urmrire median de 6,3
ani) care a inclus paciente cu cancer de sn invaziv n
stadiile clinice T1-T2 cN0, cu metastaze la nivelul a 1-2
ganglioni limfatici santinel, tratate cu BCS i radioterapie
tangenial adjuvant, au raportat rate non-inferioare de
supravieuire general (SG), supravieuire fr semne de
8
boal (SFB) i de supravieuire fr recidiv loco-regional
[41]. Astfel, este posibil ca pacientele care prezint celule
tumorale izolate (< 0,2 mm) n ganglionul santinel i
cele cu interesare limitat a ganglionilor santinel care
efectueaz iradiere tangenial adjuvant s nu necesite
proceduri axilare suplimentare [II, B]. Cu toate acestea,
rezultatele trebuie confirmate i nu pot fi extrapolate la
paciente cu caracteristici diferite de cele ale populaiei
nrolate n studiu.
Intervenia chirurgical pentru malignitate in situ
(neoplazie intraepitelial). Carcinomul ductal in situ (ductal
carcinoma in situ, DCIS) poate fi tratat prin mastectomie
Nu exist un consens n ceea ce privete caracteristicile
marginii adecvate de rezecie; cu toate acestea, marginile
circumfereniale sub 2 mm sunt considerate inadecvate [34].
Evaluarea ganglionilor axilari prin SLNB nu este necesar
n cazul malignitilor in situ, ns poate fi justificat n
contextul tumorilor voluminoase i/sau de grad nalt, mai
ales n cazul n care necesit mastectomie (n cazul n care
ulterior n piesa chirurgical se depisteaz incidental cancer
invaziv). Spre deosebire de DCIS, neoplazial lobular
in situ (numit n trecut carcinom lobular in situ [lobular
carcinoma in situ, LCIS]) este considerat un precursor ne-
obligatoriu al cancerului invaziv i mai degrab un factor
de risc pentru dezvoltarea ulterioar a cancerului invaziv
bilateral [ risc relativ (RR) 5,4 12], motiv pentru care
nu necesit tratament suplimentar. Varianta pleomorf a
neoplasmului lobular poate avea un comportament similar
cu al DCIS i trebuie tratat corespunztor.
Mastectomia de reducere a riscului. Chirurgia de
reducere a riscului prin mastectomie profilactic bilateral
i reconstrucie poate fi propus femeilor cu risc foarte nalt
pentru cancerul de sn, cum ar fi cele tratate anterior cu
iradiere a peretelui toracic pentru limfom sau purttoarelor
mutaiilor genice BRCA1 sau BRCA2. Riscul de apariie
a cancerului de sn de-a lungul vieii la o purttoare
BRCA1 este de 80-85%, riscul calculat pe 10 ani de cancer
contralateral variind ntre 25% i 31% [42]. Mastectomia
bilateral reduce riscul de apariie a unui cancer de sn
ulterior i mortalitatea asociat cu aproximativ 90-95% [III,
A]. Evaluarea genetic atent i consilierea psihologic sunt
obligatorii nainte de efectuarea unei astfel de intervenii
chirurgicale.
n pofida tendinei generale de conservare a snului,
din ce n ce mai multe paciente cu cancer de sn opteaz
pentru mastectomie bilateral (care include i chirurgia
contralateral de reducere a riscului) n locul interveniilor
conservatoare nsoite de monitorizarea mamografic a
snului iradiat. Acestea trebuie s beneficieze de consiliere
adecvat i trebuie informate cu privire la observaia c
pacientele cu cancer de sn incipient ar putea avea rezultate
chiar mai bune dup BCT comparativ cu cele obinute dup
mastectomie [43].
9 Cancerul de sn primar: Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnostic, tratament i monitorizare
Intervenia chirurgical post-terapie sistemic primar.
Terapia sistemic primar trebuie urmat de intervenie
chirurgical conform principiilor descrise anterior. Reducerea
volumului tumoral n cazul unei tumori primare unifocale
de dimensiuni mari prin terapie neoadjuvant va permite
efectuarea BCS la unele paciente care ar fi necesitat, la
prezentare, mastectomie. n condiiile bolii multifocale
sau n cazul n care reducerea dimensiunii tumorii primare
este mai limitat, este necesar mastectomia. RMN de
sn este cea mai precis modalitate de evaluare a bolii
reziduale post-terapie neoadjuvant. Cnd se anticipeaz o
intervenie de conservare a snului, este necesar marcarea
localizrii primare (folosind un clip sau amplasarea de
carbon, sub ghidare ecografic) pentru a facilita acurateea
interveniei chirurgicale.
Radioterapia
Carcinomul invaziv
Radioterapia dup BCS.
Radioterapia ntregului sn. Radioterapia postoperatorie
este recomandat dup chirurgia conservatoare a snului [I,
A] [27]. Iradierea total a snului (whole breast radiation
therapy, WBRT) singur reduce riscul de recidiv local
cu dou treimi (n cazul pacientelor cu risc redus la
<0,5% pe an). Mai mult, RT are un efect benefic asupra
supravieuirii [44]. Iradierea boost ofer o reducere
suplimentar a riscului de 50% i este indicat la pacientele
cu factori nefavorabili de risc pentru controlul local,
incluznd vrsta <50 de ani, tumori de gradul 3, invazie
vascular i rezecie tumoral de alt tip dect cea radical
(doar focal incomplet n alte circumstane se va
recomanda efectuarea interveniei chirurgicale de reexcizie
pentru obinerea marginilor libere) [I, A] [45].
Iradierea parial accelerat a snului: Iradierea
parial accelerat a snului (accelerated partial breast
irradiation, APBI) este o abordare atractiv pentru scurtarea
substanial a duratei totale a tratamentului. Argumentul
care st la baza APBI este c majoritatea eecurilor locale
se produc n cadranul iniial, n timp ce aa-numitele eecuri
locale cu alte localizri reprezint adesea tumori primare
noi. Mai multe studii clinice randomizate privind tehnici
de iradiere diferite se afl n curs de desfurare sau au fost
publicate. Iradierea intraoperatorie cu o fraciune unic
a dus la obinerea unor rate acceptabile, ns crescute de
recidiv local i mai puine reacii adverse, ns perioada strategie este mic, recomandm monitorizarea, evaluarea
de urmrire este prea scurt pentru a permite formularea
unei recomandri generale n favoarea APBI [46]. Cu toate
acestea, APBI poate fi considerat o opiune terapeutic
acceptabil la pacientele cu vrsta de minimum 50 de ani
cu cancer de sn unicentric, unifocal, cu ganglioni limfatici
negativi, non-lobular, cu dimensiuni de maximum 3 cm,
n absena unei componente intraductale extinse sau a
invaziei limfovasculare, cu margini negative de cel puin
2 mm [III, C] [47].
Iradierea dup mastectomie: Radioterapia post-
mastectomie (postmastectomy radiotherapy, PMRT) la
pacientele cu interesare ganglionar reduce de 4 ori riscul de
recidiv local, nsemnnd o reducere de 5% a mortalitii
prin cancer de sn la 15 ani [48]. Aceasta este ntotdeauna
recomandat la pacientele cu margini pozitive profunde
i cel puin 4 ganglioni axilari pozitivi [I, A] i constituie
o indicaie pentru pacientele cu tumori T3-T4 indiferent
de statusul ganglionilor limfatici [II, B]. Dovezile care
susin utilizarea PMRT la pacientele cu interesarea a 1-3
ganglioni limfatici axilari sunt cel puin la fel de solide ca
i n cazul pacientelor cu interesarea unui numr mai mare
de ganglioni, ns mai puin acceptate [20, 49]. Cu toate
acestea, poate fi avut n vedere mai ales n prezena unor
factori de risc suplimentari cum ar fi vrsta tnr, invazia
vascular i examinarea unui numr mic de ganglioni
limfatici axilari. Valoarea PMRT la astfel de paciente este
n curs de evaluare n studii clinice.
Iradierea regional: Majoritatea studiilor clinice
randomizate efectuate n trecut au folosit RT locoregional
ampl, care au inclus peretele toracic i toi ganglionii
limfatici regionali. De aceea, dei recidivele ganglionare
manifeste clinic (mai ales la nivel axilar i mamar intern)
sunt rare, RT regional continu s fie indicat pentru
pacientele cu interesare ganglionar pn cnd se vor
cunoate rezultatele studiilor recente care evalueaz
RT regional n contextul BCT [I, B]. Dup disecia
ganglionar axilar, regiunea axilar rezecat nu trebuie
iradiat, cu excepia cazurilor de boal rezidual post-
intervenie chirurgical.
Dozele i fracionarea radioterapiei: Tradiional, dozele
folosite pentru iradierea adjuvant local i/sau regional
sunt de 45-50 Gy n 25-28 de fraciuni a cte 1,8-2,0 Gy,
doza boost tipic fiind de 10-16 Gy n doze unice de 2 Gy.
Scheme mai scurte de fracionare (ex. 15-16 fracii cu doze
unice de 2,52,67 Gy) au demonstrat eficacitate similar i
reacii adverse comparabile [I, A] [5052]. Strict vorbind,
aceste date nu sunt complet validate la pacientele tinere
i la cele tratate cu mastectomie i/sau iradiere regional
suplimentar, deoarece acestea fie nu au fost incluse, fie
nu au fost reprezentate corespunztor n studiile clinice
relevante. Deoarece n numeroase locuri hipofracionarea
este introdus pentru toate subgrupurile de paciente i
innd cont de faptul c probabilitatea de efectuare a unor
studii prospective, randomizate care s testeze aceast
i compararea atent a rezultatelor la pacientele respective.
Hipofracionarea suplimentar (la 5 fraciuni) este
investigat n prezent n studii clinice.
Paciente cu tumor nerezecabil: Majoritatea
pacientelor care se prezint cu tumor nemetastatic
nerezecabil vor fi tratate iniial cu terapie sistemic
primar. Dac tumora devine rezecabil, aceasta va fi
urmat de intervenie chirurgical i de RT conform
principiilor descrise pentru boala avansat locoregional.
Senkus et al. 10

Dac tumora continu s fie nerezecabil, RT trebuie
avut n vedere pentru tratamentul tuturor situsurilor
tumorale iniiale, cu o doz boost la nivelul tumorii
reziduale. Este de ateptat ca remisiunile cele mai durabile
s fie obinute cu doze mari de pn la 50 Gy i o doz
boost de pn la 6076 Gy, n funcie de doza administrat
la nivelul organelor la risc. Se recomand evaluarea
regulat pe durata RT la paciente selectate la care s-ar
putea efectua rezecie dup 4550 Gy, cu rezervarea dozei
boost circumstanelor postoperatorii pe baza rezultatelor
anatomopatologice.
Sunt publicate raporturi interesante, ns de faz
incipient privind utilizarea combinat a radioterapiei i
chimioterapie care trebuie evaluat suplimentar n studii
prospective.
Se recomand ca pacientele s fie consultate de un
radioterapeut nainte de iniierea terapiei sistemice primare
incluznd, dac este necesar, o investigaie CT n poziia
de administrare a tratamentului pentru nregistrarea
concomitent ulterioar a imaginilor n vederea mbuntirii
localizrii volumelor int (de exemplu, ganglioni limfatici
mrii care este posibil s fie nerezecabili).
Carcinomul non-invaziv (neoplasmul intraepitelial)h
Iradierea la nivelul ntregului sn dup BCS n DCIS
scade riscul de recidiv local, supravieuirea fiind egal
celei nregistrate post-mastectomie [I, A] [53]. Scderea
riscului de recidiv local prin RT este evident n toate
subtipurile DCIS. Cu toate aceste, la unele paciente cu
DCIS cu risc redus (dimensiunea tumorii <10 mm, grad
nuclear sczut/intermediar, margini chirurgicale adecvate),
riscul de recidiv local dup chirurgie este att de redus
nct omiterea radioterapiei ar putea fi o opiune, dei
rata anual de recidiv ajunge la >1% [IV, C]. Nu sunt
disponibile date din studii randomizate referitoare la doza
suplimentar administrat n patul tumoral (potenat), ns
o astfel de doz poate fi avut n vedere pentru pacientele
cu risc crescut de eec local [III, B]. APBI trebuie efectuat
numai n cadrul studiilor clinice. Mastectomia total cu
margini libere este curativ n DCIS, iar radioterapia nu
este recomandat. Neoplazia lobular este un factor de risc
pentru apariia ulterioar a cancerului invaziv bilateral;
radioterapia nu este obligatorie, poate doar cu excepia
subtipului pleomorf.
Terapia sistemic adjuvant
Decizia privind tratamentul sistemic adjuvant trebuie
s se bazeze pe (i) anticiparea sensibilitii la anumite
metode terapeutice i beneficiul utilizrii acestora i (ii)
riscul individual de recdere. Decizia final trebuie s
in de asemenea cont de efectele secundare anticipate ale
tratamentului, de vrsta biologic a pacientei, de starea
general de sntate, de comorbiditi i de preferine.
Preferabil, tratamentul trebuie iniiat n primele 26
sptmni post-intervenie chirurgical; datele indic
o scdere important a eficacitii terapiei sistemice n
condiiile administrrii la distan de peste 12 sptmni
post-intervenia chirurgical [54].
Cea mai recent publicaie a recenziei EBCTCG (Early
Breast Cancer Trialists Collaborative Group) precizeaz
c beneficiul relativ al chimioterapiei este similar n toate
subgrupurile indiferent de vrst, de stadiul bolii, de gradul
histopatologic i de statusul ER [55], lucru care vine n
contradicie cu rezultatele studiilor individuale, att n
context adjuvant ct i neoadjuvant, dar i cu informaiile
disponibile referitoare la mecanismele biologice ale
cancerului de sn. Trebuie s se in de asemenea cont
de faptul c multe studii incluse n recenzia EBCTCG
au date incomplete n ceea ce privete expresia ER, mai
ales imunohistochimia cantitativ; n plus, aceste studii au
nrolat paciente care au avut un risc de recidiv n general
mai mare dect cel observat n prezent i au utilizat n general
terapii endocrine suboptimale (conform standardelor
actuale). Cu toate acestea, aceste contradicii pot fi

Tabelul 5. Recomandri privind tratamentul sistemic pentru subtipurile cancerului de sn incipient

Subtip Recomandare terapeutic Comentarii
Similar celui luminal A Numai TE n majoritatea cazurilor Se are n vedere CT dac
(i) volumul tumoral este mare (interesarea a cel puin patru
ganglioni limfatici, T3 sau mai mare)
(ii) grad 3
Similar celui luminal B TE + CT n majoritatea cazurilor
(HER2-negativ)
Similar celui luminal B CT + anti-HER2 + TE la toate pacientele Dac exist contraindicaii pentru utilizarea CT, se poate
(HER2-pozitiv) avea n vedere TE + terapie anti-HER2, ns nu exist date
provenite din studii randomizate.
HER2-pozitiv (non-luminal) CT + anti-HER2
Triplu-negativ (ductal) CT
Pentru tipuri histologice speciale, recomandm conform indicaiilor St Gallen 2013 [20] s se propun TE pentru tipurile histologice
sensibile la terapia endocrin (cribriform, tubular i mucinos) i CT pentru cele care nu vor rspunde la terapia endocrin (apocrin,
medular, chistice adenoide i metaplazice).
11 Cancerul de sn primar: Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnostic, tratament i monitorizare

nlturate prin recunoaterea faptului c, dei beneficiul
relativ ar fi similar, beneficiul absolut al chimioterapiei
adjuvante variaz substanial n funcie de riscul fiecrui
pacient n parte determinat n funcie de caracteristicile
biologice i clinice ale bolii (de exemplu, beneficiul absolut
al chimioterapiei adjuvante pentru un caz de cancer de sn
de tip similar celui luminal-A cu volum tumoral redus este
extrem de mic i trebuie pus n balan cu reaciile adverse
acute i cronice cunoscute).
Conform ghidurilor St Gallen din 2011 i 2013, decizia
de utilizare a terapiei sistemice adjuvante trebuie s se
bazeze pe fenotipul surogat intrinsec stabilit prin testele de
determinare a statusului ER/PgR, HER2 i Ki67 (Tabelele
2 i 5) cu sprijinul selectiv al testelor genomice de generaia
nti, dac sunt disponibile (cum ar fi MammaPrint sau
Oncotype DX) pentru cazurile de cancer luminal n care
indicaiile chimioterapiei sunt incerte [20, 56]. Trebuie
subliniat faptul c stabilirea prin IHC/hibridizare cu
fluorescen in situ a fenotipului intrinsec nu are precizie
absolut i c premisa absolut necesar pentru utilizarea
acestei evaluri surogat este folosirea testelor standardizate
i un control atent al calitii.
Toate cancerele luminale trebuie tratate cu TE.
Majoritatea tumorilor luminale de tip A, cu excepia celor
cu cel mai mare risc de recidiv (interesare ganglionar
extins), nu necesit utilizarea chimioterapiei [II, A],
n timp ce tumorile luminale de tip B HER2-negative se
asociaz cu cel mai nalt grad de incertitudine n ceea
ce privete indicaiile chimioterapiei [I, C]. Indicaiile
utilizrii chimioterapiei n cadrul acestui subtip tumoral
depind de riscul individual de recidiv, avnd n vedere
extensia i caracteristicile tumorii sugestive pentru nivelul
de agresivitate (grad, proliferare, invazie vascular), de
gradul anticipat de rspuns la TE i preferinele pacientei.
Caracteristicile asociate unui nivel mai mic de rspuns la
terapia endocrin includ expresia sczut a receptorilor
steroidieni, absena expresiei PgR, gradul tumoral nalt i
expresia nalt a markerilor de proliferare. Exist cteva
instrumente care ajut la luarea deciziei terapeutice cum
ar fi Adjuvant! Online, PREDICT i Indicele de Prognostic
Nottingham prin care se poate prezice riscul de recidiv
i beneficiile anumitor terapii [2325]. Pentru markerii
tumorali activatorul plasminogenului de tip urokinaz-
inhibitorul 1 al activatorului plasminogenului (urokinase
plasminogen activatorplasminogen activator inhibitor
1, uPAPAI1) exist dovezi de nivel I n ceea ce privete
calitatea de factori de prognostic i pot fi utilizai pentru
a susine deciziile terapeutice n cancerul de sn incipient
[I, A] [57]. n cazul n care exist incertitudini n privina
indicaiilor pentru chimioterapia adjuvant (dup luarea n
considerare a altor teste), testele expresiei genice, cum ar fi
MammaPrint sau Oncotype DX, pot fi utilizate, dac sunt
disponibile, pentru a determina riscul individual de recidiv
i pentru a prezice beneficiul utilizrii chimioterapiei [IV,
A] [20, 5861]. Pentru tumorile luminale de tip B HER2(+)
se utilizeaz chimioterapia, TE i trastuzumab [I, A]; nu
exist date provenite din studii randomizate pentru a susine
neutilizarea chimioterapiei la acest grup; cu toate acestea,
n cazurile n care exist contraindicaii pentru utilizarea
acesteia sau dac pacienta o refuz, este acceptabil s se
ofere terapia combinat cu medicamente cu aciune intit
(TE i trastuzumab) [V, A]. n tumorile triplu-negative
chimioterapia adjuvant ofer beneficii, o excepie posibil
fiind reprezentat de subtipurile histologice speciale cu
risc redus cum ar fi carcinoamele medulare sau chistice
adenoide [I, A]. n cancerul de tip HER2 (non-luminale),
n afar de cazurile selecionate cu risc foarte redus, cum
ar fi T1aN0, se utilizeaz tratamentul cu chimioterapie plus
trastuzumab [I, A].
n general, chimioterapia nu trebuie utilizat concomitent
cu TE [II, D] [62]. Trastuzumab ar putea fi utilizat de rutin
n combinaie cu chimioterapia care nu include antracicline
i cu ET [I, A]; utilizarea concomitent cu antracicline nu
este recomandat de rutin n afara studiilor clinice, dei
ar putea fi luat n calcul la paciente selecionate tratate n
centre cu experien. La majoritatea pacientelor, utilizarea
unui regim terapeutic secvenial cu antracicline urmat de
un regim terapeutic care include taxani-trastuzumab este
opiunea preferat. RT poate fi administrat n condiii
de siguran pe durata terapiei cu trastuzumab, TE i a
chimioterapiei care nu include antracicline [III, B]. n cazul
n care se utilizeaz separat chimioterapia i RT, de obicei
prima precede RT.
Terapia endocrin
TE este indicat la toate pacientele cu expresie ER
detectabil, definit drept 1% din celulele tumorale
invazive, indiferent de utilizarea chimioterapiei i/sau a
terapiei intite [I, A] [63, 64]. Alegerea tratamentului se
bazeaz n principal pe statusul menopauzal al pacientei.
Ali factori includ diferene (minore) asociate profilului de
eficacitate i de profilul reaciilor adverse.
Paciente n premenopauz. Tamoxifen administrat n
doz de 20 mg/zi timp de 5-10 ani este terapie standard [I,
A]. Se pare c la pacientele la care menopauza survine n
primii 5 ani de tratament cu tamoxifen trecerea la letrozol,
un inhibitor de aromataz (IA) are beneficii speciale [65].
Valoarea adugrii supresiei ovariene (prin utilizarea
agonitilor hormonului de eliberare a gonadotropinei
[gonadotropin-releasing hormone, GnRH] sau a ablaiei
ovariene] nu este bine definit, mai ales la pacientele tratate
cu chimioterapie, care, frecvent, dezvolt insuficien
ovarian drept consecin a terapiei citotoxice [II, B] [66,
67]. Combinaia dintre ablaie ovarian i tamoxifen la
pacientele cu status ER-pozitiv are eficacitate cel puin
egal cu cea a chimioterapiei cu ciclofosfamid/metotrexat/
fluorouracil (CMF) i poate fi utilizat ca alternativ [II,
A] [66, 68]. Nu se tie care este durata optim a supresiei
ovariene, dei este de obicei administrat timp de 25 ani
Senkus et al.
[V, B]. Asocierea supresiei ovariene i a IA nu a demonstrat
beneficii comparativ cu asocierea cu tamoxifen n studiul
ABCSG-12 i nu poate fi recomandat pentru utilizare
dect n studiile clinice [II, C] [69]. Pentru pacientele cu
contraindicaii pentru utilizarea tamoxifen, se poate utiliza
un agonist GnRH fie n monoterapie fie n asociere cu un
IA. Rolul agonitilor GnRH n prevenirea insuficienei
ovariene asociate chimioterapiei nu este bine stabilit, iar
datele existente sunt contradictorii [II, C].
Paciente n postmenopauz. IA (nesteroidieni i
steroidieni) i tamoxifen sunt opiuni valide. Tratamentul
cu IA permite creterea supravieuirii fr semne de boal,
fr a avea un impact semnificativ asupra SG (1%2%, n
funcie de utilizarea ca terapie iniial sau secvenial) [I,
B] [7073]. Acetia pot fi utilizai ca terapie iniial (IA
nesteroidieni i exemestan), dup 2 - 3 ani de tamoxifen
(IA nesteroidieni i exemestan) sau ca terapie adjuvant
extins, dup 5 ani de tratament cu tamoxifen (letrozol i
anastrozol) [74, 75]. Nu s-a dovedit beneficiul utilizrii de
rutin a IA timp de >5 ani. n urma rezultatelor publicate
recent provenite din studiul ATLAS care demonstreaz
un avantaj al tratamentului cu tamoxifen timp de 10 ani
comparativ cu 5 ani, terapia adjuvant extins trebuie
discutat cu toate pacientele, cu excepia celor cu risc foarte
redus, dei n prezent nu se cunosc durata tratamentului i
TE adjuvant optime [I, C] [76].
Utilizarea tamoxifenului este asociat cu riscul
crescut de complicaii tromboembolice i de hiperplazie
endometrial (inclusiv cancer endometrial). Se recomand
precauie la pacientele cu probleme medicale care sunt
factori predispozani pentru acest tip de consecine i
efectuarea testelor de diagnostic adecvate la cele care
prezint simptome sugestive pentru aceste complicaii. Dei
datele privind efectele nocive sunt echivoce, pacientele
tratate cu tamoxifen trebuie sftuite s evite utilizarea
inhibitorilor puternici i moderai ai CYP2D6 sau, n cazul
n care aceste medicamente nu pot fi nlocuite, trebuie avut
n vedere trecerea la un tratament alternativ, cu IA [IV, B]
[77, 78]. Pacientele la care se efectueaz supresie ovarian
i cele tratate cu IA sunt expuse unui risc crescut de
pierdere osoas i trebuie sftuite s ia suplimente adecvate
de calciu plus vitamina D3 i s efectueze periodic evaluri
ale densitii minerale osoase (prin investigaie DEXA
[absorbie dual de energie cu raze X]) [I, A].
Chimioterapia
Chimioterapia este recomandat n majoritatea
cazurilor de cancer triplu-negative, HER2-pozitive i
n tumorile luminale HER2-negative cu risc nalt [I, A].
Beneficiul chimioterapiei este mai semnificativ n tumorile
ER-negative [79, 80]. n cazul tumorilor ER-pozitive,
efectele chimioterapiei se manifest cel puin parial prin
inducerea insuficienei ovariene [63, 81]. Regimurile de
tratament utilizate cel mai frecvent conin antracicline i/
sau taxani, dei la paciente selecionate se poate utiliza
12
CMF. Se consider c patru cicluri de tratament cu AC
(doxorubicin, ciclofosfamid) echivaleaz cu ase cicluri
de CMF, n timp ce ase cicluri de terapie tripl pe baz
de antracicline sunt superioare [I, A] [55]. Datele privind
calitatea de factor predictiv al topoizomerazei II pentru
chimioterapia pe baz de antracicline nu sunt confirmate
prin studii prospective. O metaanaliz ampl a sugerat
c dei ar putea avea un beneficiu clinic minor, nu se
recomand utilizarea n practica clinic [82]. Astfel, nu se
recomand utilizarea de rutin a acestui biomarker [I, C].
Adugarea taxanilor mbuntete eficacitatea
chimioterapiei, independent de vrst, afectarea
ganglionar, dimensiunea sau gradul tumorii, de expresia
receptorului steroidian sau de utilizarea tamoxifenului,
ns se asociaz cu creterea toxicitilor cu excepia
celei cardiace [I, A] [55, 83]. Utilizarea secvenial a
antraciclinelor i taxanilor este superioar, comparativ cu
cea concomitent [I, B] [84]. Per ansamblu, chimioterapia
care include antracicline i taxani reduce cu aproximativ o
treime mortalitatea prin cancer de sn [55, 64]. Regimurile
cu taxani care nu includ antracicline (cum ar fi patru
cicluri de TC) pot fi utilizate la paciente selecionate (cum
ar fi cele cu risc de apariie a complicaiilor cardiace) ca
alternativ la patru cicluri de chimioterapie pe baz de
antracicline [I, A] [85]. Chimioterapia este administrat
de obicei timp de 1224 sptmni (4-8 cicluri), n funcie
de riscul individual de recidiv i de regimul de tratament
selecionat. Utilizarea schemelor de tratament dose-dense
(nsoite de utilizarea profilactic a factorului de stimulare
a coloniilor granulocitare [G-CSF]) trebuie avut n vedere,
mai ales n cazul tumorilor cu proliferare accentuat [I, B]
[86]. Chimioterapia cu doze mari care necesit terapia
suportiv cu celule stem nu este recomandat [I, E].
Terapia anti-HER2
Utilizarea trastuzumab n asociere cu chimioterapia la
pacientele cu supraexpresia/amplificarea HER2 determin
reducerea cu aproximativ 50% a riscului de recidiv,
comparativ cu utilizarea numai a chimioterapiei; aceasta se
reflect ntre o mbuntire absolut de aproximativ 10%
a supravieuirii fr semne de boal la 3 ani i o cretere de
3% a SG la 3 ani [I, A] [8789]. Trastuzumab este aprobat
pentru utilizarea la pacientele cu afectare ganglionar
i la cele cu tumori N0 >1 cm, dei din cauza riscului
relativ nalt de eec la pacientele cu tumori N0 <1 cm
trebuie avut n vedere i pentru tratamentul acestora, mai
ales n cazul celor cu status ER-negativ [IV, B] [90]. n
majoritatea studiilor, trastuzumab a fost administrat timp
de 1 an, dei n studiul FinHER s-a obinut o mbuntire
similar dup numai 9 sptmni de tratament [II, A] [91].
Nu s-a demonstrat nici un beneficiu suplimentar pentru
administrarea timp de 2 ani a trastuzumab [92] n studiul
HERA. Studiul PHARE a comparat tratamentul timp
de 6 i 12 luni cu trastuzumab: nu a putut fi demonstrat
non-inferioritatea terapiei timp de 6 luni cu trastuzumab,
13 Cancerul de sn primar: Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnostic, tratament i monitorizare

Tabelul 6. Prezentare succint a biomarkerilor utilizat pentru luarea deciziilor terapeutice

Biomarker Prognostic Predictive Validare Validare Recomandri privind Selecia pacientelor
tehnic clinic testele i clasificarea
ER ++ +++ Da nivelul DA IHC Tratament hormonal
dovezii Ib
PgR +++ + Da nivelul NU IHC Dac este negativ,
dovezii Ib chimioterapie n unele
cazuri
HER2 ++ +++ Da nivelul DA IHC 10% celule + Tratament anti-HER2
dovezii Ib
Ki67 ++ + NU NU IHC fr consens Chimioterapie dac nivelul
este crescut
Subtipuri intrinseci ++ ++ DA DA Profil de expresie genic Rspunsuri diferite la
(nu pentru surogat al chimioterapia neoadjuvant
IHC) n funcie de subtip
Semnturi de generaia +++ + DA Validat Profil de expresie genic, Chimioterapie n cazul
nti (MammaPrint, retrospectiv, RT-RCp unui risc nalt sau al unui
Oncotype Dx) validarea scor nalt
prospectiv n
derulare
Semnturi de generaia + + NU NU Profil de expresie genic Niciuna pentru moment
a doua

de aceea durata de 1 an trebuie s rmn standard [93]. Tratamentul pacientelor vrstnice

Trastuzumab este de obicei bine tolerat, dei poate surveni
disfuncia cardiac (de obicei reversibil), fiind necesare
selecia pacientelor pe baza funciei cardiace la momentul
iniial (exprimat prin fracia de ejecie a ventriculului
stng) i monitorizarea periodic pe durata tratamentului.
Din cauza cardiotoxicitii, trastuzumab nu trebuie
administrat de rutin concomitent cu antracicline [I, B].
Combinaia cu taxani este sigur i s-a demonstrat c
este mai eficient dect tratamentul secvenial [I, A] [88].
Trastuzumab poate fi de asemenea asociat n condiii de
siguran cu RT i TE.
n terapia neoadjuvant, blocada dubl anti-HER2
asociat cu chimioterapia (trastuzumab + lapatinib,
trastuzumab + pertuzumab) a determinat mbunirea ratei
de RCp (rspuns complet anatomo-patologic) comparativ
cu chimioterapia asociat cu un un agent anti-HER2; cu
toate acestea, rezultatele pe termen lung nu sunt cunoscute
i acest tratament nu poate fi recomandat n afara studiilor
clinice [9496].
Bifosfonai
Unele date sugereaz un efect antineoplazic al
bifosfonailor, mai ales atunci cnd sunt utilizai ntr-un
mediu hipoestrogenic (femei cu supresie ovarian sau n
postmenopauz), ns rezultatele studiilor sunt echivoce i
acest tratament nu poate fi recomandat de rutin femeilor
cu densitate mineral osoas normal [I, C] [69, 97]. La
pacientele cu pierdere osoas asociat tratamentului,
bifosfonaii scad riscul de complicaii la nivelul sistemului
osos [I, A] [98, 99].
Datele limitate provenite din studii randomizate
referitoare la pacientele vrstnice nu permit formularea
unor recomandri solide cu privire la utilizarea terapiei
adjuvante sistemice la aceast populaie. n general, deciziile
terapeutice trebuie s se bazeze pe vrsta biologic i nu
pe cea cronologic, iar pacientele vrstnice cu o condiie
fizic bun trebuie s primeasc acelai tratament ca cele
tinere. Cnd este posibil, se vor utiliza dozele complete
ale medicamentelor [V, A]. La pacientele eligibile pentru
chimioterapia standard, s-a demonstrat c monoterapia
cu capecitabin este inferioar polchimioterapiei standard
(AC sau CMF) i, de aceea, se va utiliza acest tip de
tratament standard [II, D] [100]. La pacientele vrstnice,
doxorubicina lipozomal polietilenglicat n monoterapie
i terapia metronomic cu ciclofosfamid plus metotrexat
pot fi utilizate i demonstreaz activitate similar, dei nu
exist informaii privind eficacitatea acestora comparativ
cu chimioterapia standard [II, B] [101].
Terapia adjuvant sistemic pentru neoplasmul ductal
intraepitelial (DCIS)
La pacientele tratate conservator pentru DCIS ER-
pozitiv, tamoxifen reduce riscul de recidiv invaziv i
non-invaziv, dar i incidena unui al doilea cancer de sn
primar (contralateral), fr efecte asupra SG [I, B] [102].
Dup mastectomie, poate fi avut n vedere i tamoxifen
pentru scderea riscului de cancer de sn contralateral [II,
B]. IA sunt investigai ca terapie adjuvant n DCIS, ns
nu trebuie utilizai n tratamentul de rutin.
Terapia sistemic primar (neoadjuvant)
n cazul tumorilor avansate local i al celor
voluminoase rezecabile, mai ales atunci cnd mastectomia
Senkus et al.
este necesar din cauza dimensiunii tumorii, terapia
sistemic primar (utilizat nainte de tratamentul local)
poate permite obinerea statusului rezecabil sau reducerea
magnitudinii interveniei chirurgicale [I, A]. n cazul
tumorilor rezecabile, momentul administrrii tratamentului
(pre-versus postoperator) nu are niciun efect asupra
rezultatelor pe termen lung [II, C] [83, 103]. Toate tipurile
de tratament (chimioterapie, TE i terapie intit) utilizate
n context adjuvant pot fi utilizate i preoperator. Dac
se utilizeaz chimioterapia, se recomand administrarea
tratamentului planificat fr pauze inutile, fr mprirea Monitorizare i implicaii pe termen lung
n perioade preoperatorii i postoperatorii, indiferent de
amploarea rspunsului tumoral [V, B]. Astfel va crete
probabilitatea de obinere a RCp, un factor dovedit de
prognostic favorabil. Din acelai motiv, n cancerul de
sn HER2-pozitiv, tratamentul cu trastuzumab trebuie
iniiat n context neoadjuvant n asociere cu secvena cu
taxani, crescnd astfel probabilitatea de obinerea aRCp.
Regimurile chimioterapice care trebuie utilizate n context
neoadjuvant sunt cele folosite n context adjuvant. Din
pcate, nu exist markeri predictivi validai care s permit
individualizarea terapiei n funcie de pacient. De aceea se
recomand tratamentul secvenial cu antracicline i taxani
[I, B].
Carcinoamele ER-pozitive, HER2-negative, mai ales
subtipul lobular, sunt n general mai puin responsive
la chimioterapia primar dect tumorile ER-negative i
HER2-pozitive i n cazul lor s-ar putea obine beneficii
mai mari prin TE primar [104]. TE se administreaz de
obicei timp de 46 luni nainte de intervena chirurgical
i se continu postoperator; la pacientele post-menopauz,
IA sunt mai eficieni dect tamoxifen pentru scderea
dimensiunii tumorii i pentru reducerea magnitudinii
interveniei chirurgicale [I, A] [105107].
Medicina personalizat
Cancerul de sn este pionierul medicinei personalizate
n oncologie. Statusul ER i/sau PgR i cel HER2 au
fost utilizate timp de muli ani ca factori de predicie n
vederea selectrii pacienilor pentru TE intit sau pentru
tratamentul anti-HER2. n ultimii ani, fenotipurile tumorale
surogat intrinseci, bazate pe expresia biomarkerilor, au fost
de asemenea utilizate pentru personalizarea tratamentului.
n plus, uPAPAI1, un marker al gradului de invazivitate
tumoral, a fost validat n studii clinice prospective ca
marker de prognostic pentru cancerul de sn cu i fr
interesare ganglionar [I, A] [57] i poate fi utilizat n
luarea deciziilor terapeutice n cancerul de sn incipient.
Analizele multiparametrice moleculare pentru cancerul
de sn ER-pozitiv cum ar fi Oncotype DX, EndoPredict,
Cancer de sn Indexsau pentru toate tipurile de cancer de
sn (pN0-1) cum ar MammaPrint i Genomic Grade Index
sunt disponibile pe pia, ns niciuna nu a demonstrat pn cu TE din cauza reaciilor adverse poteniale ale acestor
n prezent utilitate clinic solid. n unele cazuri n care
14
decizia este dificil, cum ar fi cancerul de sn de grad 2
ER-pozitiv HER2-negativ i fr interesare ganglionar,
MammaPrint i Oncotype DX pot fi utilizate n asociere
cu toi factorii clinici i anatomopatologici, pentru a ajuta la
luarea deciziilor terapeutice [20, 61]. Rezultatele studiilor
de faz III prospective, ample (MINDACT, TAILORx i
RxPONDER) sunt ateptate cu interes pentru utilizarea
optim i precis a acestor noi instrumente n practica
clinic. Biomarkerii sunt prezentai succint n Tabelul 6.
Obiectivul monitorizrii este de a identifica precoce
recidivele locale sau cancerul de sn controlateral, de a
evalua i trata complicaiile induse de terapie (cum ar
fi simptomele produse de menopauz, osteoporoza i
cancerul secundar), de a motiva pacientele s continue
TE i de a oferi suport psihologic i informaii, pentru a
permite reluarea unei viei normale dup diagnosticul de
cancer de sn.
Supravieuirea la 10 ani n cancerul de sn depete
70% n majoritatea regiunilor din Europa, fiind de 89% n
cazul bolii locale i de 62% n cazul celei regionale [108].
Riscul anual de recidiv atinge un nivel maxim n al doilea
an dup diagnosticare, ns se situeaz ntre 2%5% n anii
520; exist tendina ca pacientele cu interesare ganglionar
s aib risc anual de recidiv mai mare dect cele fr. n
primii ani, riscul de recidiv este mai mare la pacientele
cu cancer ER-negativ, ns la aproximativ 58 ani dup
stabilirea diagnosticului riscul anual de recidiv scade sub
nivelul corespunztor tumorilor ER-pozitive [III, B] [109].
Recidiva cancerului de sn poate surveni chiar la distan
de peste 20 de ani dup stabilirea diagnosticului iniial, mai
ales la pacientele cu boal cu status ER/PgR-pozitiv.
n pofida faptului c nu exist dovezi din studiile clinice
randomizate care s susin un anumit model sau protocol
de monitorizare, stabilirea unui echilibru ntre nevoile
pacientei i costurile asociate urmririi, recomandm vizite
regulate la fiecare 3-4 luni n primii 2 ani, la 6 luni n anii
35 i ulterior anual [V, A]. Fiecare vizit trebuie s includ
anamneza amnunit, identificarea simptomatologiei i
examen clinic. Mamografia ipsilateral (dup BCS) i
contralateral este recomandat la 1 - 2 ani [II, A]. RMN
de sn poate fi indicat pentru pacientele tinere, mai ales
n cazul prezenei unui esut mamar dens i a predispoziiei
genetice sau familiale [III, B]. La pacientele asimptomatice
nu exist date care s indice c alte teste de laborator sau
imagistice (ex. hemogram, teste de rutin de biochimie,
radiografie toracic, scintigrafie osoas, ecografie hepatic,
tomografie computerizat sau orice markeri tumorali de tipul
CA15-3 sau CEA) ofer beneficii n privina supravieuirii
[I, A]. Cu toate acestea, testele sangvine de rutin sunt
de obicei indicate pentru urmrirea pacientelor tratate
medicamente mai ales asupra profilului lipidic [V, A]. La
15 Cancerul de sn primar: Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnostic, tratament i monitorizare

Tabelul 7. Rezumatul recomandrilor

Screening i diagnostic
Screening-ul prin mamografie la categoria de vrst 5070 de ani reduce mortalitatea prin cancer de sn.
Diagnosticul i tratamentul trebuie efectuat n uniti specializate n tratamentul cancerului de sn: instituii specializate care ofer
asisten unui volum mare de pacieni cu cancer de sn prin intermediul unor echipe multidisciplinare, care includ cel puin un chirurg, un
radioterapeut, un oncolog, un radiolog i un anatomopatolog specialist n cancerul de sn
Pacientele trebuie s primeasc informaii complete, preferabil n scris, privind boala i opiunea terapeutic.
Diagnosticul de cancer de sn se bazeaz pe examenul clinic n combinaie cu investigaiile imagistice i este confirmat prin evaluare
anatomo-patologic. Alte evaluri includ anamneza complet personal i familial, inclusiv evaluarea statusului menopauzal, examenul
fizic, hemograma complet, testele de evaluare a funciei hepatice i renale, nivelul fosfatazei alcaline i calcemia.
Diagnosticul anatomo-patologic trebuie s se bazeze pe biopsia cu ac gros obinut prin ghidaj manual sau preferabil ultrasonografic ori
stereotactic. Buletinul anatomopatologic trebuie s includ tipul histologic, gradul, statusul ER i, n cazul cancerului invaziv, al PgR i HER2.
Evalurile de rutin pentru stabilirea stadiului se adreseaz bolii locoregionale, deoarece metastazele la distan asimptomatice sunt foarte
rare i nu exist beneficii pentru pacieni ale investigaiilor extinse de laborator i radiologice utilizate pentru stabilirea stadiului bolii.
Evaluarea anatomo-patologic postoperatorie a piesei de excizie chirurgical trebuie efectuat n conformitate cu sistemul pTNM i
s includ: numrul, localizarea i diametrul maxim al tumorilor excizate, tipul histologic i gradul de difereniere al tumorii, invazia
vascular i limfo-vascular i analiza biomarkerilor, evaluarea marginilor de rezecie, numrul total al ganglionilor limfatici excizai i al
ganglionilor limfatici pozitivi i extensia metastazelor la nivelul ganglionilor limfatici
Tratament
Alegerea strategiei terapeutice se bazeaz pe extensia/localizarea tumorii (dimensiunea i localizarea tumorii primare, numrul de leziuni,
numrul i amploarea interesrii ganglionare) i pe caracteristicile biologice (caracteristici anatomo-patologice incluznd biomarkeri,
expresie genic), dar i pe vrsta i starea general de sntate a pacientei i pe preferinele personale ale acesteia.
Trebuie luat n considerare i componenta ereditar a cancerului de sn, iar unde este cazul trebuie discutate msurile profilactice care se
impun n urma consilierii genetice i testrii genetice a pacientei.
Chirurgia de reducere a riscului prin mastectomie profilactic bilateral i reconstrucie poate fi propus femeilor cu risc foarte nalt pentru
cancerul de sn, cum ar fi cele tratate anterior cu iradiere a peretelui toracic pentru limfom sau purttoarelor mutaiilor genice BRCA1 sau BRCA2.
Carcinomul ductal in situ poate fi tratat prin BCT, dac se pot obine margini de rezecie libere, sau prin mastectomie.
Iradierea la nivelul ntregului sn dup BCS n DCIS scade riscul de recidiv local, supravieuirea fiind egal celei nregistrate post-
mastectomie.
Conservarea snului (excizie local ampl i RT) este tratamentul local de elecie la majoritatea pacientelor cu cancer invaziv. La unele
paciente se recurge n continuare la mastectomie din cauza dimensiunilor tumorale (raportat la dimensiunea snului), a caracterului
multifocal tumoral, iradierii anterioare a peretelui toracic sau snului i/sau n cazul n care aceasta este decizia pacientei.
Procedurile oncoplastice pot oferi rezultate mai bune n ceea ce privete aspectul estetic, cu precdere n cazul pacientelor cu sni de mari
dimensiuni, cu un raport tumor/dimensiune a snului nefavorabil sau n cazul crora localizarea tumorii la nivelul snului pune probleme
n ceea ce privete obinerea unui aspect estetic.
Reconstrucia snului ar trebui s fie disponibil pentru femeile care necesit mastectomie.
Biopsia ganglionului santinel (SLNB) este acceptat n prezent n locul limfadenectomiei axilare complete ca standard de ngrijire cu
excepia pacientelor cu ganglioni axilari pozitivi demonstrai.
Este posibil ca pacientele care prezint celule tumorale izolate (< 0,2 mm) n ganglionul santinel i cele cu interesare limitat a ganglionilor
santinel care efectueaz iradiere tangenial s nu necesite proceduri axilare suplimentare
RT postoperatorie este recomandat dup BCS. Iradierea potenat ofer o reducere suplimentar a riscului de 50% i este indicat la
pacientele cu factori nefavorabili de risc pentru controlul local.
Iradierea parial la nivelul snului poate fi considerat o opiune terapeutic acceptabil la pacientele cu vrsta de minimum 50 de ani cu
cancer de sn unicentric, unifocal, cu ganglioni limfatici negativi, nelobular, cu dimensiuni de maximum 3 cm, n absena unei componente
intraductale extinse sau a invaziei limfovasculare, cu margini negative de cel puin 1 mm.
Radioterapia post-mastectomie este recomandat la pacientele cu cel puin 4 ganglioni axilari pozitivi i/sau tumori T3-T4 i trebuie avut
n vedere la pacientele cu interesarea a 1-3 ganglioni limfatici axilari, mai ales n prezena unor factori de risc suplimentari.
Scheme mai scurte de fracionare (ex. 15-16 fraciuni cu doze unice de 2,52,67 Gy) au fost validate n studii prospective ample i sunt n
general recomandate.
Decizia de utilizare a terapiei sistemice adjuvante trebuie s se bazeze pe fenotipul intrinsec stabilit prin testele de determinare a statusului
ER/PgR, HER2 i Ki67.
TE este indicat la toate pacientele cu expresie ER detectabil, definit drept 1% din celulele tumorale invazive. La pacientele n
premenopauz, tamoxifen este terapie standard i valoarea supresiei ovariene nu este bine definit. La pacientele n postmenopauz, IA
(nesteroidieni i steroidieni) i tamoxifen sunt opiuni valide.
n tumorile luminale HER2(), indicaiile utilizrii chimioterapiei depind de riscul individual de recidiv, de gradul anticipat de rspuns
la TE i preferinele pacientei.
n tumorile luminale B HER2(+) se utilizeaz chimioterapia, TE i trastuzumab; nu exist date pentru a susine neutilizarea chimioterapiei
la acest grup.
Tumorile HER2(+) (non-luminale) se utilizeaz chimioterapie plus trastuzumab.
n tumorile triplu-negative chimioterapia adjuvant ofer beneficii, o excepie posibil fiind reprezentat de subtipurile histologice
speciale cu risc redus cum ar fi carcinoamele medulare sau chistice adenoide.
Chimioterapia const de obicei n 48 cicluri de tratament cu antracicline i/sau taxani. Se recomand utilizarea secvenial a antraciclinelor
i taxanilor fa de cea concomitent.
Senkus et al. 16

Tabelul 7. Continuare
Trastuzumab n asociere cu chimioterapia la pacientele cu supraexpresia/amplificarea HER2 determin reducerea cu aproximativ 50% a
riscului de recidiv i crete supravieuirea general (SG), comparativ cu utilizarea numai a chimioterapiei.
n cazul tumorilor avansate local i al celor voluminoase rezecabile, mai ales atunci cnd mastectomia este necesar din cauza dimensiunii
tumorii, terapia sistemic primar (utilizat nainte de tratamentul local) poate permite obinerea statusului rezecabil sau reducerea
magnitudinii interveniei chirurgicale. Toate tipurile de tratament (chimioterapie, TE i terapie intit) utilizate n context adjuvant pot fi
utilizate i preoperator.
Urmrire i supravieuire
Obiectivul monitorizrii este de a identifica precoce recidivele locale sau cancerul de sn controlateral, de a evalua i trata complicaiile
induse de terapie, de a motiva pacientele s continue tratamentele hormonale i de a oferi suport psihologic i informaii, pentru a permite
reluarea unei viei normale.
Mamografia ipsilateral (dup BCS) i contralateral este recomandat la 1 - 2 ani. La pacientele asimptomatice nu exist date care s
indice c alte teste de laborator sau imagistice ofer beneficii n privina supravieuirii, ns datele disponibile provin din studii mai vechi
i sunt necesare unele noi.

Tabelul 8. Niveluri de eviden i grade de recomandare (adaptat dup Sistemul de clasificare al Infectious Diseases Society of
America-United States Public Health Servicea)

Niveluri de eviden
I Dovezi din cel puin un studiu amplu randomizat, controlat cu metode de calitate (potenial redus de eroare sistematic) sau meta-
analize ale unor studii randomizate bine efectuate fr heterogenitate
II Studii randomizate restrnse sau studii randomizate ample cu suspiciune de eroare sistematic (calitate mai redus a metodelor) sau
meta-analize ale unor astfel de studii sau ale unor studii cu heterogenitate demonstrat
III Studii de cohort prospective
IV Studii de cohort retrospective sau studii cazcontrol
V Studii fr grup control, raportri de caz, opinia experilor
Grade de recomandare
A Dovezi puternice privind eficacitatea cu un beneficiu clinic substanial, recomandare puternic
B Dovezi puternice sau moderate privind eficacitatea, ns cu un beneficiu clinic limitat, recomandare general
C Dovezi insuficiente privind eficacitatea sau beneficiul nu depete riscul sau dezavantajele (evenimente adverse, costuri,),
opional
D Dovezi moderate mpotriva eficacitii sau pentru rezultate adverse, n general nerecomandat
E Dovezi puternice mpotriva eficacitii sau pentru rezultate adverse, nerecomandat n nicio situaie
a
Dykewicz CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant
recipients. Clin Infect Dis 2001; 33: 139144. Cu permisiune din partea Infectious Diseases Society of America.

pacientele tratate cu tamoxifen, se recomand examenul
ginecologic anual efectuat de un ginecolog cu experien
[V, A]. La pacientele tratate cu IA, se recomand evaluarea
regulat a densitii osoase [I, A]. Este foarte important de
menionat faptul c majoritatea datelor disponibile privind
recomandrile de monitorizare provin dintr-o perioad n
care procedurile de diagnostic erau mai puin sofisticate i
tratamentele pentru boala avansat mai puin eficiente, de
aceea sunt imperios necesare studii noi care s investigheze
n contextul contemporan aceste aspecte. La pacientele
simptomatice sau n cazul unor rezultate anormale ale
controlului, se vor efectua imediat testele necesare.
n afar de tratamentele locale i sistemice adecvate,
dovezile epidemiologice indic spre factori asociai stilului
de via care influeneaz prognosticul pacientelor cu
cancer de sn: activitatea fizic regulat ofer beneficii
funcionale i psihologice[II, B], este posibil s reduc
riscul de recidiv i trebuie recomandat tuturor pacientelor
eligibile dup tratamentul pentru cancerul de sn [II, B]
[110]. Cel mai probabil creterea n greutate i obezitatea
au un efect negativ asupra prognosticului cancerului de
sn [111]; consilierea nutriional trebuie recomandat
post-tratament tuturor pacientelor cu obezitate [III, B].
Utilizarea terapiei de substituie hormonal crete riscul de
recidiv i nu trebuie ncurajat [I, A].
Pacientele trebuie s beneficieze de acces nelimitat
la faciliti i servici de reabilitare specializate, pentru
a diminua sechelele fizice, psihologice i sociale ale
tratamentului cancerului de sn. Obiectivele principale ale
fizioterapiei trebuie s includ prevenirea i tratamentul
limfedemului, asigurnd mobilitatea total a braului i
umrului, i prevenirea i corectarea deficitelor posturale
care sunt consecina mastectomiei. Nu exist date care s
indice c un anume tip de fizioterapie ar putea crete riscul
de recidiv; de aceea, pacientelor li se va oferi accesul la
acest serviciu de reabilitare cnd este necesar.
17 Cancerul de sn primar: Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnostic, tratament i monitorizare
Nu se tie cu certitudine dac femeile la care s-a efectuat
limfadenectomie axilar complet trebuie sftuite s evite
puncionarea venoas, flebotomia sau monitorizarea
tensiunii arteriale la nivelul braului ipsilateral [V, D].
Se recomand iniierea prompt a antibioterapiei pentru
eventualele plgi infectate de la nivelul braului ipsilateral,
mai ales dup disecia ganglionar axilar.
Monitorizarea nu poate i nu trebuie vzut exclusiv
din perspectiv fizic deoarece frecvent nivelurile de
anxietate sunt nalte dup ncheierea tratamentului, cnd
contactul cu echipa medical se reduce. Adesea, n lunile
care urmeaz ncheierii chimioterapiei adjuvante i/sau
RT, apar depresia i fatigabilitatea intens, agravate de
faptul c aspectele asociate supravieuirii pe termen lung
corelate cu activitatea profesional, familia i sexualitatea
sunt frecvent trecute cu vederea pe durata monitorizrii,
ceea ce nseamn c femeile nu vor reui s le abordeze 7. Perry N, Broeders M, deWolf C et al. European guidelines for quality
n manier adecvat. Problematica supravieuitoarelor pe
termen lung trebuie abordat ca un set diferit de dificulti
i realiti cu scopul de a gestiona necesitile psihosociale 8. Association of European Cancer Leagues. European Union
ale femeilor dup ncheirea tratamentului. Clinicile care
se ocup de monitorizare trebuie s se concentreze nu
numai asupra reaciilor adverse tardive, dar i a aspectelor
corelate cu implicaiile pe termen lung ale prezenei bolii
i cu evaluarea aspectelor legate de calitatea vieii. Rolul
implicrii unei asistente specializate pe durata procesului
de stabilire a diagnosticului, a tratamentului i monitorizrii
este esenial. Toate rile trebuie s creeze toate premisele
educaionale i de infrastructur necesare pentru a putea
furniza suportul asistentelor specializate, n cadrul echipei
multidisciplinare, tuturor pacientelor cu cancer de sn.
Not
Tabelul 7 face un rezumat al recomandrilor. Nivelurile
de eviden i gradele de recomandare au fost utilizate
folosind sistemul din Tabelul 8. Afirmaiile fr grade
alocate au fost considerate de ctre experi i comitetul
ESMO strategii standard n practica clinic argumentate.
Conflict de interese
Dr Senkus a raportat calitatea de membru al board-
ului consultativ pentru GlaxoSmithKline i AstraZeneca;
suport pentru deplasri din partea Roche i a Amgen.
Prof. Penault-Llorca a raportat acordarea de consultan/
primirea de onorarii din partea Roche, a GlaxoSmithKline
i a Genomic Health. Prof. Thompson a raportat primirea de
onorarii din partea Roche. Dr Zackrisson a raportat primirea
de suport pentru deplasri din partea Siemens AG; onorarii
de vorbitor din partea Siemens AG i a AstraZeneca. Dr
Cardoso a raportat acordarea de consultan/grant-uri
de cercetare din partea Eisai, Roche, GlaxoSmithKline,
Celgene, AstraZeneca, Novartis, Pfizer, Astellas, GE
Oncology, Merck-Sharp, Merus, BV, Genentech; calitatea
de vorbitor din partea Novartis, GlaxoSmithKline. Ceilali
autori nu au declarat poteniale conflicte de interese.
Bibliografie
1. Aebi S, Davidson T, Gruber G et al. Primary breast cancer: ESMO
Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up.
Ann Oncol 2011; 22 (Suppl 6): vi12vi24.
2. McTiernan A. Behavioral risk factors in breast cancer: can risk be
modified? Oncologist 2003; 8: 326334.
3. Gatta G, Mallone S, van der Zwan JM et al. Cancer prevalence
estimates in Europe at the beginning of 2000. Ann Oncol 2013; 24:
16601666.
4. Autier P, Boniol M, La Vecchia C et al. Disparities in breast cancer
mortality trends between 30 European countries: retrospective trend
analysis of WHO mortality database. BMJ 2010; 341: c3620.
5. Ottini L, Palli D, Rizzo S et al. Male breast cancer. Crit Rev Oncol
Hematol 2010; 73: 141155.
6. Giordano L, von Karsa L, Tomatis M et al. Mammographic screening
programmes in Europe: organization, coverage and participation. J
Med Screen 2012; 19(Suppl 1): 7282.
assurance in breast cancer screening and diagnosis, 4th edition.
Luxembourg: European Commission Office for Official Publications
of the European Communities 2006.
Council Recommendation on Cancer Screening. http://www.
europeancancerleagues.org/cancer-in-europe/resources-on-cancer-in-
europe/82-eu-councilrecommendation-on-cancer-screening.html (2
July 2013, date last accessed).
9. Gtzsche PC, Nielsen M. Screening for breast cancer with
mammography. Cochrane Database Syst Rev 2011; 1: CD001877.
10. Independent UK Panel on Breast Cancer Screening. The benefits and
harms of breast cancer screening: an independent review. Lancet 2012;
380: 17781786.
11. Warner E, Messersmith H, Causer P et al. Systematic review: using
magnetic resonance imaging to screen women at high risk for breast
cancer. Ann Intern Med 2008; 148: 671679.
12. Sardanelli F, Boetes C, Borisch B et al. Magnetic resonance imaging of
the breast: recommendations from the EUSOMA working group. Eur J
Cancer 2010; 46: 12961316.
13. Rafferty EA, Park JM, Philpotts LE et al. Assessing radiologist
performance using combined digital mammography and breast
tomosynthesis compared with digital mammography alone: results of a
multicenter, multireader trial. Radiology 2013; 266: 104113.
14. Lakhani SR, Ellis IO, Schnitt SJ et al. WHO Classification of Tumours,
4th edition. IARC WHO Classification of Tumours, IARC Press, Lyon,
2012.
15. Hammond ME. American Society of Clinical Oncology-College of
American Pathologists guidelines for breast predictive factor testing:
an update. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2011; 19: 499500.
16. Dowsett M, Nielsen TO, AHern R et al. Assessment of Ki67 in breast
cancer: recommendations from the International Ki-67 Breast Cancer
Working Group. J Natl Cancer Inst 2011; 103: 16561664.
17. Guiu S, Michiels S, Andr F et al. Molecular subclasses of breast
cancer: how do we define them? The IMPAKT 2012 working group
statement. Ann Oncol 2012; 23: 29973006.
18. Mann GB, Fahey VD, Feleppa F, Buchanan MR. Reliance on hormone
receptor assays of surgical specimens may compromise outcome in
patients with breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 51485154.
19. Chen X, Yuan Y, Gu Z, Shen K. Accuracy of estrogen receptor,
progesterone receptor, and HER2 status between core needle and open
excision biopsy in breast cancer: a meta-analysis. Breast Cancer Res
Treat 2012; 134: 957967.
20. Goldhirsch A, Winer EP, Coates AS et al. Personalizing the treatment
of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen
International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast
Cancer 2013. Ann Oncol 2013; 24: 22062223.
21. Harris L, Fritsche H, Mennel R et al. American Society of Clinical
Senkus et al.
Oncology 2007 update of recommendations for the use of tumor
markers in breast cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 52875312.
22. Robertson IJ, Hand F, Kell MR. FDG-PET/CT in the staging of local/
regional metastases in breast cancer. Breast 2011; 20: 491494.
23. Blamey RW, Pinder SE, Ball GR et al. Reading the prognosis of the
individual with breast cancer. Eur J Cancer 2007; 43: 15451547.
24. Ravdin PM, Siminoff LA, Davis GJ et al. Computer program to assist
in making decisions about adjuvant therapy for women with early
breast cancer. J Clin Oncol 2001; 19: 980991.
25. Wishart GC, Bajdik CD, Azzato EM et al. A population-based
validation of the prognostic model PREDICT for early breast cancer.
Eur J Surg Oncol 2011; 37: 411417.
26. http:// www.fda.gov /downloads / Drugs / Guidance Compliance
Regulatory Information / Guidances / UCM305501.pdf (23 July 2013,
date last accessed).
27. National Cancer Institute. PDQ Breast Cancer Treatment. Bethesda,
MD: National Cancer Institute, 2013. www.cancer.gov/cancertopics/
pdq/treatment/breast/healthprofessional (16 July 2013, date last
accessed).
28. Del Turco MR, Ponti A, Bick U et al. Quality indicators in breast cancer
care. Eur J Cancer 2010; 46: 23442356.
29. EUSOMA. The requirements of a specialist breast unit. Eur J Cancer
2000; 36: 22882293.
30. Pruthi S, Gostout BS, Lindor NM. Identification and management of
women with BRCA mutations or hereditary predisposition for breast
and ovarian cancer. Mayo Clin Proc 2010; 85: 11111120.
31. Senkus E, Gomez H, Dirix L et al. Young breast cancer patients
attitudes towards the risk of loss of fertility related to adjuvant therapies.
EORTC study 10002 BIG 3-98. Psycho-Oncology 2013, in press.
32. Lee SJ, Schover LR, Partridge AH et al. American Society of Clinical
Oncology recommendations on fertility preservation in cancer patients.
J Clin Oncol 2006; 24: 29172931.
33. Association of Breast Surgery at Baso 2009. Surgical guidelines for
the management of breast cancer. Eur J Surg Oncol 2009; 35(Suppl 1):
122.
34. Morrow M. Breast conservation and negative margins: how much is
enough? Breast 2009; 18(Suppl 3): S84S86.
35. Chatterjee JS, Lee A, Anderson W et al. Effect of postoperative
radiotherapy on autologous deep inferior epigastric perforator flap
volume after immediate breast reconstruction. Br J Surg 2009; 96:
11351140.
36. Senkus-Konefka E, Wenicka-Jas kiewicz M, Jas kiewicz J, Jassem
J. Radiotherapy for breast cancer in patients undergoing breast
reconstruction or augmentation. Cancer Treat Rev 2004; 30: 671682.
37. Krag DN, Anderson SJ, Julian TB et al. Sentinel-lymph-node resection
compared with conventional axillary-lymph-node dissection in
clinicallynodenegative patients with breast cancer: overall survival
findings from the NSABP B-32 randomised phase 3 trial. Lancet Oncol
2010; 11: 927933.
38. Giuliano AE, Hawes D, Ballman KV et al. Association of occult
metastases in sentinel lymph nodes and bone marrow with survival
among women with earlystage invasive breast cancer. JAMA 2011;
306: 385393.
39. Kaufmann M, Morrow M, von Minckwitz G et al. Locoregional
treatment of primary breast cancer: consensus recommendations from
an International expert panel. Cancer 2010; 116: 11841191.
40. Galimberti V, Cole BF, Zurrida S et al. Axillary dissection versus no
axillary dissection in patients with sentinel-node micrometastases
(IBCSG 23-01): a phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol
2013; 14: 297305.
41. Giuliano AE, Hunt KK, Ballman KV et al. Axillary dissection versus
no axillary dissection in women with invasive breast cancer and
sentinel node metastasis: a randomized clinical trial. JAMA 2011; 305:
569575.
42. Liebens FP, Carly B, Pastijn A, Rozenberg S. Management of BRCA1/2
associated breast cancer: a systematic qualitative review of the state of
knowledge in 2006. Eur J Cancer 2007; 43: 238257.
43. Hwang ES, Lichtensztajn DY, Gomez SL et al. Survival after lumpectomy
18
and mastectomy for early stage invasive breast cancer: the effect of age
and hormone receptor status. Cancer 2013; 119: 14021411.
44. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG), Darby
S, McGale P et al. Effect of radiotherapy after breast-conserving
surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death: meta-
analysis of individual patient data for 10,801 women in 17 randomised
trials. Lancet 2011; 378: 17071716.
45. Werkhoven EV, Hart G, Tinteren HV et al. Nomogram to predict
ipsilateral breast relapse based on pathology review from the EORTC
2288110882 boost versus no boost trial. Radiother Oncol 2011; 100:
101107.
46. Vaidya JS, Joseph DJ, Tobias JS et al. Targeted intraoperative
radiotherapy versus whole breast radiotherapy for breast cancer
(TARGIT-A trial): an international, prospective, randomised, non-
inferiority phase 3 trial. Lancet 2010; 376: 91102.
47. Polgr C, Van Limbergen E, Potter R et al. Patient selection for
accelerated partial breast irradiation (APBI) after breast-conserving
surgery: recommendations of the Groupe Europen de Curiethrapie-
European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (GEC-
ESTRO) breast cancer working group based on clinical evidence
(2009). Radiother Oncol 2010; 94: 264273.
48. Clarke M, Collins R, Darby S et al. Effects of radiotherapy and of
differences in the extent of surgery for early breast cancer on local
recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials.
Lancet 2005; 366: 20872106.
49. Kyndi M, Overgaard M, Nielsen HM et al. High local recurrence risk
is not associated with large survival reduction after postmastectomy
radiotherapy in high-risk breast cancer: a subgroup analysis of DBCG
82 b&c. Radiother Oncol 2009; 90: 7479.
50. Whelan TJ, Pignol JP, Levine MN et al. Long-term results of
hypofractionated radiation therapy for breast cancer. N Engl J Med
2010; 362: 513520.
51. START Trialists Group, Bentzen SM, Agrawal RK et al. The UK
Standardisation of Breast Radiotherapy (START) trial B of radiotherapy
hypofractionation for treatment of early breast cancer: a randomised
trial. Lancet 2008; 371: 10981107.
52. START Trialists Group, Bentzen SM, Agrawal RK et al. The UK
Standardisation of Breast Radiotherapy (START) trial A of radiotherapy
hypofractionation for treatment of early breast cancer: a randomised
trial. Lancet Oncol 2008; 9: 331341.
53. Goodwin A, Parker S, Ghersi D, Wilcken N. Post-operative radiotherapy
for ductal carcinoma in situ of the breasta systematic review of the
randomized trials. Breast 2009; 18: 143149.
54. Lohrisch C, Paltiel C, Gelmon K et al. Impact on survival of time from
definitive surgery to initiation of adjuvant chemotherapy for early-stage
breast cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 48884894.
55. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG), Peto
R, Davies C et al. Comparisons between different polychemotherapy
regimens for early breast cancer: meta-analyses of long-term outcome
among 100,000 women in 123 randomised trials. Lancet 2012; 379:
432444.
56. Goldhirsch A, Wood WC, Coates AS et al. Strategies for subtypes
dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St Gallen
International Expert Consensus on the primary therapy of early breast
cancer 2011. Ann Oncol 2011; 22: 17361747.
57. Harbeck N, Kates RE, Look MP et al. Enhanced benefit from adjuvant
chemotherapy in breast cancer patients classified high-risk according to
urokinase-type plasminogen activator (uPA) and plasminogen activator
inhibitor type 1 (n=3424). Cancer Res 2002; 62: 46174622.
58. Albain KS, Barlow WE, Shak S et al. Prognostic and predictive value
of the 21-gene recurrence score assay in postmenopausal women
with node-positive, oestrogen-receptor-positive breast cancer on
chemotherapy: a retrospective analysis of a randomised trial. Lancet
Oncol 2010; 11: 5565.
59. Paik S, Shak S, Tang G et al. A multigene assay to predict recurrence
of tamoxifen-treated, node-negative breast cancer. N Engl J Med 2004;
351: 28172826.
60. Paik S, Tang G, Shak S et al. Gene expression and benefit of
19 Cancerul de sn primar: Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnostic, tratament i monitorizare
chemotherapy in women with node-negative, estrogen receptor-
positive breast cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 37263734.
61. Azim HA, Jr, Michiels S, Zagouri F et al. Utility of prognostic genomic
tests in breast cancer practice: the IMPAKT 2012 working group
consensus statement. Ann Oncol 2013; 24: 647654.
62. Albain KS, Barlow WE, Ravdin PM et al. Adjuvant chemotherapy
and timing of tamoxifen in postmenopausal patients with endocrine-
responsive, node-positive breast cancer: a phase 3, open-label,
randomised controlled trial. Lancet 2009; 374: 20552063.
63. International Breast Cancer Study Group, Colleoni M, Gelber S et al.
Tamoxifen after adjuvant chemotherapy for premenopausal women
with lymph nodepositive breast cancer: International Breast Cancer
Study Group trial 1393. J Clin Oncol 2006; 24: 13321341.
64. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Effects of
chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on
recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials.
Lancet 2005; 365: 16871717.
65. Goss PE, Ingle JN, Martino S et al. A randomized trial of letrozole in
postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-
stage breast cancer. N Engl J Med 2003; 349: 17931802.
66. LHRH-agonists in Early Breast Cancer Overview Group, Cuzick J,
Ambroisine L et al. Use of luteinizing-hormone-releasing hormone
agonists as adjuvant treatment in premenopausal patients with hormone-
receptor-positive breast cancer: a meta-analysis of individual patient
data from randomised adjuvant trials. Lancet 2007; 369: 17111723.
67. Davidson NE, ONeill AM, Vukov AM et al. Chemoendocrine therapy
for premenopausal women with axillary lymph node-positive, steroid
hormone receptor-positive breast cancer: results from INT 0101
(E5188). J Clin Oncol 2005; 23: 59735982.
68. Jonat W, Kaufmann M, Sauerbrei W et al. Goserelin versus
cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil as adjuvant therapy
in premenopausal patients with node-positive breast cancer: the
Zoladex Early Breast Cancer Research Association study. J Clin Oncol
2002; 20: 46284635.
69. Gnant M, Mlineritsch B, Schippinger W et al. Endocrine therapy plus
zoledronic acid in premenopausal breast cancer. N Engl J Med 2009;
360: 679691.
70. Bliss JM, Kilburn LS, Coleman RE et al. Disease-related outcomes with
long-term follow-up: an updated analysis of the intergroup exemestane
study. J Clin Oncol 2012; 30: 709717.
71. Regan MM, Neven P, Giobbie-Hurder A et al. Assessment of letrozole
and tamoxifen alone and in sequence for postmenopausal women
with steroid hormone receptor-positive breast cancer: the BIG 198
randomised clinical trial at 8.1 years median follow-up. Lancet Oncol
2011; 12: 11011108.
72. Cuzick J, Sestak I, Baum M et al. Effect of anastrozole and tamoxifen
as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 10-year analysis of
the ATAC trial. Lancet Oncol 2010; 11: 11351141.
73. Goss PE, Ingle JN, Pater JL et al. Late extended adjuvant treatment
with letrozole improves outcome in women with early-stage breast
cancer who complete 5 years of tamoxifen. J Clin Oncol 2008; 26:
19481955.
74. Burstein HJ, Prestrud AA, Seidenfeld J et al. American Society of
Clinical Oncology clinical practice guideline: update on adjuvant
endocrine therapy for women with hormone receptor-positive breast
cancer. J Clin Oncol 2010; 28: 37843796.
75. Dowsett M, Cuzick J, Ingle J et al. Meta-analysis of breast cancer
outcomes in adjuvant trials of aromatase inhibitors versus tamoxifen.
J Clin Oncol 2010; 28: 509518.
76. Davies C, Pan H, Godwin J et al. Long-term effects of continuing
adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after
diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a
randomised trial. Lancet 2013; 381: 805816.
77. Leyland-Jones B, Regan MM, Bouzyk M et al. Outcome according to
CYP2D6 genotype among postmenopausal women with endocrine-
responsive early invasive breast cancer randomized in the BIG 198
trial. Cancer Res 2011; 70 (Suppl 2): abstr. S1S8.
78. Sideras K, Ingle JN, Ames MM et al. Coprescription of tamoxifen and
medications that inhibit CYP2D6. J Clin Oncol 2010; 28: 27682776.
79. Berry DA, Cirrincione C, Henderson IC et al. Estrogen-receptor status
and outcomes of modern chemotherapy for patients with node-positive
breast cancer. JAMA 2006; 295: 16581667.
80. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group, Clarke M, Coates
AS et al. Adjuvant chemotherapy in oestrogen receptor-poor breast
cancer: patient-level meta-analysis of randomised trials. Lancet 2008;
371: 2940.
81. Swain SM, Jeong JH, Geyer CE, Jr et al. Longer therapy, iatrogenic
amenorrhea, and survival in early breast cancer. N Engl J Med 2010;
362: 20532065.
82. Di Leo A, Desmedt C, Bartlett JM et al. HER2 And TOP2A as
predictive markers for anthracycline-containing chemotherapy
regimens as adjuvant treatment of breast cancer: a meta-analysis of
individual patient data. Lancet Oncol 2011; 12: 11341142.
83. Gianni L, Baselga J, Eiermann W et al. Phase III trial evaluating the
addition of paclitaxel to doxorubicin followed by cyclophosphamide,
methotrexate, and fluorouracil, as adjuvant or primary systemic
therapy: European Cooperative Trial in Operable Breast Cancer. J Clin
Oncol 2009; 27: 24742481.
84. Shao N, Wang S, Yao C et al. Sequential versus concurrent
anthracyclines and taxanes as adjuvant chemotherapy of early breast
cancer: a meta-analysis of phase III randomized control trials. Breast
2012; 21: 389393.
85. Jones S, Holmes FA, OShaughnessy J et al. Docetaxel with
cyclophosphamide is associated with an overall survival benefit
compared with doxorubicin and cyclophosphamide: 7-year follow-up
of US Oncology Research Trial 9735. J Clin Oncol 2009; 27: 1177
1183.
86. Citron ML, Berry DA, Cirrincione C et al. Randomized trial of dose-
dense versus conventionally scheduled and sequential versus concurrent
combination chemotherapy as postoperative adjuvant treatment of
node-positive primary breast cancer: first report of Intergroup Trial
C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741. J Clin Oncol 2003;
21: 14311439.
87. Gianni L, Dafni U, Gelber RD et al. Treatment with trastuzumab for 1
year after adjuvant chemotherapy in patients with HER2-positive early
breast cancer: a 4- year follow-up of a randomised controlled trial.
Lancet Oncol 2011; 12: 236244.
88. Perez EA, Romond EH, Suman VJ et al. Four-year follow-up of
trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable human epidermal
growth factor receptor 2- positive breast cancer: joint analysis of data
from NCCTG N9831 and NSABP B- 31. J Clin Oncol 2011; 29: 3366
3373.
89. Slamon D, Eiermann W, Robert N et al. Adjuvant trastuzumab in
HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2011; 365: 12731283.
90. Gonzalez-Angulo AM, Litton JK, Broglio KR et al. High risk of
recurrence for patients with breast cancer who have human epidermal
growth factor receptor 2- positive, node-negative tumors 1 cm or
smaller. J Clin Oncol 2009; 27: 57005706.
91. Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, Bono P et al. Adjuvant docetaxel
or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J
Med 2006; 354: 809820.
92. Goldhirsch A, Gelber RD, Piccart-Gebhart MJ et al. 2 years versus
1 year of adjuvant trastuzumab for HER2-positive breast cancer
(HERA): an open-label, randomised controlled trial. Lancet 2013. July
17 [epub ahead of print], doi:pii: S0140-6736(13)61094-6. 10.1016/
S0140-6736(13)61094-6.
93. Pivot X, Romieu G, Debled M et al. 6 months versus 12 months of
adjuvant trastuzumab for patients with HER2-positive early breast
cancer (PHARE): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14:
741748.
94. Baselga J, Bradbury I, Eidtmann H et al. Lapatinib with trastuzumab
for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised,
open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet 2012; 379: 633640.
95. Guarneri V, Frassoldati A, Bottini A et al. Preoperative chemotherapy
plus trastuzumab, lapatinib, or both in human epidermal growth factor
receptor 2-positive operable breast cancer: results of the randomized
Senkus et al.
phase II CHER-LOB study. J Clin Oncol 2012; 30: 19891995.
96. Gianni L, Pienkowski T, Im YH et al. Efficacy and safety of neoadjuvant
pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced,
inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a
randomised multicentre, openlabel, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012;
13: 2532.
97. Coleman RE, Marshall H, Cameron D et al. Breast-cancer adjuvant
therapy with zoledronic acid. N Engl J Med 2011; 365: 13961405.
98. Eidtmann H, de Boer R, Bundred N et al. Efficacy of zoledronic acid
in postmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant
letrozole: 36-month results of the ZO-FAST study. Ann Oncol 2010;
21: 21882194.
99. Reid DM, Doughty J, Eastell R et al. Guidance for the management
of breast cancer treatment-induced bone loss: a consensus position
statement from a UK Expert Group. Cancer Treat Rev 2008; 34(Suppl
1): S3S18.
100. Muss HB, Berry DA, Cirrincione CT et al. Adjuvant chemotherapy in
older women with early-stage breast cancer. N Engl J Med 2009; 360:
20552065.
101. Crivellari D, Gray KP, Dellapasqua S et al. Adjuvant pegylated
liposomal doxorubicin for older women with endocrine nonresponsive
breast cancer who are NOT suitable for a standard chemotherapy
regimen: the CASA randomized trial. Breast 2013; 22: 130137.
102. Staley H, McCallum I, Bruce J. Postoperative tamoxifen for ductal
carcinoma in situ. Cochrane Database Syst Rev 2012; 10: CD007847.
103. Rastogi P, Anderson SJ, Bear HD et al. Preoperative chemotherapy:
updates of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project
Protocols B-18 and B-27. J Clin Oncol 2008; 26: 778785.
104. von Minckwitz G, Untch M, Nesch E et al. Impact of treatment
characteristics on response of different breast cancer phenotypes:
pooled analysis of the German neo-adjuvant chemotherapy trials.
20
Breast Cancer Res Treat 2011; 125: 145156.
105. Cataliotti L, Buzdar AU, Noguchi S et al. Comparison of anastrozole
versus tamoxifen as preoperative therapy in postmenopausal women
with hormone receptor-positive breast cancer: the Pre-Operative
Arimidex compared to tamoxifen (PROACT) trial. Cancer 2006;
106: 20952103.
106. Smith IE, Dowsett M, Ebbs SR et al. Neoadjuvant treatment of
postmenopausal breast cancer with anastrozole, tamoxifen, or both
in combination: the immediate preoperative anastrozole, tamoxifen,
or combined with tamoxifen (IMPACT) multicenter double-blind
randomized trial. J Clin Oncol 2005; 23: 51085116.
107. Eiermann W, Paepke S, Appfelstaedt J et al. Preoperative treatment of
postmenopausal breast cancer patients with letrozole: a randomized
double blind multicenter study. Ann Oncol 2001; 12: 15271532.
108. Allemani C, Minicozzi P, Berrino F et al. Predictions of survival up
to 10 years after diagnosis for European women with breast cancer in
20002002. Int J Cancer 2013; 132: 24042412.
109. Park S, Koo JS, Kim MS et al. Characteristics and outcomes according
to molecular subtypes of breast cancer as classified by a panel of four
biomarkers using immunohistochemistry. Breast 2012; 21: 5057.
110. Holmes MD, Chen WY, Feskanich D et al. Physical activity and
survival after breast cancer diagnosis. JAMA 2005; 293: 24792486.
111. Chlebowski RT, Aiello E, McTiernan A. Weight loss in breast cancer
patient management. J Clin Oncol 2002; 20: 11281143.
112. Edge SB, Byrd DR, Compton CC (eds). AJCC Cancer Staging
Handbook, 7th ed. New York, NY.: Springer, 2010.