1 Probleme actuale de diagnostic i tratament n cancerul cu celule renale I.

Coman,
B. Feciche, I.D. Srb, I. Gangan, A.R. Coa, C.B. Rusu, D. Porav-Hodade, D.V.Stanca,
B. Petru, C.R. Giurgiu, N. Crian, Mihaly AZ, O. Mete, V.G. Petcu, F. Nechita, C.
Bodolea, T. Cristea, Ctlina Bungrdean*, Renata Vasiu* Secia Clinic de Urologie,
Spitalul Clinic Municipal Cluj-Napoca *Departamentul de Anatomie Patologic,
Spitalul Clinic Municipal Cluj-Napoca Coresponden: Dr. Feciche Bogdan, Secia
Clinic de Urologie, Spitalul Clinic Municipal Cluj-Napoca Str. Tbcarilor nr. 11, ClujNapoca, Tel: 0788-266578, Email: bfeciche@yahoo.com REZUMAT Introducere si
obiective . Cancerul renal reprezint entitatea patologic cu cel mai mare indice de
mortalitate cancer specific dintre neoplaziile urologice. Studiul de fa urmrete
evidenierea i analiza rezultatelor obinute n terapia chirurgical a cancerului renal
n contextul metodelor diagnostice i terapeutice nou aprute. Material i metod .
S-a efectuat un studiu retrospectiv care sumeaz 92 de cazuri tratate n serviciul
nostru n intervalul de timp 01.07.2002 30.09.2006 (50 de luni). Timpul mediu de
urmrire a fost de 28.4 luni. Rezultate . Un nunr de 31 de cazuri au fost operate
prin abord lombar, 52 de cazuri prin abord transperitoneal, toracofrenolaparotomia
a fost utilizat la 6 cazuri, iar prin chirurgie laparoscopic s-au operat 3 cazuri. La 13
cazuri s-a efectuat limfodisecie retroperitoneal extensiv. S-au efectuat 11
exereze pluriviscerale, supravieuire de peste 12 luni nregistrandu-se la 4 cazuri.
Caracterul perifascial al exerezei respectiv evoluia postoperatorie a cazurilor cu
boala intracapsular (T1,T2 N0M0) au fost similare indiferent de abordul chirurgical
lombar sau transperitoneal. Supravieuirea n intervalul de urmrire menionat
pentru stadiul I este de 100%, pentru stadiul II 83%, pentru stadiul III 67% si de 26%
pentru stadiul IV. Concluzii . Abordul lombar i cel transperitoneal ofer rezultate
similare n cazul tumorilor intracapsulare. 2 La pacienii cu boal avansat locoregional sau la distan i cu indice de performan corespunztor rezecia
extensiv este o soluie raional. Chirurgia laparoscopic este o alternativ fezabil
chirurgiei clasice in cazurile de tumori intracapsulare. Introducere Cancerul cu celule
renale este neoplazia cu cel mai ridicat indice de mortalitate dintre cancerele
urologice. Incidena acestei maladii a crescut n lumea vestic n ultimele decade pe
de o parte datorit dezvoltrii tehnice care a dus la acurateea diagnosticului
imagistic, dar exist date care confirm ascensiunea statistic a bolii per se (1,2).
Exereza chirurgical rmne placa turnant a terapiei cancerelor renale chiar n
condiiile n care paleta terapeutic s-a lrgit considerabil n ultimii ani
embolizarea selectiv a arterelor renale, imunoterapie cu INF i IL2, utilizarea
anticorpilor monoclonali OKTx3, inhibitorii VEGF. Terapia chirurgical cunoate n
ultimele dou decade aspecte noi legate de abordul celioscopic transperitoneal sau
lomboscopic. Exereza clasic perifascial este comparabil cu nefrectomia parial
n cazuri bine codificate. Excizia glandei suprarenale n cazurile de tumori de pol
inferior a devenit facultativ, iar importana limfodiseciei retroperitoneale de
principiu nu a putut fi dovedit [2,3,4,5]. Creterea incidenei cancerului cu celule
renale, modalitile noi terapeutice aprute, apanajul rezeciei chirurgicale ca
ultim salvare a pacienilor aflai la limita indicaiei terapeutice au constituit
premisele acestui studiu realizat n serviciul nostru. Material i metod Am realizat

un studiu retrospectiv care sumeaz 92 de pacieni internai n serviciul nostru n

perioada 01.07.2002 - 30.09.2006. Perioada medie de urmrire a fost de 28.4 luni.
Aceast perioad de urmrire este practic superpozabil cu intervalul de timp
(primele 30 luni postnefrectomie) n care se deceleaz aproximativ 80% dintre
evoluiile nefaste ale bolii urologice recidive locale i extensii la distan. Baza de
date care s-a realizat a fost construit utiliznd criterii de includere i de excludere
n studiu. Criteriile de includere au fost : diagnosticul de cancer cu celule renale
confirmat histopatologic, o 3 form de terapie chirurgical aplicat n serviciul
nostru. Absena unei forme de terapie chirurgical sau aplicarea n alt serviciu a
acesteia precum i absena confirmrii histopatologice a diagnosticului de cancer cu
celule renale a impus excluderea din studiu. Un numr de 12 cazuri de cancer cu
celule renale considerate deasupra resurselor terapeutice datorit indicelui de
performan sczut i statusului biologic precar au fost excluse din analiza de fa.
Rezultate Am analizat caracteristicile generale ale lotului de pacieni evaluat. Vrsta
medie a lotului analizat a fost de 56.4 ani cu extreme de 28 ani i 85 ani. Sex ratio
indic o pondere mai important a sexului masculin 72,27% cs. 27,72%. Aspectele
de ordin clinic au relevat hematuria ca cel mai frecvent simptom prezentat de
pacienii evaluai 53% prezentnd emisia de urini hematurice. Durerea lombar sau
abdominal difuz a fost prezent la 23% dintre pacieni iar descoperirea ecografic
incidental s-a realizat la 24% dintre pacieni. Pacienii au fost evaluai preoperator
folosindu-se un protocol diagnostic pentru precizarea extensiei bolii. Bilanul
preterapeutic standard a cuprins : ecografia abdominal, urografia intravenoas,
tomografia computerizat i radografia toracic. Protocolul opional adaptat
cazurilor selectionate a inclus evaluarea ecografic Doppler, rezonana magnetic
nuclear, pielografia retrograd, lomboscopia, scintigrafia osoas, tomografia
cerebral. Extensia bolii a fost evaluat utiliznd sistemul TNM. Extensia local
elementul T a precizat caracterul intracapsular (T1 i T2) la 53 de cazuri.
Confirmarea histopatologic a caracterului intracapsular s-a relevat la 47 dintre
aceste cazuri. Din punct de vedere clinic i paraclinic ( utiliznd elemente de bilan
preterapeutic) stadiul T1 a fost diagnosticat la 23 cazuri, la 30 cazuri diagnosticul de
extensie local a fost T2. Stadiul T3a s-a diagnosticat la 27 de cazuri, 5 cazuri au
fost ncadrate n categoria T3b. n seria analizat nu au fost situaii dagnosticabile
T3c (tumor cu tromb n vena cav supradiafragmatic). In stadiul T4 au fost incluse
9 cazuri - tumori ce invadeaz fascia Gerota. Extensia regional cuantificat prin
elementul N de metastazare n ganglionii limfatici regionali a evideniat absena
conform bilanului preterapeutic a invaziei ganglionare n 75 de cazuri din cele 92 4
analizate. Zece cazuri au fost diagnosticate din punct de vedere a invaziei
ganglionare ca N1 (metastazarea ntr-un singur ganglion) iar 7 cazuri au prezentat
metastaze n mai muli ganglioni stadiul N2. Extensia la distan a fost
diagnosticat preoperator la 6 cazuri. Indicaia de exerez a acestor pacieni a fost
stabilit datorit hematuriei spoliante cu sindrom anemic secundar important (3
cazuri de nefrectomie de hemostaz) respectiv pentru ameliorarea rezultatelor
imunoterapiei (3 cazuri cu indice de performan optimal au urmat nefrectomia
citoreductiv). Terapia chirurgical aplicat acestor 92 de pacieni a utilizat

mijloacele chirurgiei clasice la 89 cazuri, 3 fiind abordate n maniera laparoscopic

( 2 cazuri transperitoneal i un caz lomboscopic). Pentru tumorile T1 si T2 s-a utilizat
abordul lombar sau transperitoneal. Pentru tumorile T3 si T4, respectiv N+ s-a
utilizat abordul transperitoneal iar pentru tumorile voluminoase de pol superior s-a
practicat toracofrenolaparotomia (vezi Imagine I). Interveniile chirurgicale au
utilizat n 31 cazuri un abord lombar, n 52 cazuri a utilizat abordul transperitoneal i
n 6 cazuri a fost utilizat toracofrenolaparotomia. Imagine I
Toracofrenolaparotomie pentru abordul tumorilor renale polare superioare
Specimenele histopatologice analizate au relevat prezena invaziei suprarenale n
1,17 % dintre cazuri, un procent de 4,72 % invazii fiind observate la cazurile de
tumori renale de pol superior. 5 Limfodisecia retroperitoneal a fost efectuat la
cazurile care au prezentat prin evaluarea preoperatorie sau intraoperatorie
adenopatie retroperitoneal 13 cazuri dar nu s-a efectuat limfadenectomie de
principiu dac nu s-a depistat intraoperator implicarea limfatic retroperitoneal.
Cazurile nemastatice operate nu au urmat o form de terapie adjuvant protocolul
de urmrire postchirurgical fiind stabilit interdisciplinar mpreun cu medicul
oncolog chimio- sau radioterapeut. Cazurile metastatice sau cu relicvat tumoral
postoperator au beneficiat in 5 cazuri de imunoterapie cu Interferon iar un caz
(indice de performan optimal, 42 de ani, metastaze imunorefractare) a fost inclus
ntr-un trial multicentric cu sunitinib malat . Complicaiile intraoperatorii majore
semnalate au fost ntlnite la 11 cazuri. Imposibilitatea rezeciei cu caracter optimal
a fost ntlnit la 5 cazuri unde a fost semnalat prezena relicvatului macroscopic
tumoral. ase cazuri au prezentat episoade hemoragice intraoperatorii
semnificative 4 dintre acestea ntlnindu-se la cazuri abordate transperitoneal i 2
la cazuri abordate lombar. ntr-un singur caz hemoragia a provenit dintr-o bre n
peretele venei cave inferioare bre suturat i cu o evoluie optimal, la 5 cazuri
hemoragia a avut originea n vase lombare sau vena renal. Au fost 11 cazuri de
rezecii extinse realizate pentru tumori invazive local. Aceste intervenii au necesitat
exereze multiviscerale n 4 cazuri s-a realizat rezecia colonului descendent,
pancreatectomia corporeo-caudal a fost efectuat la 3 pacieni, splenectomia la 8
pacieni iar rezecia de perete muscular abdominal posterior la 2 cazuri (vezi
Imagine II si Imagine III) . Imagine II - Incizia utilizat pentru exerezele extinse
incizie subcostal, prelungire pararectal i prelungire intercostal de pe
convexitatea inciziei rezultate 6 Imagine III - Piesa de exerez plurivisceral
cuprinznd rinichiul stng cu grsimea pararenal, ureterul pn la ncruciarea cu
vasele iliace, splina i coada pancreasului Imagine IV Pies de exerez cu caracter
perifascial 7 Imagine V Extragerea n sac de organ a piesei de nefrectomie n acest
lot de pacieni au fost 2 cazuri de deces n perioada imediat postoperatorie. ase
pacieni au supravieuit ntre 6 luni i 12 luni postoperator. n urmrirea noastr se
gsesc trei pacieni evaluai la 21, 25 respectiv 41 luni postoperator, din grupul
exerezelor multiviscerale. Complicaiile aprute postoperator la cazurile de exerez
multivisceral au fost fistulele digestive la 2 cazuri i evisceraia de asemenea ntrun singur caz. S-a nregistrat un caz de tumor bilateral 1 caz i prezena
cancerului cu celule renale pe rinichi unic 1 caz. Am evaluat caracterul perifascial

al rezeciei chirurgicale efectuate n manier transperitoneal i lombar pentru

tumorile T1-2 N0 M0. Studiul specimenelor de rezecie a indicat similitudinea
caracterului perifascial al exerezelor efectuate 85.74% prin abord lombar vs.
82.54% prin abord transperitoneal (vezi Figura I i Imaginea IV). 8 Figura 1
Caracterul perifascial al nefrectomiilor efectuate pe cale lombar respectiv
transperitoneal Evoluia bolii la stadiile analizate nu a fost influenata de abordul
utilizat lombar vs. transperitoneal (vezi Figura 2). Figura 2 Evoluia bolii la cazurile
operate pe cale lombar respectiv transperitoneal Evoluia bolii n funcie de
stadiul cuantificat TNM relev o scdere a supravieuirii n intervalul de urmrire
precizat de la stadiul I la stadiul IV 100% stadiul I, 83 % stadiul II, 67% n stadiul III
i 26% n stadiul IV. Discuii Am comparat rezultatele obinute cu cele publicate n
literatura de specialitate. Evolutia bolii la cazurile abordate lombar 11,28 88,82
Evolutia bolii Stationar Evolutia bolii la cazurile abordate transperitoneal 9,3 90,7
Evolutia bolii Stationar Rezectia perifasciala prin lombotomie 85,74 14,26 Perifascial
Efractie Rezectia perifasciala prin lombotomie 85,74 14,26 Perifascial Efractie 9
Lotul de pacieni studiat prezint carateristicile general acceptate: pondere
superioar a sexului masculin, vrsta medie situndu-se n decada a asea. Din
punct de vedere al simptomatologiei, aceasta este comparabil cu cea considerat
normal n deceniul al noulea al secolului trecut [11]. n prezent, n rile Uniunii
Europene dou treimi dintre pacieni sunt diagnosticai incidental n urma unor
examinari imagistice de rutin, faa de procentul de 24% observat n seria analizat
de ctre noi. Diagnosticul realizndu-se la un procent mult mai mare de cazuri
simptomatice fa de cazuri asimptomatice i repartiia pe stadii de boal relev o
pondere mai important a stadiilor III i IV n lotul urmrit fa de seriile publicate n
literatur [1]. Tactica chirurgical a evoluat ca i concepie n ultimele decade de la
descrierea chirurgiei radicale perifasciale cu limfodisecie retroperitoneal extensiv
spre minim invazivitate i nefrectomie parial. La cazurile analizate n serviciul
nostru am efectuat intervenia chirurgical n maniera laparoscopic n trei cazuri
utiliznd att abordul transperitoneal ct i cel lomboscopic (vezi Imagine V).
Nefrectomia radical laparoscopic este considerat n centre cu experien n
chirurgia laparoscopic indicaia de elecie pentru cazuri limitate la organ T1,T2
N0M0. O indicaie relativ o reprezint tumorile T3, N+, M+ argumentul minim
invazivitaii fiind timpul scurt de recuperare postoperatorie i inseria mai rapid
ntr-un program de imunoterapie. Exereza incomplet, dificultatea operatorie,
durata crescut a interveniilor sunt argumentele mpotriva abordului celioscopic la
cazurile extinse loco-regional [1,2,3,5,10]. Dou probleme de actualitate sunt rolul
limfadenectomiei retroperitoneale, respectiv indicaia adrenalectomiei ipsilaterale.
Limfadenectomia extensiv de la nivelul pilierilor diafragmatici pn la nivelul
bifurcaiei aortei (Robson) sau cea loco-regional de la nivelul vaselor suprarenale
spre mezenterica inferioar (deKernion) a fost studiat ca eficien n cadrul mai
multor trialuri singurul prospectiv, dublu orb randomizat controlat fiind studiul
EORTC 30881. Conform rezultatelor publicate n urma acestei analize nu s-au
evideniat rezultate diferite din punct de vedere al evoluiei bolii la 5 ani ntre
pacienii cu sau fr limfadenectomie efectuat de principiu [12]. La pacienii

operai n serviciul nostru limfadenectomia retroperitoneal a fost efectuat la

cazurile la care evaluarea imagistic preoperatorie respectiv inspecia
intraoperatorie au ridicat suspiciunea de interesare ganglionar. 10 Invazia glandei
suprarenale a fost constatat la un procent de 1,17% din totalul cazurilor, iar dintre
situaiile de tumori polare superioare 4,72% au prezentat metastaze n suprarenal.
Aceste procente sunt comparabile cu cele raportate n literatur pe serii
semnificative de pacieni [1,13]. Se consider c respectarea riguroas a
protocolului imagistic preoperator poate duce la decelarea invaziei suprarenale i c
rolul adrenalectomiei de principiu pentru toate tumorile renale nu este cert.
Argumentele principale n favoarea prezervrii adrenale sunt: lipsa unei creteri
semnificative a recidivei locale la cazurile de nefrectomii pariale respectiv
imposibilitatea efecturii imunoterapiei adjuvante la cazurile cu terapie cortizonice
substitutive consecutiv insuficienei suprarenale [1,4,13]. Invazia glandei
suprarenale atunci cnd se confirm este un factor de prognostic negativ existnd
chirurgi cu experien n cancerul renal care susin necesitatea ncadrrii invaziei
suprarenale n stadiul T4. Imunoterapia n cancerul renal metastatic este
considerat singura terapie adjuvant eficient, n mod tradiional cancerul cu
celule renale fiind considerat radio- si chimiorezistent. Studiile efectuate au
demonstrat rolul benefic al imunoterapiei efectuate cu IL 2 respectiv al INF cu o
rat de rspuns total de 8-10% i parial de 5-10%. Combinarea celor dou terapii
imunologice nu a adus beneficii oncologice sporind ns rata efectelor secundare
toxice [1,2,3]. Au fost comparate rezultatele imunoterapiei ca singur form de
tratament cu asocierea chirurgie citoreductiv + imunoterapie iar rezultatul este
semnificativ favorabil celei din urm. Este discutat inclusiv rolul biologic al
nefrectomiei citoreductive care crete responsivitatea celulelor tumorale maligne la
imunoterapie [3]. Studii care se desfoar n prezent ncearc definirea unor criterii
genetice care s indice chimio- respectiv imunosenzitivitatea, dar rezultate finale
sunt nc ateptate. n centrele de referin n terapia cancerului renal s-au inserat
n protocolul terapeutic medicamente noi de tipul inhibitorilor factorului de cretere
de tip endotelial vascular -VEGF (cu rol central n angiogeneza tumoral
hiperexprimarea fiind indus de hipoxie) respectiv inhibitorii receptorilor VEGF.
Astfel de noi ageni terapeutici sunt Bevacizumabul care inhib VEGF respectiv PTK
787/ ZK 222584 ce inhib receptorii VEGF. Inhibitorii tirozin-kinazei cu eficien
dovedit clinic i care sunt indicai pentru terapia pacienilor refractari la
imunoterapie sunt reprezentai de sunitinib malat. Sunt n curs de evaluare
inhibitorii unei ci metabolice a celulei tumorale, calea metabolic Ras/Raf/MEK ce
poate fi interceptata de Sorafenib , un inhibitor al Raf Kinazei (mediator al caii
amintite). Alte medicamente 11 evaluate inhib calea metabolica mTOR, acestea
fiind compui rapamicin-like reprezentantul lor fiind CCI- 779 (18, 19). n seria
evaluat de noi exist 5 pacieni care urmeaz protocoale de imunoterapie
postoperatorie. n seria analizat n serviciul nostru s-au efectuat rezecii extesive
pluriviscerale la un numr de 11 cazuri. Rezultatele obinute din punct de vedere al
supravieuirii globale sunt comparabile cu cele raportate de centre de referin
unde supravieuirea la 24 luni n aceste situaii se cifreaz ntre 10 20% (1).

Supravieuirea global raportat n lotul de pacieni urmrit i mortalitatea cancerspecific rmn elementele cele mai importante ale analizelor n oncologie. Am
comparat rezultatele obinute cu cele mai reprezentative serii de pacieni
prezentate n literatur avnd n vedere intervalul scurt de urmrire al pacienilor
evaluai n studiul de fa. Supravieuirea global este comparabil la pacienii
operai n serviciul nostru cu datele consultate [1,2,14,15,16,17]. Concluzii
Obinerea de rezultate optime chirurgicale i oncologice este condiionat i de
cunoaterea tuturor cilor de abord chirurgical : lombar, transperitoneal,
toracofrenolaparotomic. Tumorile renale intracapsulare pot fi abordate chirurgical
att prin abord lombar ct i prin abord transperitoneal fr s existe o diferen
semnificativ din punct de vedere chirugical sau oncologic n cursul primului
interval de urmrire post-nefrectomie. Rezeciile extensive adresate tumorilor
renale invazive local i la distan reprezint exereze dificile cu un grad ridicat de
morbiditate i mortalitate, dar totodat ultima ans a acestor pacieni. Chirurgia
minim invaziv efectuat prin abord celioscopic transperitoneal sau lomboscopic
este fezabil cu indicaii certe n cazuri selecionate dac echipa chirurgical se afl
ntr-un moment avansat al curbei de nvaare a tehnicilor laparoscopice. Abordarea
cazurilor de cancer renal avansat necesit colaborare interdiscplinar i evaluarea
unor mijloace terapeutice noi : chirurgical i stimulant pentru bioresponsivitate,
imunoterapie, anticorpii monoclonali, medicamente ce inhib diverse ci ale
metabolismului celulei tumorale. 12 Referine bibliografice [1] Pantuck AJ, Zisman A,
Belldegrun AS. The Changing Natural History of Rnal Cell Carcinoma. J Urol 52: 44750. 2001 [2] Lam JS, Shvarsts O, Pantuck AJ. Changing Concepts in the Surgical
Management of renal Cell Carcinoma. European Urology xxx (2004) xxx-xxx [3]
Mickisch, Carballido J, Hellsten S, Schultze H, Mensink H. Guidelines on Renal Cell
Carcinoma. Eur Urol 40: 252-255; 2001 [4] Fergany AF, Hafez KS, Novick AC. LongTerm Results of Nephron-Sparing Surgery For Localised Renal Cell Carcinoma: 10Year Followup. J Urol 163: 442-5. 2000 [5] Portis AJ, Yan Y, Landman J, Chen C, Barret
PH, Fentie DD. Long-Term Followup After Laparoscopic Radical Nephrectomy. J Urol
167: 1257-62. 2002 [6] Robson CJ, Churchill BM, Anderson W. The Results Of Radical
Nephrectomy For Renal Cell Carcinoma. J Urol 101: 297-42. 1969 [7] Sinescu I. sub
red. Urologie Clinica 194 217. 1998 [8] Dunn MD, Portis AJ, Shalhav AL, Elbahnasy
AM, Heidorn C, McDougall EM. Laparoscopic vs. Open Radical Nephrectomy: a 9-year
exterience. J Urol 164: 1153-9. 2000 [9] Abbou CC, Cicco A, Gasman D, Hoznek A,
Antiphon P, Chopin DK. Retroperitoneal Laparoscopic vs. Open Radical Nephrectomy
. J Urol 161: 1776-80. 1999 [10] Cadeddu JA, Ono Y, Clayman RV, Barret PH,
Janetschek G, Fentie DD. Laparoscopic Nephrectomy For Renal Cell Cancer:
Evaluation Of Efficacy and Safety: A Multicenter Experience. Urology 52: 773-7.
1998 [11] Proca E. Tratat de Patologie Chirurgicala Vol II, 115-149. Ed Medicala,
1984 [12] Blom JH, van Poppel H, Marechal JM, Jacqmin D, Sylvester R, Schroder FH.
Radical Nephrectomy With Or Without Lymph Node Dissection: Preliminary results of
the EORTC randomised phase III protocol 30881. EORTC Genitourinary Group. Eur
Urol 36:570-5. 1999 . [13] Shalev M, Cipolla, Guille F, Staerman F, Lobel B. Is
Ipsilateral Adrenalectomy A Necessary Component Of Radical Nephrectomy? J Urol

153:1415-7. 1995 13 [14] Guinan PD, Vogelzang NJ, Fremgen AM, Chmiel JS,
Sylvester JL, Sener SF. Renal Cell Carcinoma: Tumor Size, Stage and Survival.
Members of The Cancer Incidence and End Results Committee. J Urol 153: 9013.1999 [15] Tsui KH, Shvarts O, Smith RB, Figlin RA, deKernion JB, Belldegrun A.
Prognostic Indicators For Renal Cell Carcinoma: A Multivariate Analysis Of 643
Patients Using The Revised 1997 TNM Staging Criteria. J Urol 163:1090-5. 2000 [16]
Kinouchi T, Saiki S, Meguro N, Maeda O, Kuroda M, Usami M. Impact of Tumor Size
On The Clinical Outcomes Of Patients With Robson State I Renal Cell Carcinoma.
Cancer 85:689-95. 1999 [17] Gettman MT, Blute ML, Spotts B, Bryant SC, Zincke H.
Pathologic Staging of Renal Cell Carcinoma: Significance of Tumor Classification With
The 1997 TNM Staging System. Cancer 91:354-61. 2001 [18] Atkins MB .
Management Of Advanced Renal Cancer. Kidney International, Vol 67: 2069-2082.
2005 [19] Feciche B, Coman I. Quo Vadis Terapia Cancerului Renal Metastatic. Quo
Vadis , 2006