Cancerul pulmonar fr celule mici n stadiu metastatic

(NSCLC): Ghidurile de practic clinic ESMO pentru

diagnostic, tratament i urmrire
S. Peters1, A.A. Adjei2, C. Gridelli3, M. Reck4, K. Kerr5 i E. Felip6 din partea
Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice*
1
Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV), Lausanne, Elveia; 2Department of Medicine, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY,
SUA; 3Department of Medical Oncology, S.G. Moscati Hospital, Avellino, Italia; 4Department of Thoracic Oncology, Hospital Grosshansdorf,
Grosshansdorf, Germania; 5Aberdeen Royal Infirmary, Aberdeen, Marea Britanie; 6Vall dHebron University Hospital, Barcelona, Spania

Inciden i epidemiologie
Cancerul pulmonar primar este cea mai frecvent
afeciune malign dup cancerul cutanat non-melanocitar
i principala cauz de deces prin cancer la nivel mondial
[1]. Cu toate c, ncepnd din anul 1960, cancerul pulmonar
primar a constituit cea mai important cauz de mortalitate
prin cancer la brbai, ncepnd din anul 1990 a egalat n
aceast privin cancerul mamar la femei. La nivel mondial,
att prevalena ct i mortalitatea prin cancer pulmonar se
afl n cretere. n rile dezvoltate, mortalitatea la brbai
a nregistrat un declin, reflectnd o scdere a consumului
tabagic i a atins un platou la femei n majoritatea rilor
europene i n Statele Unite ale Americiiunde rata
mortalitii prin cancer pulmonar la femei se apropie de
cea nregistrat la brbai. Se preconizeaz c decesele prin
cancer pulmonar la femei vor crete (+7%) n UE n anul
2012 [2].
Cancerul pulmonar fr celule mici (NSCLC, nonsmall-cell lung cancer) este responsabil de 80-85% dintre
cazurile de cancer pulmonar, n timp ce frecvena cancerului
pulmonar cu celule mici a nregistrat o scdere n ultimele
dou decenii.
Fumatul este principala cauz a apariiei cancerului
pulmonar, fiind responsabil pentru 80% dintre cazuri.
*Adres de coresponden:

ESMO Guidelines Working Group,

ESMO Head Office, Via L. Taddei 4,
CH-6962 Viganello-Lugano, Elveia;
E-mail: clinicalguidelines@esmo.org

Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru ntocmirea ghidurilor

terapeutice: februarie 2002, ultima actualizare n iunie 2012. Aceast
publicaie nlocuiete versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2010; 21
(Suppl 5): v116v119.

Variaiile frecvenei cancerului pulmonar, observate de la

o ar la alta, reflect n principal diferenele dintre stadiul
i gradul epidemiei tabagice, ratele brute raportate ale
incidenei fiind de 2/100 00080/100 000 la brbai i de
1/100 00039/100 000 la femei. Exist mai muli ali factori
de risc cunoscui care includ expunerea la azbest, arsenic,
radon i hidrocarburi aromatice policiclice neasociate
tutunului, precum i ipoteze interesante privind poluarea
domestic (de exemplu cauzat de sobe alimentate cu
crbune i fumul de grtar) ce par s contribuie la proporia
relativ ridicat a cancerului pulmonar non-tabagic la femei.
n Statele Unite ale Americii, se estimeaz c prevalena
cancerului pulmonar la femeile fr istoric de consum
tabagic este de 19%, comparativ cu prevalena de 9% a
carcinomului pulmonar la brbai [3]. Sexul feminin este
reprezentat excesiv n rndul pacienilor tineri, ceea ce
ridic problema unei sensibiliti la carcinogenii pulmonari
difereniat n funcie de sex [4]. Recent, s-a observat
o cretere a proporiei pacienilor cu NSCLC care nu au
fumat niciodat, mai ales n rile asiatice [5]. Aceste
date epidemiologice noi au determinat definirea unei noi
entiti nosologice i anume cancerul pulmonar neasociat
cu fumatul, n cadrul creia sunt recunoscute caracteristici
tumorale specifice de natur molecular i genetic.

Diagnostic
n general, diagnosticul histopatologic trebuie stabilit
n conformitate cu clasificarea Organizaiei Mondiale a
Sntii (OMS). Totui, clasificarea adenocarcinomului
elaborat de ctre Asociaia Internaional pentru
Studiul Cancerului Pulmonar (IASLC, The International
Association for the Study of Lung Cancer) furnizeaz

S. Peters 2012. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Metastatic non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat
n Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii56vii64, 2012. doi:10.1093/annonc/mds226

Peters et al.

recomandri noi i, de asemenea, abordeaz aspecte

importante care nu sunt incluse n clasificarea OMS i care
vizeaz eantioanele bioptice mici i examenul citologic.
Adoptarea acestor recomandri este susinut cu fermitate
[6]. n prezent, pentru formularea deciziei terapeutice
se impune stabilirea subtipului histopatologic al tuturor
cazurilor de NSCLC, definirea acestui profil trebuind s
fie efectuat ori de cte ori este posibil. Pentru a reduce
frecvena cazurilor de NSCLC nespecificat (NSCLCNOS) la mai puin de 10% dintre cazurile diagnosticate,
este necesar efectuarea examenului imunohistochimic cu
valoare predictiv [6]. Prelevarea materialului tisular care
s permit diagnosticul histologic i testarea molecular
este important n sensul n care permite stabilirea deciziei
terapeutice individualizate. Este necesar s se ia n calcul
repetarea biopsiei la momentul progresiei bolii [7].
n NSCLC au fost identificate modificri genetice
care constituie evenimente oncogenice cheie, iar pn n
prezent, dou dintre acestea ofer oportunitatea definirii
unor tratamente sistemice selective dirijate prin calea
patogenic.
Mutaiile activatoare (de sensibilizare) ale receptorului
factorului de cretere epidermal (EGFR) au caracter
predictiv pentru rspunsul la inhibitorii tirozinkinazei
EGFR (TKI) gefitinib i erlotinib i, n acest context,
au drept consecin rate mai bune de rspunsu (RR)
i de supravieuire fr progresie (PFS), asociate cu o
tolerabilitate mai bun a tratamentului i cu o calitate
superioar a vieii (QoL) comparativ cu chimioterapia
de linia nti, n conformitate cu rezultatele demonstrate
de cteva studii clinice randomizate. Incidena mutaiilor

2
Tabelul 2. Stadializare
Carcinom ocult

TX

N0

M0

Stadiul 0

Tis

N0

M0

Stadiul IA

T1a,b

N0

M0

Stadiul IB

T2a

N0

M0

Stadiul IIA

T2b

N0

M0

T1a,b

N1

M0

T2a

N1

M0

T2b

N1

M0

T3

N0

M0

T1a,b, T2a,b

N2

M0

T3

N1, N2

M0

T4

N0, N1

M0

T4

N2

M0

Oricare T

N3

M0

Oricare T

Oricare N

M1

Stadiul IIB
Stadiul IIIA

Stadiul IIIB
Stadiul IV

TX
T1

Numai examenul citologic este pozitiv

3 cm

T1a

2 cm

T1b

>23 cm

T2

Afectarea unei bronii principale la 2 cm de la caren,

invadeaz pleura visceral, atelectazie parial

T2a

>35 cm

T2b

>57 cm

T3

N1

>7 cm; tumora afecteaz peretele toracic, diafragma, pericardul,

pleura mediastinal, bronia principal la <2 cm de la caren,
atelectazie total, noduli separai la nivelul aceluiai lob pulmonar
Tumora afecteaz mediastinul, cordul, vasele mari, carena,
traheea, esofagul, vertebrele; nodul(i) tumoral(i) separat
(separai) la nivelul unui lob ipsilateral diferit
Ganglioni limfatici peribronici ipsilaterali, hilari ipsilaterali

N2

Ganglioni subcarinali, mediastinali ipsilaterali

N3

Ganglioni mediastinali sau hilari contralaterali, scalenici sau

supraclaviculari

EGFR la nivelul populaiei caucaziene este de -10%, fiind

mai mare la indivizii care nu au fumat niciodat, n cazul
adenocarcinomului i la femei, fiind, de asemenea, mai
mare la pacienii din Asia de Est. La pacienii cu NSCLC de
tip histopatologic non-scuamos n stadiu avansat se impune
analizarea sistematic a statusului mutaional EGFR cu
efectuarea secvenierii ca tehnic standard [II, A]. Testarea
nu este recomandat n cazul pacienilor cu diagnostic cert
de carcinom scuamocelular, cu excepia celor care nu au
fumat niciodat/fotilor fumtori cu consum tabagic sczut
(<15 pachete per an) [II, A] [8].
Gena de fuziune EML4-ALK, rezultat dintr-un proces
de inversiune la nivelul cromozomului 2, a fost identificat
drept un factor activator al oncogenezei [9]. Este ntlnit
mai frecvent la persoane care nu au fumat niciodat, n
adenocarcinom i la pacienii tineri, reprezentnd probabil
-5% din cazurile de adenocarcinom [10]. Activitatea ALK
poate fi vizat de ctre TKI crizotinib, iar n acest context i
acolo unde medicamentul este disponibil, este necesar s se
ia n calcul testarea de rutin a rearanjrilor ALK. Testarea
se poate concentra pe tipul histopatologic non-scuamos i
asupra pacienilor care nu au fumat niciodat/fumtori cu
consum tabagic sczut, mai ales n absena unei mutaii
activatoare (de sensibilizare) a EGFR sau a unei mutaii
KRAS [II, A]. Cu toate acestea, protocolul de testare poate
include pacieni fumtori i poate fi efectuat n paralel cu
analiza mutaional EGFR/KRAS.
n prezent, identificarea translocrii prin metoda
hibridizrii fluorescente in situ (FISH) este o practic
standard, ns metoda imunohistochimic poate juca un rol
n eliminarea cazurilor negative [11].

M1

Metastaze la distan

M1a

Nodul(i) pulmonar(i) separat (separai) la nivelul lobului

contralateral; noduli pleurali sau pleurezie malign sau lichid
pericardic
Metastaze la distan

Stadializare i evaluarea riscului

Tabelul 1. Clasificarea tumorganglionmetastaz (TNM)

T4

M1b

Este necesar nregistrarea unei anamneze complete care

s includ istoricul consumului tabagic, comorbiditile,
scderea ponderal, statusul de performan (PS) i

Cancerul pulmonar fr celule mici n stadiu metastatic (NSCLC):

Ghidurile de practic clinic ESMO pentru diagnostic, tratament i urmrire

examenul fizic.
Teste de laborator: Testele standard includ testele
hematologice de rutin, testele funcionale renale i
hepatice, precum i testele biochimice de evaluare a
funciei osoase. Nu este recomandat utilizarea de rutin
a markerilor sericiprecum antigenul carcinoembrionar
(CEA).
Explorare radiologic
Explorare imagistic prin tomografie computerizat
cu substan de contrast (CT) la nivelul toracelui i
abdomenului superior.
Explorarea imagistic a sistemului nervos central
(SNC) este rezervat pacienilor cu simptome i semne
neurologice.
Explorarea imagistic cerebral trebuie efectuat
la pacienii eligibili pentru tratament loco-regional.
Exploarea prin rezonan magnetic nuclear
(RMN) este o metod mai sensibil dect tomografia
computerizat.
Scintigrafia osoas sau explorrile imagistice osoase
localizate (inclusiv RMN) sunt necesare n contextul
unei suspiciuni clinice de leziune osoas care nu poate
fi evaluat prin tomografie computerizat.
Examinarea prin tomografie computerizat cu emisie de
pozitroni (PET) asigur cel mai nalt grad de sensibilitate
n ceea ce privete evidenierea limfadenopatiilor
mediastinale i evaluarea metastazelor la distan.
NSCLC este stadializat n conformitate cu sistemul
elaborat de Union for International Cancer Control (UICC)
(Ediia a 7-a), categoriile TNM fiind grupate n stadiile
prezentate n Tabelele 1 i 2. Este necesar ca evaluarea
dimensiunii leziunilor s fie efectuat n conformitate cu
criteriile RECIST v1.1 [12].
n prezena unei metastaze cu localizare unic evideniat
la explorarea imagistic, inclusiv a revrsatelor pericardice
i pleurale, se impune efectuarea tuturor demersurilor
necesare pentru confirmarea citologic sau histopatologic
a stadiului IV al bolii. n contextul unui nodul cerebral sau
suprarenal solitar, sau n cazul boliioligometastatice limitate
la nivel pulmonar, este necesar o evaluare a caracterului
rezecabil sau a caracterului adecvat al radioterapiei cu
intenie curativ. Aceast evaluare include teste funcionale
cardio-respiratorii, evaluare imagistic cerebral, PET i
- dac este necesar pentru stabilirea deciziei terapeutice evaluarea invaziv a ganglionilor mediastinali.
Tratamentul NSCLC n stadiul IV
Strategia terapeutic trebuie s ia n calcul aspectul
histologic, trsturile moleculare, vrsta, PS, comorbiditile
i preferinele pacientului. n mod ideal, deciziile terapeutice
vor fi discutate n cadrul unei echipe multidisciplinare
experimentate n managementul tumorilor maligne. Toi
pacienii cu NSCLC n stadiul IV i un PS 02 trebuie s
beneficieze de tratament sistemic [I, A].

n oricare dintre stadiile NSCLC, renunarea la fumat

trebuie s fie puternic ncurajat ntruct mbuntete
rezultatele terapeutice.
Tratamentul de linia nti
Chimioterapia combinat care include sruri de
platin prelungete supravieuirea, mbuntete QoL i
controleaz simptomele la pacienii cu PS 01.
Mai multe regimuri terapeutice au demonstrat o
eficacitate comparabil [13]. Profilul de toxicitate preconizat
va contribui la selectarea regimului chimioterapic, lund n
calcul urmtoarele circumstane:
Mai multe meta-analize au demonstrat RR mai ridicate
n cazul asocierilor pe baz de cisplatin comparativ cu
asocierile pe baz de carboplatin. n cadrul unei metaanalize, supravieuirea global (OS) a fost semnificativ
superioar n cazul pacienilor cu tumori non-scuamoase
tratai cu cisplatin i la pacienii tratai cu regimuri de
generaia a treia, inclusiv gemcitabin i taxani [I, B]
[14]. Chimioterapia pe baz de cisplatin este asociat
cu toxiciti digestive, neurologice i renale mai
accentuate, n timp ce hematotoxicitatea este observat
mai frecvent la pacienii tratai cu carboplatin.
Pemetrexed este preferat gemcitabinei la pacienii
cu tumori non-scuamoase, pe baza unui beneficiu de
supravieuire demonstrat de rezultatele unei analize
de subgrup pre-planificate n cadrul unui amplu studiu
clinic randomizat [II, B] [15]. Administrarea pemetrexed
trebuie limitat la categoria pacienilor cu NSCLC nonscuamos, n oricare dintre liniile de tratament [16, 17].
Conform unui studiu clinic randomizat, bevacizumab
mbuntete OS dac este administrat n asociere cu
un regim alctuit din paclitaxelcarboplatin pacienii
cu NSCLC non-scuamos i PS 01, aceast abordare
putnd fi adoptat dup excluderea contraindicaiilor
[I, A] [18]. Dei asocierea sa la gemcitabincisplatin
a mbuntit RR i PFS, nu ns i OS n cadrul unui
studiu clinic de faz III ulterior [19], dou meta-analize
au demonstrat o mbuntire substanial i constant
a RR, PFS i OS n cazul asocierii bevacizumab cu
chimioterapia cu sruri de platin comparativ cu
chimioterapia cu sruri de platin la pacienii eligibili cu
NSCLC non-scuamos [20, 21]. n consecin, la pacienii
eligibili poate fi luat n calcul asocierea bevacizumab
cu chimioterapia cu sruri de platin [I, A].
Un studiu clinic randomizat de faz III a demonstrat c
administrarea cetuximab n combinaie cu vinorelbin
cisplatin la pacieni cu NSCLC care exprim EGFR
i cu PS 02, independent de aspectul histopatologic,
este asociat cu prelungirea OS; totui, acest studiu nu
a condus la nregistrarea indicaiei [I, B] [22]. Analiza
unei subcategorii de pacieni a raportat c evaluarea
cantitativ a expresiei EGFR cu ajutorul metodei
imunohistochimice (scorul H) a identificat un subgrup
de pacieni cu tumori care supraexprim EGFR i care

Peters et al.

au beneficiat n mod selectiv de asocierea cetuximab

la chimioterapie [23]. Cu toate acestea, lipsesc datele
prospective privind scorul H.
Chimioterapia asociat care nu include sruri de
platin, ci ageni de generaia a treia, trebuie luat n
calcul numai dac tratamentul cu sruri de platin este
contraindicat. Mai multe meta-analize demonstreaz
RR mai sczute n cazul administrrii asocierilor care
nu includsruri de platin, una dintre acestea artnd o
rat inferioar a supravieuirii [24] [I, A].
Momentul iniierii i durata tratamentului paliativ de
linia nti:
Chimioterapia trebuie initiat n timp ce pacientul
prezint un PS bun. La majoritatea pacienilor se recomand
patru cicluri de chimioterapie, n special cnd se are n
vedere tratamentul de meninere, numrul maxim de cicluri
terapeutice recomandate fiind ase [25] [II, B].
Pacienii cu PS 2
Chimioterapia prelungete durata supravieuirii i este
posibil s mbunteasc QoL [26] la pacienii cu NSCLC
i un PS = 2, comparativ cu cel mai bun tratament de
susinere (BSC, best supportive care) [I, B]. Chimioterapia
cu agent unic de tip gemcitabin, vinorelbin i taxani
reprezint o opiune [27]. O analiz de subgrup efectuat
n cadrul unor ample studii clinice de faz III a identificat
superioritatea asocierii dintre carboplatini paclitaxel
fa de monoterapie, n condiiile unui profil de toxicitate
acceptabil [28, 29]. La sesiunea anual ASCO 2012 a
fost prezentat un studiu clinic prospectiv de faz III care
a randomizat 217 pacieni la monoterapia cu pemetrexed
versus asocierea carboplatin i pemetrexed, demonstrnd
un beneficiu robust al OS pentru dubletul cu sruri de
platin [30]. n consecin, combinaiile cu sruri de platin
trebuie luate n calcul ca o alternativ terapeutic [II, B].
Este necesar ca pacienii cu PS nesatisfctor (PS
34) i care nu prezint tumori cu mutaii activatoare (de
sensibilizare) ale EGFR s primeasc BSC [II, B].
Pacienii vrstnici
Dou studii clinice randomizate de faz III au
demonstrat c regimul standard de ngrijire utilizat pentru
tratamentului de linia nti al pacienilor vrstnici cu
NSCLC n stadiu avansat, neselectai pe baza unor criterii
clinice, este reprezentat de chimioterapia cu agent unic
[27, 31]. Un studiu clinic prospectiv randomizat de data
recent, care a comparat carboplatina administrat lunar
n asociere cu paclitaxel administrat sptmnal versus
vinorelbin sau gemcitabin administrate n monoterapie la
pacieni cu vrste ntre 70 i 89 ani i PS 02 a raportat c
tratamentul combinat ofer un avantaj n ceea ce privete
supravieuirea [29].
Beneficiul a fost observat pentru toate subgrupurile
de pacieni, ns n condiiile unei toxiciti crescute
(n special neutropenie febril i decese asociate cu
septicemie). Chimioterapia cu sruri de platin constituie
opiunea terapeutic preferat n cazul pacienilor vrstnici
cu PS 01, precum i pentru pacieni selecionai cu PS
2, n condiiile unei performane funcionale organice
corespunztoare, n timp ce abordarea de tip monoterapie

ar putea constitui tratamentul recomandat pentru pacienii

vrstnici cu stare general inadecvat sau pentru pacienii
cu comorbiditi, la care probabilitatea apariiei reaciilor
adverse induse de tratament este crescut [I, B].
Utilizarea inhibitorilor de tirozinkinaz (TKI)
Ttratamentul de linia nti cu un TKI (erlotinib sau
gefitinib) trebuie s fie prescris pacienilor la care se
evideniaz o mutaie activatoare (de sensibilizare) a
EGFR, ntruct administrarea acestor ageni este asociat
cu RR semnificativ superioare, cu o PFS mai ndelungat
i cu ameliorarea QoL n comparaie cu chimioterapia
administrat ca tratament de linia nti [32, 33] [I, A].
Tratamentul cu TKI EGFR poate fi oferit i pacienilor cu
PS 34 [II, A]. Continuarea tratamentului dup progresia
bolii constituie un aspect care necesit clarificare. La
pacienii cu EGFR de tip slbatic (WT, wild type), TKI
EGFR nu sunt recomandai ca tratament de linia nti,
acetia fiind inferiori chimioterapiei [I, A].
Pacienii cu NSCLC la care s-a evideniat o rearaanjare
a ALK s fie luai n calcul pentru ca, n cursul evoluiei
bolii, s beneficieze de tratament cu crizotinib, un TKI dual
ALK i MET. Pn n prezent nu sunt disponibile comparaii
directe cu chimioterapia, iar strategia terapeutic optim
rmne s fie stabilit [34].
Tratamentul metastazelor cerebrale
n cazul leziunilor cerebrale metastatice prezente
ntr-un numr limitat, sunt disponibile mai multe
abordri terapeutice, inclusiv tratamentul chirurgical i
radiochirurgical, ca atare sau n asociere cu iradierea
cerebral total (WBRT, whole-brain radiation therapy).
WBRT rmne abordarea standard n cazurile n care nu
este posibil utilizarea tratamentului local. S-a raportat
c nivelul rspunsului la tratament nregistrat la nivel
cerebral este comparabil cu rspunsul bolii extracraniene.
Temporizarea WBRT dup chimioterapia pe baz de
cisplatin administrat ca tratament de linia nti nu
modific OS, potrivit unui studiu clinic experimental de
faz III randomizat [35] [II, B]. La pacienii cu NSCLC
i mutaii EGFR, rolul WBRT n asociere cu TKI EGFR,
care s-a raportat c determin rspunsuri i la nivel
cerebral, rmne s fie evaluat ntr-o cercetare prospectiv
[36]. n consecin, tratamentul sistemic constituie o
opiune rezonabil pentru pacienii cu metastaze cerebrale
asimptomatice sau cu simptomatologie relativ minor,
radioterapia precoce fiind rezervat cazurilor n care
simptomele apar sau se agraveaz n cursul tratamentului
[II, B].
Tratamentul de meninere
Aa-numitul tratament de continuare n etapa de
meninere i tratamentul de comutare n etapa de
meninere sunt termeni utilizai n scopul de a descrie
utilizarea unui agent inclus n tratamentul de linia nti sau
introducerea unui nou agent dup ncheierea chimioterapiei
cu sruri de platin.
Dou studii clinice de faz III randomizate, de dat
recent, cu n care tratamentul utilizat pentru meninere
a fost diferit de cel de linia nti au raportat mbuntiri

Cancerul pulmonar fr celule mici n stadiu metastatic (NSCLC):

Ghidurile de practic clinic ESMO pentru diagnostic, tratament i urmrire

ale PFS i OS prin utilizarea pemetrexed sau erlotinib [16,

37] versus placebo dup patru cicluri de chimioterapie
cu sruri de platin. n cazul pemetrexed, acest beneficiu
a fost observat numai la pacienii cu tumori cu aspect
histopatologic non-scuamos. Analizele de subgrup au
artat c cel mai amplu beneficiu de eficacitate s-a observat
la pacienii cu boal stabilizat (BS) dup tratamentul de
inducie versus pacienii cu rspuns confirmat. Aceste
rezultate au condus la o restricie de indicaie pentru
comutarea tratamentului de meninere cu erlotinib la
pacienii cu SD dup tratamentul de inducie [16, 37].
Niciun studiu clinic experimental nu a abordat problema
strategiei terapeutice, prin compararea tratamentului de
linia a doua instituit precoce cu un tratament similar de
linia a doua administrat la momentul progresiei bolii. Este
necesar ca deciziile privind tratamentul de meninere s ia
n calcul tipul histopatologic, rspunsul la chimioterapia
dubl cu sruri de platin, toxicitatea restant dup
chimioterapia de linia nti, PS, precum i preferinele
pacientului [I, B]. Orice pacient cu o tumor purttoare a
unei mutaii activatoare (de sensibilizare) a EGFR ar trebui
s primeasc un TKI EGFR ca tratament de meninere, dac
nu a beneficiat de aceast opiune n cadrul tratamentului
de linia nti [II, A].
Studiile clinice randomizate care au investigat
continuarea agenilor de linia nti n cadrul etapei de
meninere au demonstrat n mod constant o mbuntire
a PFS, nu ns i a OS [38]. Recent, un amplu studiu
clinic randomizat de faz III, care a comparat continuarea
pemetrexed n cadrul tratamenului de meninerecu placebo
administrat dup patru cicluri de chimioterapie de inducie
cu cisplatin n asociere cu pemetrexed a demonstrat
o mbuntire a PFS i OS [39]. n consecin, este
recomandat continuarea tratamentului cu pemetrexed
dup ncheierea chimioterapiei de linia nti cu cisplatin i
pemetrexed la pacienii cu tumori cu aspect histopatologic
non-scuamos [40] [I, B].
Este de remarcat faptul c dou studii care au utilizat
cetuximab i bevacizumab, administrate concomitent cu
chimioterapia i continuate ulterior ca monoterapie pn
la progresia bolii, au demonstrat prelungirea supravieuirii,
ns rolul specific al etapei de meninere nu poate fi apreciat
n acest context [18, 22].
Tratamentul de linia a doua
Se recomand ca pacienii cu PS 02 care nregistreaz
progresia clinic sau radiologic a bolii dup chimioterapia
de linia nti, indiferent dac acea chimioterapie a fost
administrat ca tratament de meninere sau ca tratament
adjuvant, s primeasc tratament de linia a doua. Regimurile
asociate nu au reuit s demonstreze vreun beneficiu prin
comparaie cu tratamentele cu agent unic [41]. Administrarea
n monoterapie a agenilor chimioterapici mbuntete
simptomatologia aferent bolii i supravieuirea. Opiunile

comparabile pentru tratamentul de linia a doua sunt

pemetrexedexclusiv pentru pacienii cu tumori cu aspect
histopatologic non-scuamos [42]sau docetaxel [43] [I,
B]. S-a demonstrat c erlotinib mbuntete OS dac
este administrat ca tratament de linia a doua sau de linia
a treia la pacienii cu NSCLC aparinnd tuturor tipurilor
histopatologice, care nu sunt eligibili pentru continuarea
chimioterapiei, inclusiv la pacieni cu PS 3 [44]. n cadrul
unui studiu clinic randomizat s-a demonstrat c erlotinib
este echivalent cu pemetrexed sau docetaxel la pacienii
refractari (a cror boal progreseaz n cursul unui
regim chimioterapic standard dublu cu sruri de platin,
administrat pe parcursul a patru cicluri de tratament) [45]
[I, B]. Un studiu clinic randomizat amplu a demonstrat c
gefitinib este non-inferior n raport cu docetaxel [46] i
c, n acelai timp, are un profil de toxicitate mai bun i
asigur o QoL superioar. n final, date nc nepublicate
demonstreaz c administrarea pemetrexed sau a erlotinib
are rezultate comparabile [47]. Orice pacient cu o tumor
purttoare a unei mutaii activatoare (de sensibilizare) a
EGFR ar trebui s primeasc un TKI EGFR ca tratament
de linia a doua, dac nu a beneficiat anterior de aceast
opiune [I, A].
n prezena unei rearanjri ALK, trebuie luat n calcul
tratamentul de linia a doua cu crizotinib dac acesta nu a
fost deja administrat ca tratament de linia a doua [10, 33],
dei, n prezent, Agenia European a Medicamentului nu a
luat nc o decizie privind aprobarea acestui medicament.
Nu exist dovezi privind durata tratamentului de linia
a doua, care se va stabili ntr-o manier individualizat.
Trebuie precizat c durata tratamentului poate fi prelungit
dac boala este controlat i toxicitatea este acceptabil [II,
B].
Liniile ulterioare de tratament
Pacienii a cror boal progreseaz dup tratamentul
de linia a doua pot fi candidai pentru liniile ulterioare de
tratament. Dovezi tiinifice n acest sens sunt disponibile
numai pentru erlotinib, indicat n tratamentul pacienilor cu
EGFR WT care nu au primit nc TKI EGFR, n condiiile
unui PS cuprins ntre 03 [II, B].
Orice pacient cu o tumor purttoare a unei mutaii
activatoare (de sensibilizare) a EGFR ar trebui s
primeasc un TKI EGFR n orice linie de tratament, dac
nu a beneficiat anterior de aceast opiune [I, A].
Rolul procedurilor minim invazive n stadiul IV al NSCLC
Endoscopia joac un rol important n cadrul ngrijirilor
paliative, n special n cazul unei obstrucii bronice
majore simptomatice sau al unei infecii post-obstructive,
cnd pot fi utile dezobstrucia paliativ prin laser terapie
endobronic, crioterapia sau plasarea unui stent [III; C].
Endoscopia este util ca metod de diagnostic i tratament
(endobronic sau prin embolizare endovascular ghidat)
al hemoptiziei [III; C].

Peters et al.

Montarea unui stent vascular poate fi util n cazul

compresiei venei cave superioare asociat cu NSCLC [II; B].
Rolul chirurgiei paliative n stadiul IV al NSCLC
Revrsatele pleurale recidivante pot fi gestionate cu
ajutorul pleurodezei. Agentul sclerozant preferat este
talcul, mai eficace dect bleomicina sau tetraciclina [48]
[II, B]; insuflarea talcului prin toracoscopie (sub form de
pudr) este mai eficace dect sclerozarea prin injectarea de
talc sub form de suspensie [49] [II, B].
Este posibil ca tratamentul chirurgical s fie necesar
n cazul apariiei unor complicaii locale semnificative
cauzate de tumora primar sau de metastaze, de tipul
abcesului, hemoptiziei masive necontrolabile, compresiei
medulare sau fracturii pe os patologic.
Rolul radioterapiei
Radioterapia joac un rol major n controlul simptomelor
generate de metastazele osoase i cerebrale. De asemenea,
radioterapia este eficace n tratamentul durerii cauzate de
invazia peretelui toracic, a esuturilor moi sau perineural.
Manifestrile neurologice ale compresiei medulare pot
fi ameliorate prin radioterapie administrat precoce.
Radioterapia este indicat n cazurile cu hemoptizie,
compresie sau obstrucie bronic simptomatic i dup
intervenii chirurgicale la nivelul SNC i uneori la nivel
osos [II; B].
Rolul administrrii bifosfonailor
Acidul zoledronic reduce frecvena evenimentelor de
la nivelul sistemului osos (fractur patologic, iradierea/
intervenia chirurgical la nivel osos sau compresia
medular) i este recomandat n tratamentul bolii
metastatice osoase din stadiul IV [50] [II; B].
Denosumab nu este inferior [I; A] i demonstreaz o
tendin ctre superioritate fa de acidul zoledronic la
pacienii cu cancer pulmonar n ceea ce privete prevenirea
evenimentelor osoase [II; B].
Rolul interveniei precoce de tip paliativ
Se recomand intervenia precoce de tip paliativ, n
paralel cu ngrijirea oncologic standard [I; A]. Dovezile
care demonstreaz c interveniile de tip paliativ
amelioreaz n mod semnificativ QoL sunt insuficiente.
Un studiu clinic randomizat de evaluare a impactului pe
care l are iniierea precoce a ngrijirilor specializate de tip
paliativ dup stabilirea diagnosticului de boal n stadiul
IV asupra QoL la pacieni tratai ambulator a demonstrat o
mbuntire a QoL i dispoziiei, o reducere a tratamentului
agresiv i o mbuntire a valorii mediane a supravieuirii
[52].
Evaluarea rspunsului la tratament
Dup dou sau trei cicluri de chimioterapie se
recomand evaluarea rspunsului, cu ajutorul aceleiai
explorri radiologice care a demonstrat iniial existena
leziunilor tumorale. Monitorizarea cu ajutorul PET nu este
recomandat de rutin, datorit sensibilitii sale nalte i a
specificitii relativ sczute. Este necesar ca msurtorile
i raportarea rspunsului s fie efectuate n conformitate

cu criteriile RECIST 1.1 [12]. Totui, caracterul adecvat al

criteriilor RECIST n ceea ce privete evaluarea rspunsului
la TKI EGFR sau ALK EGFR n cazul NSCLC de cauz
genetic rmne discutabil.
Tratamentul NSCLC oligometastatic
Pacienii cu NSCLC n stadiul IV care se prezint cu
metastaze solitare localizate la nivel cerebral, suprarenal sau
pulmonar pot beneficia de un tratament cu intenie curativ.
n acest scop este necesar o evaluare individualizat, care
s in cont de momentul de debut al metastazei n raport
cu tumora primar (boala metacron are un prognostic mai
bun dect boala sincron [53]), de PS i comorbiditile
pacientului, precum i de extensia local a tumorii primare.
n cazul unei metastaze cerebrale solitare, este posibil
ca rezecia chirurgical urmat de WBRT sau - n mod
alternativ -tratamentul radiochirurgical nsoit sau nu de
WBRT s fie benefic. WBRT efectuat post-chirurgical
prelungete OS [II; A] [54], n timp ce acest beneficiu
nu a putut fi reprodus dup tratamentul radiochirurgical
[55] [II; B]. Tratamentul radiochirurgical n asociere cu
WBRT este superior fa de utilizarea exclusiv a WBRT
la pacienii care se prezint cu maximum trei leziuni
metastatice cerebrale [56]. Alte opiuni terapeutice
includ rezecia chirurgical a tumorii pulmonare
primare n asociere cu chimioterapia sistemic [II; B]
sau chimioradioterapia definitiv, preferat n cazul
tumorii primare avansate la nivel local, de exemplu n
boala monoganglionar N2 [57] [III; B].
n cazurile cu metastaze suprarenale solitaredovedite
histopatologic, la pacieni selecionai s-a evideniat
prelungirea supravieuirii dup rezecia suprarenalei i
a tumorii primare [II; B] [58].
n majoritatea cazurilor, leziunile solitare de la nivelul
plmnului contralateral trebuie considerate ca fiind
tumori primare secundare sincrone care trebuie
abordate, dac este posibil, prin tratament chirurgical
i chimioterapie adjuvant (conform indicaiei),
radioterapie sau chimioradioterapie definitiv [II;A].

Urmrire
Abordarea optim a managementului post-terapeutical
pacienilor cu NSCLC, inclusiv rolul evalurii radiologice,
rmne controversat, literatura disponibil n acest sens
fiind limitat.
Din cauza naturii agresive a bolii, se recomand n
general o monitorizare strict, la un interval de cel mult
6 sptmni dup tratamentul de linia nti; frecvena
monitorizrii depinde ns i de opiunile de repetare
a tratamentului [III; B]. Date fiind beneficiile clare ale
tratamentului de linia a doua la pacienii care au obinut
un rspuns iniial la chimioterapia de linia nti i care i
menin un PS bun, este necesar monitorizarea radiologic
la interval de 612 sptmni, pentru a permite o iniiere
precoce a tratamentului de linia a doua.

Not
Rezumatul recomandrilor este prezentat n Tabelul 3.

Cancerul pulmonar fr celule mici n stadiu metastatic (NSCLC):

Ghidurile de practic clinic ESMO pentru diagnostic, tratament i urmrire

Tabelul 3. Rezumatul recomandrilor

Subiect

Recomandri

Diagnostic

Este necesar ca diagnosticul histopatologic s fie stabilit n conformitate cu clasificarea OMS i cu

clasificarea IASLC a adenocarcinomului.
Se recomand stabilirea subtipului histopatologic n toate cazurile de NSCLC n scopul formulrii deciziei
terapeutice, iar aceast evaluare trebuie s fie efectuat ori de cte ori este posibil.
Este necesar utilizarea metodei imunohistochimice pentru a reduce frecvena cazurilor de NSCLC-NOS
la 10% din numrul total al cazurilor diagnosticate.
Pentru a permite individualizarea tratamentului, se impune prelevarea unui material tisular corespunztor
pentru stabilirea diagnosticului histopatologic i pentru testare molecular.
Este necesar s fie luat n calcul repetarea biopsiei la momentul progresiei bolii.
Este necesar analizarea sistematic a statusului mutaional EGFRcu ajutorul tehnicii secvenierii ca
metod standardla pacienii cu NSCLC non-scuamos n stadiu avansat [II, A].
Testarea nu este recomandat n cazul pacienilor cu diagnostic sigur de carcinom scuamocelular, cu excepia
celor care nu au fumat niciodat/fotilor fumtori cu consum tabagic sczut (<15 pachete pe an) [II, A]
Activitatea ALK poate fi vizat cu succes de ctre inhibitorul tirozin-kinazic crizotinib, iar acolo unde
medicamentul este disponibil, se recomand testarea de rutin pentru identificarea rearanjrilor ALK.
Testarea se poate concentra pe tipul histopatologic non-scuamos i la pacienii niciodat fumtori/fumtori
cu consum tabagic sczut, mai ales n absena unei mutaii activatoare (de sensibilizare) a EGFR sau a unei
mutaii KRAS [II, A].
Depistarea translocaiilor prin metoda hibridizrii fluorescente in situ (FISH) este o practic standard, ns
metoda imunohistochimic poate juca un rol n eliminarea cazurilor negative.

Stadializare
i evaluarea
riscului

Se va nregistra anamneza complet, inclusiv istoricul consumului tabagic, comorbiditile, scderea

ponderal, PS i examenul fizic
Teste de laborator: este necesar efectuarea unor teste standard inclusiv teste hematologice de rutin,
teste funcionale renale i hepatice i teste biochimice de evaluare a funciei osoase. Nu este recomandat
utilizarea de rutin a markerilor sericiprecum CEA.
Este necesar explorarea imagistic prin CT cu substan de contrast la nivelul toracelui i abdomenului
superior.
Explorarea imagistic a SNC este rezervat pacienilor cu simptome sau semne neurologice.
Se impune ca explorarea imagistic cerebral s fie efectuat la pacienii eligibili pentru tratament locoregional. Explorarea imagistic prin rezonan magnetic nuclear (RMN) este mai sensibil dect
tomografia computerizat.
Scintigrafia osoas sau explorrile imagistice osoase localizate este necesar n prezena unei suspiciuni
clinice de leziune care nu poate fi evaluat prin CT.
Examinarea PET CT asigur cel mai nalt grad de sensibilitate i se recomand n cazul limfadenopatiilor
mediastinale i pentru evaluarea metastazelor la distan.
NSCLC este stadializat n conformitate cu sistemul UICC (Ediia a 7-a), n care categoriile TNM sunt
grupate n stadii, aa cum se arat n Tabelele 1 i 2. Evaluarea leziunilor se efectueaz n conformitate cu
criteriile RECIST v1.1.
n prezena unei metastaze cu localizare unic evideniat la explorarea imagistic, se impune efectuarea
tuturor demersurilor necesare pentru confirmarea citologic sau histopatologic a stadiului IV al bolii.
n contextul unui nodul cerebral sau suprarenal solitar, sau n cazul bolii oligometastatice limitate la nivel
pulmonar, este necesar o evaluare a caracterului rezecabil sau a caracterului adecvat al radioterapiei
cu intenie curativ. Aceast evaluare include teste funcionale cardio-respiratorii, evaluare imagistic
cerebral, PET i-dac este necesar pentru stabilirea deciziei terapeutice- evaluarea invaziv a ganglionilor
mediastinali.

Strategia
terapeutic

Strategia terapeutic trebuie s ia n calcul evaluarea histopatologic, trsturile moleculare, vrsta, PS,
comorbiditile i preferinele pacientului.
Este necesar ca deciziile terapeutice s fie discutate n cadrul unei echipe multidisciplinare experimentat n
managementul afeciunilor tumorale.
Toi pacienii cu boal n stadiul IV i PS 02 trebuie s beneficieze de tratament sistemic [I, A].
Este necesar ca renunarea la fumat s fie puternic ncurajat n oricare dintre stadiile NSCLC, ntruct
mbuntete rezultatele terapeutice.

Continuare

Peters et al.

Tabelul 3. Continuare
Subiect

Recomandri

Tratamentul de n cadrul subgrupului alctuit din tumori non-scuamoase i la pacienii tratai cu regimuri de generaia a
linia nti
treia, inclusiv cu gemcitabin i taxani, cisplatina trebuie s constituie tratamentul de elecie [I, B].
Pemetrexed este preferat gemcitabinei la pacienii cu tumori non-scuamoase [II, B]. Administrarea
pemetrexed trebuie s fie rezervat numai pacienilor cu NSCLC non-scuamos n oricare dintre liniile de
tratament.
Bevacizumab n asociere cu un regim alctuit din paclitaxelcarboplatin poate fi administrat pacienilor cu
NSCLC non-scuamos i PS 01 dup excluderea contraindicaiilor [I, A].
Asocierea bevacizumab cu alte regimuri chimioterapice cu sruri de de platin poate fi luat n calcul la
pacienii eligibili cu NSCLC non-scuamos [I, A].
Chimioterapia combinat fr sruri de platin, cu ageni de generaia a treia, trebuie luat n calcul numai
dac tratamentul cu sruri de platin este contraindicat [I, A].
Momentul iniierii i durata tratamentului paliativ de linia nti: chimioterapia trebuie initiat n timp ce
pacientul prezint un PS bun. La majoritatea pacienilor se recomand patru cicluri de chimioterapie, n
special cnd se are n vedere tratamentul de meninere, numrul maxim de cicluri terapeutice recomandate
fiind ase [II, B].
Pacienii cu PS 2:
Chimioterapia prelungete supravieuirea i este posibil s mbunteasc QoL la pacienii cu NSCLC i un
PS = 2, comparativ cu cel mai bun tratament de susinere (BSC) [I, B]. Chimioterapia cu agent unic de tip
gemcitabin, vinorelbin i taxani reprezint o opiune. Pot fi luate n calcul i asocierile cu sruri de platin,
ca o opiune alternativ [II, B].
Este necesar ca pacienii cu PS nesatisfctor (PS 34) i care nu prezint tumori cu mutaii activatoare (de
sensibilizare) a EGFR s primeasc BSC [II, B].
Pacienii vrstnici:
Chimioterapia cu agent unic constituie standardul de ngrijire pentru tratamentul de linia nti n cazul
pacienilor vrstnici cu NSCLC n stadiu avansat, indiferent de profilul clinic.
A fost observat un avantaj privind supravieuirea n cazul terapiei combinate administrat la pacienii cu PS
0-2 i vrsta cuprins ntre 70 i 89 ani.
Chimioterapia cu sruri de platin constituie opiunea terapeutic preferat n cazul pacienilor vrstnici cu
PS 01, precum i al unor pacieni selecionai cu PS 2, n condiiile unei performane funcionale organice
corespunztoare. Abordarea de tip monoterapie ar putea constitui tratamentul recomandat pentru pacienii
vrstnici cu stare general alterat sau pentru pacienii cu comorbiditi, la care probabilitatea apariiei
reaciilor adverse asociate cu tratamentul este crescut [I, B].
Administrarea TKI:
Este necesar ca tratamentul de linia nti cu un TKI (erlotinib sau gefitinib) s fie prescris pacienilor la care
se evideniaz o mutaieactivatoare (de sensibilizare) a EGFR [I, A].
Pacienilor cu mutaie EGFR i PS 34 li se poate administra i un TKI EGFR [II, A].
La pacienii cu EGFR de tip slbatic (WT), TKI EGFR nu sunt recomandai ca tratament de linia nti,
acetia fiind inferiori chimioterapiei [I, A].
Se recomand ca pacienii cu NSCLC la care se evideniaz o rearanjare a ALK s fie luai n calcul pentru
ca, n cursul evoluiei bolii, s beneficieze de tratamentul cu crizotinib, un TKI dual ALK i MET.
Tratamentul metastazelor cerebrale:
WBRT rmne tratamentul standard al leziunilor cerebrale metastatice prezente ntr-un numr limitat, n
situaia n care nu este posibil administrarea unui tratament local.
Temporizarea WBRT dup chimioterapia pe baz de cisplatin administrat ca tratament de linia nti nu
modific OS, potrivit unui studiu clinic randomizat de faz III.
Tratamentul sistemic constituie o opiune rezonabil pentru pacienii cu metastaze cerebrale asimptomatice
sau cu simptomatologie minim, radioterapia precoce fiind rezervat cazurilor n care simptomele apar sau
se agraveaz n cursul tratamentului [II, B].
Tratamentul de Au fost observate mbuntiri ale PFS i OS n cazul pacienilor cu tumori cu aspect histopatologic nonmeninere
scuamos i care au fost trecui la un tratament de ntreinere cu pemetrexed versus placebo, dup patru cicluri
de chimioterapie cu sruri de platin.

Continuare

Cancerul pulmonar fr celule mici n stadiu metastatic (NSCLC):

Ghidurile de practic clinic ESMO pentru diagnostic, tratament i urmrire

Tabelul 3. Continuare
Subiect

Recomandri
Tratamentul metastazelor cerebrale:
WBRT rmne tratamentul standard al leziunilor cerebrale metastatice prezente ntr-un numr limitat, n situaia n
care nu este posibil administrarea unui tratament local.
Temporizarea WBRT dup chimioterapia pe baz de cisplatin administrat ca tratament de linia nti nu modific
OS, potrivit unui studiu clinic randomizat de faz III.
Tratamentul sistemic constituie o opiune rezonabil pentru pacienii cu metastaze cerebrale asimptomatice sau cu
simptomatologie minim, radioterapia precoce fiind rezervat cazurilor n care simptomele apar sau se agraveaz n
cursul tratamentului [II, B].

Tratamentul de Este necesar ca deciziile privind tratamentul de meninere s ia n calcul tipul histopatologic, rspunsul la
meninere
chimioterapia dubl cu sruri de platin, toxicitatea restant dup chimioterapia de linia nti, PS, precum i
preferinele pacientului [I, B].
Orice pacient cu o tumor purttoare a unei mutaii activatoare (de sensibilizare) a EGFR ar trebui s
primeasc un TKI EGFR ca tratament de meninere, dac nu a beneficiat de aceast opiune n cadrul
tratamentului de linia nti [II, A].
Continuarea tratamentului cu pemetrexed dup ncheierea chimioterapiei de linia nti cu cisplatin plus pemetrexed
este recomandat n cazul pacienilor la care s-a evideniat un aspect histopatologic non-scuamos [I, B].
Tratamentul de Se impune ca pacienii cu PS 02 care nregistreaz progresia clinic sau radiologic a bolii dup
linia a doua
chimioterapia de linia nti s primeasc tratament de linia a doua.
Opiunile comparabile pentru tratamentul de linia a doua sunt reprezentate de pemetrexedexclusiv pentru
pacienii la care s-a evideniat aspectul histopatologic non-scuamossau docetaxel [I, B]. Erlotinib este o
opiune suplimentar la pacienii cu EGFR WT i PS 03 [II, B].
Orice pacient cu o tumor purttoare a unei mutaii activatoare (de sensibilizare) a EGFR ar trebui s
primeasc un TKI EGFR ca tratament de linia a doua, dac nu a beneficiat anterior de aceast opiune [I, A].
Durata tratamentului poate fi prelungit dac boala este controlat i toxicitatea este acceptabil [II, B].
Liniile
ulterioare de
tratament

Erlotinib este indicat pentru pacienii cu PS 03 i EGFR WT care nu au primit nc tratament cu TKI EGFR [II, B].
Orice pacient cu o tumor purttoare a unei mutaii activatoare (de sensibilizare) a EGFR ar trebui s
primeasc un TKI EGFR n orice linie de tratament, dac nu a beneficiat anterior de aceast opiune [I, A].

Rolul
n cazul unei obstrucii bronice majore simptomatice sau al unei infecii post-obstructive, pot fi utile
procedurilor
dezobstrucia paliativ prin laser terapie endobronic, crioterapia sau plasarea unui stent [III; C].
minim invazive Endoscopia este util ca metod de diagnostic i tratament (endobronic sau prin embolizare endovascular
n NSCLC
ghidat) al hemoptiziei [III; C].
stadiul IV
Montarea unui stent vascular poate fi util n cazul compresiei venei cave superioare asociat cu NSCLC [II; B].
Rolul chirurgiei Revrsatele pleurale recidivante pot fi gestionate cu ajutorul pleurodezei.
paliative n
Agentul sclerozant preferat este talcul, mai eficace dect bleomicina sau tetraciclina [II, B]; insuflarea
stadiul IV al
talcului prin toracoscopie (sub form de pudr) este mai eficace dect sclerozarea prin injectarea de talc sub
NSCLC
form de suspensie [II, B].
Rolul
radioterapiei

Radioterapia joac un rol major n controlul simptomelor generate de metastazele osoase i cerebrale i este
eficace, de asemenea, n tratamentul durerii provocate de invazia peretelui toracic, a esuturilor moi sau de
invazia perineural.
Manifestrile neurologice ale compresiei medulare pot fi ameliorate prin radioterapie administrat precoce.
Radioterapia este indicat n cazurile cu hemoptizie, compresie sau obstrucie bronic simptomatic i dup
intervenii chirurgicale la nivelul SNC i uneori la nivel osos [II; B].

Rolul
administrrii
bifosfonailor

Acidul zoledronic reduce rata evenimentelor osoase (fractura patologic, iradierea/intervenia chirurgical la nivel
osos sau compresia medular) i este recomandat n tratamentul bolii metastatice osoase din stadiul IV [II; B].
Denosumab nu este inferior [I; A] i demonstreaz o tendin ctre superioritate fa de acidul zoledronic la
pacienii cu cancer pulmonar n ceea ce privete prevenirea evenimentelor osoase [II; B].

Rolul ngrijirii
paliative
intervenia
precoce

Se recomand intervenia paliativ precoce, n paralel cu ngrijirea oncologic standard [I; A].

Continuare

Peters et al.

10

Tabelul 3. Continuare
Subiect

Recomandri

Evaluarea
rspunsului

Evaluarea rspunsului este recomandat dup dou sau trei cicluri de chimioterapie, cu ajutorul aceleiai
explorri radiologice care a demonstrat iniial existena leziunilor tumorale.
Nu se recomand urmrirea de rutin cu ajutorul PET, din cauza sensibilitii sale nalte n raport cu
specificitatea relativ sczut.
Este necesar ca msurtorile i raportarea rspunsului s fie efectuate n conformitate cu criteriile RECIST
1.1 T Totui, caracterul adecvat al criteriilor RECIST n ceea ce privete evaluarea rspunsului la TKI EGFR
sau ALK EGFR n cazul NSCLC de cauz genetic rmne discutabil.

Tratamentul
Pacienii cu NSCLC n stadiul IV care se prezint cu metastaze solitare localizate la nivel cerebral,
NSCLC
suprarenal sau pulmonar pot beneficia de tratament cu intenie curativ.
oligometastatic n cazul unei metastaze cerebrale solitare, poate fi benefic rezecia chirurgical urmat de WBRT sau,
alternativ, un tratament radiochirurgical WBRT. Alte opiuni terapeutice includ rezecia chirurgical a
tumorii pulmonare primare n asociere cu chimioterapia sistemic [II; B] sau chimioradioterapia definitiv,
preferat n cazul tumorilor avansate la nivel local, de exemplu n boala monoganglionar N2 [III; B].
n cazurile cu metastaze suprarenale solitare dovedite histopatologic, la pacieni selectai s-a evideniat
prelungirea supravieuirii dup rezecia suprarenalei i a tumorii primare [II; B].
n majoritatea cazurilor, leziunile solitare la nivelul plmnului contralateral trebuie considerate ca fiind
tumori primare secundare sincrone care trebuie abordate, dac este posibil, prin tratament chirurgical i
chimioterapie adjuvant (conform indicaiei), radioterapie sau chimioradioterapie definitiv [II;A].
Urmrire

Este recomandat monitorizarea strict, la interval de cel mult 6 sptmni dup tratamentul de linia nti;
frecvena monitorizrii depinde ns i de opiunile individuale de repetare a tratamentului [III; B].
Trebuie avut n vedere monitorizarea radiologic la interval de 612 sptmni,pentru a permite iniierea
precoce a tratamentului de linia a doua.

IASLC, International Association for the Study of Lung Cancer - Asociaia Internaional pentru Studiul Cancerului Pulmonar; WHO,
World Health Organization - Organizaia Mondial a Sntii; NSCLC, non-small-cell lung cancer Cancer pulmonar non-microcelular;
EGFR, epidermal growth factor receptor Receptorul factorului de cretere epidermal; TKI, tyrosine kinase inhibitor Inhibitor de
tirozinkinaz; PS, performance status Statusul performanei; CT, computed tomography Tomografie computerizat; SNC, Sistem
nervos central; RMN, magnetic resonance imaging Explorare imagistic prin rezonan magnetic nuclear; PET, positron emission
tomography Tomografie computerizat cu emisie de pozitroni; QoL, quality of life Calitatea vieii; BSC, best supportive care Cel
mai bun tratament de susinere; WT, wild-type Tip slbatic; OS, overall survival Supravieuirea general/global; SRE, skeletal related
event Eveniment referitor la sistemul osos; WBRT, whole-brain radiation therapy - Iradiere cerebral total; NSCLC-NOS; NSCLC not
otherwise specified NSCLC care nu este altfel specificat.

Conflicte de interese

Bibliografie

Dr. Felip a raportat: Consultan/onorarii: Lilly, GlaxoSmithKline, Merck Serono, Roche, Boehringer Ingelheim. Dr.
Gridelli a raportat: Onorarii pentru calitatea de membru
n Biroul purttorilor de cuvnt i Comitetul consultativ al
companiilor Eli Lilly i Roche. Dr. Reck a raportat: Calitatea de membru recompensat n comitete consultative pentru Hoffmann-La Roche, Lilly, AstraZeneca, Bristol-Myers
Squibb, Daiichi-Sankyo; Onorarii pentru conferine: Hoffmann-La Roche, Lilly, AstraZeneca, Daiichi-Sankyo. Prof.
Kerr a raportat: calitatea de membru n Biroul purttorilor
de cuvnt i consultant pentru Eli Lilly, Roche, Astra Zeneca, Daiichi Sankyo, Abbott, Pfizer, Boehringer Ingelheim,
Bayer, Merck Serono i GlaxoSmithKline. Dr. Peters a raportat: Consultan/onorarii, Comitete consultative i/sau
conferine pentru F. HoffmannLa Roche, Ltd., Eli Lilly,
AstraZeneca, Pfizer, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers
Squibb, Daiichi-Sankyo i Merck Serono.
Dr. Adjei a raportat: niciun conflict de interese potenial.

1. Jemal A, Bray F, Center MM et al. Global cancer statistics. CA Cancer J

Clin 2011; 61: 6990.
2. Malvezzi M, Bertuccio P, Levi F et al. European cancer mortality predictions for the year 2012. Ann Oncol 2012; 23: 10441052.
3. Wakelee HA, Chang ET, Gomez SL et al. Lung cancer incidence in never
smokers. J Clin Oncol 2007; 25: 472478.
4. Edwards BK, Brown ML, Wingo PA et al. Annual report to the nation
on the status of cancer 19752002, featuring population-based trends in
cancer treatment. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 14071427.
5. Toh CK, Gao F, Lim WT et al. Never-smokers with lung cancer: epidemiologic evidence of a distinct disease entity. J Clin Oncol 2006; 24:
22452251.
6. Travis WD, Brambilla E, Noguchi M et al. International Association for
the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society. European Respiratory Society international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma. J Thorac Oncol 2011; 6: 244285.
7. Sequist LV, Waltman BA, Dias-Santagata D et al. Genotypic and histological evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibitors. Sci Transl Med 2011; 3: 75ra26.
8. Rekhtman N, Paik PK, Arcila ME et al. Clarifying the spectrum of driver
oncogene mutations in biomarker-verified squamous carcinoma of lung:
lack of EGFR/KRAS and presence of PIK3CA/AKT1 mutations. Clin
Cancer Res 2012; 18: 11671176.

11

Cancerul pulmonar fr celule mici n stadiu metastatic (NSCLC):

Ghidurile de practic clinic ESMO pentru diagnostic, tratament i urmrire

9. Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR et al. Anaplastic lymphoma kinase

inhibition in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2010; 363: 1693
1703.
10. Shaw AT, Yeap BY, Mino-Kenudson M et al. Clinical features and outcome of patients with non-small-cell lung cancer who harbor EML4ALK. J Clin Oncol 2009; 27: 42474253.
11. Yi ES, Chung JH, Kulig K, Kerr KM. Detection of Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) gene rearrangement in non-small cell lung cancer and
related issues in ALK inhibitor therapy: a literature review. Mol Diagn
Ther 2012; 16: 143150.
12. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J et al. New response evaluation
criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J
Cancer 2009; 45: 228247.
13. Schiller JH, Harrington D, Belani CP et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med
2002; 346: 9298.
14. Ardizzoni A, Boni L, Tiseo M et al. Cisplatin-versus carboplatin-based
chemotherapy in first-line treatment of advanced non-small-cell lung
cancer: an individual patient data meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2007;
99: 847857.
15. Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J et al. Phase III study comparing
cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. J Clin
Oncol 2008; 26: 35433551.
16. Ciuleanu T, Brodowicz T, Zielinski C et al. Maintenance pemetrexed plus
best supportive care versus placebo plus best supportive care for nonsmall-cell lung cancer: a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet
2009; 374: 14321440.
17. Scagliotti G, Hanna N, Fossella F et al. The differential efficacy of pemetrexed according to NSCLC histology: a review of two Phase III studies.
Oncologist 2009; 14: 253263.
18. Sandler A, Gray R, Perry MC et al. Paclitaxel-carboplatin alone or
withbevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2006;
355:25422550.
19. Reck M, von Pawel J, Zatloukal P et al. Phase III trial of cisplatin plus
gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for
nonsquamous nonsmall- cell lung cancer: AVAil. J Clin Oncol 2009; 27:
12271234.
20. Lima AB, Macedo LT, Sasse AD. Addition of bevacizumab to chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer: a systematic review and
meta-analysis. PLoS One 2011; 6: e22681.
21. Soria JMA, Reck M, Sandler A et al. Meta-analysis of randomized phase
II/III trials adding bevacizumab to platin-based chemotherapy as 1st-line
treatment in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Ann Oncol 2010; 21(Suppl 8): viii147.
22. Pirker R, Pereira JR, Szczesna A et al. Cetuximab plus chemotherapy in
patients with advanced non-small-cell lung cancer (FLEX): an open-label randomised phase III trial. Lancet 2009; 373: 15251531.
23. Pirker R, Pereira JR, Von Pawel J et al. EGFR expression as a predictor
of survival for first-line chemotherapy plus cetuximab in patients with
advanced non-small-cell lung cancer: analysis of data from the phase 3
FLEX study. Lancet Oncol 2012; 13: 3342.
24. Pujol JL, Barlesi F, Daures JP. Should chemotherapy combinations for
advanced non-small cell lung cancer be platinum-based? A meta-analysis
of phase III randomized trials. Lung Cancer 2006; 51: 335345.
25. Park JO, Kim SW, Ahn JS et al. Phase III trial of two versus four additional cycles in patients who are nonprogressive after two cycles of platinum-based chemotherapy in non small-cell lung cancer. J Clin Oncol
2007; 25: 52335239.
26. Gridelli C, Ardizzoni A, Le Chevalier T et al. Treatment of advanced
non-smallcell lung cancer patients with ECOG performance status 2:
results of an European Experts Panel. Ann Oncol 2004; 15: 419426.
27. Effects of vinorelbine on quality of life and survival of elderly patients
with advanced non-small-cell lung cancer. The elderly lung cancer vinorelbine Italian Study Group. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 6672.
28. Lilenbaum R, Villaflor VM, Langer C et al. Single-agent versus combination chemotherapy in patients with advanced non-small cell lung
cancer and a performance status of 2: prognostic factors and treatment

29.

30.

31.

32.
33.

34.

35.

36.
37.
38.
39.

40.

41.

42.

43.

44.
45.

selection based on two large randomized clinical trials. J Thorac Oncol

2009; 4: 869874.
Quoix E, Zalcman G, Oster JP et al. Carboplatin and weekly paclitaxel
doublet chemotherapy compared with monotherapy in elderly patients
with advanced non-small-cell lung cancer: IFCT-0501 randomised,
phase 3 trial. Lancet 2011; 378: 10791088.
Lilenbaum R, Mauro M, Pereira JR et al. A randomized phase III trial of
singleagent pemetrexed (P) versus carboplatin and pemetrexed (CP) in
patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) and performance status (PS) of 2. J Clin Oncol 30 2012; 30: abstr 7506.
Gridelli C, Perrone F, Gallo C et al. Chemotherapy for elderly patients
with advanced non-small-cell lung cancer: the Multicenter Italian Lung
Cancer in the Elderly Study (MILES) phase III randomized trial. J Natl
Cancer Inst 2003; 95: 362372.
Mok TS, Wu YL, Thongprasert S et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel
in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009; 361: 947957.
Rosell R, Carcereny E, Gervais R et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced
EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012; 13:
239246.
Shaw AT, Yeap BY, Solomon BJ et al. Effect of crizotinib on overall survival in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring
ALK gene rearrangement: a retrospective analysis. Lancet Oncol 2011;
12: 10041012.
Robinet G, Thomas P, Breton JL et al. Results of a phase III study of early
versus delayed whole brain radiotherapy with concurrent cisplatin and
vinorelbine combination in inoperable brain metastasis of non-small-cell
lung cancer: Groupe Francais de Pneumo-Cancerologie (GFPC) Protocol 95-1. Ann Oncol 2001; 12: 5967.
Porta R, Sanchez-Torres JM, Paz-Ares L et al. Brain metastases from
lung cancer responding to erlotinib: the importance of EGFR mutation.
Eur Respir J 2011; 37: 624631.
Cappuzzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L et al. Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre, randomised,
placebocontrolled phase 3 study. Lancet Oncol 2010; 11: 521529.
Zhang X, Zang J, Xu J et al. Maintenance therapy with continuous or
switch strategy in advanced non-small cell lung cancer: a systematic review and metaanalysis. Chest 2011; 140: 117126.
Paz-Ares L, De Marinis F, Dediu M et al. PARAMOUNT: Final overall
survival (OS) results of the phase III study of maintenance pemetrexed
(pem) plus best supportive care (BSC) versus placebo ( plb) plus BSC
immediately following induction treatment with pem plus cisplatin (cis)
for advanced nonsquamous (NS) non-small cell lung cancer (NSCLC). J
Clin Oncol 2012; 30: abstr LBA7507.
Paz-Ares L, de Marinis F, Dediu M et al. Maintenance therapy with
pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care after induction therapy with pemetrexed plus cisplatin for advanced non-squamous non-smallcell lung cancer (PARAMOUNT): a
double-blind, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2012;
13: 247255.
Di Maio M, Chiodini P, Georgoulias V et al. Meta-analysis of single-agent chemotherapy compared with combination chemotherapy as
second-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2009; 27: 18361843.
Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV et al. Randomized phase III trial
of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung
cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol 2004; 22:
15891597.
Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R et al. Prospective randomized trial
of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small-cell
lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy. J Clin
Oncol 2000; 18: 20952103.
Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005; 353: 123132.
Ciuleanu T, Stelmakh L, Cicenas S et al. Efficacy and safety of erlotinib
versus chemotherapy in second-line treatment of patients with advanced,
non-small-cell lung cancer with poor prognosis (TITAN): a randomised

Peters et al.
multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol 2012; 13: 300308.
46. Kim ES, Hirsh V, Mok T et al. Gefitinib versus docetaxel in previously
treated non-small-cell lung cancer (INTEREST): a randomised phase III
trial. Lancet 2008; 372: 18091818.
47. Vamvakas LAS, Kentepozidis NK, Karampeazis A et al. Pemetrexed
(MTA) compared with erlotinib (ERL) in pretreated patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Results of a randomized
phase III Hellenic Oncology Research Group trial. J Clin Oncol 2010;
28: suppl abstr 7519.
48. Lynch T, Kalish L, Mentzer S et al. Optimal therapy of malignant pleural
effusions. Int J Oncol 1996; 8: p183190.
49. Dresler CM, Olak J, Herndon JE, 2nd et al. Phase III intergroup study of
talc poudrage vs talc slurry sclerosis for malignant pleural effusion. Chest
2005; 127: 909915.
50. Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian NS et al. Long-term efficacy and
safety of zoledronic acid in the treatment of skeletal metastases in patients with nonsmall cell lung carcinoma and other solid tumors: a randomized, Phase III, doubleblind, placebo-controlled trial. Cancer 2004;
100: 26132621.
51. Henry DH, Costa L, Goldwasser F et al. Randomized, double-blind study
of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases
in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer)
or multiple myeloma. J Clin Oncol 2011; 29: 11251132.
52. Temel JS, Greer JA, Muzikansky A et al. Early palliative care for patients

12

53.

54.

55.

56.

57.
58.

with metastatic non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2010; 363:

733742.
Tanvetyanon T, Robinson LA, Schell MJ et al. Outcomes of adrenalectomy for isolated synchronous versus metachronous adrenal metastases
in non-small-cell lung cancer: a systematic review and pooled analysis. J
Clin Oncol 2008; 26: 11421147.
Gaspar LE, Mehta MP, Patchell RA et al. The role of whole brain radiation therapy in the management of newly diagnosed brain metastases: a
systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol 2010; 96: 1732.
Aoyama H, Shirato H, Tago M et al. Stereotactic radiosurgery plus wholebrain radiation therapy vs stereotactic radiosurgery alone for treatment
of brain metastases: a randomized controlled trial. JAMA 2006; 295:
24832491.
Andrews DW, Scott CB, Sperduto PW et al. Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost for patients with one
to three brain metastases: phase III results of the RTOG 9508 randomised
trial. Lancet 2004; 363: 16651672.
Mordant P, Arame A, De Dominicis F et al. Which metastasis management allows long-term survival of synchronous solitary M1b non-small
cell lung cancer? Eur J Cardiothorac Surg 2012; 41: 617622.
Pfannschmidt J, Dienemann H. Surgical treatment of oligometastatic
non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2010; 69: 25125