Sunteți pe pagina 1din 20

Cancerul de sn primar: Ghidul ESMO

de practic clinic pentru diagnostic, tratament i


monitorizare
E. Senkus1, S. Kyriakides2, F. Penault-Llorca3,4, P. Poortmans5, A. Thompson6, S.
Zackrisson7 i F. Cardoso8,9, din partea Grupului de lucru pentru Ghidurile ESMO*
Department of Oncology and Radiotherapy, Medical University of Gdansk, Gdansk, Polonia; 2Europa Donna Cyprus, Nicosia, Cipru; 3Department
1

of Pathology, Centre Jean Perrin, Clermont-Ferrand; 4EA 4677 Universit dAuvergne, Clermont-Ferrand, Frana; 5Institute Verbeeten, Tilburg,
Olanda; 6Dundee Cancer Centre, University of Dundee, Dundee, UK; 7Diagnostic Radiology, Lund University, Malm, Suedia; 8European School of
Oncology, Milan, Italia; 9Cancer de sn Unit, Champalimaud Centre Center, Lisabona, Portugalia

Acest ghid de practic clinic este recunoscut de ctre Societatea Japonez de


Oncologie Medical

Inciden i epidemiologie cancerul de sn este n continuare principala cauz de deces


prin cancer n rndul femeilor din Europa.
n 2008, incidena anual estimat a cancerului de
Cazurile de cancer de sn la sexul masculin sunt
sn ajustat n funcie de vrst n Europa (40 de ri) a
rare, reprezentnd aproximativ 1% din cazuri. Factorii
fost de 88,4/100 000, iar mortalitatea de 24,3/100 000.
majori de risc includ afeciuni care implic dezechilibre
Incidena a crescut dup introducerea screening-ului prin
hormonale, expunerea la radiaii i, n special, antecedente
mamografie i tendina continu o dat cu naintarea n
heredocolaterale pozitive i predispoziia genetic [5].
vrst a populaiei. Printre cei mai importani factori de risc
se numr predispoziia genetic, expunerea la estrogeni Diagnostic i aspecte patologice/biologie
(endogeni i exogeni) i radiaiile ionizante, numrul mic
molecular
de nateri i antecedentele de hiperplazie atipic. Dieta
occidental, obezitatea i consumul de alcool contribuie Un numr de 18 ri europene au iniiat programe
de asemenea la creterea incidenei cancerului de sn [2]. de screening populaional, naional sau regional prin
Se observ o cretere accentuat a incidenei n funcie de mamografie cu scopul de a depista cancerul de sn n stadiile
vrst, astfel nct aproximativ un sfert dintre cazurile de pre-clinice, n vederea creterii anselor de supravieuire [6].
cancer de sn survin nainte de vrsta de 50 de ani i <5% Ghidurile Europene pentru asigurarea calitii n screening-
nainte de 35 de ani. Prevalena estimat a cancerului de ul i diagnosticul cancerului de sn recomand standarde i
sn n Europa n 2010 a fost de 3 763 070 de cazuri [3] descriu parametrii i indicatorii de performan care trebuie
i este n cretere, drept consecin a creterii incidenei i monitorizai n cadrul oricrui program de screening [7].
a mbuntirii rezultatelor tratamentelor. n majoritatea S-a demonstrat c screening-ul bianual prin mamografie are
rilor occidentale, rata mortalitii a sczut n ultimii ani, cel mai mare efect asupra reducerii mortalitii prin cancer
cu precdere n grupele tinere de vrst datorit progreselor de sn la categoria de vrst 5069 de ani, acest tip de
terapeutice i depistrii precoce [4]. Cu toate acestea, screening la aceast categorie de vrst fiind recomandat de
ctre Uniunea European i de numeroase ri [8], n timp
*Adres de coresponden: ESMO Guidelines Working Group, ce efectul asupra femeilor din categoria de vrst 4049 de
ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, ani este controversat [9]. Nu exist consens cu privire la
CH-6962 Viganello-Lugano, Elveia; efectul exact al screening-ului mamografic asupra reducerii
E-mail: clinicalguidelines@esmo.org
mortalitii prin cancer de sn, iar estimrile raportate

Aprobat de Grupul de Lucru pentru Redactarea Ghidurilor ESMO: August


2003, ultima actualizare Iulie 2013. Aceast publicaie nlocuiete versiunea sunt diferite. ntr-o recenzie recent din Marea Britanie
publicat anteriorAnn Oncol 2011; 22 (Suppl 6): v1224[1]. a studiilor randomizate, controlate privind mamografia,
E. Senkus 2013. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014. Acest articol este o traducere a articolului Primary breast cancer: ESMO Clinical Practice
Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat n Annals of Oncology 0: 117, 2013. doi:10.1093/annonc/mdt284
Senkus et al. 2

Tabelul 1. Proceduri de diagnostic pentru cancerul de sn Efectuarea de rutin a RMN la nivelul snului nu este
incipient recomandat, ns poate fi avut n vedere n cazurile
Evaluarea strii Anamnez de cancer de sn familial asociat cu mutaii BRCA,
generale de sntate Statusul menopauzal n prezena implanturilor de sn, n cazul cancerului
Examen clinic lobular, nainte de chimioterapia neoadjuvant sau cnd
Hemoleucograma
Teste de evaluare a funcie hepatice i renale,
rezultatele investigaiilor imagistice convenionale sunt
determinarea fosfatazei alcaline i calcemiei neconcludente, cum ar fi status pozitiv al ganglionilor
Evaluarea tumorii Examen clinic
limfatici axilari cu tumor primar ocult la nivelul
primare Mamografie snului, n cazul suspiciunii de focare tumorale multiple/
Ecografie mamar cu localizare multipl (mai ales n cazul cancerului lobular
RMN mamara de sn) i pentru evaluarea rspunsului la terapia sistemic
Biopsie primar [12]. O serie de tehnici sunt n proces de testare
Evaluarea Examen clinic n vederea utilizrii pentru screening i diagnostic, cum ar
ganglionilor Ecografie fi mamografie 3D (tomosintez), ecografia 3D, elastografia
limfatici regionali Biopsie ghidat ecografic n cazul n care
exist suspiciuni
shear wave i mamografia cu substan de contrast/
mamografia spectral. n prezent, niciuna dintre acestea
Evaluarea prezenei Examen clinic
metastazelor Alte teste nu sunt recomandate de rutin, cu
nu este utilizat de rutin, ns n cazul tuturor rezultatele
excepia bolii avansate local sau a prezenei preliminare sunt promitoare, ceea ce nseamn c ar putea
simptomatologiei sugestive pentru existena crete acurateea diagnosticului, mai ales n cazul femeilor
metastazelor cu o densitate mare a snului [13].
a
Nerecomandat de rutin, ns poate fi avut n vedere n cazurile de n afar de investigaiile imagistice, evaluarea bolii
cancer de sn familial asociat mutaiilor BRCA, de implanturi mamare, de nainte de iniierea tratamentului include examenul
cancer lobular, nainte de chimioterapie neoadjuvant sau cnd rezultatele anatomo-patologic al tumorii primare i examenul citologic/
investigaiilor imagistice convenionale sunt neconcludente (vezi textul).
histologic al ganglionilor limfatici axilari n cazul n care
se suspecteaz interesarea acestora. Alte evaluri includ
s-a estimat o reducere relativ de 20% a mortalitii prin istoricul medical complet, antecedentele heredocolaterale
cancer de sn la femeile din categoria de vrst 5070 de de cancer de sn/ovarian i de alte tipuri de cancer, examenul
ani invitate la screening [10], ns recenzia insist c este fizic, hemograma complet, testele de evaluare a funciei
important s se in cont de riscul de cretere eronat a hepatice i renale, nivelul fosfatazei alcaline i calcemia.
numrului de cazuri supradiagnosticate i supratratate, dar Se impune neaprat evaluarea statusului menopauzal, iar
i de rezultatele fals-pozitive ale screening-ului atunci cnd n cazul n care exist ndoieli se vor determina nivelurile
se pun n balan efectele benefice i nocive ale screening- serice de estradiol i de hormon de stimulare folicular.
ului. n plus, programele de screening se asociaz cu riscul Diagnosticul anatomo-patologic trebuie s se bazeze pe
de rezultate fals-negative i, n consecin, cu un fals biopsia cu ac gros obinut prin ghidaj manual sau preferabil
sentiment de siguran ntre pacieni i medici. ultrasonografic ori stereotactic. O biopsie cu ac gros (sau,
La femeile cu istoric familial de cancer de sn, cu dac aceasta nu este posibil, cel puin o puncie aspirativa
sau fr mutaii BRCA confirmate, screening-ul anual cu ac fin care s demonstreze prezena carcinomului)
prin rezonan magnetic nuclear (RMN) a snului, n trebuie s fie obinut naintea oricrui tip de tratament.
combinaie cu mamografia poate depista boala ntr-un Dac se prevede terapie sistemica preoperatorie, biopsia
stadiu mai favorabil comparativ cu efectuarea numai a cu ac gros este obligatorie pentru a permite diagnosticarea
mamografiei (risc cu 70% mai mic de diagnosticare cu bolii invazive i pentru evaluarea biomarkerilor, iar n
cancer de sn stadiul II sau mai avansat). Cu toate acestea, timpul biopsiei se recomand amplasarea intratumoral a
nu se tie dac se obine o reducere a mortalitii prin unui trasor (de exemplu, clip chirurgical, carbon) pentru a
cancer de sn [11]. facilita rezecia chirurgical a situsului corect [V, A]. Este
Diagnosticul cancerului de sn se bazeaz examenul necesar s se efectueze cel puin o puncie aspirativ cu ac
clinic n asociere cu investigaii imagistice i confirmare fin ghidat ecografic sau biopsie cu ac gros a ganglionilor
prin teste anatomo-patologice (Tabelul 1). Examenul clinic limfatici suspeci. La pacientele la care examenul clinic i
include palparea bimanual a snilor i a ganglionilor imagistic nu indic interesarea axilar, momentul optim
limfatici loco-regionali i evaluarea determinrilor la pentru efectuarea biopsiei ganglionilor limfatici santinel
distan (la nivel osos, hepatic, pulmonar i examen (sentinel lymph node biopsy, SLNB), nainte sau dup terapia
neurologic n cazul prezenei simptomatologiei). sistemic preoperatorie, este n continuare controversat.
Examinrile imagistice includ mamografia bilateral, Diagnosticul anatomo-patologic final trebuie stabilit n
ecografia mamar i a ganglionilor limfatici regionali. conformitate cu clasificarea Organizaiei Mondiale a
Valoarea asociat ecografiei este bine demonstrat. Sntii (OMS) [14] i cu sistemul de stadializare tumor-
3 Cancerul de sn primar: Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnostic, tratament i monitorizare

ganglioni limfatici-metastaze (tumor-node-metastases Evaluarea anatomo-patologic postoperatorie a piesei


TNM) dup analizarea n totalitate a esutului prelevat. de excizie chirurgical trebuie efectuat n conformitate cu
Buletinul anatomopatologic trebuie s includ tipul sistemul pTNM primar (pTNM) (Tabelele 3 i 4) i s includ:
histologic, gradul, evaluarea prin imunohistochimie (IHC) numrul, localizarea i diametrul maxim al tumorilor
a statusului receptorilor estrogenici (ER) folosind o metod excizate, numrul total al ganglionilor limfatici excizai i
standardizat de evaluare (de exemplu, Allred sau scorul H), al ganglionilor limfatici pozitivi i extensia metastazelor
i, n cazul cancerului invaziv, evaluarea prin IHC a expresiei la nivelul ganglionilor limfatici [celule tumorale izolate,
PgR i receptorului HER2. Statusul amplificrii genei HER2 micrometastaze (0,2 2 mm), macrometastaze]. De asemenea,
poate fi determinat direct de la nivelul tuturor tumorilor raportul trebuie s includ tipul histologic i gradul de
folosind hibridizarea in situ (cu fluorescen sau cromogen difereniere al tumorii (determinat cu ajutorul unui sistem
sau hibridizarea in situ prin amplificarea semnalului cu standardizat de gradare), evaluarea marginilor de rezecie
argint), n locul IHC sau numai n cazul tumorilor cu scor inclusiv localizarea i distana minim fa de marginea
IHC incert (2+) [II, B] [15]. Markerii de proliferare cum de rezecie, invazia vascular i limfo-vascular i analiza
ar fi indicele Ki67 pot oferi informaii suplimentare utile, biomarkerilor, conform descrierii anterioare.
mai ales n cazul n care testul poate fi standardizat [V, A] Cei mai importani factori de prognostic n cancerul de
[16, 17]. Alternativ, aceti markeri biologici pot fi evaluai sn incipient sunt expresia ER/PgR, HER2 i a markerilor
pe piesa chirurgical final n cazul n care nu se planific de proliferare, numrul ganglionilor limfatici regionali
terapie sistemic primar, dei controlul fixrii este mai interesai, histologia tumoral, dimensiunea, gradul i
bun n cazul biopsiei cu ac gros, permind pstrarea mai prezena invaziei vasculare peritumorale. n plus, la
sigur a antigenului pentru IHC [18]. n cazul statusului pacientele la care se utilizeaz terapie de conservare
negativ al ER/PgR i HER2 n proba biopsiat, se recomand a snului (breast-conserving therapy, BCT), riscul de
retestarea piesei chirurgicale, lund n considerare posibila recidiv ipsilateral se coreleaz cu statusul marginilor de
heterogenitate tumoral [19]. rezecie i cu prezena componentei intraductale extensive.
n scopul stabilirii prognosticului i a deciziilor Parametrii clinici (vrsta, stadiul tumoral, expresia
terapeutice, tumorile sunt grupate n subtipuri surogat ER i gradul histologic) au fost integrai n sistemele
intrinseci definite prin teste histologice de rutin i date de clasificare pe baz de scoruri care permit o estimare
provenite obinute prin IHC (Tabelul 2) [20]. relativ corect a probabilitii de recidiv i de deces prin
cancer de sn; cteva exemple sunt Indicele de prognostic
Stadializare i evaluarea riscului Nottingham (Nottingham Prognostic Index, NPI) sau
Adjuvant! Online (www.adjuvantonline.com) sau scorul
Stadiul bolii trebuie evaluat n funcie de sistemul
PREDICT [2325]. Profilurile de expresie genic de
TNM (Tabelele 3 i 4). n cancerul de sn incipient,
tipul MammaPrint (Agendia, Amsterdam, Olanda) sau
evalurile de rutin pentru stabilirea stadiului se adreseaz
Oncotype DX Recurrence Score (Genomic Health,
bolii locoregionale, deoarece metastazele la distan
Redwood City, SUA) pot fi folosite pentru obinerea unor
asimptomatice sunt foarte rare i nu exist beneficii informaii suplimentare despre prognostic i/sau informaii
pentru pacieni derivate din efectuarea investigaiilor predictive pentru completarea evaluarii histopatologice i
extinse de laborator (inclusiv markerii tumorali [21]) i pentru a prezice beneficiul la chimioterapia adjuvant, mai
radiologice [III, D] utilizate pentru stabilirea stadiului ales la pacientele cu cancer de sn incipient ER-pozitiv. Cu
bolii. Investigaiile suplimentare cum ar fi tomografia toate acestea, utilitatea clinic real este evaluat n prezent
computerizat (computed tomography, CT) toracic, n studii clinice randomizate, ample cum ar fi MINDACT,
ecografia sau CT abdominal i scintigrafia osoas trebuie TAILORx i RcPONDER.
avute n vedere la pacientele cu ganglioni limfatici pozitivi Singurii factori de predicie validai sunt ER/PgR
la examenul clinic, cu tumor voluminoas (de exemplu i HER2, permind selecia pacientelor pentru terapia
5 cm) sau semne, simptome clinice sau valori ale testelor endocrin (TE) i pentru cea anti-HER2. De asemenea,
de laborator sugestive pentru prezena metastazelor [III, expresia crescut a ER este asociat de obicei cu un
B]. Investigaiile imagistice duale care combin informaii beneficiu absolut mai mic al chimioterapiei.
funcionale i anatomice cum ar fi tomografia cu emisie Dup terapia sistemic neoadjuvant, rspunsul la
de pozitroni cu fluorodeoxiglucoz (fluorodeoxyglucose tratament i volumul tumoral rezidual sunt factori de
positron emission tomography, FDG-PET)/CT pot fi utile prognostic importani, ns necesit acelai nivel de
atunci cnd metodele convenionale sunt neconcludente. standardizare ca oricare alt marker biologic, neexistnd
Dovezile actuale nu susin utilizarea FDG-PET/CT n recomandri uniforme pentru evaluarea rspunsului la
procedura de stadializare a bolii locale/regionale, din cauza terapia neoadjuvant, dei recomandarea FDA privind
specificitii limitate comparativ cu metodele considerate aprobarea accelerat a medicamentelor noi n tratamentul
standard de aur pentru stadializarea interesrii axilare neoadjuvant al cancerului de sn pe baza ratei rspunsului
SLNB i disecia ganglionilor limfatici axilari [22]. patologic complet ofer anumite indicaii n acest sens [26].
Senkus et al. 4

Tabelul 2. Definiii surogat ale subtipurilor intrinseci de cancer de sn conform Conferinei de consens St Gallen 2013 i
recomandate de asemenea de Ghidurile ESMO de practic clinic [20]
Subtip intrinsec Definiie surogat clinic i anatomo- Observaii
patologic
Luminal A Similar celui luminal A *Valoarea prag ntre nivelurile nalte i sczute ale Ki67 difer de la un
ER-pozitiv laborator la altul.
HER2-negativ **Valorile sugerate sunt 20% pentru PgR i Ki67, ns valorile prag
nivel Ki67 sczut* specifice laboratorului pot fi utilizate pentru a face distincia ntre
nivel PgR nalt** valorile sczute i respectiv nalte ale Ki67 i PgR; programele de
asigurare a calitii sunt eseniale pentru laboratoarele care raporteaz
aceste rezultate.
Luminal B Similar celui luminal B (HER2-negativ)
ER-pozitiv
HER2-negativ
i fie
nivel Ki67 nalt sau
PgR sczut
Similar celui luminal B (HER2-pozitiv)
ER-pozitiv
HER2-pozitiv
orice nivel Ki67
orice nivel PgR
Supraexpresia HER2 HER2-pozitiv (non-luminal)
HER2-pozitiv
ER i PgR absent
Similar celui bazal Triplu-negativ (ductal) Exist o suprapunere de aproximativ 80% ntre subtipul triplu-negativ
ER i PgR absent i cel intrinsec similar celui bazal, ns cel triplu-negativ include i
HER2-negativ unele tipuri histologice speciale cum ar fi carcinomul medular (tipic) i
adenoid chistic cu risc redus de recidiv la distan.

Managementul bolii locale/locoregionale sntate a pacientei i pe preferinele personale ale acesteia.


Vrsta trebuie corelat cu ali factori i nu trebuie s
Conform recomandrilor internaionale, tratamentul
reprezinte factorul decisiv pentru respingerea sau alegerea
trebuie efectuat n uniti specializate n tratamentul cancerului
unui tratament; vrsta este o variabil continu i, n studiile
de sn definite ca instituii/departamente specializate care
clinice, limitele intervalului de vrst sunt ntotdeauna
ofer asisten unui volum mare de pacieni cu cancer de sn
alese n manier arbitrar. Per ansamblu, recomandarea
prin intermediul unor echipe multidisciplinare, care s includ
noastr puternic este ca pacientele de vrst mai tnr
cel puin un chirurg, un radioterapeut, un oncolog, un radiolog
s nu fie tratate prea intensiv i cele naintate n vrst s
i un anatomopatolog specialiti n cancerul de sn [III, B] [28,
nu fie insuficient tratate doar din cauza vrstei. Pacientele
29]. n funcie de circumstanele locale i de disponibilitate,
trebuie implicate n manier activ n toate deciziile
echipa poate include ali membri precum chirurgi plasticieni, de management al bolii. Trebuie luat n considerare i
psihologi, fizioterapeui, geneticieni i asistente specializate. componenta ereditar a cancerului de sn, iar unde este
Dup comunicarea diagnosticului de cancer de sn, femeia cazul trebuie discutate msurile profilactice care se impun
intr ntr-un mediu nou i strin, care determin grade diferite n urma consilierii genetice i testrii genetice a pacientei
de stres care pot varia de la o pacient la alta i care trebuie [IV, D] [30]. La pacientele mai tinere n premenopauz,
abordate individual i individualizate n funcie de necesitile trebuie discutate aspectele legate de fertilitate i se vor
fiecreia n parte. Majoritatea pacientelor vor reine informaia oferi informaii privind tehnicile de meninere a capacitii
oferit n mod fragmentat. Vor avea nevoie de timp i de reproductoare nainte de iniierea tratamentului [31, 32].
spaiu pentru a putea procesa i nelege diagnosticul, pentru
a se putea adapta psihologic att la acesta ct i la planul de Tratamentul local
tratament. De aceea, informaiile privind diagnosticul i
opiunea terapeutic trebuie furnizate i n scris. Intervenia chirurgical
Alegerea strategiei terapeutice se bazeaz pe extinderea Se poate spune c schimbarea major produs n
i pe localizarea tumorii (dimensiunea i localizarea privina tratamentului chirurgical al cancerului de sn
tumorii primare, numrul de leziuni, numrul i amploarea primar a fost trecerea ctre un tratament conservator al
interesrii ganglionare) i pe caracteristicile biologice snului, proces care a nceput cu peste 30 ani n urm.
(caracteristici anatomo-patologice incluznd biomarkeri, n prezent, n Europa Occidental, aproximativ 60-80%
expresie genic), dar i pe vrsta i starea general de dintre cazurile de cancer nou diagnosticate pot fi tratate
5 Cancerul de sn primar: Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnostic, tratament i monitorizare

Tabelul 3. Sistemul de stadializare TNM (tumor, ganglion limfatic, metastaz [tumor, node, metastases]) n carcinomul de sn [27]
Tumor primar (T)a,b,c,d
TX Tumora primar nu poate fi evaluat
T0 Nu exist dovezi de tumor primar
Tis Carcinom in situ
Tis (DCIS) Carcinom ductal in situ
Tis (LCIS) Carcinom lobular in situ
Tis (Paget) Boala Paget a mamelonului care NU se asociaz cu carcinom invaziv i/sau carcinom in situ (DCIS i/sau LCIS) n
parenchimul mamar subiacent. Carcinoamele de la nivelul parenchimului mamar asociate cu boala Paget sunt clasificate n
funcie de dimensiunea i caracteristicile bolii parenchimatoase, dei prezena bolii Paget trebuie totui notat.
T1 Cea mai mare dimensiune a tumorii 20 mm
T1mi Cea mai mare dimensiune a tumorii 1 mm
T1a Cea mai mare dimensiune a tumorii > 1 mm, ns 5 mm
T1b Cea mai mare dimensiune a tumorii > 5 mm, ns 10 mm
T1c Cea mai mare dimensiune a tumorii > 10 mm, ns 20 mm
T2 Cea mai mare dimensiune a tumorii > 20 mm, ns 50 mm
T3 Cea mai mare dimensiune a tumorii > 50 mm
T4 Tumor de orice dimensiune cu extensie direct la peretele toracic i/sau tegument (ulceraii sau noduli cutanai)e
T4a Extensie la peretele toracic, care nu include numai fixarea/invazia muchiului pectoral
T4b Ulceraie i/sau ganglioni satelii ipsilaterali i/sau edem tegumentar (inclusiv pielea n coaj de portocal), care nu ndeplinesc
criteriile de definiie ale carcinomului inflamator
T4c T4a i T4b
T4d Carcinom inflamatorf
Ganglionii limfatici regionali (N)
Clinic (cN)g, h, i, j, k
NX Ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluai (ex. extirpai anterior)
N0 Fr metastaze n ganglionii limfatici regionali
N1 Metastaze n unul sau mai muli ganglioni limfatici axilari ipsilaterali de nivel I, II, care rmn mobili
N2 Metastaze n ganglionii limfatici axilari ipsilaterali de nivel I sau II, care au un aspect clinic fix sau adereni ntre ei; sau
identificate clinick n ganglionii mamari interni ipsilaterali n absena metastazelor din ganglionii axilari evideniabile clinic
N2a Metastaze n ganglionii limfatici axilari ipsilaterali de nivel I, II care sunt fixai ntre ei (n reea) sau de alte structuri
N2b Metastaze identificate clinick exclusiv n ganglionii mamari interni ipsilaterali i n absena metastazelor din ganglionii axilari
de nivel I, II evideniabile clinic
N3 Metastaze n unul sau mai muli ganglioni infraclaviculari ipsilaterali (nivel axilar III) nsoite sau nu de afectare a ganglionilor
limfatici axilari de nivel I, II; sau metastaze n unul sau mai muli ganglioni limfatici mamari interni ipsilaterali identificate
clinick, cu metastaze la nivel I sau II ale ganglionilor limfatici axilari, evideniate clinic; sau metastaze ale unuia sau mai multor
ganglioni limfatici supraclaviculari ipsilaterali nsoite sau nu de afectarea ganglionilor limfatici axilari sau mamari interni
N3a Metastaze n unul sau mai muli ganglioni infraclaviculari ipsilaterali
N3b Metastaze n unul sau mai muli ganglioni mamari interni ipsilaterali i ganglioni axilari
N3c Metastaze n unul sau mai muli ganglioni supraclaviculari ipsilaterali
Ganglionii limfatici regionali (N)
Anatomo-patologic (pN)h, i, j, k
pNX Ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluai (ex. extirpai anterior sau nu au fost prelevai pentru examen anatomo-
patologic)
pN0 Fr metastaze n ganglionii limfatici regionali identificate histologic
pN0(i-) Fr metastaze n ganglionii limfatici regionali identificate histologic, imunohistochimie (IHC) negativ
pN0(i+) Celule maligne n unul sau mai muli ganglioni limfatici regionali, nu mai mari de 0,2 mm (identificate prin H&E
[hematoxilin-eozin] sau IHC, inclusiv gruprile izolate de celule tumorale [ITC isolated tumor cell clusters])
pN0(mol-) Fr metastaze n ganglionii limfatici regionali identificate histologic, rezultate negative la testele moleculare (RT-PCR)l
pN0(mol+) Rezultate pozitive la testele moleculare (RT-PCR)l, dar fr metastaze n ganglionii limfatici regionali identificate histologic
sau prin IHC
pN1 Micrometastaze; sau metastaze n 1-3 ganglioni limfatici axilari; i/sau n ganglionii limfatici mamari interni cu metastaze
identificate prin biopsierea ganglionului santinel, dar nu identificate clinicm
pN1mi Micrometastaze (> 0,2 mm i/sau > 200 celule, dar nicio metastaz mai mare de 2,0 mm)
pN1a Metastaze n 1-3 ganglioni limfatici axilari, cel puin 1 metastaz > 2,0 mm
pN1b Metastaze n ganglionii mamari interni cu micrometastaze sau macrometastaze identificate prin biopsierea ganglionului
limfatic santinel, dar neidentificate clinicm
pN1c Metastaze n 1-3 ganglioni limfatici axilari i n ganglionii limfatici mamari interni cu micrometastaze sau macrometastaze
identificate prin biopsierea ganglionului limfatic santinel, dar neidentificate clinicm
pN2 Metastaze n 4-9 ganglioni limfatici axilari; sau identificate clinick n ganglionii limfatici mamari interni n absena
metastazelor ganglionare axilare
Senkus et al. 6

Tabelul 3. Continuare
pN2a Metastaze n 4-9 ganglioni limfatici axilari (cel puin o agregare tumoral > 2,0 mm)
pN2b Metastaze identificate clinick n ganglionii limfatici mamari interni n absena metastazelor ganglionare axilare
pN3 Metastaze n 10 ganglioni limfatici axilari; sau n ganglionii limfatici infraclaviculari (nivel axilar III); sau identificate clinick
n ganglionii limfatici mamari interni ipsilaterali n prezena unuia sau mai multor ganglioni axilari de nivel I, II pozitivi; sau n
peste 3 ganglioni limfatici axilari i n ganglionii limfatici mamari interni, cu micrometastaze sau macrometastaze identificate
prin biopsierea ganglionului santinel, dar neidentificate clinicm; sau n ganglionii limfatici supraclaviculari ipsilaterali
pN3a Metastaze n 10 ganglioni limfatici axilari (cel puin un agregat tumoral > 2,0 mm); sau metastaze n ganglionii limfatici
infraclaviculari (nivel axilar III)
pN3b Metastaze identificate clinick n ganglionii limfatici mamari interni ipsilaterali n prezena unuia sau mai multor ganglioni
axilari pozitivi; sau n peste 3 ganglioni limfatici axilari i n ganglionii limfatici mamari interni, cu micrometastaze sau
macrometastaze identificate prin biopsierea ganglionului santinel, dar neidentificate clinicm
pN3c Metastaze n ganglionii limfatici supraclaviculari ipsilaterali
Metastaze la distan (M)
M0 Fr dovezi clinice sau radiologice de metastaze la distan
cM0(i+) Fr dovezi clinice sau radiologice de metastaze la distan, dar cu depozite de celule tumorale identificate molecular sau
microscopic n sngele circulant, mduva osoas sau alte esuturi ganglionare neregionale, ale cror dimensiuni nu depesc
0,2 mm, la o pacient fr simptome sau semne de metastaze
M1 Metastaze decelabile la distan, identificate prin mijloace clasice clinice sau radiologice i/sau demonstrate histologic > 0,2 mm
a
DCIS, ductal carcinoma in situ (carcinom ductal in situ); LCIS, lobular carcinoma in situ (numit carcinom lobular in situ). ypT post-tratament: Utilizarea
terapiei neoadjuvante nu modific stadiul clinic (pre-tratament). T clinic (anterior tratamentului) va fi definit pe baza informaiilor clinice i radiologice, n timp
ce yT anatomo-patologic (post-tratament) va fi stabilit pe baza dimensiunilor anatomo-patologice i extensiei. ypT va fi determinat drept cel mai mare focar
unic de invazie tumoral, indicele m indicnd prezena unor focare multiple. Msurarea celui mai mare focar tumoral nu trebuie s includ ariile de fibroz
din patul tumoral.
b
Clasificarea T a tumorii primare este aceeai indiferent de criteriile pe care le are la baz, clinice sau anatomo-patologice, sau ambele. Denumirea trebuie s
includ indicele inferior c sau p, pentru a indica dac clasificarea T s-a efectuat n funcie de parametrii clinici (examen clinic sau radiologic) sau respectiv
anatomo-patologici. n general, rezultatele anatomo-patologice trebuie s fie considerate mai importante dect determinarea clinic a dimensiunilor T.
c
Dimensiunile trebuie msurate pn la cea mai apropiat unitate milimetric.
d
Carcinoamele primare ipsilaterale simultane multiple reprezint carcinoame infiltrative n acelai sn, distincte macroscopic i msurabile. Stadializarea T se
bazeaz doar pe dimensiunile celei mai mari tumori. Prezena i dimensiunea tumorii(ilor) mai mici trebuie nregistrate cu ajutorul indicelui m.
e
Invazia exclusiv a dermului nu se calific pentru T4; denivelrile cutanate, retracia mamelonar sau orice alt modificare cutanat cu excepia celor descrise
pentru stadiile T4b i T4d pot aprea n stadiile T1, T2 sau T3 fr a modifica clasificarea. Peretele toracic include coastele, muchii intercostali i muchiul
dinat anterior, dar nu i muchii pectorali.
f
Carcinomul inflamator reprezint o entitate clinic i anatomo-patologic caracterizat prin eritem difuz i edem (piele n coaj de portocal) care afecteaz cel
puin o treime din tegumentul snului. Aceste modificri cutanate se datoreaz limfedemului provocat de emboliile tumorale din vasele limfatice dermice. Dei
afectarea limfatic dermic susine diagnosticul de cancer de sn inflamator, nu este nici necesar, nici suficient, n absena semnelor clinice clasice, pentru
stabilirea diagnosticului de cancer de sn inflamator.
g
Clasificarea se bazeaz pe disecia ganglionilor limfatici axilari cu sau fr biopsia ganglionului santinel (SLNB). Clasificarea care se bazeaz numai pe SLNB
fr disecia ulterioar a ganglionilor limfatici axilari este desemnat (sn) pentru sentinel node (ganglion santinel), de exemplu, pN0(sn).
h
Agregrile izolate de celule tumorale (ITC isolated tumor cell clusters) sunt definite ca agregri mici de celule care nu depesc 0,2 mm, sau celule
tumorale izolate, sau un grup de < 200 celule ntr-o singur seciune histologic. ITC pot fi identificate prin examenul histologic de rutin sau prin metode
imunohistochimice (IHC). Ganglionii limfatici care conin numai ITC sunt exclui din numrul total al ganglionilor pozitivi folosit pentru clasificarea N, dar
trebuie inclui n numrul total de ganglioni evaluai.
i
ypN post-tratament trebuie evaluat la fel ca n cazul metodelor N pre-tratament. Indicele sn este folosit doar dac a fost efectuat evaluarea unui ganglion
limfatic santinel. Dac nu este ataat niciun indice inferior, se presupune c evaluarea ganglionilor axilari a fost efectuat prin disecia ganglionilor axilari.
j
Categoriile ypN sunt identice cu cele folosite pentru pN.
k
Identificat clinic este definit ca identificat prin explorri imagistice (cu excepia limfoscintigrafiei) sau prin examen clinic, ca avnd caracteristici ce sugereaz
cu mare probabilitate o malignitate, sau identificarea unei presupuse macrometastaze prin biopsia aspiraie cu ac fin i examinare citologic. Confirmarea bolii
metastatice identificate clinic prin puncie-aspiraie i n absena biopsiei excizionale este desemnat cu un sufix (f), ex. cN3a(f). Biopsia excizional a unui
ganglion limfatic sau biopsia unui ganglion santinel, n absena desemnrii unui pT, se clasific ca un N clinic, ex. cN1. Informaiile despre confirmarea statusului
ganglionar vor fi desemnate prin factori specifici pentru localizare, de exemplu clinic, puncie aspiraie, biopsie cu ac gros sau biopsia ganglionului santinel.
Clasificarea anatomo-patologic (pN) este folosit pentru excizie sau biopsia ganglionului santinel doar n asociere cu o evaluare T anatomo-patologic.
l
RT-PCR: reacie de amplificare genic a revers-transcriptazei (reverse transcriptionpolymerase chain reaction).
m
Neidentificat clinic este definit ca neidentificat prin explorri imagistice (cu excepia limfoscintigrafiei) sau prin examen clinic.
Preluat din [112]. Utilizat cu permisiune din partea American Joint Committee on Cancer (AJCC), Chicago, Illinois. Sursa original a acestui material este
AJCC Cancer Staging Handbook, Seventh Edition (2010) publicat de Springer Science i Business Media LLC, www.springer.com.

conservator (excizie local ampl i radioterapie [RT]), ns iradierii anterioare a peretelui toracic sau snului i a altor
la unele paciente se recurge n continuare la mastectomie contraindicaii pentru RT sau n cazul n care aceasta este
din cauza dimensiunilor tumorale (raportat la dimensiunea decizia pacientei [33].
snului), prezenei tumorilor multicentrice, incapacitii de Chirurgia conservatoare a snului (Breast conservation
a obine margini de rezecie negative dup rezecii multiple, surgery, BCS). n cazul pacientelor supuse exciziei locale
7 Cancerul de sn primar: Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnostic, tratament i monitorizare

Tabelul 4. Sistemul de stadializare n carcinomul de sn [27] prin transferul lambourilor de esut adiacent. Procedurile
Stadiu anatomic/categorii de prognostica oncoplastice pot oferi rezultate mai bune n ceea ce privete
0 aspectul estetic, cu precdere n cazul pacientelor cu sni
Tis N0 M0 de mari dimensiuni, cu un raport tumor/dimensiunea
IA snului nefavorabil sau n cazul crora localizarea tumorii
T1b N0 M0 la nivelul snului (central sau inferior) pune probleme n
IB ceea ce privete obinerea unui aspect estetic. Evaluarea
T0 N1mi M0 histologic atent a marginilor de rezecie este esenial,
T1b N1mi M0 fiind necesar ca la nivelul marginii marcate s nu existe
IIA esut tumoral i s existe o margine de minimum 1 mm n
T0 N1c M0
cazul componentei invazive i >2 mm de esut normal n
T1b N1c M0
cazul bolii in situ [34]. Marcarea patului tumoral cu ajutorul
T2 N0 M0
unor clipsuri faciliteaz planificarea corespunztoare a
IIB
cmpului de administrare localizat a radioterapiei, dac
T2 N1 M0
T3 N0 M0
este cazul. Ratele reduse acceptabile de recidiv local
IIIA continu s fie obiectivul principal de calitate. Ghidurile n
T0 N2 M0 vigoare recomand ca ratele de recidiv local dup excizia
T1b N2 M0 ampl i RT s fie < 1% pe an (obiectivul fiind <0,5%) i s
T2 N2 M0 nu depeasc 10% n total.
T3 N1 M0 Mastectomia. Ghidurile europene de tratament
T3 N2 M0 recomand ca reconstrucia snului s fie disponibil
IIIB pentru femeile care necesit mastectomie [29]. Pentru unele
T4 N0 M0 femei, reconstrucia imediat poate face ca perspectiva
T4 N1 M0 pierderii unui sn s fie mai uor de acceptat, dar aceast
T4 N2 M0 intervenie nu poate fi efectuat n cazul tuturor femeilor.
IIIC Multe femei vor refuza sau vor amna reconstrucia,
Orice T N3 M0 din motive personale. Din motive oncologice, mai ales
IV atunci n cazul cancerului de sn inflamator, reconstrucia
Orice T Orice N M1 imediat poate fi contraindicat la anumite femei. Se pare
a
Stadiu anatomic: M0 include M0(i+). Caracterizarea pM0 nu este c nu exist probleme de tolerabilitate ntre tehnicile bazate
valid; orice M0 trebuie s fie stabilit clinic. Dac o pacient se pe esut autolog i RT postoperatorie, ns reconstrucia cu
prezint n stadiul M1 naintea terapiei sistemice neoadjuvante, implantare poate duce la rezultate estetice nefavorabile
va fi ncadrat n Stadiul IV i va rmne n acest stadiu, indiferent dup RT postoperatorie [35, 36]. Mastectomia cu cruarea
de rspunsul la terapia neoadjuvant. Desemnarea stadiului
tegumentului permite conservarea tegumentului supraiacent
poate fi modificat dac investigaiile imagistice postchirurgicale
demonstreaz prezena metastazelor la distan, cu condiia ca
n vederea utilizrii n intervenia de reconstrucie a snului;
aceste investigaii s fie efectuate ntr-un interval de 4 luni de la n cazul n care este indicat radioterapia post-mastectomie
diagnostic n absena progresiei bolii i dac pacienta nu a primit (RTPM), nainte de RT se va poziiona un implant temporar.
terapie neoadjuvant. Terapia post-neoadjuvant este indicat cu un Pentru femeile la care se efectueaz reconstrucia
prefix yc sau yp. Trebuie remarcat faptul c nu se atribuie o snului, imediat sau amnat, este disponibil o gam
categorie de stadializare n prezena unui rspuns complet anatomo- larg de intervenii chirurgicale. Pentru fiecare pacient se
patologic (RCp) la terapia neoadjuvant, ex. ypT0ypN0cM0. va discuta individual tehnica optim i se va ine cont de o
b
T1 include T1mi.
serie de factori anatomici, terapeutici i corelai cu preferina
c
Tumorile T0 i T1 nsoite doar de micrometastaze sunt excluse
din Stadiul IIA i sunt clasificate n Stadiul IB.
acesteia. Implanturile din gel siliconic reprezint elemente
Preluat din [112]. Utilizat cu permisiune din partea American sigure i eficace ale instrumentarului reconstructiv [III, A].
Joint Committee on Cancer (AJCC), Chicago, Illinois. Sursa Progresele aprute n privina structurii reticulate a gelului
original a acestui material este AJCC Cancer Staging Handbook, au redus pierderile de silicon de la nivelul implantului,
Seventh Edition (2010) publicat de Springer Science i Business iar implanturile cu gel coeziv sunt asociate cu mai puine
Media LLC, www.springer.com. probleme cauzate de ruptura capsular.
Lambourile tisulare autologe care folosesc muchiul
ample, n prezent accentul se pune asupra obinerii unui latissimus dorsi al toracelui posterior, muchiul drept
abdominal (rectus abdominis), lambou din regiunea
rezultat estetic acceptabil, iar chirurgii specializai n
inferioar a abdomenului, bazat pe perforante din artera
chirurgia snului au experien n aplicarea unor strategii epigastric inferioar profund (deep inferior epigastric
oncoplastice, n vederea reducerii deficitului local de volum perforator, DIEP) pe perforante din artera gluteal
Senkus et al. 8

superioar sau lamboul liber din muchiul gracilis pot boal (SFB) i de supravieuire fr recidiv loco-regional
nlocui volume relativ mari de esut mamar. Nu exist [41]. Astfel, este posibil ca pacientele care prezint celule
dovezi conform crora reconstrucia ngreuneaz depistarea tumorale izolate (< 0,2 mm) n ganglionul santinel i
recidivei locale, iar concepia anterioar conform creia cele cu interesare limitat a ganglionilor santinel care
pacientele ar trebui s atepte 1-2 ani dup mastectomie efectueaz iradiere tangenial adjuvant s nu necesite
nainte de reconstrucie nu are o baz real. proceduri axilare suplimentare [II, B]. Cu toate acestea,
Progrese n stadializarea axilar. Statusul ganglionilor rezultatele trebuie confirmate i nu pot fi extrapolate la
limfatici regionali rmne unul dintre cei mai puternici paciente cu caracteristici diferite de cele ale populaiei
factori de predicie a prognosticului pe termen lung nrolate n studiu.
n cancerul de sn primar. Limfadenectomia axilar Intervenia chirurgical pentru malignitate in situ
complet este asociat cu limfedem la nivelul membrului (neoplazie intraepitelial). Carcinomul ductal in situ (ductal
superior la 3%5% dintre femei post-intervenie carcinoma in situ, DCIS) poate fi tratat prin mastectomie
chirurgical (similar incidenei post-RT axilar n absena total sau BCT dac se pot obine margini de rezecie libere.
limfadenectomiei), ns incidena limfedemului crete Nu exist un consens n ceea ce privete caracteristicile
semnificativ la aproximativ 40% n cazul combinrii marginii adecvate de rezecie; cu toate acestea, marginile
limfadenectomiei axilare complete i a RT la nivel axilar. circumfereniale sub 2 mm sunt considerate inadecvate [34].
Biopsia ganglionului santinel este acceptat n prezent ca Evaluarea ganglionilor axilari prin SLNB nu este necesar
standard de stadializare axilar n locul limfadenectomiei n cazul malignitilor in situ, ns poate fi justificat n
axilare complete n cancerul de sn incipient [II, A], dac contextul tumorilor voluminoase i/sau de grad nalt, mai
afectarea ganglionilor limfatici nu este demonstrat prin ales n cazul n care necesit mastectomie (n cazul n care
biopsie ghidat ecografic. Dup o instruire adecvat n ulterior n piesa chirurgical se depisteaz incidental cancer
tehnica fluorescenei duble utiliznd coloid radioactiv invaziv). Spre deosebire de DCIS, neoplazial lobular
i albastru sau verde de indocianin, se pot obine rate in situ (numit n trecut carcinom lobular in situ [lobular
suficient de reduse ale rezultatelor fals-negative i rate carcinoma in situ, LCIS]) este considerat un precursor ne-
favorabile ale recidivelor axilare post-SLNB [37]. SLNB obligatoriu al cancerului invaziv i mai degrab un factor
se asociaz cu o morbiditate mai mic n ceea ce privete de risc pentru dezvoltarea ulterioar a cancerului invaziv
redoarea umrului i edemul braului, permind reducerea bilateral [ risc relativ (RR) 5,4 12], motiv pentru care
duratei spitalizrii [I, A]. n ultimii 10 ani s-au desfurat nu necesit tratament suplimentar. Varianta pleomorf a
programe de instruire i de asigurare a calitii n SLNB n neoplasmului lobular poate avea un comportament similar
unitile specializate din toat Europa. cu al DCIS i trebuie tratat corespunztor.
Nu exist consens n ceea ce privete evaluarea Mastectomia de reducere a riscului. Chirurgia de
anatomo-patologic a SLNB. Se pare c semnificaia reducere a riscului prin mastectomie profilactic bilateral
micrometastazelor oculte din perspectiva tratamentului i reconstrucie poate fi propus femeilor cu risc foarte nalt
chirurgical i a rezultatelor clinice este neglijabil [38]. pentru cancerul de sn, cum ar fi cele tratate anterior cu
Astfel, n ghidurile publicate de American Society of iradiere a peretelui toracic pentru limfom sau purttoarelor
Clinical Oncology, National Comprehensive Cancer mutaiilor genice BRCA1 sau BRCA2. Riscul de apariie
Network i alte ghiduri [39] nu se recomand efectuarea a cancerului de sn de-a lungul vieii la o purttoare
de rutin a IHC sau PCR n vederea evalurii ganglionilor BRCA1 este de 80-85%, riscul calculat pe 10 ani de cancer
santinel, aceasta fiind i opinia autorilor acestui articol. contralateral variind ntre 25% i 31% [42]. Mastectomia
Managementul optim al diseminrilor micrometastatice bilateral reduce riscul de apariie a unui cancer de sn
i al celulelor tumorale izolate este nc studiat. Pe baza ulterior i mortalitatea asociat cu aproximativ 90-95% [III,
rezultatelor studiului IBCSG 2301, se pare c nu este A]. Evaluarea genetic atent i consilierea psihologic sunt
necesar tratamentul suplimentar la nivelul axilei cnd obligatorii nainte de efectuarea unei astfel de intervenii
ganglionul limfatic santinel prezint micrometastaze chirurgicale.
(0,2 2 mm) [40]. n mod tradiional, prezena diseminrilor n pofida tendinei generale de conservare a snului,
macrometastatice la nivelul ganglionului santinel din ce n ce mai multe paciente cu cancer de sn opteaz
impunea limfadenectomia complet convenional a pentru mastectomie bilateral (care include i chirurgia
ganglionilor limfatici axilari. Rezultatele recente ale unui contralateral de reducere a riscului) n locul interveniilor
studiu randomizat i controlat (urmrire median de 6,3 conservatoare nsoite de monitorizarea mamografic a
ani) care a inclus paciente cu cancer de sn invaziv n snului iradiat. Acestea trebuie s beneficieze de consiliere
stadiile clinice T1-T2 cN0, cu metastaze la nivelul a 1-2 adecvat i trebuie informate cu privire la observaia c
ganglioni limfatici santinel, tratate cu BCS i radioterapie pacientele cu cancer de sn incipient ar putea avea rezultate
tangenial adjuvant, au raportat rate non-inferioare de chiar mai bune dup BCT comparativ cu cele obinute dup
supravieuire general (SG), supravieuire fr semne de mastectomie [43].
9 Cancerul de sn primar: Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnostic, tratament i monitorizare

Intervenia chirurgical post-terapie sistemic primar. Iradierea dup mastectomie: Radioterapia post-
Terapia sistemic primar trebuie urmat de intervenie mastectomie (postmastectomy radiotherapy, PMRT) la
chirurgical conform principiilor descrise anterior. Reducerea pacientele cu interesare ganglionar reduce de 4 ori riscul de
volumului tumoral n cazul unei tumori primare unifocale recidiv local, nsemnnd o reducere de 5% a mortalitii
de dimensiuni mari prin terapie neoadjuvant va permite prin cancer de sn la 15 ani [48]. Aceasta este ntotdeauna
efectuarea BCS la unele paciente care ar fi necesitat, la recomandat la pacientele cu margini pozitive profunde
prezentare, mastectomie. n condiiile bolii multifocale i cel puin 4 ganglioni axilari pozitivi [I, A] i constituie
sau n cazul n care reducerea dimensiunii tumorii primare o indicaie pentru pacientele cu tumori T3-T4 indiferent
este mai limitat, este necesar mastectomia. RMN de de statusul ganglionilor limfatici [II, B]. Dovezile care
sn este cea mai precis modalitate de evaluare a bolii susin utilizarea PMRT la pacientele cu interesarea a 1-3
reziduale post-terapie neoadjuvant. Cnd se anticipeaz o ganglioni limfatici axilari sunt cel puin la fel de solide ca
intervenie de conservare a snului, este necesar marcarea i n cazul pacientelor cu interesarea unui numr mai mare
localizrii primare (folosind un clip sau amplasarea de de ganglioni, ns mai puin acceptate [20, 49]. Cu toate
carbon, sub ghidare ecografic) pentru a facilita acurateea acestea, poate fi avut n vedere mai ales n prezena unor
interveniei chirurgicale. factori de risc suplimentari cum ar fi vrsta tnr, invazia
vascular i examinarea unui numr mic de ganglioni
Radioterapia limfatici axilari. Valoarea PMRT la astfel de paciente este
n curs de evaluare n studii clinice.
Carcinomul invaziv
Iradierea regional: Majoritatea studiilor clinice
Radioterapia dup BCS. randomizate efectuate n trecut au folosit RT locoregional
Radioterapia ntregului sn. Radioterapia postoperatorie ampl, care au inclus peretele toracic i toi ganglionii
este recomandat dup chirurgia conservatoare a snului [I, limfatici regionali. De aceea, dei recidivele ganglionare
A] [27]. Iradierea total a snului (whole breast radiation manifeste clinic (mai ales la nivel axilar i mamar intern)
therapy, WBRT) singur reduce riscul de recidiv local sunt rare, RT regional continu s fie indicat pentru
cu dou treimi (n cazul pacientelor cu risc redus la pacientele cu interesare ganglionar pn cnd se vor
<0,5% pe an). Mai mult, RT are un efect benefic asupra cunoate rezultatele studiilor recente care evalueaz
supravieuirii [44]. Iradierea boost ofer o reducere RT regional n contextul BCT [I, B]. Dup disecia
suplimentar a riscului de 50% i este indicat la pacientele ganglionar axilar, regiunea axilar rezecat nu trebuie
cu factori nefavorabili de risc pentru controlul local, iradiat, cu excepia cazurilor de boal rezidual post-
incluznd vrsta <50 de ani, tumori de gradul 3, invazie intervenie chirurgical.
vascular i rezecie tumoral de alt tip dect cea radical Dozele i fracionarea radioterapiei: Tradiional, dozele
(doar focal incomplet n alte circumstane se va folosite pentru iradierea adjuvant local i/sau regional
recomanda efectuarea interveniei chirurgicale de reexcizie sunt de 45-50 Gy n 25-28 de fraciuni a cte 1,8-2,0 Gy,
pentru obinerea marginilor libere) [I, A] [45]. doza boost tipic fiind de 10-16 Gy n doze unice de 2 Gy.
Iradierea parial accelerat a snului: Iradierea Scheme mai scurte de fracionare (ex. 15-16 fracii cu doze
parial accelerat a snului (accelerated partial breast unice de 2,52,67 Gy) au demonstrat eficacitate similar i
irradiation, APBI) este o abordare atractiv pentru scurtarea reacii adverse comparabile [I, A] [5052]. Strict vorbind,
substanial a duratei totale a tratamentului. Argumentul aceste date nu sunt complet validate la pacientele tinere
care st la baza APBI este c majoritatea eecurilor locale i la cele tratate cu mastectomie i/sau iradiere regional
se produc n cadranul iniial, n timp ce aa-numitele eecuri suplimentar, deoarece acestea fie nu au fost incluse, fie
locale cu alte localizri reprezint adesea tumori primare nu au fost reprezentate corespunztor n studiile clinice
noi. Mai multe studii clinice randomizate privind tehnici relevante. Deoarece n numeroase locuri hipofracionarea
de iradiere diferite se afl n curs de desfurare sau au fost este introdus pentru toate subgrupurile de paciente i
publicate. Iradierea intraoperatorie cu o fraciune unic innd cont de faptul c probabilitatea de efectuare a unor
a dus la obinerea unor rate acceptabile, ns crescute de studii prospective, randomizate care s testeze aceast
recidiv local i mai puine reacii adverse, ns perioada strategie este mic, recomandm monitorizarea, evaluarea
de urmrire este prea scurt pentru a permite formularea i compararea atent a rezultatelor la pacientele respective.
unei recomandri generale n favoarea APBI [46]. Cu toate Hipofracionarea suplimentar (la 5 fraciuni) este
acestea, APBI poate fi considerat o opiune terapeutic investigat n prezent n studii clinice.
acceptabil la pacientele cu vrsta de minimum 50 de ani Paciente cu tumor nerezecabil: Majoritatea
cu cancer de sn unicentric, unifocal, cu ganglioni limfatici pacientelor care se prezint cu tumor nemetastatic
negativi, non-lobular, cu dimensiuni de maximum 3 cm, nerezecabil vor fi tratate iniial cu terapie sistemic
n absena unei componente intraductale extinse sau a primar. Dac tumora devine rezecabil, aceasta va fi
invaziei limfovasculare, cu margini negative de cel puin urmat de intervenie chirurgical i de RT conform
2 mm [III, C] [47]. principiilor descrise pentru boala avansat locoregional.
Senkus et al. 10

Dac tumora continu s fie nerezecabil, RT trebuie cu risc crescut de eec local [III, B]. APBI trebuie efectuat
avut n vedere pentru tratamentul tuturor situsurilor numai n cadrul studiilor clinice. Mastectomia total cu
tumorale iniiale, cu o doz boost la nivelul tumorii margini libere este curativ n DCIS, iar radioterapia nu
reziduale. Este de ateptat ca remisiunile cele mai durabile este recomandat. Neoplazia lobular este un factor de risc
s fie obinute cu doze mari de pn la 50 Gy i o doz pentru apariia ulterioar a cancerului invaziv bilateral;
boost de pn la 6076 Gy, n funcie de doza administrat radioterapia nu este obligatorie, poate doar cu excepia
la nivelul organelor la risc. Se recomand evaluarea subtipului pleomorf.
regulat pe durata RT la paciente selectate la care s-ar
putea efectua rezecie dup 4550 Gy, cu rezervarea dozei Terapia sistemic adjuvant
boost circumstanelor postoperatorii pe baza rezultatelor Decizia privind tratamentul sistemic adjuvant trebuie
anatomopatologice. s se bazeze pe (i) anticiparea sensibilitii la anumite
Sunt publicate raporturi interesante, ns de faz metode terapeutice i beneficiul utilizrii acestora i (ii)
incipient privind utilizarea combinat a radioterapiei i riscul individual de recdere. Decizia final trebuie s
chimioterapie care trebuie evaluat suplimentar n studii in de asemenea cont de efectele secundare anticipate ale
prospective. tratamentului, de vrsta biologic a pacientei, de starea
Se recomand ca pacientele s fie consultate de un general de sntate, de comorbiditi i de preferine.
radioterapeut nainte de iniierea terapiei sistemice primare Preferabil, tratamentul trebuie iniiat n primele 26
incluznd, dac este necesar, o investigaie CT n poziia sptmni post-intervenie chirurgical; datele indic
de administrare a tratamentului pentru nregistrarea o scdere important a eficacitii terapiei sistemice n
concomitent ulterioar a imaginilor n vederea mbuntirii condiiile administrrii la distan de peste 12 sptmni
localizrii volumelor int (de exemplu, ganglioni limfatici post-intervenia chirurgical [54].
mrii care este posibil s fie nerezecabili). Cea mai recent publicaie a recenziei EBCTCG (Early
Breast Cancer Trialists Collaborative Group) precizeaz
Carcinomul non-invaziv (neoplasmul intraepitelial)h c beneficiul relativ al chimioterapiei este similar n toate
Iradierea la nivelul ntregului sn dup BCS n DCIS subgrupurile indiferent de vrst, de stadiul bolii, de gradul
scade riscul de recidiv local, supravieuirea fiind egal histopatologic i de statusul ER [55], lucru care vine n
celei nregistrate post-mastectomie [I, A] [53]. Scderea contradicie cu rezultatele studiilor individuale, att n
riscului de recidiv local prin RT este evident n toate context adjuvant ct i neoadjuvant, dar i cu informaiile
subtipurile DCIS. Cu toate aceste, la unele paciente cu disponibile referitoare la mecanismele biologice ale
DCIS cu risc redus (dimensiunea tumorii <10 mm, grad cancerului de sn. Trebuie s se in de asemenea cont
nuclear sczut/intermediar, margini chirurgicale adecvate), de faptul c multe studii incluse n recenzia EBCTCG
riscul de recidiv local dup chirurgie este att de redus au date incomplete n ceea ce privete expresia ER, mai
nct omiterea radioterapiei ar putea fi o opiune, dei ales imunohistochimia cantitativ; n plus, aceste studii au
rata anual de recidiv ajunge la >1% [IV, C]. Nu sunt nrolat paciente care au avut un risc de recidiv n general
disponibile date din studii randomizate referitoare la doza mai mare dect cel observat n prezent i au utilizat n general
suplimentar administrat n patul tumoral (potenat), ns terapii endocrine suboptimale (conform standardelor
o astfel de doz poate fi avut n vedere pentru pacientele actuale). Cu toate acestea, aceste contradicii pot fi

Tabelul 5. Recomandri privind tratamentul sistemic pentru subtipurile cancerului de sn incipient


Subtip Recomandare terapeutic Comentarii
Similar celui luminal A Numai TE n majoritatea cazurilor Se are n vedere CT dac
(i) volumul tumoral este mare (interesarea a cel puin patru
ganglioni limfatici, T3 sau mai mare)
(ii) grad 3
Similar celui luminal B TE + CT n majoritatea cazurilor
(HER2-negativ)
Similar celui luminal B CT + anti-HER2 + TE la toate pacientele Dac exist contraindicaii pentru utilizarea CT, se poate
(HER2-pozitiv) avea n vedere TE + terapie anti-HER2, ns nu exist date
provenite din studii randomizate.
HER2-pozitiv (non-luminal) CT + anti-HER2
Triplu-negativ (ductal) CT
Pentru tipuri histologice speciale, recomandm conform indicaiilor St Gallen 2013 [20] s se propun TE pentru tipurile histologice
sensibile la terapia endocrin (cribriform, tubular i mucinos) i CT pentru cele care nu vor rspunde la terapia endocrin (apocrin,
medular, chistice adenoide i metaplazice).
11 Cancerul de sn primar: Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnostic, tratament i monitorizare

nlturate prin recunoaterea faptului c, dei beneficiul A] [20, 5861]. Pentru tumorile luminale de tip B HER2(+)
relativ ar fi similar, beneficiul absolut al chimioterapiei se utilizeaz chimioterapia, TE i trastuzumab [I, A]; nu
adjuvante variaz substanial n funcie de riscul fiecrui exist date provenite din studii randomizate pentru a susine
pacient n parte determinat n funcie de caracteristicile neutilizarea chimioterapiei la acest grup; cu toate acestea,
biologice i clinice ale bolii (de exemplu, beneficiul absolut n cazurile n care exist contraindicaii pentru utilizarea
al chimioterapiei adjuvante pentru un caz de cancer de sn acesteia sau dac pacienta o refuz, este acceptabil s se
de tip similar celui luminal-A cu volum tumoral redus este ofere terapia combinat cu medicamente cu aciune intit
extrem de mic i trebuie pus n balan cu reaciile adverse (TE i trastuzumab) [V, A]. n tumorile triplu-negative
acute i cronice cunoscute). chimioterapia adjuvant ofer beneficii, o excepie posibil
Conform ghidurilor St Gallen din 2011 i 2013, decizia fiind reprezentat de subtipurile histologice speciale cu
de utilizare a terapiei sistemice adjuvante trebuie s se risc redus cum ar fi carcinoamele medulare sau chistice
bazeze pe fenotipul surogat intrinsec stabilit prin testele de adenoide [I, A]. n cancerul de tip HER2 (non-luminale),
determinare a statusului ER/PgR, HER2 i Ki67 (Tabelele n afar de cazurile selecionate cu risc foarte redus, cum
2 i 5) cu sprijinul selectiv al testelor genomice de generaia ar fi T1aN0, se utilizeaz tratamentul cu chimioterapie plus
nti, dac sunt disponibile (cum ar fi MammaPrint sau trastuzumab [I, A].
Oncotype DX) pentru cazurile de cancer luminal n care n general, chimioterapia nu trebuie utilizat concomitent
indicaiile chimioterapiei sunt incerte [20, 56]. Trebuie cu TE [II, D] [62]. Trastuzumab ar putea fi utilizat de rutin
subliniat faptul c stabilirea prin IHC/hibridizare cu n combinaie cu chimioterapia care nu include antracicline
fluorescen in situ a fenotipului intrinsec nu are precizie i cu ET [I, A]; utilizarea concomitent cu antracicline nu
absolut i c premisa absolut necesar pentru utilizarea este recomandat de rutin n afara studiilor clinice, dei
acestei evaluri surogat este folosirea testelor standardizate ar putea fi luat n calcul la paciente selecionate tratate n
i un control atent al calitii. centre cu experien. La majoritatea pacientelor, utilizarea
Toate cancerele luminale trebuie tratate cu TE. unui regim terapeutic secvenial cu antracicline urmat de
Majoritatea tumorilor luminale de tip A, cu excepia celor un regim terapeutic care include taxani-trastuzumab este
cu cel mai mare risc de recidiv (interesare ganglionar opiunea preferat. RT poate fi administrat n condiii
extins), nu necesit utilizarea chimioterapiei [II, A], de siguran pe durata terapiei cu trastuzumab, TE i a
n timp ce tumorile luminale de tip B HER2-negative se chimioterapiei care nu include antracicline [III, B]. n cazul
asociaz cu cel mai nalt grad de incertitudine n ceea n care se utilizeaz separat chimioterapia i RT, de obicei
ce privete indicaiile chimioterapiei [I, C]. Indicaiile prima precede RT.
utilizrii chimioterapiei n cadrul acestui subtip tumoral Terapia endocrin
depind de riscul individual de recidiv, avnd n vedere TE este indicat la toate pacientele cu expresie ER
extensia i caracteristicile tumorii sugestive pentru nivelul detectabil, definit drept 1% din celulele tumorale
de agresivitate (grad, proliferare, invazie vascular), de invazive, indiferent de utilizarea chimioterapiei i/sau a
gradul anticipat de rspuns la TE i preferinele pacientei. terapiei intite [I, A] [63, 64]. Alegerea tratamentului se
Caracteristicile asociate unui nivel mai mic de rspuns la bazeaz n principal pe statusul menopauzal al pacientei.
terapia endocrin includ expresia sczut a receptorilor Ali factori includ diferene (minore) asociate profilului de
steroidieni, absena expresiei PgR, gradul tumoral nalt i eficacitate i de profilul reaciilor adverse.
expresia nalt a markerilor de proliferare. Exist cteva Paciente n premenopauz. Tamoxifen administrat n
instrumente care ajut la luarea deciziei terapeutice cum doz de 20 mg/zi timp de 5-10 ani este terapie standard [I,
ar fi Adjuvant! Online, PREDICT i Indicele de Prognostic A]. Se pare c la pacientele la care menopauza survine n
Nottingham prin care se poate prezice riscul de recidiv primii 5 ani de tratament cu tamoxifen trecerea la letrozol,
i beneficiile anumitor terapii [2325]. Pentru markerii un inhibitor de aromataz (IA) are beneficii speciale [65].
tumorali activatorul plasminogenului de tip urokinaz- Valoarea adugrii supresiei ovariene (prin utilizarea
inhibitorul 1 al activatorului plasminogenului (urokinase agonitilor hormonului de eliberare a gonadotropinei
plasminogen activatorplasminogen activator inhibitor [gonadotropin-releasing hormone, GnRH] sau a ablaiei
1, uPAPAI1) exist dovezi de nivel I n ceea ce privete ovariene] nu este bine definit, mai ales la pacientele tratate
calitatea de factori de prognostic i pot fi utilizai pentru cu chimioterapie, care, frecvent, dezvolt insuficien
a susine deciziile terapeutice n cancerul de sn incipient ovarian drept consecin a terapiei citotoxice [II, B] [66,
[I, A] [57]. n cazul n care exist incertitudini n privina 67]. Combinaia dintre ablaie ovarian i tamoxifen la
indicaiilor pentru chimioterapia adjuvant (dup luarea n pacientele cu status ER-pozitiv are eficacitate cel puin
considerare a altor teste), testele expresiei genice, cum ar fi egal cu cea a chimioterapiei cu ciclofosfamid/metotrexat/
MammaPrint sau Oncotype DX, pot fi utilizate, dac sunt fluorouracil (CMF) i poate fi utilizat ca alternativ [II,
disponibile, pentru a determina riscul individual de recidiv A] [66, 68]. Nu se tie care este durata optim a supresiei
i pentru a prezice beneficiul utilizrii chimioterapiei [IV, ovariene, dei este de obicei administrat timp de 25 ani
Senkus et al. 12

[V, B]. Asocierea supresiei ovariene i a IA nu a demonstrat CMF. Se consider c patru cicluri de tratament cu AC
beneficii comparativ cu asocierea cu tamoxifen n studiul (doxorubicin, ciclofosfamid) echivaleaz cu ase cicluri
ABCSG-12 i nu poate fi recomandat pentru utilizare de CMF, n timp ce ase cicluri de terapie tripl pe baz
dect n studiile clinice [II, C] [69]. Pentru pacientele cu de antracicline sunt superioare [I, A] [55]. Datele privind
contraindicaii pentru utilizarea tamoxifen, se poate utiliza calitatea de factor predictiv al topoizomerazei II pentru
un agonist GnRH fie n monoterapie fie n asociere cu un chimioterapia pe baz de antracicline nu sunt confirmate
IA. Rolul agonitilor GnRH n prevenirea insuficienei prin studii prospective. O metaanaliz ampl a sugerat
ovariene asociate chimioterapiei nu este bine stabilit, iar c dei ar putea avea un beneficiu clinic minor, nu se
datele existente sunt contradictorii [II, C]. recomand utilizarea n practica clinic [82]. Astfel, nu se
Paciente n postmenopauz. IA (nesteroidieni i recomand utilizarea de rutin a acestui biomarker [I, C].
steroidieni) i tamoxifen sunt opiuni valide. Tratamentul Adugarea taxanilor mbuntete eficacitatea
cu IA permite creterea supravieuirii fr semne de boal, chimioterapiei, independent de vrst, afectarea
fr a avea un impact semnificativ asupra SG (1%2%, n ganglionar, dimensiunea sau gradul tumorii, de expresia
funcie de utilizarea ca terapie iniial sau secvenial) [I, receptorului steroidian sau de utilizarea tamoxifenului,
B] [7073]. Acetia pot fi utilizai ca terapie iniial (IA ns se asociaz cu creterea toxicitilor cu excepia
nesteroidieni i exemestan), dup 2 - 3 ani de tamoxifen celei cardiace [I, A] [55, 83]. Utilizarea secvenial a
(IA nesteroidieni i exemestan) sau ca terapie adjuvant antraciclinelor i taxanilor este superioar, comparativ cu
extins, dup 5 ani de tratament cu tamoxifen (letrozol i cea concomitent [I, B] [84]. Per ansamblu, chimioterapia
anastrozol) [74, 75]. Nu s-a dovedit beneficiul utilizrii de care include antracicline i taxani reduce cu aproximativ o
rutin a IA timp de >5 ani. n urma rezultatelor publicate treime mortalitatea prin cancer de sn [55, 64]. Regimurile
recent provenite din studiul ATLAS care demonstreaz cu taxani care nu includ antracicline (cum ar fi patru
un avantaj al tratamentului cu tamoxifen timp de 10 ani cicluri de TC) pot fi utilizate la paciente selecionate (cum
comparativ cu 5 ani, terapia adjuvant extins trebuie ar fi cele cu risc de apariie a complicaiilor cardiace) ca
discutat cu toate pacientele, cu excepia celor cu risc foarte alternativ la patru cicluri de chimioterapie pe baz de
redus, dei n prezent nu se cunosc durata tratamentului i antracicline [I, A] [85]. Chimioterapia este administrat
TE adjuvant optime [I, C] [76]. de obicei timp de 1224 sptmni (4-8 cicluri), n funcie
Utilizarea tamoxifenului este asociat cu riscul de riscul individual de recidiv i de regimul de tratament
crescut de complicaii tromboembolice i de hiperplazie selecionat. Utilizarea schemelor de tratament dose-dense
endometrial (inclusiv cancer endometrial). Se recomand (nsoite de utilizarea profilactic a factorului de stimulare
precauie la pacientele cu probleme medicale care sunt a coloniilor granulocitare [G-CSF]) trebuie avut n vedere,
factori predispozani pentru acest tip de consecine i mai ales n cazul tumorilor cu proliferare accentuat [I, B]
efectuarea testelor de diagnostic adecvate la cele care [86]. Chimioterapia cu doze mari care necesit terapia
prezint simptome sugestive pentru aceste complicaii. Dei suportiv cu celule stem nu este recomandat [I, E].
datele privind efectele nocive sunt echivoce, pacientele Terapia anti-HER2
tratate cu tamoxifen trebuie sftuite s evite utilizarea
Utilizarea trastuzumab n asociere cu chimioterapia la
inhibitorilor puternici i moderai ai CYP2D6 sau, n cazul
pacientele cu supraexpresia/amplificarea HER2 determin
n care aceste medicamente nu pot fi nlocuite, trebuie avut
reducerea cu aproximativ 50% a riscului de recidiv,
n vedere trecerea la un tratament alternativ, cu IA [IV, B]
comparativ cu utilizarea numai a chimioterapiei; aceasta se
[77, 78]. Pacientele la care se efectueaz supresie ovarian
reflect ntre o mbuntire absolut de aproximativ 10%
i cele tratate cu IA sunt expuse unui risc crescut de
a supravieuirii fr semne de boal la 3 ani i o cretere de
pierdere osoas i trebuie sftuite s ia suplimente adecvate
3% a SG la 3 ani [I, A] [8789]. Trastuzumab este aprobat
de calciu plus vitamina D3 i s efectueze periodic evaluri
pentru utilizarea la pacientele cu afectare ganglionar
ale densitii minerale osoase (prin investigaie DEXA
i la cele cu tumori N0 >1 cm, dei din cauza riscului
[absorbie dual de energie cu raze X]) [I, A].
relativ nalt de eec la pacientele cu tumori N0 <1 cm
Chimioterapia trebuie avut n vedere i pentru tratamentul acestora, mai
Chimioterapia este recomandat n majoritatea ales n cazul celor cu status ER-negativ [IV, B] [90]. n
cazurilor de cancer triplu-negative, HER2-pozitive i majoritatea studiilor, trastuzumab a fost administrat timp
n tumorile luminale HER2-negative cu risc nalt [I, A]. de 1 an, dei n studiul FinHER s-a obinut o mbuntire
Beneficiul chimioterapiei este mai semnificativ n tumorile similar dup numai 9 sptmni de tratament [II, A] [91].
ER-negative [79, 80]. n cazul tumorilor ER-pozitive, Nu s-a demonstrat nici un beneficiu suplimentar pentru
efectele chimioterapiei se manifest cel puin parial prin administrarea timp de 2 ani a trastuzumab [92] n studiul
inducerea insuficienei ovariene [63, 81]. Regimurile de HERA. Studiul PHARE a comparat tratamentul timp
tratament utilizate cel mai frecvent conin antracicline i/ de 6 i 12 luni cu trastuzumab: nu a putut fi demonstrat
sau taxani, dei la paciente selecionate se poate utiliza non-inferioritatea terapiei timp de 6 luni cu trastuzumab,
13 Cancerul de sn primar: Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnostic, tratament i monitorizare

Tabelul 6. Prezentare succint a biomarkerilor utilizat pentru luarea deciziilor terapeutice


Biomarker Prognostic Predictive Validare Validare Recomandri privind Selecia pacientelor
tehnic clinic testele i clasificarea
ER ++ +++ Da nivelul DA IHC Tratament hormonal
dovezii Ib
PgR +++ + Da nivelul NU IHC Dac este negativ,
dovezii Ib chimioterapie n unele
cazuri
HER2 ++ +++ Da nivelul DA IHC 10% celule + Tratament anti-HER2
dovezii Ib
Ki67 ++ + NU NU IHC fr consens Chimioterapie dac nivelul
este crescut
Subtipuri intrinseci ++ ++ DA DA Profil de expresie genic Rspunsuri diferite la
(nu pentru surogat al chimioterapia neoadjuvant
IHC) n funcie de subtip
Semnturi de generaia +++ + DA Validat Profil de expresie genic, Chimioterapie n cazul
nti (MammaPrint, retrospectiv, RT-RCp unui risc nalt sau al unui
Oncotype Dx) validarea scor nalt
prospectiv n
derulare
Semnturi de generaia + + NU NU Profil de expresie genic Niciuna pentru moment
a doua

de aceea durata de 1 an trebuie s rmn standard [93]. Tratamentul pacientelor vrstnice


Trastuzumab este de obicei bine tolerat, dei poate surveni Datele limitate provenite din studii randomizate
disfuncia cardiac (de obicei reversibil), fiind necesare referitoare la pacientele vrstnice nu permit formularea
selecia pacientelor pe baza funciei cardiace la momentul unor recomandri solide cu privire la utilizarea terapiei
iniial (exprimat prin fracia de ejecie a ventriculului adjuvante sistemice la aceast populaie. n general, deciziile
stng) i monitorizarea periodic pe durata tratamentului. terapeutice trebuie s se bazeze pe vrsta biologic i nu
Din cauza cardiotoxicitii, trastuzumab nu trebuie pe cea cronologic, iar pacientele vrstnice cu o condiie
fizic bun trebuie s primeasc acelai tratament ca cele
administrat de rutin concomitent cu antracicline [I, B].
tinere. Cnd este posibil, se vor utiliza dozele complete
Combinaia cu taxani este sigur i s-a demonstrat c
ale medicamentelor [V, A]. La pacientele eligibile pentru
este mai eficient dect tratamentul secvenial [I, A] [88]. chimioterapia standard, s-a demonstrat c monoterapia
Trastuzumab poate fi de asemenea asociat n condiii de cu capecitabin este inferioar polchimioterapiei standard
siguran cu RT i TE. (AC sau CMF) i, de aceea, se va utiliza acest tip de
n terapia neoadjuvant, blocada dubl anti-HER2 tratament standard [II, D] [100]. La pacientele vrstnice,
asociat cu chimioterapia (trastuzumab + lapatinib, doxorubicina lipozomal polietilenglicat n monoterapie
trastuzumab + pertuzumab) a determinat mbunirea ratei i terapia metronomic cu ciclofosfamid plus metotrexat
de RCp (rspuns complet anatomo-patologic) comparativ pot fi utilizate i demonstreaz activitate similar, dei nu
cu chimioterapia asociat cu un un agent anti-HER2; cu exist informaii privind eficacitatea acestora comparativ
cu chimioterapia standard [II, B] [101].
toate acestea, rezultatele pe termen lung nu sunt cunoscute
i acest tratament nu poate fi recomandat n afara studiilor Terapia adjuvant sistemic pentru neoplasmul ductal
clinice [9496]. intraepitelial (DCIS)
La pacientele tratate conservator pentru DCIS ER-
Bifosfonai
pozitiv, tamoxifen reduce riscul de recidiv invaziv i
Unele date sugereaz un efect antineoplazic al non-invaziv, dar i incidena unui al doilea cancer de sn
bifosfonailor, mai ales atunci cnd sunt utilizai ntr-un primar (contralateral), fr efecte asupra SG [I, B] [102].
mediu hipoestrogenic (femei cu supresie ovarian sau n Dup mastectomie, poate fi avut n vedere i tamoxifen
postmenopauz), ns rezultatele studiilor sunt echivoce i pentru scderea riscului de cancer de sn contralateral [II,
acest tratament nu poate fi recomandat de rutin femeilor B]. IA sunt investigai ca terapie adjuvant n DCIS, ns
cu densitate mineral osoas normal [I, C] [69, 97]. La nu trebuie utilizai n tratamentul de rutin.
pacientele cu pierdere osoas asociat tratamentului, Terapia sistemic primar (neoadjuvant)
bifosfonaii scad riscul de complicaii la nivelul sistemului n cazul tumorilor avansate local i al celor
osos [I, A] [98, 99]. voluminoase rezecabile, mai ales atunci cnd mastectomia
Senkus et al. 14

este necesar din cauza dimensiunii tumorii, terapia decizia este dificil, cum ar fi cancerul de sn de grad 2
sistemic primar (utilizat nainte de tratamentul local) ER-pozitiv HER2-negativ i fr interesare ganglionar,
poate permite obinerea statusului rezecabil sau reducerea MammaPrint i Oncotype DX pot fi utilizate n asociere
magnitudinii interveniei chirurgicale [I, A]. n cazul cu toi factorii clinici i anatomopatologici, pentru a ajuta la
tumorilor rezecabile, momentul administrrii tratamentului luarea deciziilor terapeutice [20, 61]. Rezultatele studiilor
(pre-versus postoperator) nu are niciun efect asupra de faz III prospective, ample (MINDACT, TAILORx i
rezultatelor pe termen lung [II, C] [83, 103]. Toate tipurile RxPONDER) sunt ateptate cu interes pentru utilizarea
de tratament (chimioterapie, TE i terapie intit) utilizate optim i precis a acestor noi instrumente n practica
n context adjuvant pot fi utilizate i preoperator. Dac clinic. Biomarkerii sunt prezentai succint n Tabelul 6.
se utilizeaz chimioterapia, se recomand administrarea
tratamentului planificat fr pauze inutile, fr mprirea Monitorizare i implicaii pe termen lung
n perioade preoperatorii i postoperatorii, indiferent de Obiectivul monitorizrii este de a identifica precoce
amploarea rspunsului tumoral [V, B]. Astfel va crete recidivele locale sau cancerul de sn controlateral, de a
probabilitatea de obinere a RCp, un factor dovedit de evalua i trata complicaiile induse de terapie (cum ar
prognostic favorabil. Din acelai motiv, n cancerul de fi simptomele produse de menopauz, osteoporoza i
sn HER2-pozitiv, tratamentul cu trastuzumab trebuie cancerul secundar), de a motiva pacientele s continue
iniiat n context neoadjuvant n asociere cu secvena cu TE i de a oferi suport psihologic i informaii, pentru a
taxani, crescnd astfel probabilitatea de obinerea aRCp. permite reluarea unei viei normale dup diagnosticul de
Regimurile chimioterapice care trebuie utilizate n context cancer de sn.
neoadjuvant sunt cele folosite n context adjuvant. Din Supravieuirea la 10 ani n cancerul de sn depete
pcate, nu exist markeri predictivi validai care s permit 70% n majoritatea regiunilor din Europa, fiind de 89% n
individualizarea terapiei n funcie de pacient. De aceea se cazul bolii locale i de 62% n cazul celei regionale [108].
recomand tratamentul secvenial cu antracicline i taxani Riscul anual de recidiv atinge un nivel maxim n al doilea
[I, B]. an dup diagnosticare, ns se situeaz ntre 2%5% n anii
Carcinoamele ER-pozitive, HER2-negative, mai ales 520; exist tendina ca pacientele cu interesare ganglionar
subtipul lobular, sunt n general mai puin responsive s aib risc anual de recidiv mai mare dect cele fr. n
la chimioterapia primar dect tumorile ER-negative i primii ani, riscul de recidiv este mai mare la pacientele
HER2-pozitive i n cazul lor s-ar putea obine beneficii cu cancer ER-negativ, ns la aproximativ 58 ani dup
mai mari prin TE primar [104]. TE se administreaz de stabilirea diagnosticului riscul anual de recidiv scade sub
obicei timp de 46 luni nainte de intervena chirurgical nivelul corespunztor tumorilor ER-pozitive [III, B] [109].
i se continu postoperator; la pacientele post-menopauz, Recidiva cancerului de sn poate surveni chiar la distan
IA sunt mai eficieni dect tamoxifen pentru scderea de peste 20 de ani dup stabilirea diagnosticului iniial, mai
dimensiunii tumorii i pentru reducerea magnitudinii ales la pacientele cu boal cu status ER/PgR-pozitiv.
interveniei chirurgicale [I, A] [105107]. n pofida faptului c nu exist dovezi din studiile clinice
randomizate care s susin un anumit model sau protocol
Medicina personalizat de monitorizare, stabilirea unui echilibru ntre nevoile
Cancerul de sn este pionierul medicinei personalizate pacientei i costurile asociate urmririi, recomandm vizite
n oncologie. Statusul ER i/sau PgR i cel HER2 au regulate la fiecare 3-4 luni n primii 2 ani, la 6 luni n anii
fost utilizate timp de muli ani ca factori de predicie n 35 i ulterior anual [V, A]. Fiecare vizit trebuie s includ
vederea selectrii pacienilor pentru TE intit sau pentru anamneza amnunit, identificarea simptomatologiei i
tratamentul anti-HER2. n ultimii ani, fenotipurile tumorale examen clinic. Mamografia ipsilateral (dup BCS) i
surogat intrinseci, bazate pe expresia biomarkerilor, au fost contralateral este recomandat la 1 - 2 ani [II, A]. RMN
de asemenea utilizate pentru personalizarea tratamentului. de sn poate fi indicat pentru pacientele tinere, mai ales
n plus, uPAPAI1, un marker al gradului de invazivitate n cazul prezenei unui esut mamar dens i a predispoziiei
tumoral, a fost validat n studii clinice prospective ca genetice sau familiale [III, B]. La pacientele asimptomatice
marker de prognostic pentru cancerul de sn cu i fr nu exist date care s indice c alte teste de laborator sau
interesare ganglionar [I, A] [57] i poate fi utilizat n imagistice (ex. hemogram, teste de rutin de biochimie,
luarea deciziilor terapeutice n cancerul de sn incipient. radiografie toracic, scintigrafie osoas, ecografie hepatic,
Analizele multiparametrice moleculare pentru cancerul tomografie computerizat sau orice markeri tumorali de tipul
de sn ER-pozitiv cum ar fi Oncotype DX, EndoPredict, CA15-3 sau CEA) ofer beneficii n privina supravieuirii
Cancer de sn Indexsau pentru toate tipurile de cancer de [I, A]. Cu toate acestea, testele sangvine de rutin sunt
sn (pN0-1) cum ar MammaPrint i Genomic Grade Index de obicei indicate pentru urmrirea pacientelor tratate
sunt disponibile pe pia, ns niciuna nu a demonstrat pn cu TE din cauza reaciilor adverse poteniale ale acestor
n prezent utilitate clinic solid. n unele cazuri n care medicamente mai ales asupra profilului lipidic [V, A]. La
15 Cancerul de sn primar: Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnostic, tratament i monitorizare

Tabelul 7. Rezumatul recomandrilor


Screening i diagnostic
Screening-ul prin mamografie la categoria de vrst 5070 de ani reduce mortalitatea prin cancer de sn.
Diagnosticul i tratamentul trebuie efectuat n uniti specializate n tratamentul cancerului de sn: instituii specializate care ofer
asisten unui volum mare de pacieni cu cancer de sn prin intermediul unor echipe multidisciplinare, care includ cel puin un chirurg, un
radioterapeut, un oncolog, un radiolog i un anatomopatolog specialist n cancerul de sn
Pacientele trebuie s primeasc informaii complete, preferabil n scris, privind boala i opiunea terapeutic.
Diagnosticul de cancer de sn se bazeaz pe examenul clinic n combinaie cu investigaiile imagistice i este confirmat prin evaluare
anatomo-patologic. Alte evaluri includ anamneza complet personal i familial, inclusiv evaluarea statusului menopauzal, examenul
fizic, hemograma complet, testele de evaluare a funciei hepatice i renale, nivelul fosfatazei alcaline i calcemia.
Diagnosticul anatomo-patologic trebuie s se bazeze pe biopsia cu ac gros obinut prin ghidaj manual sau preferabil ultrasonografic ori
stereotactic. Buletinul anatomopatologic trebuie s includ tipul histologic, gradul, statusul ER i, n cazul cancerului invaziv, al PgR i HER2.
Evalurile de rutin pentru stabilirea stadiului se adreseaz bolii locoregionale, deoarece metastazele la distan asimptomatice sunt foarte
rare i nu exist beneficii pentru pacieni ale investigaiilor extinse de laborator i radiologice utilizate pentru stabilirea stadiului bolii.
Evaluarea anatomo-patologic postoperatorie a piesei de excizie chirurgical trebuie efectuat n conformitate cu sistemul pTNM i
s includ: numrul, localizarea i diametrul maxim al tumorilor excizate, tipul histologic i gradul de difereniere al tumorii, invazia
vascular i limfo-vascular i analiza biomarkerilor, evaluarea marginilor de rezecie, numrul total al ganglionilor limfatici excizai i al
ganglionilor limfatici pozitivi i extensia metastazelor la nivelul ganglionilor limfatici
Tratament
Alegerea strategiei terapeutice se bazeaz pe extensia/localizarea tumorii (dimensiunea i localizarea tumorii primare, numrul de leziuni,
numrul i amploarea interesrii ganglionare) i pe caracteristicile biologice (caracteristici anatomo-patologice incluznd biomarkeri,
expresie genic), dar i pe vrsta i starea general de sntate a pacientei i pe preferinele personale ale acesteia.
Trebuie luat n considerare i componenta ereditar a cancerului de sn, iar unde este cazul trebuie discutate msurile profilactice care se
impun n urma consilierii genetice i testrii genetice a pacientei.
Chirurgia de reducere a riscului prin mastectomie profilactic bilateral i reconstrucie poate fi propus femeilor cu risc foarte nalt pentru
cancerul de sn, cum ar fi cele tratate anterior cu iradiere a peretelui toracic pentru limfom sau purttoarelor mutaiilor genice BRCA1 sau BRCA2.
Carcinomul ductal in situ poate fi tratat prin BCT, dac se pot obine margini de rezecie libere, sau prin mastectomie.
Iradierea la nivelul ntregului sn dup BCS n DCIS scade riscul de recidiv local, supravieuirea fiind egal celei nregistrate post-
mastectomie.
Conservarea snului (excizie local ampl i RT) este tratamentul local de elecie la majoritatea pacientelor cu cancer invaziv. La unele
paciente se recurge n continuare la mastectomie din cauza dimensiunilor tumorale (raportat la dimensiunea snului), a caracterului
multifocal tumoral, iradierii anterioare a peretelui toracic sau snului i/sau n cazul n care aceasta este decizia pacientei.
Procedurile oncoplastice pot oferi rezultate mai bune n ceea ce privete aspectul estetic, cu precdere n cazul pacientelor cu sni de mari
dimensiuni, cu un raport tumor/dimensiune a snului nefavorabil sau n cazul crora localizarea tumorii la nivelul snului pune probleme
n ceea ce privete obinerea unui aspect estetic.
Reconstrucia snului ar trebui s fie disponibil pentru femeile care necesit mastectomie.
Biopsia ganglionului santinel (SLNB) este acceptat n prezent n locul limfadenectomiei axilare complete ca standard de ngrijire cu
excepia pacientelor cu ganglioni axilari pozitivi demonstrai.
Este posibil ca pacientele care prezint celule tumorale izolate (< 0,2 mm) n ganglionul santinel i cele cu interesare limitat a ganglionilor
santinel care efectueaz iradiere tangenial s nu necesite proceduri axilare suplimentare
RT postoperatorie este recomandat dup BCS. Iradierea potenat ofer o reducere suplimentar a riscului de 50% i este indicat la
pacientele cu factori nefavorabili de risc pentru controlul local.
Iradierea parial la nivelul snului poate fi considerat o opiune terapeutic acceptabil la pacientele cu vrsta de minimum 50 de ani cu
cancer de sn unicentric, unifocal, cu ganglioni limfatici negativi, nelobular, cu dimensiuni de maximum 3 cm, n absena unei componente
intraductale extinse sau a invaziei limfovasculare, cu margini negative de cel puin 1 mm.
Radioterapia post-mastectomie este recomandat la pacientele cu cel puin 4 ganglioni axilari pozitivi i/sau tumori T3-T4 i trebuie avut
n vedere la pacientele cu interesarea a 1-3 ganglioni limfatici axilari, mai ales n prezena unor factori de risc suplimentari.
Scheme mai scurte de fracionare (ex. 15-16 fraciuni cu doze unice de 2,52,67 Gy) au fost validate n studii prospective ample i sunt n
general recomandate.
Decizia de utilizare a terapiei sistemice adjuvante trebuie s se bazeze pe fenotipul intrinsec stabilit prin testele de determinare a statusului
ER/PgR, HER2 i Ki67.
TE este indicat la toate pacientele cu expresie ER detectabil, definit drept 1% din celulele tumorale invazive. La pacientele n
premenopauz, tamoxifen este terapie standard i valoarea supresiei ovariene nu este bine definit. La pacientele n postmenopauz, IA
(nesteroidieni i steroidieni) i tamoxifen sunt opiuni valide.
n tumorile luminale HER2(), indicaiile utilizrii chimioterapiei depind de riscul individual de recidiv, de gradul anticipat de rspuns
la TE i preferinele pacientei.
n tumorile luminale B HER2(+) se utilizeaz chimioterapia, TE i trastuzumab; nu exist date pentru a susine neutilizarea chimioterapiei
la acest grup.
Tumorile HER2(+) (non-luminale) se utilizeaz chimioterapie plus trastuzumab.
n tumorile triplu-negative chimioterapia adjuvant ofer beneficii, o excepie posibil fiind reprezentat de subtipurile histologice
speciale cu risc redus cum ar fi carcinoamele medulare sau chistice adenoide.
Chimioterapia const de obicei n 48 cicluri de tratament cu antracicline i/sau taxani. Se recomand utilizarea secvenial a antraciclinelor
i taxanilor fa de cea concomitent.
Senkus et al. 16

Tabelul 7. Continuare
Trastuzumab n asociere cu chimioterapia la pacientele cu supraexpresia/amplificarea HER2 determin reducerea cu aproximativ 50% a
riscului de recidiv i crete supravieuirea general (SG), comparativ cu utilizarea numai a chimioterapiei.
n cazul tumorilor avansate local i al celor voluminoase rezecabile, mai ales atunci cnd mastectomia este necesar din cauza dimensiunii
tumorii, terapia sistemic primar (utilizat nainte de tratamentul local) poate permite obinerea statusului rezecabil sau reducerea
magnitudinii interveniei chirurgicale. Toate tipurile de tratament (chimioterapie, TE i terapie intit) utilizate n context adjuvant pot fi
utilizate i preoperator.
Urmrire i supravieuire
Obiectivul monitorizrii este de a identifica precoce recidivele locale sau cancerul de sn controlateral, de a evalua i trata complicaiile
induse de terapie, de a motiva pacientele s continue tratamentele hormonale i de a oferi suport psihologic i informaii, pentru a permite
reluarea unei viei normale.
Mamografia ipsilateral (dup BCS) i contralateral este recomandat la 1 - 2 ani. La pacientele asimptomatice nu exist date care s
indice c alte teste de laborator sau imagistice ofer beneficii n privina supravieuirii, ns datele disponibile provin din studii mai vechi
i sunt necesare unele noi.

Tabelul 8. Niveluri de eviden i grade de recomandare (adaptat dup Sistemul de clasificare al Infectious Diseases Society of
America-United States Public Health Servicea)

Niveluri de eviden
I Dovezi din cel puin un studiu amplu randomizat, controlat cu metode de calitate (potenial redus de eroare sistematic) sau meta-
analize ale unor studii randomizate bine efectuate fr heterogenitate
II Studii randomizate restrnse sau studii randomizate ample cu suspiciune de eroare sistematic (calitate mai redus a metodelor) sau
meta-analize ale unor astfel de studii sau ale unor studii cu heterogenitate demonstrat
III Studii de cohort prospective
IV Studii de cohort retrospective sau studii cazcontrol
V Studii fr grup control, raportri de caz, opinia experilor
Grade de recomandare
A Dovezi puternice privind eficacitatea cu un beneficiu clinic substanial, recomandare puternic
B Dovezi puternice sau moderate privind eficacitatea, ns cu un beneficiu clinic limitat, recomandare general
C Dovezi insuficiente privind eficacitatea sau beneficiul nu depete riscul sau dezavantajele (evenimente adverse, costuri,),
opional
D Dovezi moderate mpotriva eficacitii sau pentru rezultate adverse, n general nerecomandat
E Dovezi puternice mpotriva eficacitii sau pentru rezultate adverse, nerecomandat n nicio situaie
a
Dykewicz CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant
recipients. Clin Infect Dis 2001; 33: 139144. Cu permisiune din partea Infectious Diseases Society of America.

pacientele tratate cu tamoxifen, se recomand examenul eligibile dup tratamentul pentru cancerul de sn [II, B]
ginecologic anual efectuat de un ginecolog cu experien [110]. Cel mai probabil creterea n greutate i obezitatea
[V, A]. La pacientele tratate cu IA, se recomand evaluarea au un efect negativ asupra prognosticului cancerului de
regulat a densitii osoase [I, A]. Este foarte important de sn [111]; consilierea nutriional trebuie recomandat
menionat faptul c majoritatea datelor disponibile privind post-tratament tuturor pacientelor cu obezitate [III, B].
recomandrile de monitorizare provin dintr-o perioad n Utilizarea terapiei de substituie hormonal crete riscul de
care procedurile de diagnostic erau mai puin sofisticate i recidiv i nu trebuie ncurajat [I, A].
tratamentele pentru boala avansat mai puin eficiente, de Pacientele trebuie s beneficieze de acces nelimitat
aceea sunt imperios necesare studii noi care s investigheze la faciliti i servici de reabilitare specializate, pentru
n contextul contemporan aceste aspecte. La pacientele a diminua sechelele fizice, psihologice i sociale ale
simptomatice sau n cazul unor rezultate anormale ale tratamentului cancerului de sn. Obiectivele principale ale
controlului, se vor efectua imediat testele necesare. fizioterapiei trebuie s includ prevenirea i tratamentul
n afar de tratamentele locale i sistemice adecvate, limfedemului, asigurnd mobilitatea total a braului i
dovezile epidemiologice indic spre factori asociai stilului umrului, i prevenirea i corectarea deficitelor posturale
de via care influeneaz prognosticul pacientelor cu care sunt consecina mastectomiei. Nu exist date care s
cancer de sn: activitatea fizic regulat ofer beneficii indice c un anume tip de fizioterapie ar putea crete riscul
funcionale i psihologice[II, B], este posibil s reduc de recidiv; de aceea, pacientelor li se va oferi accesul la
riscul de recidiv i trebuie recomandat tuturor pacientelor acest serviciu de reabilitare cnd este necesar.
17 Cancerul de sn primar: Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnostic, tratament i monitorizare

Nu se tie cu certitudine dac femeile la care s-a efectuat autori nu au declarat poteniale conflicte de interese.
limfadenectomie axilar complet trebuie sftuite s evite
puncionarea venoas, flebotomia sau monitorizarea Bibliografie
tensiunii arteriale la nivelul braului ipsilateral [V, D]. 1. Aebi S, Davidson T, Gruber G et al. Primary breast cancer: ESMO
Se recomand iniierea prompt a antibioterapiei pentru Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up.
Ann Oncol 2011; 22 (Suppl 6): vi12vi24.
eventualele plgi infectate de la nivelul braului ipsilateral, 2. McTiernan A. Behavioral risk factors in breast cancer: can risk be
mai ales dup disecia ganglionar axilar. modified? Oncologist 2003; 8: 326334.
Monitorizarea nu poate i nu trebuie vzut exclusiv 3. Gatta G, Mallone S, van der Zwan JM et al. Cancer prevalence
din perspectiv fizic deoarece frecvent nivelurile de estimates in Europe at the beginning of 2000. Ann Oncol 2013; 24:
16601666.
anxietate sunt nalte dup ncheierea tratamentului, cnd 4. Autier P, Boniol M, La Vecchia C et al. Disparities in breast cancer
contactul cu echipa medical se reduce. Adesea, n lunile mortality trends between 30 European countries: retrospective trend
care urmeaz ncheierii chimioterapiei adjuvante i/sau analysis of WHO mortality database. BMJ 2010; 341: c3620.
RT, apar depresia i fatigabilitatea intens, agravate de 5. Ottini L, Palli D, Rizzo S et al. Male breast cancer. Crit Rev Oncol
Hematol 2010; 73: 141155.
faptul c aspectele asociate supravieuirii pe termen lung 6. Giordano L, von Karsa L, Tomatis M et al. Mammographic screening
corelate cu activitatea profesional, familia i sexualitatea programmes in Europe: organization, coverage and participation. J
sunt frecvent trecute cu vederea pe durata monitorizrii, Med Screen 2012; 19(Suppl 1): 7282.
ceea ce nseamn c femeile nu vor reui s le abordeze 7. Perry N, Broeders M, deWolf C et al. European guidelines for quality
assurance in breast cancer screening and diagnosis, 4th edition.
n manier adecvat. Problematica supravieuitoarelor pe Luxembourg: European Commission Office for Official Publications
termen lung trebuie abordat ca un set diferit de dificulti of the European Communities 2006.
i realiti cu scopul de a gestiona necesitile psihosociale 8. Association of European Cancer Leagues. European Union
ale femeilor dup ncheirea tratamentului. Clinicile care Council Recommendation on Cancer Screening. http://www.
europeancancerleagues.org/cancer-in-europe/resources-on-cancer-in-
se ocup de monitorizare trebuie s se concentreze nu europe/82-eu-councilrecommendation-on-cancer-screening.html (2
numai asupra reaciilor adverse tardive, dar i a aspectelor July 2013, date last accessed).
corelate cu implicaiile pe termen lung ale prezenei bolii 9. Gtzsche PC, Nielsen M. Screening for breast cancer with
i cu evaluarea aspectelor legate de calitatea vieii. Rolul mammography. Cochrane Database Syst Rev 2011; 1: CD001877.
10. Independent UK Panel on Breast Cancer Screening. The benefits and
implicrii unei asistente specializate pe durata procesului harms of breast cancer screening: an independent review. Lancet 2012;
de stabilire a diagnosticului, a tratamentului i monitorizrii 380: 17781786.
este esenial. Toate rile trebuie s creeze toate premisele 11. Warner E, Messersmith H, Causer P et al. Systematic review: using
educaionale i de infrastructur necesare pentru a putea magnetic resonance imaging to screen women at high risk for breast
cancer. Ann Intern Med 2008; 148: 671679.
furniza suportul asistentelor specializate, n cadrul echipei 12. Sardanelli F, Boetes C, Borisch B et al. Magnetic resonance imaging of
multidisciplinare, tuturor pacientelor cu cancer de sn. the breast: recommendations from the EUSOMA working group. Eur J
Cancer 2010; 46: 12961316.
Not 13. Rafferty EA, Park JM, Philpotts LE et al. Assessing radiologist
performance using combined digital mammography and breast
Tabelul 7 face un rezumat al recomandrilor. Nivelurile tomosynthesis compared with digital mammography alone: results of a
de eviden i gradele de recomandare au fost utilizate multicenter, multireader trial. Radiology 2013; 266: 104113.
folosind sistemul din Tabelul 8. Afirmaiile fr grade 14. Lakhani SR, Ellis IO, Schnitt SJ et al. WHO Classification of Tumours,
4th edition. IARC WHO Classification of Tumours, IARC Press, Lyon,
alocate au fost considerate de ctre experi i comitetul 2012.
ESMO strategii standard n practica clinic argumentate. 15. Hammond ME. American Society of Clinical Oncology-College of
American Pathologists guidelines for breast predictive factor testing:
Conflict de interese an update. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2011; 19: 499500.
16. Dowsett M, Nielsen TO, AHern R et al. Assessment of Ki67 in breast
Dr Senkus a raportat calitatea de membru al board- cancer: recommendations from the International Ki-67 Breast Cancer
ului consultativ pentru GlaxoSmithKline i AstraZeneca; Working Group. J Natl Cancer Inst 2011; 103: 16561664.
suport pentru deplasri din partea Roche i a Amgen. 17. Guiu S, Michiels S, Andr F et al. Molecular subclasses of breast
cancer: how do we define them? The IMPAKT 2012 working group
Prof. Penault-Llorca a raportat acordarea de consultan/ statement. Ann Oncol 2012; 23: 29973006.
primirea de onorarii din partea Roche, a GlaxoSmithKline 18. Mann GB, Fahey VD, Feleppa F, Buchanan MR. Reliance on hormone
i a Genomic Health. Prof. Thompson a raportat primirea de receptor assays of surgical specimens may compromise outcome in
onorarii din partea Roche. Dr Zackrisson a raportat primirea patients with breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 51485154.
19. Chen X, Yuan Y, Gu Z, Shen K. Accuracy of estrogen receptor,
de suport pentru deplasri din partea Siemens AG; onorarii progesterone receptor, and HER2 status between core needle and open
de vorbitor din partea Siemens AG i a AstraZeneca. Dr excision biopsy in breast cancer: a meta-analysis. Breast Cancer Res
Cardoso a raportat acordarea de consultan/grant-uri Treat 2012; 134: 957967.
de cercetare din partea Eisai, Roche, GlaxoSmithKline, 20. Goldhirsch A, Winer EP, Coates AS et al. Personalizing the treatment
of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen
Celgene, AstraZeneca, Novartis, Pfizer, Astellas, GE International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast
Oncology, Merck-Sharp, Merus, BV, Genentech; calitatea Cancer 2013. Ann Oncol 2013; 24: 22062223.
de vorbitor din partea Novartis, GlaxoSmithKline. Ceilali 21. Harris L, Fritsche H, Mennel R et al. American Society of Clinical
Senkus et al. 18

Oncology 2007 update of recommendations for the use of tumor and mastectomy for early stage invasive breast cancer: the effect of age
markers in breast cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 52875312. and hormone receptor status. Cancer 2013; 119: 14021411.
22. Robertson IJ, Hand F, Kell MR. FDG-PET/CT in the staging of local/ 44. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG), Darby
regional metastases in breast cancer. Breast 2011; 20: 491494. S, McGale P et al. Effect of radiotherapy after breast-conserving
23. Blamey RW, Pinder SE, Ball GR et al. Reading the prognosis of the surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death: meta-
individual with breast cancer. Eur J Cancer 2007; 43: 15451547. analysis of individual patient data for 10,801 women in 17 randomised
24. Ravdin PM, Siminoff LA, Davis GJ et al. Computer program to assist trials. Lancet 2011; 378: 17071716.
in making decisions about adjuvant therapy for women with early 45. Werkhoven EV, Hart G, Tinteren HV et al. Nomogram to predict
breast cancer. J Clin Oncol 2001; 19: 980991. ipsilateral breast relapse based on pathology review from the EORTC
25. Wishart GC, Bajdik CD, Azzato EM et al. A population-based 2288110882 boost versus no boost trial. Radiother Oncol 2011; 100:
validation of the prognostic model PREDICT for early breast cancer. 101107.
Eur J Surg Oncol 2011; 37: 411417. 46. Vaidya JS, Joseph DJ, Tobias JS et al. Targeted intraoperative
26. http:// www.fda.gov /downloads / Drugs / Guidance Compliance radiotherapy versus whole breast radiotherapy for breast cancer
Regulatory Information / Guidances / UCM305501.pdf (23 July 2013, (TARGIT-A trial): an international, prospective, randomised, non-
date last accessed). inferiority phase 3 trial. Lancet 2010; 376: 91102.
27. National Cancer Institute. PDQ Breast Cancer Treatment. Bethesda, 47. Polgr C, Van Limbergen E, Potter R et al. Patient selection for
MD: National Cancer Institute, 2013. www.cancer.gov/cancertopics/ accelerated partial breast irradiation (APBI) after breast-conserving
pdq/treatment/breast/healthprofessional (16 July 2013, date last surgery: recommendations of the Groupe Europen de Curiethrapie-
accessed). European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (GEC-
28. Del Turco MR, Ponti A, Bick U et al. Quality indicators in breast cancer ESTRO) breast cancer working group based on clinical evidence
care. Eur J Cancer 2010; 46: 23442356. (2009). Radiother Oncol 2010; 94: 264273.
29. EUSOMA. The requirements of a specialist breast unit. Eur J Cancer 48. Clarke M, Collins R, Darby S et al. Effects of radiotherapy and of
2000; 36: 22882293. differences in the extent of surgery for early breast cancer on local
30. Pruthi S, Gostout BS, Lindor NM. Identification and management of recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials.
women with BRCA mutations or hereditary predisposition for breast Lancet 2005; 366: 20872106.
and ovarian cancer. Mayo Clin Proc 2010; 85: 11111120. 49. Kyndi M, Overgaard M, Nielsen HM et al. High local recurrence risk
31. Senkus E, Gomez H, Dirix L et al. Young breast cancer patients is not associated with large survival reduction after postmastectomy
attitudes towards the risk of loss of fertility related to adjuvant therapies. radiotherapy in high-risk breast cancer: a subgroup analysis of DBCG
EORTC study 10002 BIG 3-98. Psycho-Oncology 2013, in press. 82 b&c. Radiother Oncol 2009; 90: 7479.
32. Lee SJ, Schover LR, Partridge AH et al. American Society of Clinical 50. Whelan TJ, Pignol JP, Levine MN et al. Long-term results of
Oncology recommendations on fertility preservation in cancer patients. hypofractionated radiation therapy for breast cancer. N Engl J Med
J Clin Oncol 2006; 24: 29172931. 2010; 362: 513520.
33. Association of Breast Surgery at Baso 2009. Surgical guidelines for 51. START Trialists Group, Bentzen SM, Agrawal RK et al. The UK
the management of breast cancer. Eur J Surg Oncol 2009; 35(Suppl 1): Standardisation of Breast Radiotherapy (START) trial B of radiotherapy
122. hypofractionation for treatment of early breast cancer: a randomised
34. Morrow M. Breast conservation and negative margins: how much is trial. Lancet 2008; 371: 10981107.
enough? Breast 2009; 18(Suppl 3): S84S86. 52. START Trialists Group, Bentzen SM, Agrawal RK et al. The UK
35. Chatterjee JS, Lee A, Anderson W et al. Effect of postoperative Standardisation of Breast Radiotherapy (START) trial A of radiotherapy
radiotherapy on autologous deep inferior epigastric perforator flap hypofractionation for treatment of early breast cancer: a randomised
volume after immediate breast reconstruction. Br J Surg 2009; 96: trial. Lancet Oncol 2008; 9: 331341.
11351140. 53. Goodwin A, Parker S, Ghersi D, Wilcken N. Post-operative radiotherapy
36. Senkus-Konefka E, Wenicka-Jas kiewicz M, Jas kiewicz J, Jassem for ductal carcinoma in situ of the breasta systematic review of the
J. Radiotherapy for breast cancer in patients undergoing breast randomized trials. Breast 2009; 18: 143149.
reconstruction or augmentation. Cancer Treat Rev 2004; 30: 671682. 54. Lohrisch C, Paltiel C, Gelmon K et al. Impact on survival of time from
37. Krag DN, Anderson SJ, Julian TB et al. Sentinel-lymph-node resection definitive surgery to initiation of adjuvant chemotherapy for early-stage
compared with conventional axillary-lymph-node dissection in breast cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 48884894.
clinicallynodenegative patients with breast cancer: overall survival 55. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG), Peto
findings from the NSABP B-32 randomised phase 3 trial. Lancet Oncol R, Davies C et al. Comparisons between different polychemotherapy
2010; 11: 927933. regimens for early breast cancer: meta-analyses of long-term outcome
38. Giuliano AE, Hawes D, Ballman KV et al. Association of occult among 100,000 women in 123 randomised trials. Lancet 2012; 379:
metastases in sentinel lymph nodes and bone marrow with survival 432444.
among women with earlystage invasive breast cancer. JAMA 2011; 56. Goldhirsch A, Wood WC, Coates AS et al. Strategies for subtypes
306: 385393. dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St Gallen
39. Kaufmann M, Morrow M, von Minckwitz G et al. Locoregional International Expert Consensus on the primary therapy of early breast
treatment of primary breast cancer: consensus recommendations from cancer 2011. Ann Oncol 2011; 22: 17361747.
an International expert panel. Cancer 2010; 116: 11841191. 57. Harbeck N, Kates RE, Look MP et al. Enhanced benefit from adjuvant
40. Galimberti V, Cole BF, Zurrida S et al. Axillary dissection versus no chemotherapy in breast cancer patients classified high-risk according to
axillary dissection in patients with sentinel-node micrometastases urokinase-type plasminogen activator (uPA) and plasminogen activator
(IBCSG 23-01): a phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol inhibitor type 1 (n=3424). Cancer Res 2002; 62: 46174622.
2013; 14: 297305. 58. Albain KS, Barlow WE, Shak S et al. Prognostic and predictive value
41. Giuliano AE, Hunt KK, Ballman KV et al. Axillary dissection versus of the 21-gene recurrence score assay in postmenopausal women
no axillary dissection in women with invasive breast cancer and with node-positive, oestrogen-receptor-positive breast cancer on
sentinel node metastasis: a randomized clinical trial. JAMA 2011; 305: chemotherapy: a retrospective analysis of a randomised trial. Lancet
569575. Oncol 2010; 11: 5565.
42. Liebens FP, Carly B, Pastijn A, Rozenberg S. Management of BRCA1/2 59. Paik S, Shak S, Tang G et al. A multigene assay to predict recurrence
associated breast cancer: a systematic qualitative review of the state of of tamoxifen-treated, node-negative breast cancer. N Engl J Med 2004;
knowledge in 2006. Eur J Cancer 2007; 43: 238257. 351: 28172826.
43. Hwang ES, Lichtensztajn DY, Gomez SL et al. Survival after lumpectomy 60. Paik S, Tang G, Shak S et al. Gene expression and benefit of
19 Cancerul de sn primar: Ghidul ESMO de practic clinic pentru diagnostic, tratament i monitorizare

chemotherapy in women with node-negative, estrogen receptor- medications that inhibit CYP2D6. J Clin Oncol 2010; 28: 27682776.
positive breast cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 37263734. 79. Berry DA, Cirrincione C, Henderson IC et al. Estrogen-receptor status
61. Azim HA, Jr, Michiels S, Zagouri F et al. Utility of prognostic genomic and outcomes of modern chemotherapy for patients with node-positive
tests in breast cancer practice: the IMPAKT 2012 working group breast cancer. JAMA 2006; 295: 16581667.
consensus statement. Ann Oncol 2013; 24: 647654. 80. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group, Clarke M, Coates
62. Albain KS, Barlow WE, Ravdin PM et al. Adjuvant chemotherapy AS et al. Adjuvant chemotherapy in oestrogen receptor-poor breast
and timing of tamoxifen in postmenopausal patients with endocrine- cancer: patient-level meta-analysis of randomised trials. Lancet 2008;
responsive, node-positive breast cancer: a phase 3, open-label, 371: 2940.
randomised controlled trial. Lancet 2009; 374: 20552063. 81. Swain SM, Jeong JH, Geyer CE, Jr et al. Longer therapy, iatrogenic
63. International Breast Cancer Study Group, Colleoni M, Gelber S et al. amenorrhea, and survival in early breast cancer. N Engl J Med 2010;
Tamoxifen after adjuvant chemotherapy for premenopausal women 362: 20532065.
with lymph nodepositive breast cancer: International Breast Cancer 82. Di Leo A, Desmedt C, Bartlett JM et al. HER2 And TOP2A as
Study Group trial 1393. J Clin Oncol 2006; 24: 13321341. predictive markers for anthracycline-containing chemotherapy
64. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Effects of regimens as adjuvant treatment of breast cancer: a meta-analysis of
chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on individual patient data. Lancet Oncol 2011; 12: 11341142.
recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. 83. Gianni L, Baselga J, Eiermann W et al. Phase III trial evaluating the
Lancet 2005; 365: 16871717. addition of paclitaxel to doxorubicin followed by cyclophosphamide,
65. Goss PE, Ingle JN, Martino S et al. A randomized trial of letrozole in methotrexate, and fluorouracil, as adjuvant or primary systemic
postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early- therapy: European Cooperative Trial in Operable Breast Cancer. J Clin
stage breast cancer. N Engl J Med 2003; 349: 17931802. Oncol 2009; 27: 24742481.
66. LHRH-agonists in Early Breast Cancer Overview Group, Cuzick J, 84. Shao N, Wang S, Yao C et al. Sequential versus concurrent
Ambroisine L et al. Use of luteinizing-hormone-releasing hormone anthracyclines and taxanes as adjuvant chemotherapy of early breast
agonists as adjuvant treatment in premenopausal patients with hormone- cancer: a meta-analysis of phase III randomized control trials. Breast
receptor-positive breast cancer: a meta-analysis of individual patient 2012; 21: 389393.
data from randomised adjuvant trials. Lancet 2007; 369: 17111723. 85. Jones S, Holmes FA, OShaughnessy J et al. Docetaxel with
67. Davidson NE, ONeill AM, Vukov AM et al. Chemoendocrine therapy cyclophosphamide is associated with an overall survival benefit
for premenopausal women with axillary lymph node-positive, steroid compared with doxorubicin and cyclophosphamide: 7-year follow-up
hormone receptor-positive breast cancer: results from INT 0101 of US Oncology Research Trial 9735. J Clin Oncol 2009; 27: 1177
(E5188). J Clin Oncol 2005; 23: 59735982. 1183.
68. Jonat W, Kaufmann M, Sauerbrei W et al. Goserelin versus 86. Citron ML, Berry DA, Cirrincione C et al. Randomized trial of dose-
cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil as adjuvant therapy dense versus conventionally scheduled and sequential versus concurrent
in premenopausal patients with node-positive breast cancer: the combination chemotherapy as postoperative adjuvant treatment of
Zoladex Early Breast Cancer Research Association study. J Clin Oncol node-positive primary breast cancer: first report of Intergroup Trial
2002; 20: 46284635. C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741. J Clin Oncol 2003;
69. Gnant M, Mlineritsch B, Schippinger W et al. Endocrine therapy plus 21: 14311439.
zoledronic acid in premenopausal breast cancer. N Engl J Med 2009; 87. Gianni L, Dafni U, Gelber RD et al. Treatment with trastuzumab for 1
360: 679691. year after adjuvant chemotherapy in patients with HER2-positive early
70. Bliss JM, Kilburn LS, Coleman RE et al. Disease-related outcomes with breast cancer: a 4- year follow-up of a randomised controlled trial.
long-term follow-up: an updated analysis of the intergroup exemestane Lancet Oncol 2011; 12: 236244.
study. J Clin Oncol 2012; 30: 709717. 88. Perez EA, Romond EH, Suman VJ et al. Four-year follow-up of
71. Regan MM, Neven P, Giobbie-Hurder A et al. Assessment of letrozole trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable human epidermal
and tamoxifen alone and in sequence for postmenopausal women growth factor receptor 2- positive breast cancer: joint analysis of data
with steroid hormone receptor-positive breast cancer: the BIG 198 from NCCTG N9831 and NSABP B- 31. J Clin Oncol 2011; 29: 3366
randomised clinical trial at 8.1 years median follow-up. Lancet Oncol 3373.
2011; 12: 11011108. 89. Slamon D, Eiermann W, Robert N et al. Adjuvant trastuzumab in
72. Cuzick J, Sestak I, Baum M et al. Effect of anastrozole and tamoxifen HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2011; 365: 12731283.
as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 10-year analysis of 90. Gonzalez-Angulo AM, Litton JK, Broglio KR et al. High risk of
the ATAC trial. Lancet Oncol 2010; 11: 11351141. recurrence for patients with breast cancer who have human epidermal
73. Goss PE, Ingle JN, Pater JL et al. Late extended adjuvant treatment growth factor receptor 2- positive, node-negative tumors 1 cm or
with letrozole improves outcome in women with early-stage breast smaller. J Clin Oncol 2009; 27: 57005706.
cancer who complete 5 years of tamoxifen. J Clin Oncol 2008; 26: 91. Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, Bono P et al. Adjuvant docetaxel
19481955. or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J
74. Burstein HJ, Prestrud AA, Seidenfeld J et al. American Society of Med 2006; 354: 809820.
Clinical Oncology clinical practice guideline: update on adjuvant 92. Goldhirsch A, Gelber RD, Piccart-Gebhart MJ et al. 2 years versus
endocrine therapy for women with hormone receptor-positive breast 1 year of adjuvant trastuzumab for HER2-positive breast cancer
cancer. J Clin Oncol 2010; 28: 37843796. (HERA): an open-label, randomised controlled trial. Lancet 2013. July
75. Dowsett M, Cuzick J, Ingle J et al. Meta-analysis of breast cancer 17 [epub ahead of print], doi:pii: S0140-6736(13)61094-6. 10.1016/
outcomes in adjuvant trials of aromatase inhibitors versus tamoxifen. S0140-6736(13)61094-6.
J Clin Oncol 2010; 28: 509518. 93. Pivot X, Romieu G, Debled M et al. 6 months versus 12 months of
76. Davies C, Pan H, Godwin J et al. Long-term effects of continuing adjuvant trastuzumab for patients with HER2-positive early breast
adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after cancer (PHARE): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14:
diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a 741748.
randomised trial. Lancet 2013; 381: 805816. 94. Baselga J, Bradbury I, Eidtmann H et al. Lapatinib with trastuzumab
77. Leyland-Jones B, Regan MM, Bouzyk M et al. Outcome according to for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised,
CYP2D6 genotype among postmenopausal women with endocrine- open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet 2012; 379: 633640.
responsive early invasive breast cancer randomized in the BIG 198 95. Guarneri V, Frassoldati A, Bottini A et al. Preoperative chemotherapy
trial. Cancer Res 2011; 70 (Suppl 2): abstr. S1S8. plus trastuzumab, lapatinib, or both in human epidermal growth factor
78. Sideras K, Ingle JN, Ames MM et al. Coprescription of tamoxifen and receptor 2-positive operable breast cancer: results of the randomized
Senkus et al. 20

phase II CHER-LOB study. J Clin Oncol 2012; 30: 19891995. Breast Cancer Res Treat 2011; 125: 145156.
96. Gianni L, Pienkowski T, Im YH et al. Efficacy and safety of neoadjuvant 105. Cataliotti L, Buzdar AU, Noguchi S et al. Comparison of anastrozole
pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, versus tamoxifen as preoperative therapy in postmenopausal women
inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a
randomised multicentre, openlabel, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012; with hormone receptor-positive breast cancer: the Pre-Operative
13: 2532. Arimidex compared to tamoxifen (PROACT) trial. Cancer 2006;
97. Coleman RE, Marshall H, Cameron D et al. Breast-cancer adjuvant 106: 20952103.
therapy with zoledronic acid. N Engl J Med 2011; 365: 13961405. 106. Smith IE, Dowsett M, Ebbs SR et al. Neoadjuvant treatment of
98. Eidtmann H, de Boer R, Bundred N et al. Efficacy of zoledronic acid postmenopausal breast cancer with anastrozole, tamoxifen, or both
in postmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant
letrozole: 36-month results of the ZO-FAST study. Ann Oncol 2010; in combination: the immediate preoperative anastrozole, tamoxifen,
21: 21882194. or combined with tamoxifen (IMPACT) multicenter double-blind
99. Reid DM, Doughty J, Eastell R et al. Guidance for the management randomized trial. J Clin Oncol 2005; 23: 51085116.
of breast cancer treatment-induced bone loss: a consensus position 107. Eiermann W, Paepke S, Appfelstaedt J et al. Preoperative treatment of
statement from a UK Expert Group. Cancer Treat Rev 2008; 34(Suppl postmenopausal breast cancer patients with letrozole: a randomized
1): S3S18.
100. Muss HB, Berry DA, Cirrincione CT et al. Adjuvant chemotherapy in double blind multicenter study. Ann Oncol 2001; 12: 15271532.
older women with early-stage breast cancer. N Engl J Med 2009; 360: 108. Allemani C, Minicozzi P, Berrino F et al. Predictions of survival up
20552065. to 10 years after diagnosis for European women with breast cancer in
101. Crivellari D, Gray KP, Dellapasqua S et al. Adjuvant pegylated 20002002. Int J Cancer 2013; 132: 24042412.
liposomal doxorubicin for older women with endocrine nonresponsive 109. Park S, Koo JS, Kim MS et al. Characteristics and outcomes according
breast cancer who are NOT suitable for a standard chemotherapy
regimen: the CASA randomized trial. Breast 2013; 22: 130137. to molecular subtypes of breast cancer as classified by a panel of four
102. Staley H, McCallum I, Bruce J. Postoperative tamoxifen for ductal biomarkers using immunohistochemistry. Breast 2012; 21: 5057.
carcinoma in situ. Cochrane Database Syst Rev 2012; 10: CD007847. 110. Holmes MD, Chen WY, Feskanich D et al. Physical activity and
103. Rastogi P, Anderson SJ, Bear HD et al. Preoperative chemotherapy: survival after breast cancer diagnosis. JAMA 2005; 293: 24792486.
updates of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project 111. Chlebowski RT, Aiello E, McTiernan A. Weight loss in breast cancer
Protocols B-18 and B-27. J Clin Oncol 2008; 26: 778785.
104. von Minckwitz G, Untch M, Nesch E et al. Impact of treatment patient management. J Clin Oncol 2002; 20: 11281143.
characteristics on response of different breast cancer phenotypes: 112. Edge SB, Byrd DR, Compton CC (eds). AJCC Cancer Staging
pooled analysis of the German neo-adjuvant chemotherapy trials. Handbook, 7th ed. New York, NY.: Springer, 2010.